CN111732522A - 一种脱氧土霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种脱氧土霉素的制备方法，该方法首先将活性炭除杂、活化、扩孔处理，三氯化钌浸渍在活性炭中被水合肼还原成单质钌后吸附于活性炭得到钌炭催化剂，该催化剂具备甲烯土霉素氢化的活性。加氢反应时，使用少量毒剂毒化此钌炭催化剂就能达到较高的选择性，使反应朝预定的方向进行，得到收率较高的脱氧土霉素对甲苯磺酸盐。本发明采用钌作为催化剂的活性成分，更加便宜，改变了以往用钯、铑等贵金属的方式，且催化剂可循环套用，极大的降低了催化剂的制备成本。且本发明所用催化剂的制备工艺比较简单，可工业化程度高，应用范围广泛，前景广阔。

Description

一种脱氧土霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体脱氧土霉 素的制备方法。
背景技术
强力霉素又叫盐酸多西环素或盐酸脱氧土霉素，是四环素类药物， 具广谱抗菌活性。可以治疗衣原体支原体感染，主要用于治疗敏感菌引 起的呼吸道、泌尿道及胆道感染；也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原 体肺炎等。此药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染，市场需求 量非常大。
目前，强力霉素的制备方式以土霉素为原料，经氯代、脱水制得11α- 氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，然后进一步或两步加氢法制得脱氧土 霉素对甲苯磺酸盐，最后精制成盐得强力霉素。
由于脱氧土霉素的6号位为手型碳原子，所以氢化步骤产生α与β 两种异构体。其中α异构体的生物活性比β异构体的大，即目标产物是α 脱氧土霉素。目前主流的氢化工艺，一步法采用毒化催化剂一步加氢制 得脱氧土霉素，陆波等在CN101786971中采用毒化钯炭一步法制备脱氧 土霉素。唐井元等在CN108440330中同样采用毒化钯炭一步法制备脱氧土霉素。两种方式，收率都比较高，在90％左右，均采用咪唑类、喹啉 类毒化的钯炭为催化主体，催化剂用量在2％～15％之间，催化剂用量较 多且无法套用。目前钯金价格逐年升高，所以加氢成本非常高。两步氢 化法分脱氯与氢化两步，赵亚茹等在CN105152961中提到，脱氯反应较 容易，目前采用钯炭法、毒化钯炭法等均有较高的收率，催化剂用量少 且可套用，成本相对低。徐桂清等在CN108440329中提到采用纺丝技术 制备催化剂纤维膜进行氢化，收率约80％，但氢化过程依旧采用钯为催 化剂活性组分，且催化剂制备过程比较复杂。综上，一步法选择性较高， 但催化剂使用量较大，且无法套用；两步法的产品收率较一步法低一点， 但催化剂可套用，加氢成本较一步法低。但不管是一步法还是两步法均 采用钯作为催化剂活性组分，催化剂成本依然偏高，如何制备成本低廉 的催化剂来制备脱氧土霉素是该领域技术人员需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种以甲烯土霉素 为原料，自制高活性钌炭为催化剂的脱氧土霉素的制备方法，该制备方 法生产成本低、反应选择性高、制备工艺比较简单，解决了以往加氢反 应催化剂成本较高，选择性较低的问题。
为此，本发明提供了一种脱氧土霉素的制备方法，其包括以下步骤：
(1)活性炭的预处理：
首先用质量分数为9％～11％的氢氧化钠水溶液对活性炭碱洗除杂， 然后将碱洗后的活性炭用质量分数为13％～17％的硝酸水溶液在60～ 90℃下氧化处理3～6小时，氧化处理后的活性炭用纯化水洗至中性，将 洗至中性的活性炭在氧气与氮气混合气体的保护下，逐渐升温至280～ 320℃并保温8～15小时；
(2)钌炭催化剂的制备：
