JP2004506043A - シロスタゾールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連特許
この出願は、2000年3月20日に出願の仮出願番号第60/190,588号、及び2000年8月14日に出願の仮出願番号第60/225,362号の利益を要求し、この両者を本明細書中に援用する。
【0002】
本発明の分野
本発明は、シロスタゾールの調製方法に関する。
【0003】
本発明の背景
本発明は、シロスタゾールという一般名でも知られている、以下の式(I):
【0004】
【化1】
【0005】
の6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンの調製方法に関する。シロスタゾールは、細胞の血小板凝集能を阻害し、間欠性跛行の患者の治療に使用される。
【0006】
シロスタゾールは、米国特許番号第4,277,479号(「’479号特許」)に記載され、上記特許は、式(II)の6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノン(「6− HQ」)のフェノール基を、式(III )の1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾール(「テトラゾール」)によりアルキル化する調製を教示する。等モル又は2モル当量までの過剰量のテトラゾール(III )の使用が勧められる。
【0007】
【化2】
【0008】
’479号特許は、アルキル化反応を促進するために使用されうる幅広い種類の塩基、すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ソーダ、カリウム重炭酸イオン、炭酸銀、ナトリウム元素、カリウム元素、ナトリウム・メチラート、ナトリウム・エチラート、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルモルフォリン、4−ジメチルアミノピリジン;1,5−ジアザ−ビシクロ[4,3,0]−ノン−5−エン、1,5−ジアザ−ビシクロ[5,4,0]−ウンデカ−7−エン(「DBU」)、及び1,4−ジアザ−ビシクロ[2,2,2]オクタンに触れる。
【0009】
’479号特許は、アルキル化がそのままで、又は溶媒中で実施されることを述べている。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホリル・トリアミドであると言われる。
【0010】
’479号特許の実施例4及び26によると、シロスタゾールは、塩基としてDBU,及び溶媒としてエタノールを使って調製された。
【0011】
Nishi, T. et al. Chem.Pharm.Bull 1983,31,1151−57中で、塩基として水酸化カリウムを含むイソプロパノール中、6−HQを1.2モル当量の5−(4−クロロブチル)−l−シクロヘキシル−1H−テトラアゾール(「CHCBT」、テトラゾールIII 式中X=Cl)と反応されるシロスタゾールの調製が記載されている。シロスタゾールは、74%の収率で得られた。
【0012】
西らに使用され、そして’479号特許により推薦される過剰なテトラゾールの使用についての1つの理由は、CHCBTがある塩基に不安定であるためである。十分な期間に水中の水酸化アルカリ金属にさらされた場合、CHCBTは脱離及び環化を受けて、副産物(IV)及び(V)を生じる。
【0013】
【化3】
【0014】
西らの報告の収率は、試薬6−HQの制限に基づく。CHCBTに関しての収率は69 %である。大規模に化学薬品を生産することの経済的側面において、化学薬品の収率の改善は、化学薬品の生産原価の節約により報いられる。CHCBTは調製すべき高価な化合物で、浪費されるべきではない。シロスタゾールの生産コストを下げる方法として、CHCBT及びそのハロゲン・アナログによる6−HQアルキル化の収率のさらなる改善を実現することができることが非常に望ましい。すなわち、例えば過剰のテトラゾールを増やすことにより6−HQから計算された収率を改善することによるか、あるいは6−HQからシロスタゾールへの転換を増やすがCHCBTからシロスタゾールへの転換の弱さを犠牲にするような方法に、反応条件を操作することによらずに、CHCBTからシロスタゾールへの転換の程度を高めることにより、シロスタゾールの収率をさらに改善することが望ましい。
【0015】
CHCBTは、水酸化物イオンに不安定であるが、非求核性の有機塩基の存在中で比較的に安定している。無機塩基を使うことに利点があるが、しかし有機塩基の間でのそれらの選択を支持する。まず第一に、6−HQの石炭酸の陽子が不安定である。このように、比較的に非腐食性で、そして容易に扱われる無機塩基が、シロスタゾールの調製に使用されうる。さらに、無機塩基は、製品からの分離がより簡単で、そして処分される場合に有機塩基よりも環境に対して毒性がより少ない。従って、シロスタゾールへのCHCBTの転換の改善を実現しながら無機塩基を使用することが非常に望ましくもある。
