CN101786971A - 一种盐酸多西环素制备工艺 - Google Patents
一种盐酸多西环素制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101786971A CN101786971A CN201010123089A CN201010123089A CN101786971A CN 101786971 A CN101786971 A CN 101786971A CN 201010123089 A CN201010123089 A CN 201010123089A CN 201010123089 A CN201010123089 A CN 201010123089A CN 101786971 A CN101786971 A CN 101786971A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- doxycycline
- preparation technology
- technology according
- methyne
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明提供了一种盐酸多西环素的制备工艺,包括11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂—钯/炭(即Pd/C)和辅助剂存在下,用氢气加压氢化,然后再与5-磺基水杨酸反应,得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐;然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱,最后转盐生成盐酸多西环素。本发明公开的盐酸多西环素制备工艺提高了产率和立体选择性,降低了成品有关物质含量,获得了更优质的成品。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,更具体地说,涉及盐酸多西环素的制备工艺。
背景技术
盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和衣原体有效,临床用于呼吸道感染、胆道感染、扁桃体炎、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎、支原体肺炎、梅毒、淋病、斑疹伤寒、霍乱、回归热的治疗,恶性虐疾和钩端螺旋体的预防,尚可短期服用作为旅行者腹泻的预防用药。盐酸多西环素临床使用的剂型有片剂、胶囊剂、口服混悬剂、注射剂及多种缓、控释制剂。
Blackwood等在1965年的美国专利US3200149首次分离到纯的多西环素α-异构体,此后,报道了大量关于工艺的改进,例如美国专利US4207258、US3962331和US3954862。这些工艺的产率为8至64%,而且是立体特异性的。
目前,盐酸多西环素的制备系以11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料,经氢化还原、成盐生成α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐,再经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱,最后转盐生成盐酸多西环素。其中,氢化还原是工艺的关键。现有技术中一般认为,氢化还原采用非均相催化剂Pd/C,产率低,立体特异性差,而采用均相催化剂如铑络合催化剂,可使收率提高到85%左右。若研发一种立体选择性强、收率高的以钯炭为催化剂的氢化还原新工艺,对提高盐酸多西环素的生产技术水平具有重要意义。
此外,盐酸多西环素作为一种常用抗感染药物,中华人民共和国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典均予收载,这些药典历次版本升级都提高其质量标准,特别是提高有关物质项目的标准,对产品的单个杂质和杂质总量规定了越来越严的要求。故在开发高收率工艺的同时,研制高质量的产品,同样具有重要意义。
发明内容
发明人经大量地研究成功地开发出一种盐酸多西环素的制备工艺,该工艺收率高、产品质量高,克服了现有技术中存在的不足和偏见。
本发明的目的是提供一种盐酸多西环素的制备工艺。
在本发明中,盐酸多西环素,其化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物,化学结构如下:
在本发明实施方案中,本发明提供了一种盐酸多西环素的制备工艺,包括如下步骤:
11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂-钯/炭(即Pd/C)和辅助剂存在下,用氢气加压氢化,然后再与5-磺基水杨酸反应,从而得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐。
这里,所述的辅助剂为含氮有机化合物的混合物,其包含取代的咪唑类化合物、取代的吡啶类化合物和取代的喹啉类化合物中的两种或三种;其中,所述的取代咪唑类化合物选自甲巯咪唑(1-甲基咪唑-2-硫醇)、N,N′-羰基二咪唑、甲苯咪唑(5-苯甲酰基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)、左旋咪唑(L-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑)、或甲硝羟乙唑(2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇)、优选甲硝羟乙唑;所述的取代吡啶类化合物选自2-氨基吡啶、3-甲基吡啶、2,3-二氨基吡啶、2-2′联吡啶、或4-甲基吡啶,优选4-甲基吡啶;所述取代的喹啉类化合物选自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉(6-乙氧基-2,2,4三甲基-1,2-二氢喹啉)、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉、或2,4-二羟基喹啉,优选2,4-二羟基喹啉。最优选地,所述辅助剂含有甲硝羟乙唑、4-甲基吡啶和2,4-二羟基喹啉。
