JP5555773B2 - モンテルカストナトリウム中間体の合成方法 - Google Patents

Description

本発明は医薬化学合成分野に属し、化合物の合成方法、特にモンテルカストナトリウム中間体の合成方法に関する。

モンテルカストナトリウム（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ Ｓｏｄｉｕｍ）は、化学名称が１−（（（１−（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルフェニル））メチル）シクロプロピル酢酸ナトリウムであり、構造式が以下の通りである。

この化合物は、喘息の治療、抗アレルギー薬等に用いられ、最初にカナダのミルクフロスト（ｍｉｌｋ ｆｒｏｓｔ）会社によって合成されている。また、この会社は、ＣＮ１０６１４０７Ａで当該化合物の構造及び製造方法を開示しており、当該特許に開示されたモンテルカストナトリウムの合成方法は２−（２−３（Ｒ）−（３−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシ）プロピル）フェニル）プロピルアルコールを１−（メルカプトメチル）−シクロプロピル酢酸エチルと反応させて製造する方法である。

また、ＣＮ１４２０１１３Ａには、その他の方法、即ち、２−（２−３（Ｓ）−（３−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（スルフヒドリル）プロピル）フェニル）プロピルアルコールを２−（１−ブロモメチル）−シクロプロピル酢酸エチルと反応させて製造する方法が開示されている。

また、ＣＮ１０１０８１８３４Ａにおいては、離脱基を持つ２−（２−３（Ｒ）−（３−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシ）プロピル）フェニル）プロピルアルコールを１−（メルカプトメチル）シクロプロピル酢酸ジアニオンジリチウム塩と反応させて得る方法が開示されている。

従来技術では、モンテルカストナトリウムの合成について、基本的な化合物となる、２−（２−３（Ｒ）−（３−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシ）プロピル）フェニル）プロピルアルコール、又は２−（２−３（Ｓ）−（３−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（スルフヒドリル）プロピル）フェニル）プロピルアルコールを原料とするものが多い。また、この基本的な化合物は、中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゼンカルボン酸メチル又は２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンカルボン酸メチルに基づき合成したものである。このような中間体の合成について、従来技術には以下に示すいくつかのルートが報告されている。

例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．１０，１９９６，３３９８−３４０５）においては、７−クロロ−２−ビニルキノリン（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｖｉｎｙｌ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）と２−（３−（３−ブロモメチルフェニル）−３−オキソプロピル）ベンゼンカルボン酸メチルを出発原料として、パラジウムで触媒しカップリングして、２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゼンカルボン酸メチルを得るルートが報告されている。

また、ＥＰ４８０７１７で提供する製造方法Ｆにおいては、３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルをヨードメチル安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）と反応させ、その後、脱カルボキシルさせて２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゼンカルボン酸メチルを得るルートが報告されている。

また、ＥＰ４８０７１７で提供する方法ｋでは、７−クロロキナルジン（７−ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎａｌｄｉｎｅ）を原料として、イソフタルアルデヒドと反応させて、３−（２（Ｅ）−２−（７−クロロキナゾリン）エテニル）ベンズアルデヒドを生成し、ビニルマグネシウムブロミド試薬とグリニャール反応させ、２−ブロモ安息香酸エチルと反応させて２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゼンカルボン酸メチルを得るルートが報告されている。

中国特許ＣＮ１０６１４０７Ａ号公報 中国特許ＣＮ１４２０１１３Ａ号公報 中国特許ＣＮ１０１０８１８３４Ａ号公報 欧州特許ＥＰ４８０７１７号公報 欧州特許ＥＰ４８０７１７号公報

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．１０，１９９６，３３９８−３４０５）

しかし、上述した中間体の合成方法においては、貴重な金属試薬であるパラジウムを利用する場合が多く、これによってコストが増大してしまう。また、この中間体の合成方法においては、グリニャール反応を何回か行い、条件が複雑で厳しいので、厳格に制御する必要があることに加え、副生物も多く、生成した生成物が長時間の放置に適しないという問題もあり、大規模な生産に適しない。