【0016】
本発明の概要
本発明は、5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールのδ−炭素による6−HQのフェノール基のアルキル化による、改善されたシロスタゾール(I)の調製法を提供する。
【0017】
1の側面において、本発明は、6−HQ及び水溶性塩基を水中に溶解する方法を提供する。1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールを、水非混和性の有機溶媒に溶解する。6−HQとテトラゾールが反応しシロスタゾールを製造する二相性の混合物を形成するために第4級アンモニウム塩相間移動触媒の存在下で2つの溶液を合わせる。この方法は、本発明によって教示された種々の手順によって実行されうる。1つの変形で、有機溶媒への6−HQの相間移動を加速するために硫酸ナトリウムのような反応促進剤が添加される。
【0018】
本発明の他の側面は、6−HQと1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールの単相反応混合物と無機塩基の混合物からのシロスタゾールの調製を提供する。この塩基混合物は、水酸化アルカリ金属と炭酸アルカリ金属を含む。この方法は、pHの緩衝化により開始テトラゾール及びシロスタゾールの分解を最小限にし、2つの有機開始材料のより貴重なテトラゾールに基づいて計算された改善された収率をもたらす。好ましい態様において、ここで、水酸化アルカリ金属が部分に分けられて添加され、二量体の副産物の形成を最小限にする。同種の方法の他の好ましい態様において、テトラゾールが加えられる前に、反応混合物はモレキュラーシーブにより脱水される。
【0019】
本発明の詳細な説明
本発明は、5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール(「テトラゾール」)のδ−炭素による6−HQのフェノール基のアルキル化によるシロスタゾール(I)の調製法を提供する。スキーム1に描写される転換自体は知られている。
【0020】
【化4】
【0021】
本発明は、シロスタゾールへの開始材料テトラゾールより大きな転換をもたらす、スキーム1に描写された化学的な転換を遂行するために従来使用された方法を改良する。前記改良は、本発明の2の側面の1つに分類されると考えられる:(1)相間移動触媒、及び同質の方法に適用できる改良を使いた多相性又は二相性の方法、そして(2) 同質の方法に適用できる改良。
【0022】
最初の側面において、本発明は、制御された相間移動の方法論を用いた、6−HQのフェノール基を5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールによるアルキル化によりシロスタゾールを製造する二相性の方法を提供する。相間移動触媒の理論及び一般的な利用についての論議は、Dehmlow, E.V.;Dehmlow, S.S., Phase Transfer Catalysis 3rd ed., (VCH Publishers:New York 1993)を参照のこと。
【0023】
本発明の方法により、6−HQ溶液、、水溶性塩基、及び水中、トリアルキルアンモニウム相間移動触媒を、水非混和性有機溶媒による5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールの溶液とテトラゾールを実質的に完全にシロスタゾールに変換するのに十分な時間接触させ、次にこの二相性混合物からシロスタゾールを分離する。
【0024】
この二相性の反応混合物は、塩基感受性テトラゾールから塩基を分離する。
【0025】
いずれかの特定の見解に縛られることを意図するものではないが、テトラアルキル・アンモニウムイオンを伴う6−HQ石炭酸アニオン錯体が水非混和性有機溶媒へのその溶解度を高めると考えられる。複合フェノラートは、水非混和性相に入って、そこでテトラゾールと反応する。
【0026】
好適な相間移動触媒は、アンモニウム塩、例えば塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム(Aliquat(登録商標) 336)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(「TBAB」)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(「TEBA」)、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化N−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−n−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び塩化オクチルトリメチルアンモニウムである。より好ましい相間移動触媒は、Aliquat(登録商標) 336、TBAB、TEBA、及びそれについての混合物であり、最も好ましいものはAliquat(登録商標) 336である。相間移動触媒は、化学量論的、あるいは不足当量的な量で使用され、好ましくはテトラゾールに対して約0.05〜約0.25当量である。
