CN102079725B - 一种制备2-氯嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种制备2-氯嘧啶的方法，属于化学药物中间体的制备方法技术领域。所述制备方法包括以下步骤：(1)二氰二胺与氯化铵高温反应，得到盐酸胍；(2)在以工业盐酸做溶剂条件下，盐酸胍与1.1.3.3-四甲氧基丙烷回流反应，得到2-氨基嘧啶。(3)以工业盐酸做溶剂低温条件下，同时以氯化锌做催化剂，2-氨基嘧啶与亚硝酸钠发生反应，生产2-氯嘧啶。本发明的制备方法具有节省了原料成本；工艺流程相对简单，反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性；后处理方便；制备的产物收率大幅度提高，质量稳定宜于大规模工业生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的制备方法技术领域，具体涉及一种制备2-氯嘧啶的方法。
背景技术
2-氯嘧啶是一种合成用于很多新药的重要中间体。目前国内相关文献报道2004年10月《化工时刊》第18卷第10期，公开了2-氯嘧啶的合成报道，其用到市场上很稀有且昂贵的原料丙二酸二乙酯及剧毒高污染的三氯氧磷，及后处理很麻烦的锌粉，且收率很低，很难实现工业化生产。
2009年《化学试剂》第31卷第2期149～150，公开了2-氯嘧啶的合成报道，其用到1.1.3.3-四甲氧基丙烷和盐酸胍，但是盐酸胍用量巨大且昂贵，同时其后处理用到大量热甲苯提取，工厂操作三废很难达到要求，且成本太贵，很难实现工业化生产。
另外国外相关文献US2477409(1946)，JACS(1954)，vol 76，p1065～1067，JACS(1951)vol 73，p5752～5756，公开了2-氯嘧啶的合成报道，其用到的原料是市场上很稀有且昂贵的原料2-氨基嘧啶，成本太贵，很难实现工业化生产；Tetrahedron letters 2000 vol 41，p1653～1656，文献报道其用到的原料是市场上也很稀有且昂贵的原料2-羟基基嘧啶，成本太贵，很难实现工业化生产；US4256888(1981)，JOC2006，vol 71，p1080～1084，公开的报道原料也是采用极昂贵的2-巯基嘧啶，成本太贵，很难实现工业化的成本优势。
发明内容
上述制备2-氯嘧啶的方法由于成本昂贵、造价过高，并且操作难度大，因此很难实现工业化的生产，为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了一种制备2-氯嘧啶的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种制备2-氯嘧啶的方法，包括以下步骤：
(1)二氰二胺与氯化铵在100～250℃条件下发生高温反应，得到盐酸胍，反应式如下：
(2)在以工业盐酸做溶剂条件下，盐酸胍与1.1.3.3-四甲氧基丙烷在60～120℃回流反应，得到2-氨基嘧啶，反应式如下：
(3)以工业盐酸做溶剂，在-30～5℃条件下，同时以氯化锌做催化剂，2-氨基嘧啶与亚硝酸钠发生反应，得到2-氯嘧啶，反应式如下：
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(1)所述的二氰二胺与氯化铵的摩尔比为1∶(1～4)；优选的摩尔比为1∶3。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(1)所述的二氰二胺与氯化铵的反应温度优选为150℃～230℃。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(2)所述的盐酸胍与盐酸与1.1.3.3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1～5∶1～5∶1；优选的摩尔比为2.5∶2.5∶1。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(2)所述的盐酸胍与盐酸与1.1.3.3-四甲氧基丙烷的反应温度优选为70℃～100℃。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(3)所述的2-氨基嘧啶与盐酸与氯化锌与亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～5；优选的摩尔比为1∶3∶3∶3。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的进一步改进，其中步骤(3)所述的2-氨基嘧啶与盐酸与氯化锌与亚硝酸钠的反应温度优选为-20℃～0℃。
作为对上述技术方案中所述制备2-氯嘧啶的方法的优选方式，其中步骤(2)、(3)中工业盐酸的浓度为31～35％。
本发明的制备方法具有以下有益效果：
1、本发明的制备方法，采用的原料为二氰二胺、氯化铵、工业盐酸、1.1.3.3-四甲氧基丙烷、氯化锌、和亚硝酸钠，因此制备成本低，避免了现有技术中所提及的昂贵原料如：2-氨基嘧啶，2-巯基嘧啶，2-羟基嘧啶，热甲苯等的使用，节省了原料成本，可以进行大规模生产；
2、本发明的制备方法中，二氰二胺与氯化铵高温反应后生成的盐酸胍粗品不经过处理直接投入下一步与1.1.3.3.-四甲氧基丙烷的发生环合反应，生成的2-氨基嘧啶不经过萃取直接蒸干投入下一步反应，反应毕，采用廉价的二氯甲烷萃取节省了原料成本，可以进行大规模生产。
3、本发明的制备方法所采用的工艺流程与现有技术相比相对简单，并且反应条件温和，操作难度不大，更具可操作性，且提取出来的2-氯嘧啶质量稳定，完全符合药物中间体的使用要求，宜于大规模工业生产。
具体实施方式：
为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1：2-氯嘧啶的制备
在250ml的四口反应瓶中加入8.41克二氰二胺，16.05克氯化铵，后缓慢升温至150～180℃，并维持这个温度保温8小时，保温毕，降温至80℃，加入29.58克工业盐酸，16克1.1.3.3-四甲氧基丙烷，升温至70～85℃，维持这个温度保温5小时，保温毕，70～85℃减压蒸馏至干，加入35.5克工业盐酸，后降温至10～20℃，维持这个温度分批次加入41.1克氯化锌，加毕维持这个温度保温0.5小时，后降温至-20～-10℃，维持这个温度，缓慢加入58.5克41％的亚硝酸钠水溶液，加毕保温0.5小时，保温毕加100克冰水，再分别加100ml，100ml，100ml，100ml，100ml二氯甲烷萃取五次，弃水层，合并有机层加50ml饱和食盐水洗涤一次，水层加50ml二氯甲烷回萃，合并有机层加30克无水硫酸钠，室温搅拌干燥1小时，过滤，滤饼加20ml二氯甲烷洗涤，滤液40℃减压蒸干得到7克淡黄色固体，该淡黄色固体物质具有以下性质：HPLC纯度＞98％熔点：64-65℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.0-7.2(m，1H)，8.3-8.7(m，2H)，m/z 114.6[M+1]，经检测为2-氯嘧啶。