また、上述したように、モンテルカストナトリウム中間体を合成する方法は多いが、もう一つの種類の重要なモンテルカストナトリウム中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコール（式１参照のこと。）の合成方法は少ない。この中間体は、キラル還元剤の作用で、選択的に所望するキラル母核を得ることができる。それ故、当該中間体は大きな見込みがある。

従って、式１に示されるモンテルカストナトリウム中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールについて、大規模な生産に適用する新しい合成方法を開発する必要がある。

従来技術の問題に対して、本発明の目的は、式１に示したモンテルカストナトリウム中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを大規模に製造するのに適したモンテルカストナトリウム中間体の合成方法を提供するところにある。

本発明は、以下の技術方案によって実現できる。

下記式１のモンテルカストナトリウム中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを合成する方法であって、当該方法は以下のステップを含む。

（ｆ）式９の化合物を金属マグネシウム及び不活性溶媒の条件で式４の化合物と反応させて、目標産物２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを生成する。当該反応は以下の通りである。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）

上述の方法では、原料としての式４の化合物は空気中で安定で、長時間放置しても化学変化が発生せず、貯蔵及び輸送の面で便利である。原料としての式９の化合物も安定的な構造を有しており、且つ貴重なパラジウム金属試薬を必要としない。従って、上述の合成方法は大規模な生産に適用できる。

上述の方法では、原料としての式４の化合物及び式９の化合物は従来技術で開示された方法を利用して合成することができ、例えば、Ｊ．Ｓｃｏｔｔ Ｓａｗｙｅｒ等が（Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｅｎｚｙｌ Ｍｏｉｅｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｄ４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， １２００−１２０９）において、式４の化合物の合成ルートを開示している。なお、更に本発明の工業的価値を実現するために本明細書で開示されている方法によって式４の化合物及び式９の化合物を合成してもよい。従って、本発明の好ましい実施形態では、本発明の方法について以下の反応ルートを採用することができる。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）

相応的に、本発明の好ましい実施形態では、本発明の方法は以下のステップを含む。

（ａ）７−クロロキナルジン（式２の化合物）及び３−シアノベンズアルデヒド（式３の化合物）を無水酢酸及び酢酸ナトリウムの作用で縮合して、３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４の化合物）を得る。反応は以下の通りである。

このステップにおいて、反応で利用した溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、無水酢酸、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及びヘキサメチルリン酸アミドの中の一つ又は複数の混合物が好ましく、ＤＭＦが更に好ましい。反応温度は、試薬又は溶媒の変化により変化する。通常、反応温度は８０℃〜２００℃であり、好ましくは１２０℃〜１４０℃である。

（ｂ）ｏ−メチルアセトフェノン（式５の化合物）は不活性溶媒の中で、ハロゲン化メチルマグネシウムの作用で２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール（式６の化合物）を生成する。反応は以下の通りである。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）

このステップにおいて、反応に利用される溶媒は、ベンゼン及びその同系物、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びエチレングリコールジメチルエーテルの内の一つ又は複数である。用いられるハロゲン化メチルマグネシウムは、メチルマグネシウムクロリド又はメチルマグネシウムブロミドであってよい。ＴＬＣで反応の終点を検測し、展開剤をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（体積比）とする。また、メチルマグネシウムブロミドがｏ−メチルアセトフェノンより価格が高いことを考慮して、反応に過量のアセトフェノンを用い、ハロゲン化メチルマグネシウム：ｏ−メチルアセトフェノン（式５の化合物）＝１ｍｏｌ：（１．０〜１．５ｍｏｌ）とし、反応温度を２０℃〜３０℃とする。また、メチルマグネシウムブロミドの溶液を滴下しているとき、反応瓶内の温度を終始０℃以下に保持する。

（ｃ）式６の化合物を、触媒とジヒドロピランの作用で、ヒドロキシにより保護した２−（２−ｏ−メチルフェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式７の化合物）を生成する。反応は以下の通りである。

