CN106957265A - 2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工领域，公开了一种2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法，在反应釜中投入2‑(3‑硝基苯基)咪唑啉、催化剂和醇水混合溶液，搅拌升温至50~65℃，保温搅拌10~20min后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸，保温反应1.5~2.5h后得混合溶液N；将溶液N降温至40℃以下过滤，蒸去醇得2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉水溶液；向2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉水溶液中滴加盐酸至中性；结晶、抽滤、减压、干燥后得目标产物2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐。本发明利用甲酸作为供氢体进行转移氢化与现有技术中催化加氢相比，产品纯度及收率无明显差异，但不存在安全风险，无特殊要求，易于操作，生产应用方便。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法。
背景技术
咪唑苯脲为兽药用化学品，是抗梨形虫药物二苯脲类联脒衍生物，是一种重要的具有生物活性的化合物，一般以咪唑苯脲二盐酸盐和咪唑苯脲二丙酸盐最为常见。它们具有广谱、低毒、应用 范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，对家畜梨形虫病、无浆体病及猪犬等的附红细胞 体病不仅有很好的治疗作用，也具有良好的预防效果。
咪唑苯脲合成工艺主要是通过间硝基苯甲腈与乙二胺在催化条件下回流反应制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉，2-(3-硝基苯基)咪唑啉还原后得到2-(3-氨基苯基)咪唑啉，2-(3-氨基苯基)咪唑啉与双光气反应得到咪唑苯脲。
2-(3-硝基苯基)咪唑啉制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉的反应中，使用的还原方法主要有四种：
(A)金属还原法
在酸性条件下，活性金属铁、锌、锡(或氯化亚锡)和铝等是常用的还原剂，由于廉价易得，在工业生产中，铁粉最为常用。铁粉在盐类电解质(低铁盐和氯化铵等)的水溶液中具有较强的还原能力，可将芳香族硝基、脂肪族硝基或其他含氮氧功能基还原成相应的氨基．在一般情况下对羰基、氰基、卤素、碳碳双键等基团均不受影响。铁粉还原法具有适用范围广、生产较易控制、副产物少、选择性好、产品质量好等优点，该工艺成熟，对于生产吨位小的芳香胺，仍广泛应用于工业生产中．但铁粉还原法产生大量的铁泥，对环境造成大量的污染，不适宜于工业化大生产。
(B)硫化物还原法
该方法常用的还原剂为硫化物(指硫化物、硫氢化物或多硫化物)和含氧硫化物，包括连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠。一般在碱性条件下，还原含有氧氮的官能团成相应的氨基。该法合成路线复杂，成本高，收率低和废液量大等不足。
(C)水合肼还原法
水合肼还原硝基化合物制各芳香胺．水合肼的活性很高，用来还原硝基化合物需一种良好的催化剂。传统的方法是用Pd／C、Pt／C和Raney Ni等贵金属以及合金来做催化剂，此类催化剂尽管能顺利地还原芳香族硝基化合物，但选择性不好，它还需要高浓度的水合肼(95％~100％)，并且水合肼的用量必须大大的过量，也有催化剂价格昂贵和制备较复杂等缺点。
针对这些方法的不足之处，上世纪七十年代中期。日本的平岛恒亮等人提出硝基化合物在六水合三氯化铁、活性碳和水合肼体系中，还原制得相应的氨基化合物。克服了上面催化剂的缺点，它的还原效率也高，水合肼也不必大大过量，且不需要高浓度的水合肼，应用水合肼法还原收率高，不产生废气废渣，对环境温和。但水合肼价格昂贵，并具有很强的腐蚀性，对设备要求严格．目前仅应用于小批量，短路线芳香化合物的生产。
(D) 采用一定压力下催化加氢还原，该法还原效果好，无污染，但存在一定的安全风险。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的污染或安全风险问题，本发明提供一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法，采用转移氢化的方式制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液，并使用制备出的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐，进而制备出咪唑苯脲；制备过程无染污，无安全风险。
技术方案：本发明提供了一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）：在反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉、催化剂和醇水混合溶液，搅拌升温至50~65℃，保温搅拌10~20min后得混合溶液M；（2）：向所述溶液M中滴加甲酸，保温反应1.5~2.5h后得混合溶液N；（3）：将所述溶液N降温至40℃以下过滤，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液；（4）：向所述2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液中滴加盐酸至中性；（5）：结晶、抽滤、减压、干燥后得目标产物2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐。