【0027】
好適な塩基は、水に溶けるが、水非混和性有機溶媒にわずかに溶けるか又は解けない。そのような塩基は、一般に無機的な対イオン性の金属塩である。好ましい無機塩基は、水酸化アルカリ金属及び炭酸アルカリ金属である。より好ましい無機塩基は、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、及びNaHCO3である。多相性方法の中で最も好ましい無機塩基はNaOHである。
【0028】
5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールのハロゲン原子(式III のX)は、塩素、臭素、あるいはヨウ素、好ましくは塩素である。テトラゾールはあらゆる所望の量で使用されうるが、化学量論的な量、あるいは6−HQより少ない、より好ましくは約0.9モル当量のテトラゾールを使うのが最も望ましいか。
【0029】
好ましい水非混和性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物である。比率は非常に幅広いが、水非混和性溶媒に対して過剰の水が好ましい。水対水非混和性溶媒の好ましい比率の範囲は、約0.5:1〜約8:1 (v/v)、より好ましくは約1:1〜約6:1である。
【0030】
シロスタゾールを調製のための1の好ましい手順によると、6−HQ、水溶性塩基、及び相間移動触媒を水に溶解する。テトラゾールを水非混和性溶媒に溶解し、そして2つの溶液を接触させて、そしてテトラゾールが実質的に消費されるまで場合により加熱し、撹拌する。シロスタゾールを沈澱させるために反応混合物を冷やして、そして溶液をろ過するか又は静かに注ぐことよってシロスタゾールを分離する。シロスタゾールを、表1に示された方法又は本技術分野で知られているいずれかの従来法によって精製する。
【0031】
あるいは、水混和性有機溶媒と6−HQ、水溶性塩基、及び相間移動触媒の水溶液の二相性混合物を混合し、そしてかき回されている混合物にテトラゾールをゆっくり加えながら、場合により加熱した。テトラゾールのゆっくりとした添加は、連続的であることか、又は分割によるものであるかもしれない。
【0032】
さらに別の代わりの手順において、6−HQと相間移動触媒の水性懸濁液を、水非混和性有機溶媒によるテトラゾールの溶液と接触させる。この二相性混合物を、水溶性塩基をゆっくり混合物に加えながら撹拌し、場合により加熱する。このようなゆっくりとした添加は、塩基の濃縮された水溶液の場合、連続的にであるか、あるいは分割することによるかのいずれかである。
これらの好ましい手順の各々は、さらなる改良の利益を得るために修飾されうる。前記修飾は、反応促進剤を水相に加えることである。反応促進剤は、硫酸ナトリウム及び硫酸カリウムのような塩であり、水溶液のイオン強度を高めるが、強酸性又は強塩基の水溶液を形成しない。反応促進剤は、水相の6−HQの溶解度を減少させて、有機相への相間移動の効率を改善する。好ましい反応促進剤は、硫酸ナトリウムである。好ましくは、反応促進剤は、水相に関して、約12〜16% (w/v)の量で加えられる。
【0033】
第2の側面において、本発明は、単一液相反応混合物中で、6−HQのフェノール基を、5−(4−ハロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾールによりアルキル化することによるシロスタゾールの製造方法を提供する。6−HQ及びテトラゾールは、どんな量でも使用されうるが、テトラゾールが制限試薬であり、好ましくは6−HQに関して約0.9〜約0.99当量使用されることが好ましい。本発明のこの側面の単一液相反応混合物を形成するための好適な溶媒は、非水系の水酸基を含む溶媒であり、それらは1−ブタノール、イソプロパノール、2−ブタノール及びアミルアルコールを含んでいる。
【0034】
この方法において、2種類の無機塩基は、反応の触媒に使用される。この塩基の1つは、水酸化ナトリウムかカリウムのような水酸化アルカリ金属である。他の塩基は、炭酸ナトリウムかカリウムのような炭酸アルカリ金属である。最も好ましいアルカリ金属は、カリウムである。よって、好ましい塩基混合物は、水酸化カリウムと炭酸カリウムの混合物である。水酸化アルカリ金属は、好ましくは、6−HQに関して約0.9〜約1.2当量の量で使用され、そして炭酸アルカリ金属は、好ましくは、6−HQに関して約0.1〜約0.2当量の量で使用される。
【0035】
6−HQ、テトラゾール、水酸化アルカリ金属、及び炭酸アルカリ金属は、あらゆる所望の順序で、あらゆる所望の割合で非水系溶媒に添加される。
【0036】