在本发明所提供的上述步骤中,其中,11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为市售品,所述钯/炭为本领域常用的规格,如5%或10%;所述钯/炭(折算为干重)与11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的重量比优选为0.05-0.13∶1,最优选,0.08∶1。所述取代咪唑类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的重量比优选为0.0003-0.0008∶1,最优选,0.00057∶1;所述的取代吡啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的重量比优选为0.0005-0.003∶1,最优选,0.0016∶1;所述取代的喹啉类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的重量比优选为0.002-0.009∶1,最优选,0.0058∶1。
在本发明所提供的上述步骤中,所述的加压氢化反应,温度优选45-75℃,更优选60-70℃,最优选65℃;所述氢气的压力优选1.5-30kg/cm2,更优选2-10kg/cm2,最优选5.5kg/cm2。
在本发明所提供的上述步骤中,所述的加压氢化是在低级有机醇溶剂中进行的,所述的低级有机醇溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者两种以上的混合物,优选甲醇或乙醇中的一种或者两者的混合物。
在一种本发明实施方案中,本发明提供了一种盐酸多西环素的制备工艺,包括如下步骤:
11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在乙醇溶液中,在甲硝羟乙唑、4-甲基吡啶和2,4-二羟基喹啉的甲醇溶液以及钯炭存在下,于65℃通氢反应,反应完成后再与5-磺基水杨酸反应,得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐。
本发明所提供的盐酸多西环素的制备工艺,在得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐后进一步地包括碱化步骤:将α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐与碱反应,从而得到α-6-脱氧土霉素。
这里所述的碱化步骤,可以采用现有技术中常规的碱化技术,应用常规的碱,可选自碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钾、碳酸氢钠)、碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠)、或氨水等。
在本发明所提供的技术方案中,优选地,所述的碱化步骤是在低级有机醇溶剂水溶液中进行的,所述的低级有机醇溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者两种以上的混合物,优选乙醇;低级有机醇水溶液的浓度为50~70%(v/v)。特别优选地,所述的碱化步骤是在60%(v/v)乙醇水溶液中进行的。
在本发明所提供的技术方案中,优选地,所述的碱化步骤是用碳酸钠、氢氧化钠或氨水将α-6-脱氧土霉素的60%(v/v)乙醇水溶液pH调至5.5-7.2,优选调至6.2。
在本发明所提供的技术方案中,所述的碱化步骤中,α-6-脱氧土霉素与低级有机醇水溶液的重量比为1∶2-4,优选比为1∶3。
本发明所提供的盐酸多西环素的制备工艺,在得到α-6-脱氧土霉素后,进一步地包括成盐步骤:将α-6-脱氧土霉素与HCl乙醇溶液反应,从而到盐酸多西环素。
在本发明所提供的技术方案中,所述的成盐步骤中,α-6-脱氧土霉素与乙醇的重量比为1∶2,优选;HCl乙醇溶液的浓度为4-7%(w/v),优选地,5.5%(w/v);α-6-脱氧土霉素与HCl乙醇的重量比为1∶0.2,优选。
本发明的有益技术效果体现在:
1.本发明通过采用辅助剂大大地提高了钯炭氢化反应的产率,文献报道,以钯炭为催化剂,氢化反应的产率不超过70%,采用铑络合催化剂,氢化反应的收率85%左右,采用本发明工艺,氢化反应的收率可达90%,克服了现有技术中存在的技术偏见。
2.根据本发明制备工艺所得到的盐酸多西环素达到中华人民共和国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典标准,各项指标合格,而且,有关物质优于上述各版药典。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案。下面的实施例不构成对本发明技术方案的限制,对于本领域的技术人员而言,其技术特征在本发明的教导下可进行修改。
实施例1
将60%乙醇60ml加入氢化釜,搅拌下加入甲硝羟乙唑0.0062g、4-甲基吡啶0.018g及2,4-二羟基喹啉0.063g溶于5ml甲醇的溶液、5%钯/炭0.8g,搅拌20分钟,加入11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐10g,搅拌30分钟,密闭。抽真空换氮气3次,再换氢气3次,升温,65℃通氢反应,保持压力6.5kg/cm2,经薄板层析确定反应完成后,停止反应。过滤,以乙醇、水依次洗涤,合併滤、洗液,加入5-磺基水杨酸,40℃搅拌1小时,20℃静止6小时,过滤,乙醇洗涤,抽干,得α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐8.6g(折干)。
实施例2
将60%乙醇60ml加入氢化釜,搅拌下加入甲硝羟乙唑0.0057g、4-甲基吡啶0.016g及2,4-二羟基喹啉0.058g溶于5ml甲醇的溶液、5%钯/炭0.8g,搅拌20分钟,加入11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐10g,搅拌30分钟,密闭。抽真空换氮气3次,再换氢气3次,升温,65℃通氢反应,保持压力5.5kg/cm2,经薄板层析确定反应完成后,停止反应。过滤,以乙醇、水依次洗涤,合併滤、洗液,加入5-磺基水杨酸,40℃搅拌1小时,20℃静止6小时,过滤,乙醇洗涤,抽干,得α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐9.3g(折干)。
实施例3
反应器内依次投入60%乙醇30ml、α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐10g,搅拌,10℃滴加氨水,至pH5.9,继续搅拌15分钟,保持pH5.9不变,停止滴加氨水。升温至35℃,搅拌30分钟,保温静止4小时,过滤,60%乙醇洗涤,抽干,得α-6-脱氧土霉素碱6.0g(折干)。
