CN112979513A - 一种含苯乙烯单体的手性亚砜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含苯乙烯单体的手性亚砜及其制备方法，其含有手性亚砜、苯乙烯单体以及位于手性亚砜和苯乙烯单体之间用于空间扩展的延长链，手性亚砜可用作手性配体或手性催化剂用于多种不对称催化反应；苯乙烯单体的存在使手性亚砜可以被共聚进而进行负载到高分子骨架上；具有长链手性亚砜结构的共聚物在被负载在高分子同时，具有较大的自由度，可以保持较高的催化活性。含苯乙烯单体的手性亚砜由于可以被负载在高分子骨架上，可以作为手性催化剂进行循环利用，在微反应器的微通道中上实现绿色、环保、高效的流动性催化反应。
Description
技术领域
本发明属于有机催化剂合成领域，具体涉及一种含苯乙烯单体的手性亚砜及其制备方法。
背景技术
中性配位有机催化剂通常采用不带电的路易斯碱，如N,N-二甲基甲酰胺、吡啶氮氧化物、磷酰胺(HMPA)、氧化膦和亚砜。其中，手性亚砜可作为手性配体或手性催化剂用于多种不对称催化反应；作为手性药物用于治疗胃溃疡的质子泵抑制剂(如esomeprazole)等，但在很多不对称催化中，手性亚砜催化剂要使用化学剂量(1～3倍当量)，并且不可回收，使用效率较低，对环境有一定的负担。
发明内容
本发明解决的技术问题为提供一种含苯乙烯单体的手性亚砜及其制备方法，该结构含有手性亚砜、苯乙烯单体以及位于手性亚砜和苯乙烯单体之间用于空间扩展的延长链，可以被共聚负载到高分子骨架上，具有高催化活性且可共聚于高分子骨架上循环使用。
本发明提供的具体解决方案如下：
本发明提供了一种含苯乙烯单体的手性亚砜，其结构如通式(Ⅰ)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8分别独立地选自以下结构：氢、烷基、烷氧基、酯基、卤素、氨基、氰基、羟基、醛基、羧基、硝基或酰胺基中的一种。
基于本发明的结构通式Ⅰ，含有手性亚砜、苯乙烯单体以及位于手性亚砜和苯乙烯单体之间用于空间扩展的延长链，手性亚砜可用作手性配体或手性催化剂用于多种不对称催化反应；苯乙烯单体的存在使手性亚砜可以被共聚负载到高分子骨架上；长链的存在使得手性亚砜被共聚负载在高分子同时，具有较大的自由度，可以保持较高的催化活性。含苯乙烯单体的手性亚砜由于可以被负载在高分子骨架上，可作为手性配体或手性催化剂进行循环利用，在微反应器的微通道中上实现绿色、环保、高效的流动性反应。
本发明还提供了一种如上所述的含苯乙烯单体的手性亚砜的制备方法，包括如下步骤：
S1、将双缩酮葡萄糖Ⅱ与通式Ⅲ所示的甲基亚磺酰氯在有机溶剂中，于-85℃～-60℃下，反应得到的中间产物Ⅳ，所述中间产物Ⅳ含手性亚砜；
S2、将通式Ⅴ所示的Wittig试剂和通式Ⅵ所示的对溴苯甲醛在有机溶剂中，在15-30℃下反应得到中间产物Ⅶ；
S3、将中间产物Ⅶ和硼氢化钠在聚乙二醇400中，在15-30℃下反应得到中间产物Ⅷ；
S4、先将中间产物Ⅷ和氢化钠在有机溶剂中，在15-30℃下反应1-2小时，然后将反应液温度降低至-5℃-5℃后，再加入通式Ⅸ所示的4-氯甲基苯乙烯反应2-10min，最后将反应液温度恢复至15-30℃反应1-3h，反应得到所述中间产物Ⅹ；
S5、将中间产物Ⅹ和镁粉在四氢呋喃中，在50-75℃下反应1-3h，反应得到通式XI所示的格氏试剂；
S6、将中间产物Ⅳ与格氏试剂XI在四氢呋喃中，在-85～-60℃下反应得到通式Ⅰ所示的含苯乙烯单体的手性亚砜；
其中，S1中的有机溶剂为甲苯和二异丙基乙基胺的混合溶剂时，所述中间产物Ⅳ中的手性亚砜为S构型，得到的通式Ⅰ中的手性亚砜为S构型；所述S1中的有机溶剂为吡啶和四氢呋喃的混合溶剂时，所述中间产物Ⅳ中的手性亚砜为R构型,得到的通式Ⅰ中的手性亚砜为R构型；
所述S2中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种的混合；S4中的有机溶剂选自乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合；
所述R9选自甲基、乙基或丙基中的一种。
基于本发明的方法，在S1中可得到具有单一构型的含手性亚砜的双缩酮葡萄糖(中间产物Ⅳ)，采用的有机溶剂为吡啶和/或四氢呋喃的混合溶剂时，可得到的含R构型亚砜的双缩酮葡萄糖；采用的有机溶剂为甲苯和二异丙基乙基胺的混合溶剂时，可得到含S构型亚砜的双缩酮葡萄糖。得到的单一构型的中间产物Ⅳ可用于后续与格氏试剂XI反应，最终得到具有单一构型的含有延长链、手性亚砜的苯乙烯单体。