このステップにおいて、反応に用いる触媒は、トリフェニルホスフィン臭化水素酸（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン臭化水素酸（ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸（塩化水素ガスを含む）、臭化水素酸（臭化水素ガスを含む）、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらのピリジン塩、並びにボロントリフルオリド−エチルエーテルの内の一つ又は複数を選んで良く、特にトリフェニルホスフィン臭化水素酸が好ましい。また、用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルの内の一つ又は複数から選んで良い。用いられる材料の比は、２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール（式６の化合物）：ジヒドロピラン：触媒＝１ｍｏｌ：２〜６ｍｏｌ：０．１〜１ｍｏｌである。また、材料を加える過程で、先ず用量の１／２のジヒドロピラン及びトリフェニルホスフィン臭化水素酸を加え、反応液を２４時間撹拌還流した後、用量の１／２のジヒドロピラン及びトリフェニルホスフィン臭化水素酸を加えて、反応液を引き続き最後まで撹拌還流する。

（ｄ）式７の化合物を、触媒の存在下でホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと反応させ、２−（２−ｏ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式８の化合物）を生成させる。反応は以下の通りである。

このステップにおいて、反応に用いる触媒は、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及び第4級アンモニウム水酸化物の内から選択される一種であり、特に第4級アンモニウム水酸化物が好ましい。用いられる溶媒は、極性溶媒であり、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、水の内の一つ又は複数の混合物から選んでよく、特にＤＭＳＯが好ましい。用いられる材料の比は、２−（２−ｏ−メチルフェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式７の化合物）：触媒：ホルムアルデヒド＝１ｍｏｌ：（０．００１〜０．１ｍｏｌ）：（１〜４ｍｏｌ）である。反応温度は２０℃〜１００℃であり、好ましくは５５℃〜６５℃である。反応時間は１．５〜２４時間である。また、材料を加える過程で、先ず一部の触媒及びホルムアルデヒドを加えて、０．５〜２時間反応させる毎に、残りの触媒及びホルムアルデヒドを均一に何回かに分けて加える。

反応温度は、試薬又は溶媒の変更により変化する。温度が高いと、グリコール化合物が生成し、反応時間が長いと、これに応じてビスヒドロキシメチル化生成物が増加する。本発明では、何回かに分けて触媒およびホルムアルデヒドを加えることによって、ビスヒドロキシメチル化合物の生成を低減する効果が向上する。

（ｅ）式８の化合物を含む溶液にハロゲン化試薬を滴下して、２−（２−ｏ−（２−ハロゲン化エチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（２−（２−ｏｒｔｈｏ（２− ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ ｅｔｈｅｒ）（式９のハロゲン化化合物）を生成させる。反応は以下の通りである。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）

このステップにおいて、反応温度は−５℃〜１０℃であり、用いる溶媒はベンゼン、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）、及びヘキサメチルリン酸アミドの内の一つ又は複数の混合物から選択されるものであり、特にジクロロメタンが好ましい。用いられるハロゲン化剤は、塩化チオニル、塩酸−塩化亜鉛、五塩化リン、オキシ塩化リン、臭化水素、及び三臭化リンの内の一つ又は複数の混合物から選択されるものであり、特に三臭化リンが好ましい。

（ｆ）式９のハロゲン化化合物を、金属マグネシウム及び不活性溶媒の条件で式４の化合物と反応させ，式１の目標化合物２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを生成させ、反応は以下の通りである。