实施例4
反应器内依次投入60%乙醇30ml、α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐10g,搅拌,10℃滴加氨水,至pH6.2,继续搅拌15分钟,保持pH6.2不变,停止滴加氨水。升温至25℃,搅拌30分钟,保温静止3小时,过滤,60%乙醇洗涤,抽干,得α-6-脱氧土霉素碱6.2g(折干)。
实施例5
将乙醇25ml、α-6-脱氧土霉素碱10g先后加入反应器内,搅拌,加入5.0%盐酸乙醇(W/V)2.5ml,升温至45℃,保温2小时,降温至20℃,过滤,乙醇洗涤,抽干,60-65℃干燥,得盐酸多西环素10.4g。
实施例6
将乙醇20ml、α-6-脱氧土霉素碱10g先后加入反应器内,搅拌,加入5.5%盐酸乙醇(W/V)2.0ml,升温至55℃,保温1小时,降温至25℃,过滤,乙醇洗涤,抽干,60-65℃干燥,得盐酸多西环素10.8g。
Claims (10)
1.一种盐酸多西环素的制备工艺,包括如下步骤:
11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在钯炭和辅助剂存在下,用氢气加压氢化,然后再与5-磺基水杨酸反应,从而得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备工艺,其中,所述的辅助剂为含氮有机化合物的混合物,其包含取代的咪唑类化合物、取代的吡啶类化合物和取代的喹啉类化合物中的两种或三种。
3.根据权利要求2所述的制备工艺,其中,所述的取代咪唑类化合物选自甲巯咪唑、羰基咪唑、甲苯咪唑、左旋咪唑、或甲硝羟乙唑;所述的取代吡啶类化合物选自2-氨基吡啶、3-甲基吡啶、3,3-二氨基吡啶、2-2′联吡啶、或4-甲基吡啶;所述取代的喹啉类化合物选自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉、或2,4-二羟基喹啉。
4.根据权利要求3所述的制备工艺,其中,所述辅助剂含有甲硝羟乙唑、4-甲基吡啶和2,4-二羟基喹啉。
5.根据权利要求2所述的制备工艺,其中,钯/炭,以折算为干重计,与11a-氯-6-次甲基土霉素的重量比为0.05-0.13∶1;所述取代咪唑类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素的重量比为0.0003-0.0008∶1;所述的取代吡啶类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素的重量比为0.0005-0.003∶1;所述取代的喹啉类化合物与11a-氯-6-次甲基土霉素的重量比为0.002-0.009∶1。
6.根据权利要求1所述的制备工艺,其中,所述的加压氢化反应,温度45-75℃;所述氢气的压力1.5-30kg/cm2。
7.根据权利要求1所述的制备工艺,其中,所述的加压氢化是在低级有机醇溶剂中进行的,所述的低级有机醇溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇中的一种或者两种以上的混合物。
8.根据权利要求7所述的制备工艺,其中,所述低级有机醇溶剂为甲醇或乙醇中的一种或者两者的混合物。
9.根据权利要求1所述的制备工艺,在得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐后进一步地包括碱化步骤:将α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与碱反应,从而得到α-6-脱氧土霉素。
10.根据权利要求9所述的制备工艺,在得到α-6-脱氧土霉素后,进一步地包括成盐步骤:将α-6-脱氧土霉素与HCl乙醇溶液反应,从而到盐酸多西环素。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010123089 CN101786971B (zh) | 2010-03-01 | 2010-03-01 | 一种盐酸多西环素制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010123089 CN101786971B (zh) | 2010-03-01 | 2010-03-01 | 一种盐酸多西环素制备工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101786971A true CN101786971A (zh) | 2010-07-28 |
CN101786971B CN101786971B (zh) | 2013-11-06 |
Family
ID=42530370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010123089 Active CN101786971B (zh) | 2010-03-01 | 2010-03-01 | 一种盐酸多西环素制备工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101786971B (zh) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102382007A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-03-21 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸多西环素化合物及其制法 |
CN103483217A (zh) * | 2013-09-22 | 2014-01-01 | 河南师范大学 | 一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法 |
CN105348154A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-02-24 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种多西环素生产废液中磺基水杨酸的回收方法 |
CN106946728A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-14 | 扬州联博药业有限公司 | 一种生产多西环素一水合物的方法 |