进一步，S1中的有机溶剂为甲苯二异丙基乙基胺的混合溶剂时，二异丙基乙基胺与双缩酮葡萄糖Ⅱ的摩尔比为1～1.5：1。
进一步，S1中的有机溶剂为吡啶和四氢呋喃的混合溶剂时，吡啶与双缩酮葡萄糖Ⅱ的摩尔量为1～1.5：1。
S1中的有机溶剂二异丙基乙基胺、吡啶做为溶剂，其量影响反应的效率和产物的量，在该条件下，可得较高产率的中间产物Ⅳ。
进一步，S1中双缩酮葡萄糖Ⅱ与甲基亚磺酰氯的摩尔比为1:1～3。
进一步，S6中中间产物Ⅳ与格氏试剂XI的摩尔比为1:1～2。
反应物的量影响反应的效率和产物的量,过量的甲基亚磺酰氯和格氏试剂XI，可保证双缩酮葡萄糖Ⅱ、中间产物Ⅳ充分反应，产率高，且后续分离提纯简单。
进一步，S1中反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，有机相先后用盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，经柱色谱分离得到所述中间产物Ⅳ；S4中反应结束后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相得到所述中间产物Ⅹ；S6中反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得到通式Ⅰ所示的含苯乙烯单体的手性亚砜。
具体来说，所述盐酸水溶液的浓度为2％-8％，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为1％-5％。
上述反应、提纯条件，是为获得高产率、高纯度的各中间产物而进行的设置。
进一步，S4中先将4-氯甲基苯乙烯(Ⅸ)溶解于乙醇或乙醚中，随后再将其加入到所述降温后的所述反应液中。
进一步，所述Wittig试剂由市购或者制备得到。
所述Wittig试剂由制备得到时，其制备方法包括如下步骤：
将溴乙酸烷基酯和三苯基膦在乙醚中室温下搅拌过夜后，待反应结束后，固液分离得到白色沉淀，经洗涤、干燥得到Wittig试剂Ⅴ的酸式盐，然后将其溶解于二氯甲烷中；
将溶于二氯甲烷中的所述Wittig试剂Ⅴ的酸式盐和氢氧化钠水溶液混合形成双层体系混合液，将双层体系混合液转移至分离漏斗中剧烈震荡，静置分层分离水相和有机相，用二氯甲烷萃取水相，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到所述固体Wittig试剂Ⅴ。
本发明以双缩酮葡萄糖、烷基氯化亚砜、溴乙酸甲酯、三苯基膦等为原料制备得到带氧原子延长链的含手性亚砜(R或S)的苯乙烯单体，该方法原料易得，合成路线短，工艺操作简单，生产成本低，产物的产率高，易工业化生产，且所得苯乙烯单体中手性亚砜的ee值较高，可高达97％ee值。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是本发明实施1例合成的R构型含苯乙烯单体的手性亚砜1H NMR表征图谱；
图2是本发明实施1例合成的R构型含苯乙烯单体的手性亚砜的13C NMR表征图谱；
图3是本发明实施2例合成的S构型的含苯乙烯单体的手性亚砜的1H NMR表征图谱；
图4是本发明实施2例合成的S构型的含苯乙烯单体的手性亚砜的13C NMR表征图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
结合附图1-4，本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：
实施例1
R构型含苯乙烯单体的手性亚砜，1-(甲基亚磺酰基)-4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯(R-I)的合成步骤如下：
(1)将双缩酮葡萄糖(12mmol)、吡啶(14mmol)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃10mL，将混合液冷却到-78℃，再缓慢的向反应液滴加溶于15mL四氢呋喃的甲基氯化亚砜(30mmol)，混合液在-78℃下反应2小时，随后反应液缓慢升至室温。反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用盐酸(5％)和碳酸氢钠(2％)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，得到R构型手性亚砜取代的双缩酮葡萄糖。