将步骤(1)中处理完的活性炭分散在纯化水中，将活性炭混合溶液 升温至40～80℃后向其中滴加三氯化钌水溶液，活性炭与三氯化钌的质 量比为1：0.04～0.12，三氯化钌水溶液滴加完毕后，保温混合搅拌18～ 20h；继续向活性炭混合溶液中滴加氢氧化钠水溶液，调节活性炭混合溶 液的PH值为9～11，在40～80℃下继续向活性炭混合溶液中滴加质量分 数为38～40％的水合肼溶液，保温搅拌反应1～3小时，水合肼溶液与三 氯化钌的质量比为0.9～1.8:1；接着将活性炭混合溶液过滤得到钌炭催化 剂，将得到的钌炭催化剂用纯化水洗涤至中性，且洗至用硝酸银检测无 氯离子为止，最后将得到的钌炭催化剂湿品低温保存备用；
(3)甲烯土霉素氢化：
在高压反应釜中加入质量分数为40％～60％的乙醇水溶液，接着再 依次加入步骤(2)中得到的钌炭催化剂、毒剂甲基硫氧嘧啶，将混合溶 液升温至30℃～60℃搅拌毒化20～40min，甲基硫氧嘧啶与钌炭催化剂 (干基)的质量比为0.005～0.010:1；接着向高压反应釜中加入甲烯土霉 素，在30℃～60℃下充氢搅拌3～6h反应得到脱氧土霉素，钌炭催化剂 (干基)、乙醇水溶液与甲烯土霉素的质量比为0.05～0.08:4～10:1，反 应完成后将过滤得到的钌炭催化剂冷冻保存，以备下次重复利用。
优选的，活性炭碱洗除杂的的过程为：将活性炭分散在纯化水中， 活性炭与纯化水的质量比为1:3，向活性炭水溶液中滴加氢氧化钠水溶 液，调节PH值为11.0～11.5，升温至40～60℃，搅拌反应3小时后过滤 活性炭备用。
优选的，步骤(1)中活性炭载体的比表面积为1000～1600㎡/g。
优选的，步骤(1)中氧气与氮气的体积比为1:4。
优选的，步骤(1)中硝酸水溶液与活性炭的质量比为4～6:1。
优选的，步骤(2)中活性炭与分散所用纯化水的质量比为1：6～9。
优选的，步骤(2)中三氯化钌水溶液的浓度为60g/L，氢氧化钠水 溶液的质量分数为9％～11％。
优选的，步骤(2)中活性炭与三氯化钌的质量比为1：0.07～0.10。
优选的，步骤(2)中水合肼溶液与三氯化钌的质量比为1.2～1.6:1。
优选的，步骤(3)中充氢压力为0.5～3Mpa。
优选的，步骤(3)中甲基硫氧嘧啶与钌炭催化剂(干基)的质量比 为0.007～0.009:1。
该脱氧土霉素的制备方法的具体反应方程式为：
Figure BDA0002594472960000031
本发明提供的脱氧土霉素的制备方法，具有如下有益效果：
本发明加氢反应所用催化剂为钌炭催化剂，钌炭催化剂是先将活性 炭除杂、活化、扩孔处理，得到稳定性更高的活性炭。三氯化钌浸渍在 活性炭中被水合肼还原成单质钌后吸附于活性炭得到钌炭催化剂。该钌 炭催化剂具备甲烯土霉素氢化的活性，且活性很高，在加氢反应时，用 少量毒剂毒化此钌炭催化剂就能达到较高的选择性，使反应朝预定的方 向进行，得到收率较高的脱氧土霉素对甲苯磺酸盐。
本发明采用钌作为催化剂的活性成分，更加便宜，改变了以往用钯、 铑等贵金属的方式，且催化剂可循环套用，极大的降低了催化剂的制备 成本。且本发明所用催化剂的制备工艺比较简单，可工业化程度高，应 用范围广泛，前景广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的 内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用 的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
钌炭催化剂的制备
(1)活性炭的预处理
在配有温度计和机械搅拌的250ml反应瓶中加入150.02g纯化水，加 入比表面积为1000～1600㎡/g的活性炭30.04g，滴加质量分数为10％的 氢氧化钠水溶液，调节溶液PH值为11.15，溶液升温至50℃，搅拌反应 3h，过滤出活性炭。将活性炭加入至250ml反应瓶中，加入质量分数为 15％的硝酸水溶液150.11g，升温至80℃，保温搅拌6h。过滤活性炭，将活性炭用水打浆至溶液PH值为7.04，将洗至中性的活性炭装填至管式炉 内，通入体积比为1:4的氧气、氮气混合气体。气量稳定后，开始程序升 温，按3℃/min程序升温，升温至300℃时，保温10h，缓慢降温至30℃ 后，停止通入混合气体，取出活性炭。
(2)钌炭催化剂的制备
