CN114853658B - 一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种9‑(4‑溴苯基)咔唑的合成方法，属于苯基咔唑类衍生物合成技术领域。该方法的步骤包括：以咔唑和对溴苯酚为起始反应物，在催化剂、配体、碱、溶剂作用下经脱羟基C‑N偶联反应合成9‑(4‑溴苯基)咔唑。本发明9‑(4‑溴苯基)咔唑的合成方法中使用的咪唑类氮杂环卡宾配体为针对本反应体系的特定类型配体，该类配体具有强配位螯合作用和大位阻，与铑盐配位能够精准靶向配位咔唑N‑H和对溴苯酚，生成稳固的环铑中间体，有效地提高铑催化剂的催化效果，因此，本发明反应条件温和、选择性好、后处理简单，收率高，原子利用率高，环保经济绿色。

Description

一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
技术领域
本发明属于苯基咔唑类衍生物合成技术领域，特别是关于一种以咔唑和对溴苯酚原料的9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法。
背景技术
苯基咔唑类化合物是一类具有大π共轭电子体系、强分子内电子转移特性、强空穴传输能力等突出性质的重要含氮杂环芳香化合物，在医药、染料、农药和有机光电材料等领域广泛应用。9-(4-溴苯基)咔唑是一种合成含苯基咔唑基团化合物的重要中间体，可以合成4-(9H-咔唑-9-基)苯硼酸、9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]-9H-咔唑、3,6-二溴-9-(4-溴苯基)咔唑等苯基咔唑衍生物，再经Suzuki偶联、Buchwald-Harwig偶联反应等合成9,9'-(1,4-苯基)二-9H-咔唑、4,4'-二(9-咔唑)联苯等一系列含苯基咔唑基团的有机电致发光材料。例如，N-芳基咔唑类三苯胺结构材料具有优异的空穴传输性能、良好的热稳定性，作为一类重要空穴材料在有机电致发光材料中已经可以实际应用。根据文献报道，9-(4-溴苯基)咔唑主要通过对溴碘苯或对二溴苯与咔唑经乌尔曼C-N偶联反应制备，合成路线分别为：
第一类：以对溴碘苯为原料与咔唑C-N偶联反应制备。中国专利申请号201810954207.0于2018年8月21日、201910477042.7于2019年6月3日，均公开了一种9-(4-溴苯基)咔唑的制备方法，以对溴碘苯为原料，与咔唑经乌尔曼偶联反应制备9-(4-溴苯基)咔唑。以专利CN201910477042为例，咔唑与对溴碘苯在碘化亚铜和三叔丁基膦催化、叔丁醇钠作碱、甲苯作溶剂的条件下，氮气氛围110℃回流反应24小时，经柱层析得到9-(4-溴苯基)咔唑，收率为91％，合成过程如下所示：
上述第一类合成方法反应条件温和，但是以价格昂贵的对溴碘苯为原料，反应时间过长，生产成本高；同时使用三叔丁基膦作为配体，增加了生产成本和后处理提纯的难度；此外，卤交换反应是该路线无法避免的副反应，该反应生成的碘化钠会在碱性条件下与9-(4-溴苯基)咔唑进行卤交换反应生成9-(4-碘苯基)咔唑，由于结构相似很难在后处理过程中提纯，增加了生产成本，不适宜产业化生产。
第二类：以对二溴苯为原料与咔唑C-N偶联反应制备。(1)中国专利申请号200910090379.9于2009年8月7日，公开了一种9-(4-溴苯基)咔唑的制备方法，以对二溴苯为原料，在碘化亚铜和18-冠-6催化、碳酸钾作碱、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮(DMPU)作溶剂的条件下，氩气氛围246℃回流5小时，与咔唑经乌尔曼偶联反应，经快速柱层析制备9-(4-溴苯基)咔唑，收率为90％，合成过程如下所示：
(2)中国专利申请号201811189237.3于2018年10月12日，公开了一种9-(4-溴苯基)咔唑的制备方法，以对二溴苯为原料，在Pd2(dba)3和三叔丁基膦催化、叔丁醇钠作碱、甲苯作溶剂的条件下，氮气氛围110℃回流15小时，与咔唑经Buchwald-Harwig偶联反应，经硅胶柱层析纯化制备9-(4-溴苯基)咔唑，收率为76.9％，合成过程如下所示：
上述第二类合成方法使用价格相对低廉的对二溴苯为原料，但是合成方法(1)：反应条件苛刻，需要在246℃的高温条件下回流反应，反应结束后加入水析出固体，DMPU无法实现回收利用，增加生产成本；同时该反应条件需要当量的碘化亚铜作为催化剂，加入水后也无法实现回收重复使用，是成本控制的又一不利因素；在246℃的条件下无法控制反应的选择性，双取代产物9,9'-(1,4-苯基)二-9H-咔唑生成量较多，增加了后提纯处理的难度，是反应收率低的主要原因。合成方法(2)：反应条件相对温和，与方法(1)相同无法控制反应的选择性，需要柱层析获得产物，最终收率仅为76.9％；需要使用三个当量的叔丁醇钠作为碱反应，碱的利用率较低，生成当量的溴化钠，原子利用率低，后处理提纯过程中三废较多。
综上，上述两类合成路线以对溴碘苯或对二溴苯为原料与咔唑C-N偶联反应均会存在选择性问题，无法避免双取代产物9,9'-(1,4-苯基)二-9H-咔唑的生成，造成纯化困难，咔唑与对二卤代苯反应如下所示：