(2)将溶于50mL乙酸乙酯的溴乙酸甲酯(133mmol)和三苯基膦(168mmol)加入到反应瓶中，加入乙醚250mL，搅拌过夜后过滤白色沉淀，用乙醚洗涤3次，随后于40℃下真空干燥4小时，得甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦的Wittig酸式盐(120mmol)。随后将溶于300mL二氯甲烷的Wittig溴化膦酸式盐(120mmol)和溶于200mL水的氢氧化钠(240mmol)混合液在分液漏斗中剧烈震荡，并分层分离，水层用二氯甲烷萃取2次，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得白色固体甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦Wittig试剂(120mmol)。
(3)将上述Wittig试剂(27.5mmol)和对溴苯甲醛(20mmol)加入到反应瓶中，加入60mL甲苯和10mL二氯甲烷，在室温下反应2小时，得到4-溴肉桂酸甲酯(产率：98％)。
(4)将4-溴肉桂酸甲酯(19.6mmol)和硼氢化钠(58.6mmol)加入到反应瓶中，加入100mL聚乙二醇400，在室温下反应24小时得到4-溴苯丙醇(15.9mmol，产率81％)。
(5)将溶于10mL乙醚和4mL DMF的4-溴苯丙醇(3.3mmol)和氢化钠(6.0mmol)加入到反应瓶中，室温下反应1小时，随后将反应温度降低至0℃后再向混合液中加入溶于3mL乙醇的4-氯甲基苯乙烯(2.3mmol)。反应5分钟后恢复至室温继续搅拌2小时，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相即得1-溴-4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯(产率：80％)。
(6)向预先干燥好并充满氮气(或者氩气)的反应瓶中加入50mL四氢呋喃，随后加入1-溴-4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯(26.7mmol)和镁粉(131.3mmol)，将混合液用油浴加热到60℃后进行反应，用气相色谱监测反应进度，大约2小时后插镁反应结束，即得(4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯基)溴化镁格氏试剂(19.5mmol，产率73％)。
(7)向预先干燥好的反应瓶中，加入四氢呋喃5mL，于-78℃下加入的R构型手性亚砜取代的双丙酮葡萄糖类化合物(20.00mmol)，再缓慢的向反应液中滴加(4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯基)溴化镁格氏试剂(18.7mmol)，用气相色谱监测反应进度，大约2小时后交换反应结束。随后将反应溶液缓慢升至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相即得R构型含苯乙烯单体的手性亚砜1-(甲基亚磺酰基)-4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯(白色固体)，收率42％，ee值:97％，纯度≥95％。
图1是本发明实施1例合成的R构型含苯乙烯单体的手性亚砜的1H NMR表征图谱:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.56-7.26(m,8H),6.76-6.68(m,1H),5.76(d,J＝25Hz,1H),5.25(d,J＝15Hz,1H),4.49(s,2H),3.49-3.46(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.71(s,3H),1.97-1.90(m,2H).
图2是本发明实施1例合成的R构型含苯乙烯单体的手性亚砜的13C NMR表征图谱:13CNMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm)145.5,142.8,137.9,136.9,136.4,129.4,127.8,126.1,123.5,113.7,72.6,68.9,43.8,32.1,31.1.