实施例2：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把二氰二胺改为6克，其他同上，最终得到5.55克2-氯嘧啶。
实施例3：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把二氰二胺改为20克，其他同上，最终得到7.18克2-氯嘧啶。
实施例4：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把二氰二胺与氯化铵的反应温度改为180～230℃，其他同上，最终得到7.1克2-氯嘧啶。
实施例5：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把1.1.3.3-四甲氧基丙烷改为10克，其他同上，最终得到4.85克2-氯嘧啶。
实施例6：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把1.1.3.3-四甲氧基丙烷改为20克，其他同上，最终得到7.25克2-氯嘧啶。
实施例7：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与1.1.3.3-四甲氧基丙烷反应温度改为85～100℃，其他同上，最终得到6.95克2-氯嘧啶。
实施例8：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与1.1.3.3-四甲氧基丙烷反应时的工业盐酸的量改为25克，其他同上，最终得到6.1克2-氯嘧啶。
实施例9：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与1.1.3.3-四甲氧基丙烷反应时的工业盐酸的量改为35克，其他同上，最终得到7克2-氯嘧啶。
实施例10：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把氯化锌的量改为35克，其他同上，最终得到6.1克2-氯嘧啶。
实施例11：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把氯化锌的量改为50克，其他同上，最终得到7.15克2-氯嘧啶。
实施例12：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把41％的亚硝酸钠水溶液的量改为50克，其他同上，最终得到6.25克2-氯嘧啶。
实施例13：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把41％的亚硝酸钠水溶液的量改为70克，其他同上，最终得到7.1克2-氯嘧啶。
实施例14：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与41％的亚硝酸钠水溶液反应时的工业盐酸的溶剂量改为30克，其他同上，最终得到6.4克2-氯嘧啶。
实施例15：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与41％的亚硝酸钠水溶液反应时的工业盐酸的溶剂量改为50克，其他同上，最终得到7克2-氯嘧啶
实施例16：2-氯嘧啶的制备
按实施例1，把与41％的亚硝酸钠水溶液反应时的反应温度改为-10～-0℃，其他同上，最终得到7克2-氯嘧啶
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种制备2-氯嘧啶的方法，包括以下步骤：
(1)二氰二胺与氯化铵在100～250℃条件下发生高温反应，得到盐酸胍，反应式如下：
(2)在以工业盐酸做溶剂条件下，盐酸胍与1.1.3.3-四甲氧基丙烷在60～120℃回流反应，得到2-氨基嘧啶，其中所述的盐酸胍与盐酸与1.1.3.3-四甲氧基丙烷的摩尔比为(1～5)∶(1～5)∶1，反应式如下：
(3)不经过萃取直接蒸干2-氨基嘧啶，以工业盐酸做溶剂，在-30～5℃条件下，同时以氯化锌做催化剂，2-氨基嘧啶与亚硝酸钠发生反应，得到2-氯嘧啶，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(1)所述的二氰二胺与氯化铵的摩尔比为1∶(1～4)。
3.根据权利要求2所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(1)所述的二氰二胺与氯化铵的摩尔比为1∶3。
4.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(1)所述的二氰二胺与氯化铵的反应温度为150～230℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(2)所述的盐酸胍与盐酸与1.1.3.3-四甲氧基丙烷的摩尔比为2.5∶2.5∶1。
6.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(2)所述的盐酸胍与盐酸与1.1.3.3-四甲氧基丙烷的反应温度为70～100℃。
7.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(3)所述的2-氨基嘧啶与盐酸与氯化锌与亚硝酸钠的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(1～5)。
8.根据权利要求7所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(3)所述的2-氨基嘧啶与盐酸与氯化锌与亚硝酸钠的摩尔比为1∶3∶3∶3。
9.根据权利要求1所述的一种制备2-氯嘧啶的方法，其特征在于：步骤(3)所述的2-氨基嘧啶与盐酸与氯化锌与亚硝酸钠的反应温度为-20～0℃。
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