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水140.04g，再 加入步骤(1)预处理过的活性炭20.02g，物料升温至60℃，向反应瓶中 滴加浓度为60g/L的三氯化钌水溶液28.15ml，保温搅拌18h，继续向反 应瓶中滴加质量分数为10％的氢氧化钠溶液，调节反应瓶中物料PH值到 10.15，控温至温度为70℃，向反应瓶中滴加质量分数为40％的水合肼溶 液2.36g，保温搅拌反应2h，过滤得到钌炭催化剂。将钌炭催化剂用水打 浆至无氯离子残留，此时打浆母液PH值为7.10。称重钌炭催化剂湿重 41.15g，低温保存备用。
实施例2
甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液139.95g， 再依次加入实施例1中自制的钌炭催化剂湿品2.67g、甲基硫氧嘧啶 0.0066g,升温至40℃，搅拌毒化30min。接着向高压反应釜中加入甲烯土 霉素20.04g，充氢至2Mpa，保温搅拌反应4h，过滤钌炭催化剂，将得到 的钌炭催化剂冷冻保存。过滤的料液取样测液相分析，氢化反应转化率 为94.0％，选择性为84.1％，收率为79.1％。
实施例3
甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液140.08g， 再依次加入实施例1中自制的钌炭催化剂湿品2.59g、甲基硫氧嘧啶 0.0104g,升温至45℃，搅拌毒化30min。接着向高压反应釜中加入甲烯土 霉素20.01g，充氢至2Mpa，保温搅拌反应4h，过滤钌炭催化剂，将得到 的钌炭催化剂冷冻保存。过滤的料液取样测液相分析，氢化反应转化率 为98.2％，选择性为85.2％，收率为83.7％。
实施例4
甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液140.01g， 再依次加入实施例1中自制的钌炭催化剂湿品2.62g、甲基硫氧嘧啶0.0102g,升温至50℃，搅拌毒化30min。接着向高压反应釜中加入甲烯土 霉素20.00g，充氢至2Mpa，保温搅拌反应4h，过滤钌炭催化剂，将得到 的钌炭催化剂冷冻保存。过滤的料液取样测液相分析，氢化反应转化率 为99.8％，选择性为84.8％，收率为84.6％。
实施例5
催化剂套用甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液140.03g， 加入实施例4中钌炭催化剂湿品套用，再投入甲基硫氧嘧啶0.0100g,升温 至50℃，搅拌毒化30min。接着向高压反应釜中加入甲烯土霉素20.04g， 充氢至2Mpa，保温搅拌反应4h，过滤钌炭催化剂，将得到的钌炭催化剂 冷冻保存。过滤的料液取样测液相分析，氢化反应转化率为97.8％，选择 性为84.5％，收率为82.6％。
实施例6
催化剂套用甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液140.05g， 加入实施例5中钌炭催化剂湿品套用，再投入甲基硫氧嘧啶0.0102g,升温 至50℃，搅拌毒化30min。接着向高压反应釜中加入甲烯土霉素20.06g， 充氢至2Mpa，保温搅拌反应5h，过滤钌炭催化剂，将得到的钌炭催化剂 冷冻保存。过滤的料液取样测液相分析，氢化反应转化率为99.3％，选择 性为84.7％，收率为84.1％。
实施例7
催化剂套用甲烯土霉素氢化
在250ml高压反应釜中投入质量分数为50％的乙醇水溶液140.10g， 加入实施例6中钌炭催化剂湿品套用，再补加实施例1中自制的钌炭催 化剂湿品0.41g，投入甲基硫氧嘧啶0.0106g,升温至50℃，搅拌毒化30min。 向高压反应釜中加入甲烯土霉素20.03g，充氢至2Mpa，保温搅拌反应4h， 过滤钌炭催化剂，将得到的钌炭催化剂冷冻保存。过滤的料液取样测液 相分析，氢化反应转化率为99.8％，选择性为85.4％，收率为85.2％。
