CN114591190B - 一种催化加氢合成普鲁卡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催化加氢合成普鲁卡因的方法，其包括如下步骤：将硝基卡因的二甲苯溶液加入反应釜，再加入负载型钯‑铜双金属催化剂和稳定剂，所述的稳定剂为葡萄糖，并通入氢气至压力为0.5～2.0MPa，控制反应温度为60～100℃进行催化加氢反应，充分反应后得到普鲁卡因。本发明方法工艺简单，绿色环保，并且产品的产率高。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种催化加氢合成普鲁卡因的方法。
(二)技术背景
麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递，简称“局麻药”。即在保持清醒的情况下，可逆地引起局部组织痛觉消失。最早应用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因(cocaine)，由于可卡因毒性较强，有成瘾性、高压消毒易水解失效等缺点，使其应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名为4-氨基苯甲酸-2,2-二乙胺基乙酯盐酸盐，其结构式如下(式1)，是一种局部麻醉药，能阻断周围神经末梢和纤维的传导，使相应的组织暂时丧失感觉，而起麻醉作用。在医疗上广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉，以及封闭疗法等方面，疗效切实，使用安全，刺激性及毒性均小，且无用药成瘾性。近年来，又经临床证明其与其它药物制成复合制剂，能增强活力，防止衰老，故又可用于抗衰老疗法。随着临床用药的继续深入，该药物的市场需求巨大。
目前在现有技术中，普鲁卡因合成方法主要有以下路线:
1.酞氯化法：在该方法中，用到强腐蚀性的试剂氯化亚飒，因此该合成路线对设备要求高，同时氯化亚砜又有毒性，对劳动保护存在问题；
2.氯代乙酯法：该方法中，要用到98％的氯乙醇，对硝基苯甲酸氯乙酯与二乙胺缩合需要高压设备，并且产率不高；
3.酯化铁粉还原法：该合成方法操作工序比较复杂，还需要用到大量的铁粉，并且得到普鲁卡因的成品率不高。
鉴于目前普鲁卡因的合成方法中，或多或少存在的技术缺陷，本发明的发明人对此进行了全面、深入的科学实践研究，创造性的开发出了本发明中的合成技术路线，以解决上述现有的技术问题。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种硝基卡因催化加氢制备普鲁卡因的方法，该方法工艺简单，绿色环保，并且产品的产率高。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种催化加氢合成普鲁卡因的方法，包括如下步骤：
将硝基卡因的二甲苯溶液加入反应釜，再加入负载型钯-铜双金属催化剂和稳定剂，所述的稳定剂为葡萄糖，并通入氢气至压力为0.5～2.0MPa，控制反应温度为60～100℃进行催化加氢反应，充分反应后得到普鲁卡因；
所述的负载型钯-铜双金属催化剂通过如下方法制备：先将粉末状活性炭载体和去离子水配置成浆液，同时滴加含钯化合物的水溶液和含铜化合物的水溶液，于50～80℃搅拌0.5～12h(优选3～12h)；然后滴加羟乙基纤维素的水溶液，于50-80℃温度下超声和/或搅拌0.5～2h；接着在80-95℃温度下将水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，于80～110℃真空干燥4～10h；再在氢气气氛下于250～400℃处理3～10h，得到负载型钯-铜双金属催化剂；所述负载型钯-铜双金属催化剂中钯负载量(即钯相对于载体的质量百分比)为1～5wt％，铜的负载量(即铜相对于载体的质量百分比)为0.5～3wt％。
作为优选，所述的含钯化合物为H2PdCl4或Na2PdCl4；所述的含铜化合物为CuCl2或CuNO3。
作为优选，所述的粉末状活性炭的颗粒平均粒径为100～800目，其中灰粉含量不高于3.0wt％。
作为优选，所述催化剂制备中，所述粉末状活性炭和去离子水按照质量比1:5-10的比例配置成浆液。
作为优选，所述催化剂制备中，羟乙基纤维素的水溶液的浓度为10～20wt％；羟乙基纤维素与粉末状活性炭的质量之比为0.05～0.2：1。
作为优选，所述的硝基卡因：二甲苯：负载型钯-铜双金属催化剂的质量比为1：2～5：0.005～0.05，更优选为1：2～5：0.01～0.02。
作为优选，所述的负载型钯-铜双金属催化剂：稳定剂的质量比为1:0.15～0.5。
本发明所述负载型钯-铜双金属催化剂制备过程中，所述“超声和/或搅拌”是指搅拌和超声可以同时进行，也可以择一进行，其目的都是为了使物质充分混合、反应，本领域技术人员可以根据制备规模和仪器设备自行设定搅拌和超声条件。本发明优选超声和搅拌同时进行。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明所述钯-铜催化剂的制备方法，采用羟乙基纤维素可使得钯、铜结合更紧密，并且分散度更高，以更稳定的形式存在；羟乙基纤维素结合钯铜后经氢气高温处理，可使钯铜活性组分与活性炭载体结合更牢固，催化剂的稳定性更好；所制得催化剂中钯-铜双金属可发挥更好的协同作用，显著提升目标产物选择性；
(2)本发明所述催化加氢制备普鲁卡因过程中添加了稳定剂，不仅增强了催化剂的稳定性，而且还提升了目标产物的选择性。
(3)本发明所述催化剂在硝基卡因的选择性加氢反应中，可使得硝基卡因完全转化，硝基卡因的转化率达100％，选择性达97％以上；