（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）

このステップでは、窒素保護下で光沢がでるように磨き上げられたマグネシウム条（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｒｉｐｓ）を２−（２−ｏ−（２−ブロモエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式９の化合物）を溶解した溶液の中に加えて反応させ、反応終了後、過量のマグネシウム条を濾過して用意する。３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４の化合物）を無水テトラヒドロフランで溶解した後、摂氏０℃以下に降温させ、その後、上述の調製したテトラヒドロフランのグリニャール試薬溶液をゆっくりと滴下する。滴下の過程で、反応液の温度を０℃〜５℃に制御し、滴下終了後、還流するまでゆっくりと昇温させる。反応終了後、反応液に６ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を滴下し、ゆっくりと加熱して最後まで還流撹拌する。用いられる材料の比は、２−（２−ｏ−（２−ブロモエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式９の化合物）：金属マグネシウム：３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４の化合物）＝１ｍｏｌ：（１．２〜２．５ｍｏｌ）：（０．８〜１ｍｏｌ）である。

本発明は、３−シアノベンズアルデヒド（式３の化合物）を原料として、７−クロロキナルジン（式２の化合物）と縮合させて中間体３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４の化合物）を生成させる。この化合物は空気中で安定であり、長時間放置しても化学変化が発生することなく、貯蔵及び輸送の面で便利である。その後、工業レベルのｏ−メチルアセトフェノン（式５の化合物）を原料としてグリニャール試薬と反応させて、２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコールを生成させ、ジヒドロピランでヒドロキシにより保護を行い、保護後の化合物をアルカリ性条件下でヒドロキシメチル化反応を発生させ，更にハロゲン化反応させ、生成したハロゲン化物（式９の化合物）を不活性溶媒中で式４の中間体と縮合させ、更に加水分解させて目標生成物を獲得する。この過程全体は、操作が簡単で制御性が高く、厳しい反応条件を必要とせず、原料が安くて工業生産に好適である。

本発明のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法は、（１）主な原料である３−シアノベンズアルデヒド及びｏ−メチルアセトフェノンが安く入手可能である、（２）６ステップの反応を経由し、目標中間体（式１の化合物）の収率が４０％以上に達し、且つ純度が高い、（３）貴重な金属試薬パラジウムを必要とせず、生産コストを低減させる、（４）安定したプロセス制御が可能であり、操作が簡単で、モンテルカストナトリウム中間体を大規模に生産するのに適する、等の優れた技術的効果を有する。

以下、本発明の有益な効果を、実施例に基づき詳しく説明する。なお、以下に示す実施例は、例証の目的として利用されるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者にとって自明な変更及び修飾も本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。

３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４の化合物）の製造： 窒素保護の下で、１３７．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）の３−シアノベンズアルデヒド、１７７ｇ（１．０ｍｏｌ）の７−クロロキナルジン及び８２ｇの酢酸ナトリウムを１０００ｍｌの無水酢酸に加え、撹拌しながら１２５〜１３５℃まで加熱し、２４時間反応させた後、大部分の無水酢酸を蒸発させ、残渣物に３００ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５００ｍｌ×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残渣物について高速カラムクロマトグラフィーを行って２６６．８ｇの製品を得る。このときの収率は９２％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ^−ｄ）８．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−８．０８（ｍ，９Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１），２２３０，１５９７，１５０４，９７６，８２４；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ（Ｍ＋）Ｃ_１８Ｈ_１１ＣｌＮ_２２９０．０６１１，ｆｏｕｎｄ２９０．０６１７．

３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼン（式４化合物）の製造： 窒素保護の下で、１３７．６ｇの（１．０５ｍｏｌ）３−シアノベンズアルデヒド、１７７ｇの（１．０ｍｏｌ）７−クロロキナルジン及び８２ｇの酢酸ナトリウムを２００ｍｌの無水酢酸及び８００ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、撹拌しながら還流まで加熱する。２４時間反応させた後、大部分の溶媒を蒸発させ、残渣物に３００ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５００ｍｌ×３）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した後、残渣物について高速カラムクロマトグラフィーを行って２４１ｇの製品を得る。このときの収率は８３％であった。

