CN113248397A - 一种盐酸多西环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法,所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11‑α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素;本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂,降低生产成本,采用化学法,用硼氢化物实现还原、脱氯反应,提高反应选择性约2%~3%,不再以氢气作为氢源,减小脱氯、还原反应过程的安全风险,11α‑氯代甲烯土霉素为原料,经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐,总收率为90‑92.2%。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域,具体涉及一种盐酸多西环素的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素是四环素类药物,具广谱抗菌活性,可以治疗衣原体支原体感染,主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染,也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。此药还广泛用于兽药,治疗多种病菌引起的感染,市场需求量非常大。
目前盐酸多西环素的制备方式以土霉素为原料,经氯代、脱水制得11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐,然后经一步或两步加氢法制得脱氧土霉素对甲苯磺酸盐,最后精制成盐得盐酸多西环素。
由于盐酸多西环素的6号位为手型碳原子,所以氢化步骤产生α与β两种异构体。其中α异构体的生物活性比β异构体的大,即目标产物是α多西环素。目前主流的氢化工艺包括一步法和两步法,一步法如下:陆波等在CN101786971A中采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素;唐井元等在CN108440330A中同样采用毒化钯炭一步法制备盐酸多西环素,此步骤流程比较简洁,但催化剂投加量较大,催化剂无法实现套用,催化剂成本较高;两步法,分为脱氯和还原两步骤,两步法如下:赵亚茹等在CN105152961A中提到,脱氯反应较容易,采用化学法、钯碳脱氯、钌炭脱氯等方法,工艺相对成熟,选择性较高;还原反应一般由活性炭负载贵金属的非均相催化剂还原,还原过程产生手性β杂质较大,一般在5%~10%,选择性很难提高,且催化剂本身价格昂贵,催化剂投料较多,在2%~15%之间,制备成本较高,且催化反应速率较小,反应很难进行彻底。
综上所述,盐酸多西环素制备过程依旧存在选择性较低,脱氯、还原步骤使用非均相催化剂,氢化成本较高的问题,氢化反应速率较小,反应很难进行彻底。
发明内容
为解决现有技术制备盐酸多西环素存在的加氢反应催化剂成本较高,选择性较低,反应转化率较低的问题,本发明提供一种以11α-氯代甲烯土霉素为原料,用硼氢化镁先还原双键生成11α-氯代强力霉素,再经三甲氧基硼氢化钠脱氯生成盐酸多西环素。
为解决上述技术问题,本发明采取以下技术方案:
一种盐酸多西环素的制备方法,所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11-α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素。
以下是对上述技术方案的进一步改进:
一种盐酸多西环素的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(1)制备还原试剂
将硼氢化钠分散在四氢呋喃中,四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3~5:1,保持体系温度在5~15℃。加入无水氯化镁搅拌反应,无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2~3:1,搅拌反应时长为1~3h;过滤除去盐,得到母液即为质量浓度14%~15%的硼氢化镁溶液。
(2)制备11-α氯代脱氧土霉素
将11α-氯代甲烯土霉素分散在四氢呋喃的水溶液中,向反应瓶中滴加质量浓度在35%~37%的浓盐酸,浓盐酸与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.08~0.12:1;控制体系温度在15~30℃下,优选为20-25℃,滴加硼氢化镁溶液,控制滴加速度, 滴加时长在1~2h,滴加完毕,继续保温反应1~3h,优选为2-3h。
所述四氢呋喃水溶液水分为10%~20%,优选为10-12%;
所述四氢呋喃水溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为6~8:1,优选为6.5~7.5:1;
所述硼氢化镁溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.30~0.40:1,优选为0.32~0.38:1。
(3)制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐
检测反应完毕,向反应液继续分批加入三甲氧基硼氢化钠,三甲氧基硼氢化钠与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.4~0.5:1,投加毕搅拌4~6h,优选为4-4.5h,得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液;向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体,磺基水杨酸与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.9~1:1,保持在35~45℃,优选为40-45℃下搅拌反应4.5~5.5h,降温至0~5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。
所述三甲氧基硼氢化钠分5~8次投加,投加时间为50~80min,优选为60-70min。
所述三甲氧基硼氢化钠投料温度控制在10~30℃,优选为22-27℃。
(4)制得盐酸多西环素
用氨水中和后得到游离碱,再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
本发明具体反应方程如下:
1、制备还原试剂
2、11α-氯代甲烯土霉素还原
其中A、B结构如下:
3、11α-氯代强力霉素脱氯
其中C结构如下:
本发明采用以上技术方案,与现有技术相比,具有以下有益效果:
本发明避免使用含贵金属的非均相催化剂,降低生产成本,采用化学法,用硼氢化物实现还原、脱氯反应,提高反应选择性约2%~3%,不再以氢气作为氢源,减小脱氯、还原反应过程的安全风险,11α-氯代甲烯土霉素为原料,经过还原、脱氯制备得到的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐,总收率为90-92.2%。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
还原试剂制备