(4)本发明催化剂使用条件温和、稳定性好，催化剂用量少，催化剂使用寿命长，产品产率高。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例一：
称取H2PdCl4水溶液5ml(其中含Pd的质量0.05g)，CuCl2水溶液2ml(其中含Cu的质量0.005g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为200目，灰粉含量2.5wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于60℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；然后滴加1g 20wt％羟乙基纤维素的水溶液，于60℃、100w超声并以200转/分搅拌2h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd-0.5％Cu/C催化剂和0.3g葡萄糖；通入氢气至压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕，过滤，回收5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。滤液经气相色谱分析反应结果。回收得到的催化剂继续进行套用实验，反应条件同上，结果见表1。
表1实施例一制备催化剂的套用结果
| 套用次数 | 催化剂补加量/g | 硝基卡因转化率/％ | 普鲁卡因选择性/％ |
| 1 | 0.6 | 100 | 97.5 |
| 2 | 0 | 100 | 97.3 |
| 3 | 0 | 100 | 97.2 |
| 4 | 0.03 | 100 | 97.6 |
| 5 | 0 | 100 | 97.7 |
| 6 | 0 | 100 | 97.4 |
| 7 | 0.03 | 100 | 97.5 |
| 8 | 0 | 100 | 97.2 |
| 9 | 0 | 100 | 97.8 |
| 10 | 0.03 | 100 | 97.6 |
实施例二：
称取H2PdCl4溶液2ml(其中含Pd的质量0.01g)，Cu(NO3)2溶液2ml(其中含Cu的质量0.01g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为600目，灰粉含量2.0wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于80℃以200转/分搅拌4h，混合均匀；然后滴加1g10wt％羟乙基纤维素的水溶液，于80℃超声并搅拌1h；90℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，100℃真空干燥4h；再在氢气气氛下于350℃处理8h，得到1％Pd-1％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述1％Pd-1％Cu/C催化剂和0.2g葡萄糖；通入氢气，压力为1MPa，控制反应温度75℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为97.8wt％。
实施例三：
称取H2PdCl4溶液2ml(其中含Pd的质量0.01g)，Cu(NO3)2溶液4ml(其中含Cu的质量0.02g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为300目，灰粉含量2.0wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于50℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；然后滴加1g15wt％羟乙基纤维素的水溶液，于50℃、100w超声并以200转/分搅拌1.5h；90℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，110℃真空干燥7h；再在氢气气氛下于250℃处理10h，得到5％Pd-2％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd-2％Cu/C催化剂和0.1g葡萄糖；通入氢气，压力为2MPa，控制反应温度85℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为97.1wt％。
实施例四：
称取Na2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.02g)，CuCl2溶液3ml(其中含Cu的质量0.03g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为800目，灰粉含量1.0wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于70℃以200转/分搅拌5h，混合均匀；然后滴加0.5g 10wt％羟乙基纤维素的水溶液，于70℃、100w超声并以200转/分搅拌0.5h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到2％Pd-3％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述2％Pd-3％Cu/C催化剂和0.15g葡萄糖；通入氢气，压力为2.0MPa，控制反应温度60℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为97.6wt％。
实施例五：
