CN101434598B - 西洛他唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西洛他唑的制备方法，使1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑与6-羟基-3，4-二氢喹诺酮在无机碱催化剂和醇类溶剂存在下进行取代反应制得西洛他唑；产品收率高、质量好，避免了使用毒性试剂和昂贵试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种原料药的制备方法，特别涉及一种西洛他唑的制备方法。
背景技术
西洛他唑(cilostazol)是由日本大冢制药公司研制并于1998年上市的治疗间歇性跛行的新药，在缓解和改善患者间歇性跛行的症状和减轻患者痛苦方面有显著疗效，已在国内外临床上广泛应用。
西洛他唑主要通过1-环已基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑和6-羟基-3，4-二氢喹诺酮进行取代反应制得。现有文献报道中，适合于工业化生产的制备方法主要有以下三种，但都存在不足之处：
美国专利US4277479使用乙醇为反应溶剂，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)为反应催化剂，氯仿为后处理萃取溶剂制备西洛他唑，但所得产品中含有两个主要杂质，质量不佳；在该专利的后续专利WO2006022488中公开了通过重结晶去除上述两个主要杂质以获得高纯度(纯度≥99.8％)产品的方法，但总收率损失严重；
美国专利US6630590使用甲苯和水的混合液为反应溶剂，碳酸钾、叔丁基氯化铵和硫酸铵的混合物为反应催化剂，甲醇为重结晶溶剂制备西洛他唑，但甲苯的毒性较大，对人体健康存在安全威胁，对环境污染较大；
美国专利US2007105898使用水为反应溶剂，甲基吡咯烷酮和氢氧化钠的混合物为反应催化剂，乙酸异丙酯和水的混合液为重结晶溶剂制备纯度为99.53％的西洛他唑，但甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的价格较贵，导致生产成本增加。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西洛他唑的制备方法，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂和昂贵试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
为达到上述目的，本发明的西洛他唑的制备方法，使1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑与6-羟基-3，4-二氢喹诺酮在反应介质中进行取代反应制得西洛他唑，所述反应介质包括无机碱催化剂和醇类溶剂，化学反应式如下：
进一步，所述1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑与6-羟基-3，4-二氢喹诺酮的投料摩尔比为1∶1～1.3；
进一步，所述无机碱催化剂选自碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠中的一种或多种；
进一步，所述无机碱催化剂为碳酸钾和氢氧化钾的混合物；
进一步，所述碳酸钾与氢氧化钾的投料摩尔比为1～1.8∶1；
进一步，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
进一步，所述醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种西洛他唑的制备方法，使1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑与6-羟基-3，4-二氢喹诺酮在无机碱催化剂和醇类溶剂存在下进行取代反应制得西洛他唑；以无机碱为反应催化剂，醇类溶剂为反应溶剂，可使原料快速、充分反应，同时杂质也能得到有效控制，无较大杂质生成，所得粗产品通过低毒性的醇类溶剂重结晶即能制得高纯度(纯度≥99.5％)的产品且收率高；本发明方法中避免了使用毒性试剂和昂贵试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、西洛他唑的制备
按西洛他唑理论制得量161.33g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑106.0g(0.44mol)、6-羟基-3，4-二氢喹诺酮71.8g(0.44mol)、碳酸钾33.2g(0.24mol)和氢氧化钾13.5g(0.24mol)，再加入甲醇800mL，在温度80℃回流反应24小时，用薄层色谱(TLC)法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去甲醇约200mL后，冷却至温度0℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得产品西洛他唑132.30g，纯度99.3％，收率82.0％。
实施例2、西洛他唑的制备
按西洛他唑理论制得量161.33g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑106.0g(0.44mol)、6-羟基-3，4-二氢喹诺酮79.0g(0.484mol)、碳酸钠35.0g(0.33mol)和氢氧化钠9.6g(0.24mol)，再加入异丙醇800mL，在温度82℃回流反应24小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去异丙醇约200mL后，冷却至温度2℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得产品西洛他唑134.00g，纯度99.3％，收率83.1％。
实施例3、西洛他唑的制备
按西洛他唑理论制得量161.33g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑106.0g(0.44mol)、6-羟基-3，4-二氢喹诺酮86.5g(0.53mol)、碳酸钾45.0g(0.33mol)和氢氧化钾13.5g(0.24mol)，再加入异丙醇800mL，在温度84℃回流反应24小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去异丙醇约200mL后，冷却至温度0℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得产品西洛他唑137.13g，纯度99.8％，收率85.0％。
实施例4、西洛他唑的制备
按西洛他唑理论制得量161.33g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑106.0g(0.44mol)、6-羟基-3，4-二氢喹诺酮93.3g(0.572mol)、碳酸钾59.3g(0.43mol)和氢氧化钾13.5g(0.24mol)，再加入乙醇800mL，在温度85℃回流反应24小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去乙醇约200mL后，冷却至温度5℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得产品西洛他唑136.00g，纯度99.8％，收率84.3％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (1)
1.一种西洛他唑的制备方法，其特征在于：使1-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑106.0g即0.44mol和6-羟基-3，4-二氢喹诺酮86.5g即0.53mol、碳酸钾45.0g即0.33mol和氢氧化钾13.5g即0.24mol在异丙醇800mL中、温度84℃回流反应24小时，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去异丙醇200mL后，冷却至温度0℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，即得产品西洛他唑；化学反应式如下：
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