优选地，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉、催化剂、甲醇水溶液以及甲酸的混合重量比为1：0.05~0.15：8~12：1~2，优选1：0.1：10：1.5。
优选地，在所述步骤（2）中，所述甲酸的滴加速率为4~6g/s。
进一步地，所述步骤（2）得到的溶液N，经取样检测无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再进入所述步骤（3）。本发明中，使用液相色谱仪对溶液N进行检测，以确保制备出的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液中无原料2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留，保证2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液的纯度。
优选地，所述催化剂为钯碳。钯碳作为催化剂使用后只需冲洗干净即可重复使用，成本低廉。
进一步地，所述步骤（3）得到的滤液，经脱去所述醇水混合溶液中的醇之后，得所述2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。本发明中是通过将滤液投入蒸馏釜中，搅拌升温至醇水混合溶液中醇的沸点，后减压将醇与2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液分离，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液，本发明中醇水混合溶液优选使用甲醇水溶液。
优选地，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉的制备方法如下：在回流状态下，由间硝基苯甲腈与乙二胺在催化条件下发生环合反应制得。本发明中制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉是在带有回流装置的反应釜中进行，搅拌状态下分别投入有机溶剂、间硝基苯甲腈、催化剂和乙二胺，缓慢加热升温，待回流平稳后，在67℃左右保持反应24小时后取样检测；间硝基苯甲腈和乙二胺之间在催化剂的作用下充分发生环合反应后，间硝基苯甲腈残留应控制在2%以下，必要时适当补加乙二胺继续反应（补加乙二胺约2L，继续反应约8～10h）；反应结束后蒸馏除去大部分甲醇，降温至0℃左右，析出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体，抽滤，滤液继续浓缩结晶出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体，抽滤；合并前面所得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体在60℃减压干燥6h，得到干燥纯净的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体。上述有机溶剂优选使用甲醇，催化剂优选使用硫磺，甲醇、间硝基苯甲腈、硫磺和乙二胺的混合重量比为49.5：9.3：1：4.5。
本发明同时提供一种咪唑苯脲的制备方法，包括以下步骤：（6）：由上述方法制备出的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与双光气在碱性环境下发生缩合反应制得咪唑苯脲粗品；（7）：溶解所述咪唑苯脲粗品并向其中加入活性炭；（8）：过滤后所得滤液在碱性条件下抽滤、减压、干燥后得咪唑苯脲精制品。具体地说，取2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐置反应釜中，加水搅拌升温至溶解后，加有机碱作为催化剂，搅拌溶解，盐水降温至0～5℃后，缓慢滴加约2kg（1.65kg/L,M198）双光气，缩合反应过程如下：
；
滴加双光气的过程中注意反应液温度，以不超过5℃为宜，滴完双光气继续反应约2 h后取样检测，当反应物残留＜1%时（如反应物残留较多可适量补加双光气继续反应），滴加液碱至PH值为9.5～10.5，降温至0℃左右离心，产物用少量冰水淋洗，得咪唑苯脲粗品；咪唑苯脲粗品置反应釜中，加水搅拌升温至40℃，滴加乙酸使其溶解，加活性炭吸附其中的有色杂质，保温搅拌60min后过滤，滤液在40℃以下滴加液碱至PH值为9.5～10.0，降温至10℃以下时抽滤，少量冷水淋洗至PH值为9以下，60℃减压干燥6h即得咪唑苯脲精制品。上述2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐、乙酸钠、双光气的混合重量比为1：1.5：0.4。
优选地，在所述步骤（6）中，所述有机碱为乙酸钠。
有益效果：本发明主要针对2-(3-硝基苯基)咪唑啉经还原制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液的反应过程中出现的污染或安全风险问题，采用转移氢化的方式，在催化条件下使用甲酸作为供氢体，还原2-(3-硝基苯基)咪唑啉，制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液，制备过程为：，进而制备出2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐，，经银量法检测为一盐酸盐，产品纯度高，无染污，易操作，无安全风险，回收的溶剂、催化剂可重复使用，成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细的介绍。
实施方式1：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：
在200L带有回流装置的反应釜中，搅拌状态下分别投入甲醇100L、间硝基苯甲腈14.8kg、硫磺 1.6kg和乙二胺8L；缓慢加热升温，待回流平稳后，温度保持在约67℃左右反应24小时后取样检测，间硝基苯甲腈和乙二胺之间在硫磺的催化作用下充分发生环合反应后，间硝基苯甲腈残留应控制在2%以下，必要时适当补加乙二胺继续反应（补加乙二胺约2L，继续反应约8～10h）；反应结束后蒸去大部分甲醇，降温至0℃，析出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体，抽滤，滤液继续浓缩结晶出2-(3-硝基苯基)咪唑啉，抽滤；合并前述的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体在60℃减压干燥6h，得到干燥纯净的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.6kg和甲醇水溶液60L，搅拌升温至60℃，保温搅拌15分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸9.0kg，约30min滴完，保温反应2小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.52kg。
三、制备咪唑苯脲：
取上述2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5kg置100L反应釜中，加水约50L搅拌升温至溶解后，加乙酸钠7.5kg搅拌溶解，盐水降温至0～5℃ , 缓慢滴加约2kg（1.65kg/L,M198）双光气，过程中注意反应液温度，以不超过5℃为宜，滴完双光气继续反应约2 h后取样检测，反应物2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐残留＜1%时（如2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐残留较多可适量补加双光气），滴加液碱至PH9.5～10.5，降温至0℃时离心，产物用少量冰水淋洗，得咪唑苯脲粗品。
咪唑苯脲粗品置100L反应釜中，加水约40L搅拌升温至40℃，滴加乙酸使溶解，加活性炭约0.1kg，保温搅拌60分钟后过滤，滤液在40℃以下滴加液碱至PH9.5～10.0，降温至10℃以下时抽滤，少量冷水淋洗至PH值为9以下，60℃减压干燥6h 即得咪唑苯脲精制品。
实施方式2：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：制备方法与实施方式1中相同。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.6kg和甲醇水溶液60L，搅拌升温至50℃，保温搅拌15分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸8.0kg，约30min滴完，保温反应2小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.42kg。
三、制备咪唑苯脲：制备方法与实施方式1中相同。
实施方式3：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：制备方法与实施方式1中相同。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.6kg和甲醇水溶液60L，搅拌升温至65℃，保温搅拌15分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸10.0kg，约30min滴完，保温反应2小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.48kg。
三、制备咪唑苯脲：制备方法与实施方式1中相同。
实施方式4：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：制备方法与实施方式1中相同。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.3kg和甲醇水溶液48L，搅拌升温至55℃，保温搅拌20分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸6.0kg，约25min滴完，保温反应1.5小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.46kg, HPLC纯度98.9%，收率88.0%。
三、制备咪唑苯脲：制备方法与实施方式1中相同。
实施方式5：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：制备方法与实施方式1中相同。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.9kg和甲醇水溶液72L，搅拌升温至60℃，保温搅拌10分钟后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸12.0kg，约33min滴完，保温反应2.5小时后得混合溶液N；对溶液N进行取样检测，当检测结果为溶液N中无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再将溶液N降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的有机溶剂甲醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
将2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液搅拌降温至30℃以下，向其中滴加盐酸至中性；降温，有结晶析出，至0℃时抽滤，60℃减压干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐5.51kg, HPLC纯度98.5%，收率88.8%。
三、制备咪唑苯脲：制备方法与实施方式1中相同。
对比例：
现有技术中制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的方法包括以下步骤：
一、制备2-(3-硝基苯基)咪唑啉：制备方法与实施方式1中相同。
二、制备2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐：
在100L搪瓷反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、钯碳0.6kg和乙醇60L，封装反应釜，抽尽空气，分别用氮气置换三次，氢气置换两次，搅拌升温至60℃，通入氮气，维持内部压力约在0.1MP，保温搅拌，待内部压力不再下降，继续保温搅拌约2小时，关闭氢气，通入氮气置换两次后，将溶液降温至40℃以下过滤，并用适量水淋洗催化剂钯炭，滤液投入蒸馏釜中加入适量水后进行蒸馏，以蒸去滤液中的乙醇，得到纯净的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。HPLC纯度98.9%，收率89%。
三、制备咪唑苯脲：制备方法与实施方式1中相同。
测得实施方式1至5以及对比例中得到的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的高效液相色谱HPLC纯度和收率，结果如表1。
表1 实施方式1至3中得到的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的测试结果
| HPLC纯度 | 收率 | 催化剂能否重复使用 | 制备过程有无安全风险 | |
| 实施方式1 | 99.1% | 89.0% | 能 | 无 |
| 实施方式2 | 98.5% | 87.4% | 能 | 无 |
| 实施方式3 | 98.8% | 88.3% | 能 | 无 |
| 实施方式4 | 98.9% | 88.0% | 能 | 无 |
| 实施方式5 | 98.5% | 88.8% | 能 | 无 |
| 对比例 | 98.9% | 89.0% | 能 | 有 |
从表1可以看出本发明中利用甲酸作为供氢体进行转移氢化与现有技术中催化加氢相比，产品纯度及收率无明显差异，但不存在安全风险，无特殊要求，易于操作，工业化生产应用方便。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）：在反应釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉、催化剂和醇水混合溶液，搅拌升温至50~65℃，保温搅拌10~20min后得混合溶液M；
（2）：向所述溶液M中滴加甲酸，保温反应1.5~2.5h后得混合溶液N；
（3）：将所述溶液N降温至40℃以下过滤，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液；
（4）：向所述2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液中滴加盐酸至中性；
（5）：结晶、抽滤、减压、干燥后得目标产物2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉、催化剂、甲醇水溶液以及甲酸的混合重量比为1：0.05~0.15：8~12：1~2。
3.根据权利要求1或2所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉、催化剂、甲醇水溶液以及甲酸的混合重量比为1： 0.1：10：1.5。
4.根据权利要求1所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤（2）中，所述甲酸的滴加速率为4~6g/s。
5.根据权利要求1或2或4所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）得到的溶液N，经取样检测无2-(3-硝基苯基)咪唑啉残留后，再进入所述步骤（3）。
6.根据权利要求1或2或4所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳。
7.根据权利要求1或2或4所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）得到的滤液，经脱去所述醇水混合溶液中的醇之后，得所述2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。
8.根据权利要求1或2或4所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉的制备方法如下：
在回流状态下，由间硝基苯甲腈与乙二胺在催化条件下发生环合反应制得。
9.用权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐制备咪唑苯脲的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（6）：2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与双光气在有机碱催化下发生缩合反应制得咪唑苯脲粗品；
（7）：溶解所述咪唑苯脲粗品并向其中加入活性炭；
（8）：过滤后所得滤液在碱性条件下抽滤、减压、干燥后得咪唑苯脲精制品。
10.根据权利要求9所述的制备咪唑苯脲的方法，其特征在于，在所述步骤（6）中，所述有机碱为乙酸钠。
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2017
- 2017-03-31 CN CN201710206318.9A patent/CN106957265A/zh active Pending
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