CN107162924A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-09-15 | 扬州联博药业有限公司 | 一种从盐酸多西环素精制母液中回收多西环素的方法 |
CN107417563A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-12-01 | 扬州联博药业有限公司 | 一种从盐酸多西环素精制母液中回收盐酸多西环素的方法 |
CN108440330A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-08-24 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
CN109134291A (zh) * | 2017-06-19 | 2019-01-04 | 河南后羿制药有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素 |
CN111732522A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-02 | 山东国邦药业有限公司 | 一种脱氧土霉素的制备方法 |
US20200360405A1 (en) * | 2017-04-19 | 2020-11-19 | The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Midicine, Inc. | Compositions and methods for reducing local and systemic risks of envenomation |
CN113248397A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
CN114076758A (zh) * | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 昆山华苏生物科技有限公司 | 盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
CN101333169A (zh) * | 2007-03-01 | 2008-12-31 | 淮安嘉诚高新化工股份有限公司 | 一种邻氯苯胺的生产方法 |
CN101352692A (zh) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | 顾鸣海 | 一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用 |
CN101357341A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 顾鸣海 | 一种生产抗生素多西环素的氢化工艺铑催化剂及其应用 |
-
2010
- 2010-03-01 CN CN 201010123089 patent/CN101786971B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4902447A (en) * | 1988-10-28 | 1990-02-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein |
CN101333169A (zh) * | 2007-03-01 | 2008-12-31 | 淮安嘉诚高新化工股份有限公司 | 一种邻氯苯胺的生产方法 |
CN101352692A (zh) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | 顾鸣海 | 一种生产药品多西环素的氢化工艺铱催化剂及其应用 |
CN101357341A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 顾鸣海 | 一种生产抗生素多西环素的氢化工艺铑催化剂及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
张群峰等: "催化加氢法绿色合成N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酰胺", 《精细化工中间体》 * |
陈宏博等: "助剂催化剂在Pd/C催化加氢法制备DSD酸中的应用", 《染料与染色》 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102382007B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-01-23 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸多西环素化合物及其制法 |
CN102382007A (zh) * | 2011-09-20 | 2012-03-21 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸多西环素化合物及其制法 |
CN103483217A (zh) * | 2013-09-22 | 2014-01-01 | 河南师范大学 | 一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法 |
CN105348154A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-02-24 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种多西环素生产废液中磺基水杨酸的回收方法 |
CN106946728B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-02-01 | 扬州联博药业有限公司 | 一种生产多西环素一水合物的方法 |
CN106946728A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-07-14 | 扬州联博药业有限公司 | 一种生产多西环素一水合物的方法 |
CN107417563A (zh) * | 2017-04-12 | 2017-12-01 | 扬州联博药业有限公司 | 一种从盐酸多西环素精制母液中回收盐酸多西环素的方法 |
