CN102212026A - 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，以3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐为原料，经两步反应得到产物。与现有的制备方法相比，本发明在第一步上Boc保护基团反应时采用混合溶剂作为反应溶剂，缚酸剂采用无机碱，使得反应条件更为温和，操作简便，安全性高，易于工业化，每步反应收率稳定在90％以上，且试剂价格低廉，简单易得，具有明显的成本及技术优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷(1-tert-Butoxycarbonyl-3-iodoazetidine)是一种重要的医药中间体。目前，该化合物主要采用下面的三种方法制备获得。
第一种合成路线如下所示：
该方法以3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料，经过引入叔丁氧羰基(Boc)和在羟基上面引入离去基团，然后再用碘化钾引入碘，三步反应得到产品。其中，第三步反应的温度为140℃，时间为42小时。此路线反应时间长，反应温度高，收率不高，总收率为60％，并且后处理析晶过程不稳定。
第二种合成路线如下所示：
该方法通过改进步骤二中引入的离去基团，使得第三步反应的条件较为温和，反应温度在0-20℃，时间减少到16小时，收率可提高到95％。但是第二步反应所用到的三氟甲磺酸酐，价格昂贵，不易大量生产。
第三种合成路线如下所示：
该方法以3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为起始原料，经两步反应得到产品。其中，第二步采用咪唑，碘，三苯基磷作为上碘试剂，于100℃反应1小时，收率为90-95％。该方法反应原料价廉易得，反应步数为2步，反应时间缩短，反应温度也适宜生产放大。但是，该方法的第一步引入Boc时采用有机碱作为缚酸剂，反应所需的时间较长，且收率低。
发明内容
本发明的目在于克服上述现有技术的不足，提供一种稳定、简便的合成1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的方法，以提高收率，降低成本，使之更适应于工业化生产。
本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题：
一种1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，包括下列步骤：
1)在有机溶剂和水的混合溶液中加入等摩尔量的氢氧化钠、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐以及摩尔量为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐摩尔量的1.8～2.5倍的无机碱，再加入摩尔量为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐摩尔量的1.1～1.5倍的Boc酸酐获得反应溶液，反应生成1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷，经纯化后得到1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷纯品；
2)在咪唑和三苯基磷存在的条件下，使步骤1中所得1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷纯品与碘发生卤代反应，生成1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷，经纯化后得到1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷纯品。
本发明的上述制备方法的反应式如下：
步骤1中，有机溶剂和水的体积比可以是1∶1到1∶4之间的任一比例，有机溶剂选自甲醇或四氢呋喃。
步骤1中，所述无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
步骤1中，加入Boc酸酐时需控制反应溶液的温度不高于45℃，反应温度可控制在30～45℃，反应时间可控制在3～5小时。
步骤2中，所述1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷纯品、咪唑、三苯基磷和碘的摩尔比可控制在1∶(2.5～3.5)∶(2.0～3.0)∶(1.5～2.5)范围内，以1∶3∶2∶1.5为佳。
本发明的制备工艺有利于1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的工业化，可以降低成本，提高收率。
与现有的制备方法相比，相同之处在于，本发明仍然采用3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐作为原料，经两步反应得到产物。不同之处在于本发明提供的制备工艺条件发生了变化，第一步采用混合溶剂作为反应溶剂，缚酸剂采用无机碱，而以前的工艺均采用单一溶剂，以有机碱作为反应物，收率低，反应时间长，不利于工业化生产。本发明提供的方法可使反应条件更为温和，操作简便，安全性高，易于工业化，每步反应收率都可稳定在90％以上，且试剂价格低廉，简单易得，具有明显的成本及技术优势。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件或者制造商建议的条件进行或配置。
实施例1
将1500ml水、500ml四氢呋喃、碳酸钾380g和用55g氢氧化钠配制成的水溶液，加入3升三口反应瓶中，再加入150g 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，搅拌15分钟。慢慢加入360g 固体(Boc)2O，反应放热，控制温度在30～45℃之间，会放出气体，需要慢慢加入(Boc) 2O(分批次，一次50g，1.5小时加完)。加料完毕，继续搅拌3小时，停止搅拌，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次(250ml/次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，然后将所得有机相干燥、浓缩至干，加入500ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤、收集所得固体；滤液再次浓缩至干，加入100ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤，合并两次所得固体，干燥后得到白色固体(216.6g，收率91％)。经核磁氢谱鉴定，所得固体为1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。其氢谱数据为：1H NMR(CDCl3，400MHz)1.43(s，9H)，3.60(s，1H)，3.80(m，2H)，4.13(m，2H)，4.56(s，1H)。本步骤的反应式如下：
将87g 1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷、1600ml甲苯、咪唑102.5g、三苯基磷263.5g和碘191.6g，加入到3升三口反应瓶中，搅拌均匀，加热到100℃(需回流冷凝管)，反应3h。然后冷却到室温，将反应液倒入500ml碳酸氢钠饱和溶液中，搅拌，慢慢加入碘(加入部分碘后，搅拌时间尽量长些(一般5-10分钟))，直到有机层变红。分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层用500ml5％的硫代硫酸钠溶液洗2次，100ml饱和盐水洗1次，然后将所得有机层干燥、浓缩至干得固液混合物，再加入石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)的混合溶液500ml，搅拌析出杂质、过滤，滤饼用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩至干，然后进行蒸馏纯化，取85℃馏分，得到纯产品(128.5g，收率90％)。经核磁氢谱鉴定，所得产品为1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷。其氢谱数据为：1H NMR(CDCl3，400MHz)1.43(s，9H)，4.27(m，2H)，4.47(t，1H)，4.64(m，2H)。本步骤的反应式如下：