综上所述，甲烯土霉素氢化在钌炭催化剂的作用下，甲烯土霉素氢 化得到脱氧土霉素对甲苯磺酸盐收率高达84％，且该钌炭催化剂可以循 环套用，使用套用的钌炭催化剂催化甲烯土霉素加氢，脱氧土霉素对甲 苯磺酸盐的收率高达85％。经验证，在继续补加少许新钌炭催化剂的条 件下，得到较高收率的脱氧土霉素对甲苯磺酸盐，该钌炭催化剂可套用 至少10次，极大地降低了生产成本。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受 上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做 的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在 本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)活性炭的预处理：
首先用质量分数为9％～11％的氢氧化钠水溶液对活性炭碱洗除杂，然后将碱洗后的活性炭用质量分数为13％～17％的硝酸水溶液在60～90℃下氧化处理3～6小时，氧化处理后的活性炭用纯化水洗至中性，将洗至中性的活性炭在氧气与氮气混合气体的保护下，逐渐升温至280～320℃并保温8～15小时；
(2)钌炭催化剂的制备：
将步骤(1)中处理完的活性炭分散在纯化水中，将活性炭混合溶液升温至40～80℃后向其中滴加三氯化钌水溶液，活性炭与三氯化钌的质量比为1：0.04～0.12，三氯化钌水溶液滴加完毕后，保温混合搅拌18～20h；继续向活性炭混合溶液中滴加氢氧化钠水溶液，调节活性炭混合溶液的PH值为9～11，在40～80℃下继续向活性炭混合溶液中滴加质量分数为38～40％的水合肼溶液，保温搅拌反应1～3小时，水合肼溶液与三氯化钌的质量比为0.9～1.8:1；接着将活性炭混合溶液过滤得到钌炭催化剂，将得到的钌炭催化剂用纯化水洗涤至中性，且洗至用硝酸银检测无氯离子为止，最后将得到的钌炭催化剂湿品低温保存备用；
(3)甲烯土霉素氢化：
在高压反应釜中加入质量分数为40％～60％的乙醇水溶液，接着再依次加入步骤(2)中得到的钌炭催化剂、毒剂甲基硫氧嘧啶，将混合溶液升温至30℃～60℃搅拌毒化20～40min，甲基硫氧嘧啶与钌炭催化剂(干基)的质量比为0.005～0.010:1；接着向高压反应釜中加入甲烯土霉素，在30℃～60℃下充氢搅拌3～6h反应得到脱氧土霉素，钌炭催化剂(干基)、乙醇水溶液与甲烯土霉素的质量比为0.05～0.08:4～10:1，反应完成后将过滤得到的钌炭催化剂冷冻保存，以备下次重复利用。
2.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中活性炭载体的比表面积为1000～1600㎡/g。
3.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧气与氮气的体积比为1:4。
4.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中硝酸水溶液与活性炭的质量比为4～6:1。
5.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中活性炭与分散所用纯化水的质量比为1：6～9。
6.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中三氯化钌水溶液的浓度为60g/L，氢氧化钠水溶液的质量分数为9％～11％。
7.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中活性炭与三氯化钌的质量比为1：0.07～0.10。
8.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水合肼溶液与三氯化钌的质量比为1.2～1.6:1。
9.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中充氢压力为0.5～3Mpa。
10.根据权利要求1所述的一种脱氧土霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲基硫氧嘧啶与钌炭催化剂(干基)的质量比为0.007～0.009:1。
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