称取Na2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.04g)，CuCl2溶液3ml(其中含Cu的质量0.01g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为500目，灰粉含量0.5wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于70℃以200转/分搅拌5h，混合均匀；然后滴加0.5g 10wt％羟乙基纤维素的水溶液，于70℃、100w超声并以200转/分搅拌0.5h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到4％Pd-1％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述4％Pd-1％Cu/C催化剂和0.25g葡萄糖；通入氢气，压力为1.5MPa，控制反应温度85℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为97.3wt％。
实施例六：
称取H2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.03g)，CuCl2溶液4ml(其中含Cu的质量0.02g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为400目，灰粉含量2.0wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于70℃以200转/分搅拌3h，混合均匀；然后滴加10g16wt％羟乙基纤维素的水溶液，于70℃、100w超声并以200转/分搅拌1h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，100℃真空干燥5h；再在氢气气氛下于350℃处理8h，得到3％Pd-2％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd-2％Cu/C催化剂和0.16g葡萄糖；通入氢气，压力为1.2MPa，控制反应温度100℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为97.2wt％。
对比例一：
对比例一考察了未采用羟乙基纤维素处理所制得催化剂的性能。
称取H2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.05g)，CuCl2溶液2ml(其中含Cu的质量0.005g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为200目，灰粉含量2.5wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于60℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd-0.5％Cu/C催化剂和0.3g葡萄糖；通入氢气，压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕，过滤，回收5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。滤液经气相色谱分析反应结果。回收得到的催化剂继续进行套用实验，反应条件同上，结果见表2。
表2对比例一制备催化剂的套用结果
| 套用次数 | 催化剂补加量/g | 硝基卡因转化率/％ | 普鲁卡因选择性/％ |
| 1 | 0.6 | 100 | 95.0 |
| 2 | 0 | 99.1 | 94.6 |
| 3 | 0 | 97.5 | 94.1 |
| 4 | 0.03 | 93.7 | 94.3 |
| 5 | 0 | 89.4 | 94.8 |
| 6 | 0 | 85.0 | 93.9 |
| 7 | 0.03 | 79.9 | 93.2 |
| 8 | 0 | 73.6 | 92.5 |
| 9 | 0 | 66.8 | 90.6 |
| 10 | 0.03 | 57.5 | 88.4 |
对比例二：
对比例二考察了单金属钯催化剂的性能。
称取H2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.05g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为200目，灰粉含量2.5wt％，加入10ml去离子水，滴加上述含钯离子溶液，于60℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；然后滴加1g 20wt％羟乙基纤维素的水溶液，于60℃、100w超声并以200转/分搅拌2h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到5％Pd/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd/C催化剂和0.3g葡萄糖；通入氢气，压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为100％，普鲁卡因选择性为87.6wt％。
对比例三：
对比例三考察了单金属铜催化剂的性能。