实施例2
将1500ml水、375ml甲醇、氢氧化钠99g和用55g氢氧化钠配制成的水溶液，加入3 升三口反应瓶中，再加入150g 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，搅拌15分钟。慢慢加入330g固体(Boc)2O，反应放热，控制温度在30～45℃之间，会放出气体，需要慢慢加入(Boc) 2O(分批次，一次50g，1.5小时加完)。加料完毕，继续搅拌3小时，停止搅拌，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次(250ml/次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，然后将所得有机相干燥、浓缩至干，加入500ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤、收集所得固体；滤液再次浓缩至干，加入100ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤，合并两次所得固体，干燥后得到白色固体(218g，收率91.9％)。经核磁氢谱鉴定，所得固体为1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。
将87g 1-boc-3-羟基氮杂环丁烷、1600ml甲苯、咪唑85.1g、三苯基磷327.8g和碘317.2g，加入到3升三口反应瓶中，搅拌均匀，加热到100℃(需回流冷凝管)，反应3h。然后冷却到室温，将反应液倒入500ml碳酸氢钠饱和溶液中，搅拌，慢慢加入碘(加入部分碘后，搅拌时间尽量长些(一般5-10分钟))，直到有机层变红。分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层用500ml5％的硫代硫酸钠溶液洗2次，100ml饱和盐水洗1次，然后将所得有机层干燥、浓缩至干得固液混合物，再加入石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)的混合溶液500ml，搅拌析出杂质、过滤，滤饼用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩至干，然后进行蒸馏纯化，取85℃馏分，得到纯产品(130g，收率91.3％)。经核磁氢谱鉴定，所得产品为1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷。
实施例3
将1500ml水、1500ml四氢呋喃、碳酸氢钠288g和用55g氢氧化钠配制成的水溶液，加入3升三口反应瓶中，再加入150g 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，搅拌15分钟。慢慢加入450g固体(Boc)2O，反应放热，控制温度在30～45℃之间，会放出气体，需要慢慢加入(Boc)2O(分批次，一次50g，1.5小时加完)。加料完毕，继续搅拌3小时，停止搅拌，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次(250ml/次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，然后将所得有机相干燥、浓缩至干，加入500ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤、收集所得固体；滤液再次浓缩至干，加入100ml石油醚，在0℃搅拌，析出固体，过滤，合并两次所得固体，干燥后得到白色固体(217g，收率91.2％)。经核磁氢谱鉴定，所得固体为1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。
将87g 1-boc-3-羟基氮杂环丁烷、1600ml甲苯、咪唑119.1g、三苯基磷393.5g和碘191.6g，加入到3升三口反应瓶中，搅拌均匀，加热到100℃(需回流冷凝管)，反应3h。然后冷却到室温，将反应液倒入500ml碳酸氢钠饱和溶液中，搅拌，慢慢加入碘(加入部分碘后，搅拌时间尽量长些(一般5-10分钟))，直到有机层变红。分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，有机层用500ml5％的硫代硫酸钠溶液洗2次，100ml饱和盐水洗1次，然后将所得有机层干燥、浓缩至干得固液混合物，再加入石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)的混合溶液500ml，搅拌析出杂质、过滤，滤饼用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比)洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩至干，然后进行蒸馏纯化，取85℃馏分，得到纯产品(129g，收率90.6％)。经核磁氢谱鉴定，所得产品为1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷。
Claims (5)
1.一种1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，包括下列步骤：
1)在有机溶剂和水的混合溶液中加入等摩尔量的氢氧化钠、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐以及摩尔量为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐摩尔量的1.8～2.5倍的无机碱，再加入摩尔量为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐摩尔量的1.1～1.5倍的Boc酸酐获得反应溶液，反应生成1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷，经纯化后得到1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷纯品；
2)在咪唑和三苯基磷存在的条件下，使步骤1中所得1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷纯品与碘发生卤代反应，生成1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷，经纯化后得到1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷纯品。
2.如权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂和水的体积比为1∶(1～4)。
3.如权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂选自甲醇或四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
5.如权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，步骤1中，加入Boc酸酐时需控制反应溶液的温度不高于45℃。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111012 |