1の好ましい手順において、6−HQ、テトラゾール、及び炭酸アルカリ金属は、水酸化アルカリ金属の部分、例えば約1〜4の部分と一緒に水酸基を持つ溶媒に添加される。それ以来、水酸化アルカリ金属の剰余は、反応混合物に分割てされて加えられる。水酸化アルカリ金属の分割による添加が、6−HQのラクタム窒素によるテトラゾールのハロゲンの置換によって形成される副産物を抑制することが見つかっている。
【0037】
モレキュラーシーブは、テトラゾールが加えられる前に単一液相反応混合物から水を除去するために使用されうる。3及び4オングストロームのモレキュラーシーブが好ましく、3オングストロームのふるいが最も好ましい。モレキュラーシーブは、KOHによる6−HQの脱プロトン化によって形成された水、あるいは外来的な水を取り除くために溶液でかき回される。好ましくは、モレキュラーシーブは、ソックスレー抽出漏斗、滴下漏斗のリザーバー、モレキュラーシーブを通りそして凝縮液が反応槽に戻る蒸気の循環をもたらす反応槽に取り付けられた他の好適な装置に配置される。次に、溶液を、モレキュラーシーブ上の水蒸気を循環させるために還流させる。6−HQフェノラートの溶液を脱水した後に、シロスタゾールを製造するためにテトラゾールを溶液に添加し、6−HQフェノラートと反応させる。
【0038】
西らの方法において、カラムクロマトグラフィーによる未反応開始物質と有機塩基を分ける必要があった。大規模の方法において、クロマトグラフィーと使用された固相の付帯的な製造を避けることが望ましい。我々は、本発明の教示に従って、又は他の方法によって調製されたシロスタゾールを、例えば未反応開始物質を除去するための「除去」クロマトグラフィーの必要なしに、高純度で特定の溶媒から選択的に結晶化させうることをさらに発見した。好適な再結晶化溶媒は、1−ブタノール、アセトン、トルエン、メチル・エチル・ケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルt−ブチル・エーテル、ジメチル・アセトアミド−水混合物、THF、メタノール、イソプロパノール、ベンジル・アルコール、2−ピロリドン、アセトニトリル、セロソルブ、モノグリム(monoglyme)、イソブチル・アセテート、セク−ブタノール、テルト−ブタノール、DMF、クロロホルム、ジエチル・エーテル、及びそれらの混合物である。
【0039】
本発明を、以下の実施例によりここでさらに説明する。
【0040】
実施例
実施例 1
相間移動触媒を使用したシロスタゾールの調製
1 Lの反応器を、水(90 ml)中、6−HQ (16.5 g、0.1011モル)、及びNaOH (1当量)で満たした。この溶液に、トルエン(15 ml)、並びにCHCBT (22.22 g、0.0915モル)、Na2SO4(17 g)、及び触媒(1.9 g) (aliquat 336)を加えた。この混合物を8時間還流まで加熱した。この期間の後に、この混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、、水とメタノールにより洗浄し、そして未精製産物を得た(29 g、収率88%;HPLCによる純度〜99%)。
【0041】
実施例 2
1 つの部分による CHCBT の添加によるシロスタゾールの調製
6−HQ (10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル)、K2CO3 (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (18 g、0.0742モル)、及びn−BuOH (130 ml)を〜5時間還流で加熱した。反応混合物の室温への冷却の後に、固体をろ過し、n−BuOHと水で洗浄した。未精製産物(19.7 g、85%の収率)をn−BuOH (10倍量)から再結晶し、シロスタゾールの結晶を得た(収率94%)。
【0042】
実施例 3
部分による塩基の添加によるシロスタゾールの調製
6−HQ(10 g、0.0613モル)、KOH (1.01 g、0.018モル)、K2CO3 (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (13.4 gの0.0552モル)、及び130 mlのn−BuOHを1時間還流で加熱した。1時間後、KOHの第2の1.1 gの部分を添加し、そして還流を続けた。この手順をKOHの2つのさらなる1.1 gの部分を用いて繰り返した。全てのKOHの添加の後に、反応をさらに1時間続けた。この反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、そしてn−BuOHにより洗浄し、そして乾燥させて産物を得た(15.6 g、56 %の収率)。
【0043】
実施例 4
脱水剤としてモレキュラーシーブを使用したシロスタゾールの調製