称取CuCl2溶液2ml(其中含Cu的质量0.005g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为200目，灰粉含量2.5wt％，加入10ml去离子水，滴加上述含铜离子溶液，于60℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；然后滴加1g 20wt％羟乙基纤维素的水溶液，于60℃、100w超声并以200转/分搅拌2h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h；再在氢气气氛下于400℃处理5h，得到0.5％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述0.5％Cu/C催化剂和0.3g葡萄糖；通入氢气，压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕；过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为4.2％，普鲁卡因选择性为39.1wt％。
对比例四：
对比例四考察了未经氢气高温处理所制得催化剂的性能。
称取H2PdCl4溶液5ml(其中含Pd的质量0.05g)，CuCl2溶液2ml(其中含Cu的质量0.005g)。在烧杯中加入1g活性炭，其平均粒径为200目，灰粉含量2.5wt％，加入10ml去离子水，同时滴加上述两种含金属离子溶液，于60℃以200转/分搅拌12h，混合均匀；然后滴加1g20wt％羟乙基纤维素的水溶液，于60℃100w超声并以200转/分搅拌2h；80℃下使催化剂水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，90℃真空干燥8h，得到5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g上述5％Pd-0.5％Cu/C催化剂和0.3g葡萄糖；通入氢气，压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕，过滤后滤液经气相色谱分析反应结果：硝基卡因转化率为98.6％，普鲁卡因选择性为89.4wt％。
对比例五：
对比例五考察了未采用稳定剂时的反应性能。
在加氢反应釜中，加入200g硝基卡因的二甲苯溶液(含硝基卡因50g)，加入0.6g实施例一制备的5％Pd-0.5％Cu/C催化剂；通入氢气，压力为0.8MPa，控制反应温度70℃进行加氢，反应2h后完毕，过滤，回收5％Pd-0.5％Cu/C催化剂。滤液经气相色谱分析反应结果。回收得到的催化剂继续进行套用实验，反应条件同上，结果见表3。
表3对比例五的套用结果
| 套用次数 | 催化剂补加量/g | 硝基卡因转化率/％ | 普鲁卡因选择性/％ |
| 1 | 0.6 | 100 | 94.2 |
| 2 | 0 | 98.5 | 94.1 |
| 3 | 0 | 97.2 | 93.4 |
| 4 | 0.03 | 95.7 | 92.9 |
| 5 | 0 | 91.9 | 92.3 |
| 6 | 0 | 89.6 | 92.0 |
| 7 | 0.03 | 85.8 | 90.5 |
| 8 | 0 | 83.3 | 90.1 |
| 9 | 0 | 80.6 | 88.7 |
| 10 | 0.03 | 77.1 | 86.3 |
Claims (8)
1.一种催化加氢合成普鲁卡因的方法，包括如下步骤：
将硝基卡因的二甲苯溶液加入反应釜，再加入负载型钯-铜双金属催化剂和稳定剂，所述的稳定剂为葡萄糖，并通入氢气至压力为0.5～2.0MPa，控制反应温度为60～100℃进行催化加氢反应，充分反应后得到普鲁卡因；所述的负载型钯-铜双金属催化剂：稳定剂的质量比为1:0.15～0.5；
所述的负载型钯-铜双金属催化剂通过如下方法制备：先将粉末状活性炭载体和去离子水配置成浆液，同时滴加含钯化合物的水溶液和含铜化合物的水溶液，于50～80℃搅拌0.5～12h；然后滴加羟乙基纤维素的水溶液，于50-80℃温度下超声和/或搅拌0.5～2h；接着在80-95℃温度下将水分蒸干，待水分蒸干后将催化剂转移到真空干燥箱内，于80～110℃真空干燥4～10h；再在氢气气氛下于250～400℃处理3～10h，得到负载型钯-铜双金属催化剂；所述负载型钯-铜双金属催化剂中钯负载量为1～5wt％，铜的负载量为0.5～3wt％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的含钯化合物为H2PdCl4或Na2PdCl4；所述的含铜化合物为CuCl2或CuNO3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的粉末状活性炭的颗粒平均粒径为100～800目，其中灰粉含量不高于3.0wt％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂制备中，所述粉末状活性炭和去离子水按照质量比1:5-10的比例配置成浆液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂制备中，羟乙基纤维素的水溶液的浓度为10～20wt％；羟乙基纤维素与粉末状活性炭的质量之比为0.05～0.2：1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂制备中，滴加含钯化合物的水溶液和含铜化合物的水溶液后于50～80℃搅拌3～12h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硝基卡因：二甲苯：负载型钯-铜双金属催化剂的质量比为1：2～5：0.005～0.05。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硝基卡因：二甲苯：负载型钯-铜双金属催化剂的质量比为1：2～5：0.01～0.02。
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