US20200360405A1 (en) * | 2017-04-19 | 2020-11-19 | The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Midicine, Inc. | Compositions and methods for reducing local and systemic risks of envenomation |
CN107162924A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-09-15 | 扬州联博药业有限公司 | 一种从盐酸多西环素精制母液中回收多西环素的方法 |
CN109134291A (zh) * | 2017-06-19 | 2019-01-04 | 河南后羿制药有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素 |
CN109134291B (zh) * | 2017-06-19 | 2021-04-16 | 河南后羿制药有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素 |
CN108440330A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-08-24 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
CN108440330B (zh) * | 2018-06-27 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
CN111732522A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-02 | 山东国邦药业有限公司 | 一种脱氧土霉素的制备方法 |
CN111732522B (zh) * | 2020-07-21 | 2022-10-18 | 山东国邦药业有限公司 | 一种脱氧土霉素的制备方法 |
CN114076758A (zh) * | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 昆山华苏生物科技有限公司 | 盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法 |
CN114076758B (zh) * | 2020-08-13 | 2023-12-05 | 昆山华苏生物科技有限公司 | 盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法 |
CN113248397A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸多西环素的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101786971B (zh) | 2013-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101786971B (zh) | 一种盐酸多西环素制备工艺 | |
CN108440330A (zh) | 一种盐酸多西环素的制备方法 | |
CN101492380B (zh) | 米格列醇关键中间体的制备方法 | |
US8975405B2 (en) | Indenopyridine derivatives | |
CN107298678B (zh) | 一种原料药苏沃雷生的制备方法 | |
CN113354574A (zh) | 一种匹可硫酸钠的合成方法 | |
CN109134331B (zh) | 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法 | |
CN114085213B (zh) | 一种arv-471的制备方法 | |
CN114031607B (zh) | 一种德拉沙星及其中间体的精制方法 | |
CN101985446B (zh) | 一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法 | |
CN114685349B (zh) | 顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法 | |
CN109053551A (zh) | 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法 | |
CN110183446B (zh) | 一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途 | |
CN105001197B (zh) | 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用 | |
CN111620802A (zh) | 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 | |
CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
CN114181117A (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
CN114106071A (zh) | 一种塞拉菌素的合成方法 | |
CN108129430A (zh) | 一种立他司特中间体的合成方法 | |
CN113072539A (zh) | 一种泮托拉唑二聚物的化学合成方法 | |
CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
CN106008323B (zh) | 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法 | |
CN104817494B (zh) | 一种一锅法合成马来酸氟吡汀的方法 | |
CN110790774A (zh) | 一种头孢地尼杂质d的制备方法 | |
CN116891453B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法及其在组合物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |