CN102924380A - 一种咪唑苯脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法,步骤如下:(1)将间硝基苯甲酸和二氯亚砜混合后回流反应,制得间硝基苯甲酰氯;(2)将间硝基苯甲酰氯加入乙腈中,然后加入磷钼钒杂多酸,加入乙二胺,回流反应,制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉;(3)将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入溶剂中,加入钯碳,进行还原氢化反应,制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐;(4)将2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐加入N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素,反应4.5~5.5h,制得咪唑苯脲;本发明所述方法制得的咪唑苯脲液相纯度大于99%,摩尔收率稳定在71%以上,高于现有最高收率65%。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑苯脲的制备方法,属于药用化学品制备技术领域。
背景技术
咪唑苯脲属于均二苯基脲的衍生物,是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上一般常用其二丙酸盐或双盐酸盐做成制剂,通过肌肉或皮下注射,用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。
美国专利US3338917阐述了2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸盐制备盐酸咪唑苯脲的方法,即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二盐酸水溶液中,通入光气反应,经分离制备得到盐酸咪唑苯脲。
中国专利CN1850805A(申请号:200610083133.5)报道了一种盐酸咪唑苯脲的制备方法。该制备方法是以间氨基苯甲腈为起始原料,首先与三光气反应形成二苯脲的结构,然后在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应,形成咪唑啉结构,最后与浓盐酸缩合生成盐酸咪唑苯脲。
中国专利文献CN101348465A(申请号:200810079399.1)公开了盐酸咪唑苯脲的制备方法,包括间硝基苯甲腈溶于有机溶剂,在催化剂作用下与乙二胺发生环合反应,制得间硝基咪唑啉;间硝基咪唑啉在催化剂作用下于进行还原反应,生成间氨基咪唑啉、间氨基咪唑啉二盐酸盐或间氨基咪唑啉盐酸盐;将间氨基咪唑啉、或其二盐酸盐或其盐酸盐中的一种置于有机溶剂中,与脲素发生缩合反应,生成盐酸咪唑苯脲。该方法以间硝基苯甲腈为原料制备间硝基咪唑啉,利用铁粉还原间硝基咪唑啉得到中间体间氨基咪唑啉及其盐酸盐,然后与尿素反应制备盐酸咪唑苯脲,总收率约65%。
上述方法的缺陷在于,咪唑苯脲的制备过程操作繁琐,并产生铁泥等废弃物,料液分离困难;反应过程难控制,且速率慢,收率低;生产周期长,能耗大,成本高,限制工业化生产的规模。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种咪唑苯脲的制备方法。
本发明为实现上述目的,通过以下技术方案实现,
一种咪唑苯脲的制备方法,步骤如下:
(1)将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1:(3~5)的比例混合,搅拌升温至75~85℃,回流反应3~5h,减压浓缩除去二氯亚砜,制得间硝基苯甲酰氯;所述间硝基苯甲酰氯为黄色固体;
(2)将步骤(1)制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1:(4~5)加入乙腈中,然后加入磷钼钒杂多酸,磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5%~8%,搅拌加入乙二胺,间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1:(1~2),搅拌升温至75~85℃,回流反应1.5~2.5h,过滤,取滤液,经减压浓缩后,制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉;2-(3-硝基苯基)咪唑啉为黄绿色固体;
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:(2~10)的比例加入溶剂中,然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1%~20%加入含钯量1~10wt%的钯碳,在温度为10℃~100℃,气氛为氢气,压力为0.01~0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5~6小时,经过滤,取滤液调pH=4.0~8.0,降温至-2~3℃,静置析晶0.5~2h,过滤,取沉淀,经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐;
所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合;
(4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1:(5~8)加入N,N-甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素,2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1:(0.8~1),搅拌升温至155~165℃,反应4.5~5.5h,降温至-2~3℃,静置析晶0.5~1.5h,过滤洗涤后,制得咪唑苯脲;咪唑苯脲为白色固体;
所述步骤(2)~(4)中的质量体积比单位为:g/ml或kg/L。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为1:4。
根据本发明优选的,所述步骤(1)中减压浓缩控制温度在30~75℃。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中所用的溶剂为乙腈,催化剂磷钼钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6%。
根据本发明优选的,所述步骤(2)中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1:(1.1~1.2)。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中溶剂为水,2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为1:(3~5)。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中钯碳含钯量为5wt%,钯碳添加量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5~8wt%。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中所述的还原氢化反应过程中温度控制在35℃~80℃,优选温度55℃~80℃。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中所述的反应液过滤后,用6mol/L的盐酸调节至pH=6.0。
根据本发明优选的,所述步骤(3)中压力为0.3~0.5MPa。
本发明所述的咪唑苯脲的合成路线,如下所述:
有益效果
1、本发明所述方法制得的咪唑苯脲液相纯度大于99%,摩尔收率稳定在71%以上,高于现有最高收率65%;
2、本发明生产过程中产生的乙腈、磷钼钒杂多酸、二氯亚砜和钯碳均可以回收利用,与以往工艺相比,具有生产周期短、成本低、毒性小、环境友好的特点,适合大规模工业化生产;
3、该制备方法中间体反应过程易控制,后处理操作简便;用清洁环保的钯碳代替易产生废弃物的铁粉做还原氢化催化剂,克服了现有技术存在的操作繁琐、铁泥等废弃物污染环境的不足。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述,所述的实施例只是用来说明本发明,而不应当被视为是对本发明的限制。
原料来源
间硝基苯甲酸购自北京宏悦顺化工厂;
二氯亚砜购自河南苏开化工厂;
磷钼钒杂多酸购自吉林省恒汇工贸有限公司;
N,N-二甲基甲酰胺购自济南神雨国际贸易有限公司;
含钯量5wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司;
含钯量10wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司;
含钯量1wt%的钯碳催化剂购自陕西瑞科新材料股份有限公司;
实施例中其他试剂均为普通市售产品。
实施例1
一种咪唑苯脲的制备方法,步骤如下:
(1)反应釜中加入间硝基苯甲酸121.0kg和二氯亚砜344.9kg,混合搅拌升温至80℃,回流反应4h,控温75℃下减压浓缩除去二氯亚砜,室温下制得间硝基苯甲酰氯134.1kg,该间硝基苯甲酰氯黄色固体,摩尔收率99.8%;
(2)将步骤(1)制得的间硝基苯甲酰氯133.3kg加入600L乙腈中,然后加入8.0kg磷钼钒杂多酸,搅拌加入乙二胺47.3kg,搅拌升温至80℃,回流反应2h,过滤,取滤液,经75℃减压浓缩后,制得黄绿色2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体126.5kg,摩尔收率为91.6%。
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉124.4kg加入水600L中,然后加入5%的钯碳催化剂10.0kg,在温度为70℃,气氛为氢气,压力为0.4MPa的条件下进行还原氢化反应4小时,经过滤,滤液用6mol/L的盐酸调pH=6.0后,降温至-2℃,静置析晶1h,过滤,取沉淀,60℃下真空干燥,制得类白色2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体120.5kg,摩尔收率93.7%;
(4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐120.5kg加入700L N,N-甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素33kg,搅拌升温至160℃,反应5h,降温至3℃,静置析晶1h,过滤洗涤后,60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体89.5kg。
经检测,制备的咪唑苯脲mp(熔点)350~352℃,含量99.3%,摩尔收率83.7%。
实施例2
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(4)将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐122.4kg加入700LN,N-甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素33kg,搅拌升温至155℃,反应4.5h,降温至0℃,静置析晶1h,过滤洗涤后,60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体91.5kg。
经检测,制备的咪唑苯脲mp(熔点)350~352℃,含量98.9%,摩尔收率83.8%。
实施例3
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(4)将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐120.5kg加入700LN,N-二甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素33kg,搅拌升温至160℃,反应5h,降温至3℃,静置析晶1h,过滤洗涤后,60℃下真空干燥得咪唑苯脲白色固体89.7kg。
经检测,制备的咪唑苯脲mp(熔点)350~352℃,含量99.1%,摩尔收率83.7%。
实施例4
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(4)将制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐122.3kg加入700LN,N-二甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素33kg,搅拌升温至165℃,反应5.5h,降温至3℃,静置析晶1h,过滤洗涤后,60℃下真空干燥得咪唑苯脲白的固体91.6kg。
经检测,制备的咪唑苯脲mp(熔点)350~352℃,含量99.1%,摩尔收率84.3%。
实施例5
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉125.3kg加入水600L中,然后加入1%的钯碳催化剂20.0kg,在温度为100℃,气氛为氢气,压力为0.9MPa的条件下进行还原氢化反应5.2小时,经过滤,滤液用6mol/L的盐酸调pH=4.0后,降温至-3℃,静置析晶1h,过滤,取沉淀,60℃下真空干燥,制得类白色2-(3氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体118.2kg,摩尔收率91.2%。
实施例6
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉122.8kg加入水600L中,然后加入10%的钯碳催化剂10.0kg,在温度为10℃,气氛为氢气,压力为0.05MPa的条件下进行还原氢化反应6小时,经过滤,滤液用6mol/L的盐酸调pH=8.0后,降温至-2℃,静置析晶2h,过滤,取沉淀,60℃下真空干燥,制得类白色2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐固体115.3kg,摩尔收率90.8%。
实施例7
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(2)将步骤(1)制得的间硝基苯甲酰氯132.0kg加入550L乙腈中,然后加入6.6kg磷钼钒杂多酸,搅拌加入乙二胺64kg,搅拌升温至85℃,回流反应2h,过滤,取滤液,经65℃减压浓缩后,制得黄绿色2-(3-硝基苯基)咪唑啉固体122.8kg,摩尔收率为90.4%。
实施例8
如实施例1所述的制备方法,不同之处在于,
(1)反应釜中加入间硝基苯甲酸120.4kg和二氯亚砜427.6kg,混合搅拌升温至75℃,回流反应4h,控温45℃下减压浓缩除去二氯亚砜,室温下制得黄色间硝基苯甲酰氯固体130.5kg,摩尔收率97.6%。
以上对本发明所提供的咪唑苯脲的制备方法进行了详细介绍,本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种咪唑苯脲的制备方法,其特征在于,步骤如下:
(1)将间硝基苯甲酸和二氯亚砜按投料摩尔比1:(3~5)的比例混合,搅拌升温至75~85℃,回流反应3~5h,减压浓缩除去二氯亚砜,制得间硝基苯甲酰氯;
(2)将步骤(1)制得的间硝基苯甲酰氯按质量体积比为1:(4~5)加入乙腈中,然后加入磷钼钒杂多酸,磷钼钒杂多酸的加入量为间硝基苯甲酰氯重量的5%~8%,搅拌加入乙二胺,间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1:(1~2),搅拌升温至75~85℃,回流反应1.5~2.5h,过滤,取滤液,经减压浓缩后,制得2-(3-硝基苯基)咪唑啉;
(3)将步骤(2)制得的2-(3-硝基苯基)咪唑啉按质量体积比为1:(2~10)的比例加入溶剂中,然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1%~10%加入含钯量1~10wt%的钯碳,在温度为10℃~100℃,气氛为氢气,压力为0.01~0.95MPa的条件下进行还原氢化反应2.5~6小时,经过滤,取滤液调pH=4.0~8.0,降温至-2~3℃,静置析晶0.5~2h,过滤,取沉淀,经干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐;
所述溶剂选自水、甲醇或乙醇之一或两者以上的组合;
(4)将步骤(3)制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐按质量体积比为1:(5~8)加入N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌加入尿素,2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐与尿素的投料摩尔比为1:0.8~1.0,搅拌升温至155~165℃,反应4.5~5.5h,降温至-2~3℃,静置析晶0.5~1.5h,过滤洗涤后,制得咪唑苯脲;
所述步骤(2)~(4)中的质量体积比单位为:g/ml或kg/L。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中间硝基苯甲酸和二氯亚砜的投料摩尔比为1:4。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)和步骤(2)中减压浓缩控制温度在30~75℃。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中所用的溶剂为乙腈,催化剂磷钼钒杂多酸用量为间硝基苯甲酰氯重量的6%。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中间硝基苯甲酰氯与乙二胺投料摩尔比为1:(1.1~1.2)。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中溶剂为水,2-(3-硝基苯基)咪唑啉与水的质量体积比为1:(3~5)。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中钯碳含钯量为5wt%,钯碳添加量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5~8wt%。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中所述的还原氢化反应过程中温度控制在35℃~80℃,优选温度55℃~80℃。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中所述的反应液过滤后,用6mol/L的盐酸调节至pH=6.0。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中压力为0.3~0.5MPa。
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