CN104761504A - 一种2-氯嘧啶的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯嘧啶的合成工艺。本发明的合成工艺将硝酸胍与1,1,3,3-四甲氧基丙烷在无水乙醇的溶剂中、不断通入干燥氯化氢气体的条件下，于20～30℃下反应4～6h，得到2-氨基嘧啶，然后将2-氨基嘧啶以NaNO2、HCl和ZnCl2为催化剂，在-10～5℃下被还原即得到产品。通过上述的制备路线，获得了纯度较高、收率较高的2-氯嘧啶。
Description
技术领域
本发明涉及2-氯嘧啶制备的技术领域，尤其涉及一种备2-氯嘧啶的合成工艺。
背景技术
2-氯嘧啶又名2-氯吡啶啉，分子式为C4H3ClN2，其分子量为114.53，CAS号为1722-12-9，其为一种白色或淡黄色粉末，熔点为63～66℃，沸点为75～76℃，闪点为98℃。现有技术中2-氯嘧啶的合成工艺存在物的收率较低和产品纯度较低的技术缺陷。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种制备2-氯嘧啶的工艺，该制备工艺的产物的纯度较高、收率较高。
一种2-氯嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将硝酸胍(式A)与1,1,3,3-四甲氧基丙烷(式E)在无水乙醇的溶剂中、不断通入干燥氯化氢气体的条件下，于20～30℃下反应4～6h，得到2-氨基嘧啶(式C)，反应式如下，
(2)将2-氨基嘧啶以NaNO2、HCl和ZnCl2为催化剂，在-10～5℃下被还原，得到2-氯嘧啶(式D)，反应式如下，
上述制备工艺的步骤(1)中，硝酸胍既可以从市场上购买，也可以按照本领域通用的合成方法来合成。公知的成硝酸胍的方法较多，例如以摩尔比为1:2的双氰胺和硝酸钠为原料，在120～210℃下进行缩合反应，反应产物进行精馏、过滤、干燥；又例如以熔融尿素与熔融硝酸铵以mol比为1∶1至1∶6，在175～225℃温度，二氧化硅催化剂下进行缩合反应，混合物连续循环通过反应器，反应所得混合物在循环回路中被过滤器连续不断分离出来，催化剂仍留在回路中重复循环使用。消耗掉的尿素和硝酸铵按排出比例给予相应的补充。硝酸胍与1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔优选为1.2～1.8：1，更好地为1.5：1。无水乙醇中水的含量以小于0.5wt％为宜。干燥氯化氢气体的流速可根据反应原料的多少等条件来设定，本发明不作特别的限定。在反应过程中，得到2-氨基嘧啶会以沉淀的形式析出。从溶剂中过滤收集到沉淀而后加入氢氧化钠溶液进行中和，调节pH为9～10，然后再过滤出固体，对固体洗涤和干燥，即可获得理想纯度产品2-氨基嘧啶。
上述制备工艺的步骤(2)中，2-氨基嘧啶、NaNO2、HCl和ZnCl2的摩尔比优选为1：2.4～2.8：2.5～3.5：3.2～4。还原反应在二氯甲烷的溶剂中进行。反应完毕后，可采用常规的手段对反应产物中的2-氯嘧啶进行分离提纯，例如，可以首选将反应产物用冷水使之形成水相和有机相，用二氯甲烷多次萃取水相而保留水相中的有机相，混合全部的有机相，对其加入干燥剂进行干燥和过滤，滤液蒸干即可得到产品2-氯嘧啶。
本发明将硝酸胍与1,1,3,3-四甲氧基丙烷在无水乙醇的溶剂中、不断通入干燥氯化氢气体的条件下，于20～30℃下反应4～6h，得到2-氨基嘧啶，然后将2-氨基嘧啶以NaNO2、HCl和ZnCl2为催化剂，在-10～5℃下被还原即得到产品。通过上述的制备路线，获得了纯度较高、收率较高的2-氯嘧啶。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
以下实施所涉及的化工原料均为市售或本领域技术人员所熟知的方式来制得。限于篇幅，以下省去了这些化工原料具体来源途径，对此不应视为对本发明方案实施方式的质疑。
实施例1