冷却管及びモレキュラーシーブ3Å (28 g)を含んだソックスレー抽出漏斗を備えた3つ口フラスコを、6−HQ (10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル)、及びK2C03 (1.5 g、0.011モル)、並びに130 mlのn−BuOHで満たした。この混合物を還流で加熱し、そしてモレキュラーシーブに溶媒を通して還流を維持した。30分後、CHCBT (18 g、0.0742モル、1.2当量)を添加し、そして還流を約5時間継続した。次に、この反応混合物を冷却し、産物をろ過し、そしてn−BuOHにより洗浄した。乾燥後の収率は、14.4 g (62%)だった。
【0044】
実施例 5
過剰の 6−HQ を使用したシロスタゾールの調製
6−HQ(10 g、0.0613モル)、KOH (4.05 g、0.0722モル)、K2C03 (1.5 g、0.011モル)、CHCBT (13.4 g、0.0552モル)、及び130 mlのn−BuOHを5時間還流で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、固体をろ過し、そしてn−BuOHと水により洗浄し、この物質を乾燥させて産物シロスタゾールを得た(15.93 g、76.2%の収率)。
【0045】
実施例 6 〜 28
表1は、わずかな量の6−HQ及びCHCBTを含んでいる混合物からシロスタゾールを選択的に結晶化させるための条件を提供する。シロスタゾールは、小さな粒径と狭い粒径分布で得られる。
【0046】
【表1】
【0047】
いくらかの修飾、変更、及び置換が、本発明の教示から逸脱することなく当業者に予想され、そして期待されことは、理解される。それ故に、先の請求項が広範に、そして本発明の範囲及び精神に一致した様式で解釈されることが適切である。
Claims (30)
- 以下の:
a) 水中に6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノン及び水溶性塩基を溶解させて、水相を形成し、
b) 水非混和性溶媒中に1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールを溶解させて、有機相を形成し、
c) 第4アンモニウム相間移動触媒の存在下、上記水相と上記有機相を接触させて二相性混合物を形成し、そして
d) 上記二相性混合物からシロスタゾールを回収する、
を含むシロスタゾールの製造方法。 - 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンのモル量が、1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールのモル量より大きい、請求項1に記載の方法。
- 前記水非混和性溶媒が、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記第4アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化N−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−n−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び塩化オクチルトリメチルアンモニウムから成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記第4アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
- 前記第4アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウムである、請求項5に記載の方法。
- 前記水溶性塩基が、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、又は重炭酸アルカリ金属である、請求項1に記載の方法。
- 前記水溶性塩基が、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、及びNaHCO3から成る群から選ばれる、請求項7に記載の方法。
- 前記水溶性塩基が、NaOHである、請求項7に記載の方法。
- 炭酸カリウム及び硫酸ナトリウムから成る群から選ばれる反応促進剤を水中に溶解させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールが、1−シクロヘキシル−5−(4−クロロブチル)−テトラゾールである、請求項1に記載の方法。
- 以下の:
a) 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノン、1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾール、ジヒドロキノリノンに関して約0.9〜約1.2当量の水酸化アルカリ金属、及びジヒドロキノリノンに関して約0.1〜約0.2当量の炭酸アルカリ金属を非水系の、水酸基を含む溶媒に添加して、反応混合物を形成し、そして