HRMS(ESI)Calcd for C9H10OS(314.1341),found:314.1344。
实施例2
S构型含苯乙烯单体的手性亚砜，1-(甲基亚磺酰基)-4-(3-((4-乙烯基苄基)氧基)丙基)苯(S-I)的合成步骤如下：
(1)将双缩酮葡萄糖(20.00mmol)、二异丙基乙基胺(24.00mmol)加入到反应瓶中，再加入甲苯24mL，将混合液冷却到-78℃，再缓慢的向反应液滴加溶于14mL甲苯的甲基氯化亚砜(50.00mmol)，混合液在-78℃下反应3小时，随后将反应溶液缓慢升至室温。用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，用盐酸(5％)和碳酸氢钠(2％)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，得的S构型甲基亚砜取代的双缩酮葡萄糖。
后续步骤(2)-(7)同实施例1中步骤(2)-(7)，所得的S构型的含苯乙烯单体的手性亚砜的收率40％，ee值:91％，纯度≥95％。
图3是本发明实施2例合成的S构型的含苯乙烯单体的手性亚砜的1H NMR表征图谱：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.55-7.26(m,8H),6.75-6.68(m,1H),5.74(d,J＝25Hz,1H),5.24(d,J＝10Hz,1H),4.49(s,2H),3.48-3.45(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.70(s,3H),1.97-1.90(m,2H).
图4是本发明实施2例合成的S构型的含苯乙烯单体的手性亚砜的13C NMR表征图谱：13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)145.5,142.8,137.9,136.9,136.4,129.4,127.8,126.1,123.5,113.7,72.6,68.9,43.8,32.1,31.1.
HRMS(ESI)Calcd for C9H10OS(314.1341),found:314.1349。
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种含苯乙烯单体的手性亚砜，其特征在于，其结构如通式(Ⅰ)所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8分别独立地选自以下结构：氢、烷基、烷氧基、酯基、卤素、氨基、氰基、羟基、醛基、羧基、硝基或酰胺基中的一种。
2.一种如权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将双缩酮葡萄糖Ⅱ与通式Ⅲ所示的甲基亚磺酰氯在有机溶剂中，于-85℃～-60℃下，反应得到的中间产物Ⅳ，所述中间产物Ⅳ含手性亚砜；
S2、将通式Ⅴ所示的Wittig试剂和通式Ⅵ所示的对溴苯甲醛在有机溶剂中，在15-30℃下反应得到中间产物Ⅶ；
S3、将中间产物Ⅶ和硼氢化钠在聚乙二醇400中，在15-30℃下反应得到中间产物Ⅷ；
S4、先将中间产物Ⅷ和氢化钠在有机溶剂中，在15-30℃下反应1-2小时，然后将反应液温度降低至-5℃-5℃后，再加入通式Ⅸ所示的4-氯甲基苯乙烯反应2-10min，最后将反应液温度恢复至15-30℃反应1-3h，反应得到所述中间产物Ⅹ；
S5、将中间产物Ⅹ和镁粉在四氢呋喃中，在50-75℃下反应1-3h，反应得到通式XI所示的格氏试剂；
S6、将中间产物Ⅳ与格氏试剂XI在四氢呋喃中，在-85～-60℃下反应得到通式Ⅰ所示的含苯乙烯单体的手性亚砜；
其中，S1中的有机溶剂为甲苯和二异丙基乙基胺的混合溶剂时，所述中间产物Ⅳ中的手性亚砜为S构型，得到的通式Ⅰ中的手性亚砜为S构型；所述S1中的有机溶剂为吡啶和四氢呋喃的混合溶剂时，所述中间产物Ⅳ中的手性亚砜为R构型,得到的通式Ⅰ中的手性亚砜为R构型；
所述S2中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种的混合；S4中的有机溶剂选自乙醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合；
所述R9选自甲基、乙基或丙基中的一种。
3.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，S1中的有机溶剂为甲苯二异丙基乙基胺的混合溶剂时，二异丙基乙基胺与双缩酮葡萄糖Ⅱ的摩尔比为1～1.5：1。
4.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，S1中的有机溶剂为吡啶和四氢呋喃的混合溶剂时，吡啶与双缩酮葡萄糖Ⅱ的摩尔量为1～1.5：1。
5.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，S1中双缩酮葡萄糖Ⅱ与甲基亚磺酰氯的摩尔比为1:1～3。
6.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，S6中中间产物Ⅳ与格氏试剂XI的摩尔比为1:1～2。
7.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，S1中反应完成后用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取有机相，有机相先后用盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，经柱色谱分离得到所述中间产物Ⅳ；S4中反应结束后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相得到所述中间产物Ⅹ；S6中反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得到通式Ⅰ所示的含苯乙烯单体的手性亚砜。
8.根据权利要求1所述的含苯乙烯单体的手性亚砜制备方法，其特征在于，所述Wittig试剂由市购或者制备得到。
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