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入80.11g四氢呋喃,加入硼氢化钠20.03g,控温至8~12℃,向反应瓶中一次性投加无水氯化镁50.10g,搅拌反应2h,过滤除去盐,得到质量浓度为14.5%的硼氢化镁溶液。
实施例2
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃178.21g,加入纯化水31.50g,加入11α-氯代甲烯土霉素30.02g,向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.01g,物料控温至28℃,向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.51g,滴加用时90min,继续保温搅拌2h,经液相检测,转化率98.6%,选择性92.6%,收率为91.3%。
实施例3
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.02g,加入纯化水21.08g,加入11α-氯代甲烯土霉素30.11g,向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.21g,物料控温至28℃,向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.49g,滴加用时90min,继续保温搅拌2h,经液相检测,转化率99.6%,选择性92.3%,收率为91.9%。
实施例4
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.12g,加入纯化水21.00g,加入11α-氯代甲烯土霉素29.91g,向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.11g,物料控温至23℃,向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.55g,滴加用时90min,继续保温搅拌2h,经液相检测,转化率99.1%,选择性93.8%,收率为93.0%。
实施例5
11-α氯代脱氧土霉素制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入四氢呋喃190.23g,加入纯化水21.10g,加入11α-氯代甲烯土霉素30.04g,向反应瓶中加入质量浓度36.5%的浓盐酸3.14g,物料控温至23℃,向反应瓶中滴加硼氢化镁溶液10.39g,滴加用时90min,继续保温搅拌2.5h,经液相检测,转化率99.7%,选择性93.6%,收率为93.3%。
上述实施例2-5的纯化水的电导率≤5.1μS·cm-1,TOC:≤0.50mg/L。
实施例6
盐酸多西环素的制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入实施例5得到的溶液254.40g(其中11-α氯代脱氧土霉素的质量浓度为10.4%),控温至25℃,分6次加入三甲氧基硼氢化钠12.11g,投加总时间为65min,继续保温搅拌4h,向反应瓶中加入25.12g磺基水杨酸,升温至43℃,保温搅拌5h,降温至3℃,过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐,收率为92.2%;用氨水中和后得到游离碱,再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
上述收率92.2%,是指的盐酸多西环素的磺基水杨酸盐的收率(以11α-氯代甲烯土霉素原料计算)。
以上实施例描述了本发明的主要特征及优点,本专利不局限于上述具体的实施方式,本领域的普通技术人员从上述构思出发,不经过创造性的劳动,所作出的种种变换,均落在本专利的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括制备还原试剂硼氢化镁溶液、制备11-α氯代脱氧土霉素、制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐、制得盐酸多西环素。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述制备11-α氯代脱氧土霉素,采用的还原剂为硼氢化镁;所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐,采用的脱氯剂为三甲氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述制备11-α氯代脱氧土霉素,将11α-氯代甲烯土霉素分散在四氢呋喃的水溶液中,滴加浓盐酸,然后控制体系温度在15~30℃下,滴加质量浓度为14-15%的硼氢化镁溶液,控制滴加时长在1~2h,滴加完毕,继续保温反应1~3h。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述四氢呋喃水溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为6~8:1,所述四氢呋喃水溶液的水分含量为10%~20%;
所述浓盐酸与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.08~0.12:1;
所述硼氢化镁溶液与11α-氯代甲烯土霉素的质量比为0.30~0.40:1。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述制备盐酸多西环素的磺基水杨酸盐,向制备11-α氯代脱氧土霉素步骤得到的反应液中分批加入三甲氧基硼氢化钠,投加毕搅拌4~6h,得到强力霉素对甲苯磺酸盐溶液;向强力霉素对甲苯磺酸盐溶液中加入磺基水杨酸固体,保持在35~45℃下搅拌反应4.5~5.5h,降温至0~5℃过滤得到盐酸多西环素的磺基水杨酸盐。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述分批加入三甲氧基硼氢化钠,三甲氧基硼氢化钠分5~8次投加,投加时间为50~80min;投料温度控制在10~30℃。
7.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述三甲氧基硼氢化钠与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.4~0.5:1。
8.根据权利要求5所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:
所述磺基水杨酸与11-α氯代脱氧土霉素的质量比为0.9~1:1。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述盐酸多西环素的磺基水杨酸盐用氨水中和后得到游离碱,再用盐酸成盐生成盐酸多西环素。
10.根据权利要求3所述的一种盐酸多西环素的制备方法,其特征在于:所述硼氢化镁溶液的制备方法为将硼氢化钠分散在四氢呋喃中,四氢呋喃与硼氢化钠的质量比为3~5:1,保持体系温度在5~15℃,加入无水氯化镁搅拌反应,无水氯化镁与硼氢化钠的质量比为2~3:1,搅拌反应时长为1~3h;过滤除去盐,得到母液即为质量浓度14%~15%的硼氢化镁溶液。
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