２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール（式６の化合物）の製造： 窒素保護の下で、１３４ｇの（１．０ｍｏｌ）ｏ−メチルアセトフェノンを１０００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解して−５℃まで冷却させ、２Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液５５０ｍｌを−５℃の反応液にゆっくりと滴下し、温度を０℃以下に保持させる。滴下完了後、反応液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣで検測する。反応が完全に終了した後、２００ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を反応液にゆっくりと滴下し、泡がなくなるまで撹拌し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で吸着し、濾過した溶媒をロータリーエバポレータを用いて蒸留して淡黄色の粘性のある液体２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール１３２ｇを得る。このときの収率は８８％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．１８−７．４２（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｓ）

２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール（式６の化合物）の製造： 窒素保護の下で、１３４ｇ（１．０ｍｏｌ）のｏ−メチルアセトフェノンを１０００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、−５℃まで冷却させ、２Ｍメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液５５０ｍｌをゆっくりと−５℃の反応液に滴下し、温度を０℃以下に保持させる。滴下完了後、反応液を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣで検測する。反応が完全に終了した後、２００ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を反応液にゆっくりと滴下し、泡がなくなるまで撹拌し、ジクロロメタンで抽出し（５００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で吸着し、濾過した溶媒をロータリーエバポレータを用いて蒸留して淡黄色の粘性のある液体２−ｏ−メチルフェニル−２−プロピルアルコール１２４ｇを得る。このときの収率は８２．６％であった。

２−（２−ｏ−メチルフェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式７の化合物）の製造： ７５ｇ（０．５ｍｏｌ）の式６の化合物を５００ｍｌの乾燥したジクロロメタンに溶解し、撹拌しながら８４．０ｇ（１．０ｍｏｌ）のジヒドロピラン及び３．４３ｇ（０．０１ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸を加え、反応液を２４時間撹拌還流した後、更に８４．０ｇ（１．０ｍｏｌ）のジヒドロピラン及び３．４３ｇ（０．０１ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン臭化水素酸（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）を加える。そして、引き続き反応液を２４時間撹拌還流する。反応完了後、反応液を濃縮させ、残渣物についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤はメチルベンゼン）を用いて精製して油状物１０８ｇを得る。このときの収率は９２％であった。

２−（２−ｏ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式８の化合物）の製造： ５８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）の式７の化合物及び３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌのＤＭＳＯに加え、反応液に１ｍｌのトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド（３０％のメチルアルコール溶液）を滴下して、色が深褐色になるようにし、温度を６０−６５℃に保持させる。そして、１時間毎に反応液に３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド及び０．５ｍｌのトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド（３０％のメチルアルコール溶液）を追加し、全部でパラホルムアルデヒド１２ｇを加える。反応終了後、溶液をＰＨ＝６〜８に調節して、大部分のＤＭＳＯを蒸発させ、残渣物に１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製して淡黄色の粘性物５１．５ｇを得る。このときの収率は７８％であった。

２−（２−ｏ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式８の化合物）の製造： ５８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）の式７の化合物及び３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを５０ｍｌのＤＭＳＯに加えて、反応液に１ｍｌのテトラメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％水溶液）を滴下して、色が深褐色となるようにし、温度を６０−６５℃に保持させる。そして、１時間毎に反応液に３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド及び０．５ｍｌのテトラメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％水溶液）を追加し、全部でパラホルムアルデヒド１２ｇを加える。反応終了後、溶液をＰＨ＝６〜８に調節して、大部分のＤＭＳＯを蒸発させ、残渣物に１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製して淡黄色の粘性物４７．７ｇを得る。このときの収率は７２．３％であった。

２−（２−ｏ−（２−ヒドロキシエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式８の化合物）の製造： ５８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）の式７の化合物、３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド及び０．７０ｇ（０．００６ｍｏｌ）のナトリウムフェノキシドを５０ｍｌのＤＭＳＯに加えて、色が深褐色となるようにし、温度を６０−６５℃に保持させる。そして、２時間毎に反応液に３ｇ（０．１ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを追加し、全部でパラホルムアルデヒド１２ｇを加える。反応終了後、溶液をＰＨ＝６〜８に調節して、大部分のＤＭＳＯを蒸発させ、残渣物に１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製して粘性物４１．６ｇを得る。このときの収率は６３％であった。