b) 上記反応混合物からシロスタゾールを回収する、
を含むシロスタゾールの製造方法。 - 前記約0.9〜約1.2当量の水酸化アルカリ金属が1つの部分で添加される、請求項12に記載の方法。
- 前記水酸化アルカリ金属が、水酸化アルカリ金属の第1部分を添加し、そして6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノン、1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾール、及び炭酸アルカリ金属の添加の後に、水酸化アルカリ金属の第2部分を添加することにより添加される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2部分の後に水酸化アルカリ金属の第3部分を添加することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記非水系の、水酸基を含む溶媒が、1−ブタノール、イソプロパノール、2−ブタノール及びアミル・アルコールから成る群から選ばれる、請求項12に記載の方法。
- 前記非水系の、水酸基を含む溶媒が、1−ブタノールである、請求項16に記載の方法。
- 前記水酸化アルカリ金属が、水酸化カリウムであり、かつ、前記炭酸アルカリ金属が、炭酸カリウムである、請求項12に記載の方法。
- 前記6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンのモル量が、前記1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールのモル量より大きい、請求項12に記載の方法。
- 前記1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールのモル量が、前記6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンのモル量より大きい、請求項12に記載の方法。
- モレキュラーシーブにより、水酸基を持つ溶媒中での6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンとアルカリ金属の結合により形成される水を除去することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールが、1−シクロヘキシル−5−(4−クロロブチル)−テトラゾールである、請求項12に記載の方法。
- 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンを非水系溶媒中に溶解させ、水酸化アルカリ金属により6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノンのフェノール基を活性化して、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロキノリノン・フェノラートを形成し、上記フェノールの活性化の副産物として形成された水を上記溶媒からモレキュラーシーブ中に同伴させることにより除去し、その後、1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールを添加し、そして溶媒からシロスタゾールを回収することを含む、シロスタゾールの製造方法。
- 前記水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項23に記載の方法。
- 前記非水系溶媒が、1−ブタノール、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項23に記載の方法。
- 前記1−シクロヘキシル−5−(4−ハロブチル)−テトラゾールが、1−シクロヘキシル−5−(4−クロロブチル)−テトラゾールである、請求項23に記載の方法。
- 1−ブタノール、アセトン、トルエン、メチル・エチル・ケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルt−ブチル・エーテル、ジメチル・アセトアミド−水混合物、THF、メタノール、イソプロパノール、ベンジル・アルコール、2−ピロリドン、アセトニトリル、セロソルブ、モノグリム、イソブチル・アセテート、セク−ブタノール、テルト−ブタノール、DMF、クロロホルム、ジエチル・エーテル、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶媒からの再結晶化によるシロスタゾールの精製方法。
- 不純物を含まない高純度シロスタゾール。
- 小さな粒径と狭い粒径分布の微粉化されたシロスタゾール。
- 請求項1、12、及び23の中のいずれか1項に記載の方法により製造された実質的に純粋なシロスタゾール。
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