将250ml四口瓶中加入无水乙醇与1.2mol硝酸胍，向无水乙醇中不断通入干燥氯化氢气体并不断搅拌，待将温度调节至10～20℃后，向四口烧瓶中一次性加入1mol1,1,3,3-四甲氧基丙烷，将反应体系的温度稳定在20℃，环化反应6h。反应完毕后，过滤收集形成的沉淀，将沉淀加入水中并加入氢氧化钠溶液调节pH为9，加入甲苯脱水后趁热分出清液，固体用甲苯热萃，合并有机相，冷析过滤，得到精细产品2-氨基嘧啶。
向500mL的反应器中加入2.5mol盐酸和80g二氯甲烷，然后在搅拌下加入1mol2-氨基嘧啶。在10～15℃下加入3.2mol ZnCl2，反应30min后，生成深黄色的悬浮物。然后冷却到-10℃，在氮气保护下在4h内缓慢加入2.4mol亚硝酸钠。继续通入氮气1h后，终止反应。将反应物倒入150mL水中冷却。分液，水相用40mL二氯甲烷萃取4～6次以收集其中的有机相，最后将所有的有机相用6～10g硫化钠干燥后过滤；在常压，45～50℃下浓缩滤液，回收二氯甲烷。然后减压(3.3kPa)浓缩，过滤后在40℃下干燥1～2h。最后得到淡黄色晶体，即为产品2-氯嘧啶。
实施例2
将250ml四口瓶中加入无水乙醇与1.8mol硝酸胍，向无水乙醇中不断通入干燥氯化氢气体并不断搅拌，待将温度调节至10～20℃后，向四口烧瓶中一次性加入1mol1,1,3,3-四甲氧基丙烷，将反应体系的温度稳定在30℃，环化反应4h。反应完毕后，过滤收集形成的沉淀，将沉淀加入水中并加入氢氧化钠溶液调节pH为10，加入甲苯脱水后趁热分出清液，固体用甲苯热萃，合并有机相，冷析过滤，得到精细产品2-氨基嘧啶。
向500mL的反应器中加入3.5mol盐酸和80g二氯甲烷，然后在搅拌下加入1mol2-氨基嘧啶。在10～15℃下加入4mol ZnCl2，反应60min后，生成深黄色的悬浮物。然后冷却到5℃，在氮气保护下在3h内加入2.8mol亚硝酸钠。继续通入氮气0.5h后，终止反应。将反应物倒入150mL水中冷却。分液，水相用40mL二氯甲烷萃取4～6次以收集其中的有机相，最后将所有的有机相用6～10g硫化钠干燥后过滤；在常压，45～50℃下浓缩滤液，回收二氯甲烷。然后减压(3.3kPa)浓缩，过滤后在40℃下干燥1～2h。最后得到淡黄色晶体，即为产品2-氯嘧啶。
实施例3
将250ml四口瓶中加入无水乙醇与1.5mol硝酸胍，向无水乙醇中不断通入干燥氯化氢气体并不断搅拌，待将温度调节至10～20℃后，向四口烧瓶中一次性加入1mol1,1,3,3-四甲氧基丙烷，将反应体系的温度稳定在25℃，环化反应5h。反应完毕后，过滤收集形成的沉淀，将沉淀加入水中并加入氢氧化钠溶液调节pH为9.5，加入甲苯脱水后趁热分出清液，固体用甲苯热萃，合并有机相，冷析过滤，得到精细产品2-氨基嘧啶。
向500mL的反应器中加入3mol盐酸和80g二氯甲烷，然后在搅拌下加入1mol2-氨基嘧啶。在10～15℃下加入3.5mol ZnCl2，反应45min后，生成深黄色的悬浮物。然后冷却到0℃，在氮气保护下在3.5h内加入2.5mol亚硝酸钠。继续通入氮气40min后，将反应物倒入150mL水中冷却。分液，水相用40mL二氯甲烷萃取4～6次以收集其中的有机相，最后将所有的有机相用6～10g硫化钠干燥后过滤；在常压，45～50℃下浓缩滤液，回收二氯甲烷。然后减压(3.3kPa)浓缩，过滤后在40℃下干燥1～2h。最后得到淡黄色晶体，即为产品2-氯嘧啶。
实施例4
将250ml四口瓶中加入无水乙醇与1.4mol硝酸胍，向无水乙醇中不断通入干燥氯化氢气体并不断搅拌，待将温度调节至10～20℃后，向四口烧瓶中一次性加入1mol1,1,3,3-四甲氧基丙烷，将反应体系的温度稳定在25℃，环化反应4.5h。反应完毕后，过滤收集形成的沉淀，将沉淀加入水中并加入氢氧化钠溶液调节pH为10，加入甲苯脱水后趁热分出清液，固体用甲苯热萃(200mLx2)，合并有机相，冷析过滤，得到精细产品2-氨基嘧啶。