２−（２−ｏ−（２−ブロモメチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式９化合物）の製造： ２６．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の式８の化合物を３００ｍｌのエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却させ、反応液にゆっくりと３．８ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）の三臭化リンを滴下し、温度を５℃以下に保持させる。滴下完了後、室温で５時間撹拌する。反応終了後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下して、中性に調節し、更にエチルエーテルで抽出して（３００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して製品３２ｇ（ＨＰＬＣ９９．２％）を得る。このときの収率は９８％であった。

２−（２−ｏ−（２−ブロモメチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式９の化合物）の製造： ２６．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の式８の化合物を３００ｍｌのメチルベンゼンに溶解し、０℃に冷却させ、反応液にゆっくりと１６ｇ、４８％の臭化水素酸溶液を滴下し、温度を５℃以下に保持する。滴下完了後、室温で一晩撹拌する。反応終了後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下して、中性に調節し、エチルエーテルで抽出して（３００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して製品３０．９ｇを得る。このときの収率は９５％であった。

２−（２−ｏ−（２−塩素エチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（式９の化合物）の製造： ２６．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の式８の化合物を３００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却させ、反応液にゆっくりと８ｍｌの塩化チオニルを滴下し、温度を５℃以下に保持させる。滴下完了後、室温で５時間撹拌する。反応終了後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下して、中性に調節し、ジクロロメタンで抽出し（３００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して製品２７ｇを得る。このときの収率は９５％であった。

２−（２−ｏ−（２−クロロエチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテル（２−（２−ｏｒｔｈｏ−（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｅ ｅｔｈｅｒ）（式９の化合物）の製造： ２６．４ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物８を３００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却させ、反応液にゆっくりと９ｇの三臭化りんを滴下し、温度を５℃以下に保持する。滴下完了後、室温で５時間撹拌する。反応終了後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下して、中性に調節し、ジクロロメタンで抽出して（３００ｍｌ×３）、抽出液をひとつにまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して製品３２ｇを得る。このときの収率は９９％であった。

２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）−２−プロポキシ）テトラヒドロピラン（２−（３−（３−（２−（７−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｑｕｉｎｏｌｙｌ）ｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ） ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｅ）（式１の化合物）の製造： 窒素保護の下で、２．１６ｇ（０．０９ｍｏｌ）の新たに光沢がでるように磨き上げられたマグネシウム条を１６．３ｇ（０．０６ｍｏｌ）の２−（２−ｏ−（２−ブロモメチル）フェニルプロピル）テトラヒドロピランエーテルを溶解した６０ｍｌのテトラヒドロフランに加えて、反応終了後、過量のマグネシウム条を濾過して用意する。１４．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）シアノベンゼンを測って１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した後、０℃以下冷却させ、その後、冷却液にゆっくりと上述の調製したテトラヒドロフランのグリニャール試薬溶液をゆっくりと滴下して、温度を５℃以下に保持させる。滴下完了後、３時間還流撹拌する。反応終了後、反応液に３０ｍＬ（６ｍｏｌ／Ｌ）の塩酸溶液を滴下し、加熱しながら６時間撹拌還流する。撹拌還流が終了後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を滴下し、中性に調節し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌ×３）、抽出液をまとめてひとつにし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して製品１８．９ｇを得る。このときの収率は７０％であった。

ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ（Ｍ＋）Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＮＯ_２ ４５５．１６５２ 測量値４５５．１６３９

Claims (20)

1. 下記式１のモンテルカストナトリウム中間体２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを合成する方法であって、
   （ｆ）式９の化合物を、金属マグネシウム及び不活性溶媒の条件で式４の化合物と反応させ、式１の目標生成物２−（２−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピルアルコールを生成するステップを含み、その反応は以下の通りであることを特徴とするモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
   

   

   

   （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
2. 前記式４の化合物が、
   （ａ）式２の化合物及び式３の化合物を、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの作用で縮合させて式４の化合物を得るというステップによって得られたものであり、その反応は以下の通りである請求項１に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
   

   
3. 前記式９の化合物が、
   （ｂ）不活性溶媒の中で、ハロゲン化メチルマグネシウムの作用で式５の化合物から式６の化合物を生成し、その反応は以下の通りであり、
   

   

   （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
   （ｃ）式６の化合物を、触媒及びジヒドロピランの作用でヒドロキシにより保護した式７の化合物を生成し、その反応は以下の通りであり、
   

   

   （ｄ）式７の化合物を、触媒の存在下でホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと反応させて式８の化合物を生成し、その反応は以下の通りであり、
   

   

   （ｅ）式８の化合物を、ハロゲン化剤の作用で式９の化合物を生成し、その反応は以下の通りである
   

   

   （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。）
   のステップによって得られる請求項１又は２に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
4. 前記ステップ（ａ）において、反応溶媒が、ジメチルスルホキシド、無水酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びヘキサメチルリン酸アミドの内の一つ又は複数から選択される請求項３に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
5. 前記ステップ（ａ）において、反応温度が、１２０℃〜１４０℃である請求項４に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
6. 前記ステップ（ｂ）において、前記ハロゲン化メチルマグネシウムが、メチルマグネシウムクロリド又はメチルマグネシウムブロミドである請求項５に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
7. 前記ステップ（ｂ）において、使用した材料のモル比が、ハロゲン化メチルマグネシウム：式５の化合物＝１：１．０〜１．５である請求項６に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
8. 前記ステップ（ｂ）において、前記不活性溶媒が、ベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びエチレングリコールジメチルエーテルの内の一つ又は複数から選択される請求項７に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
9. 前記ステップ（ｂ）において、反応温度が、２０℃〜３０℃である請求項８に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
10. 前記ステップ（ｃ）において、前記触媒が、トリフェニルホスフィン臭化水素酸、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン臭化水素酸、塩酸、臭化水素酸、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン酸、及びボロントリフルオリド−エチルエーテルの内の一つ又は複数から選択される請求項９に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
11. 前記ステップ（ｃ）において、前記触媒が、トリフェニルホスフィン臭化水素酸である請求項１０に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
12. 前記ステップ（ｃ）において、反応溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルの内の一つ又は複数から選択される請求項１１に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
13. 前記ステップ（ｃ）において、使用した材料のモル比が、式６の化合物：ジヒドロピラン：触媒＝１：２〜６：０．１〜１である請求項１２に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
14. 前記ステップ（ｄ）において、反応溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及び水の内の一つ又は複数から選択される請求項１３に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
15. 前記ステップ（ｄ）において、前記触媒が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及び第4級アンモニウム水酸化物の内の一つである請求項１４に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
16. 前記ステップ（ｄ）において、使用した材料のモル比が、式７の化合物：触媒：ホルムアルデヒド＝１：０．００１〜０．１：１〜４である請求項１５に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
17. 前記ステップ（ｄ）において、反応温度が、２０℃〜１００℃であり、反応時間が１．５〜２４時間である請求項１６に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
18. 前記ステップ（ｅ）において、反応溶媒が、ベンゼン、エチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、及びヘキサメチルリン酸アミドの内の一つ又は複数から選択される請求項１７に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
19. 前記ステップ（ｅ）において、前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル、塩酸−塩化亜鉛、五塩化リン、オキシ塩化リン、臭化水素、及び三臭化リンの内の一つ又は複数から選択されるものであり、反応温度が−５℃〜１０℃である請求項１８に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。
20. 前記スッテプ（ｆ）において、滴下反応を行い、滴下の過程で反応温度を０℃〜５℃に制御し、使用した材料のモル比が、式９の化合物：金属マグネシウム：式４の化合物＝１：１．２〜２．５：０．８〜１である請求項１９に記載のモンテルカストナトリウム中間体の合成方法。