向500mL的反应器中加入2.8mol盐酸和80g二氯甲烷，然后在搅拌下加入1mol2-氨基嘧啶。在10～15℃下加入3.6mol ZnCl2，反应40min后，生成深黄色的悬浮物。然后冷却到-5℃，在氮气保护下在3h内加入2.6mol亚硝酸钠。继续通入氮气50min后，终止反应。将反应物倒入150mL水中冷却。分液，水相用40mL二氯甲烷萃取4～6次以收集其中的有机相，最后将所有的有机相用6～10g硫化钠干燥后过滤；在常压，45～50℃下浓缩滤液，回收二氯甲烷。然后减压(3.3kPa)浓缩，过滤后在40℃下干燥1～2h。最后得到淡黄色晶体，即为产品2-氯嘧啶。
实施例5
将250ml四口瓶中加入无水乙醇与1.5mol硝酸胍，向无水乙醇中不断通入干燥氯化氢气体并不断搅拌，待将温度调节至10～20℃后，向四口烧瓶中一次性加入1mol1,1,3,3-四甲氧基丙烷，将反应体系的温度稳定在25℃，环化反应5.5h。反应完毕后，过滤收集形成的沉淀，将沉淀加入水中并加入氢氧化钠溶液调节pH为9.5，加入甲苯脱水后趁热分出清液，固体用甲苯热萃(200mLx2)，合并有机相，冷析过滤，得到精细产品2-氨基嘧啶。
向500mL的反应器中加入3.2mol盐酸和80g二氯甲烷，然后在搅拌下加入1mol2-氨基嘧啶。在10～15℃下加入3.7mol ZnCl2，反应30min后，生成深黄色的悬浮物。然后冷却到0℃，在氮气保护下在3h内加入2.65mol亚硝酸钠。继续通入氮气0.5h后，将反应物倒入150mL水中冷却。分液，水相用40mL二氯甲烷萃取4～6次以收集其中的有机相，最后将所有的有机相用6～10g硫化钠干燥后过滤；在常压，45～50℃下浓缩滤液，回收二氯甲烷。然后减压(3.3kPa)浓缩，过滤后在40℃下干燥1～2h。最后得到淡黄色晶体，即为产品2-氯嘧啶。
将实施例1～5得到的2-氯嘧啶进行转化率和收率进行测试，值得说明的是，这些测试为本领域技术人员所熟悉的测试手段，具体的测试工艺不在此赘述。其测试结果如下表：
表1
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (6)
1.一种2-氯嘧啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将硝酸胍(式A)与1,1,3,3-四甲氧基丙烷(式E)在无水乙醇的溶剂中、不断通入干燥氯化氢气体的条件下，于20～30℃下反应4～6h，得到2-氨基嘧啶(式C)，反应式如下，
(2)将2-氨基嘧啶以NaNO2、HCl和ZnCl2为催化剂，在-10～5℃下被还原，得到2-氯嘧啶(式D)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述硝酸胍与1,1,3,3-四甲氧基丙烷的摩尔比为1.2～1.8：1。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中所述反应4～6h后，对反应产物进行过滤和调节pH至碱性。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中pH为9～10。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述2-氨基嘧啶、NaNO2、HCl和ZnCl2的摩尔比为1：2.4～2.8：2.5～3.5：3.2～4。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中所述还原反应在二氯甲烷的溶剂中进行。
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| CN102079725A (zh) * | 2011-01-27 | 2011-06-01 | 台州市尔康药业有限公司 | 一种制备2-氯嘧啶的方法 |
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