以对溴碘苯或对二溴苯为原料与咔唑C-N偶联反应合成9-(4-溴苯基)咔唑，需要几倍当量的碱中和反应生成的碘化氢或溴化氢，均会生成相应当量的卤化钠，原子利用率低，三废较多、环保问题突出；均存在纯化过程需要柱层析，需要增加生产设备投入，生产成本高，在工业化生产过程中较难实现，不适宜工业化生产。
因此，十分有必要改进现有9-(4-溴苯基)咔唑的合成技术，开发一种更为绿色、经济、高效9-(4-溴苯基)咔唑的新合成方法。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法，其能够解决现有9-(4-溴苯基)咔唑合成方法中存在的反应选择性差、原子利用率低、反应条件苛刻、生产成本高、环保问题突出、不利于大量生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法，步骤包括：以咔唑和对溴苯酚为起始反应物，在催化剂、配体、碱、溶剂作用下经脱羟基C-N偶联反应合成9-(4-溴苯基)咔唑；其中C-N偶联反应的反应式如下：
在本发明的一实施方式中，上述催化剂为铑催化剂。
在本发明的一实施方式中，上述铑催化剂选自[Cp*RhCl2]2、Rh2(OAc)4、[Rh(COD)Cl]2、Rh(PPh3)3Cl中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，上述配体为氮杂环卡宾(NHC)配体。
在本发明的一实施方式中，上述氮杂环卡宾为咪唑类氮杂环卡宾。
在本发明的一实施方式中，上述咪唑类氮杂环卡宾选自如下任意一种：
上述配体具有更好的立体效应和电子效应，可以精准靶向咔唑N-H键，与金属的配位能力强，有效促进反应底物与铑盐形成稳定的C-Rh键，增加环铑中间体的稳定性；且具有较大位阻，可有效抑制反应中间体的自由旋转，增加C-N偶联反应的选择性；与铑盐配位后可有效降低反应活化能，显著提高合成反应中的催化效果。
在本发明的一实施方式中，上述碱为有机碱或无机碱。
在本发明的一实施方式中，上述有机碱为醋酸钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺中的一种或多种，上述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述溶剂选自烷烃、卤代烃、芳香烃、环醚中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述烷烃选自正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，上述卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，上述芳香烃为甲苯、二甲苯、均三甲苯中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，上述环醚选自2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种。
在本发明的一实施方式中，上述对溴苯酚与咔唑的摩尔比为(0.8～1.5):1；优选的，所述对溴苯酚与咔唑的摩尔比为(1.0～1.2):1。
在本发明的一实施方式中，上述催化剂与咔唑的摩尔比为(0.0007～0.015):1；优选的，所述催化剂与咔唑的摩尔比为为(0.001～0.01):1。
在本发明的一实施方式中，上述配体与咔唑的摩尔比为(0.0015～0.07):1；优选的，所述配体与咔唑的摩尔比为(0.002～0.05):1。
在本发明的一实施方式中，上述碱与咔唑的摩尔比为(0.15～2.5):1；优选的，所述碱与咔唑的摩尔比为(0.2～1.5):1。
在本发明的一实施方式中，上述C-N偶联反应在60～130℃恒温反应4～12h。
在本发明的一实施方式中，上述恒温反应的温度为80～110℃，反应时间为6～12h。
在本发明的一实施方式中，上述C-N偶联反应在惰性气体保护下进行；优选的，惰性气体为氮气。
在本发明的一实施方式中，上述C-N偶联反应结束后，进一步经过滤、水洗、萃取、有机层脱溶、结晶，得到9-(4-溴苯基)咔唑。
在本发明的一实施方式中，上述结晶时的结晶溶剂为有机溶剂。
在本发明的一实施方式中，上述有机溶剂为正己烷、石油醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、丙酮等中的一种或多种。
与现有技术相比，根据本发明具有如下优点：
(1)本发明合成9-(4-溴苯基)咔唑的方法中使用的咪唑类氮杂环卡宾配体为针对本反应体系的特定类型配体，该类配体具有强配位螯合作用和大位阻，与铑盐配位能够精准靶向配位咔唑N-H和对溴苯酚，生成稳固的环铑中间体，有效地提高铑催化剂的催化效果，反应过程中不添加该类配体则反应无法进行。
(2)本发明合成方法使用咔唑和对溴苯酚为起始原料，经铑催化C-N偶联反应合成9-(4-溴苯基)咔唑产品，与现有的对溴碘苯或对二溴苯与咔唑经铜盐或钯盐催化C-N偶联反应制备9-(4-溴苯基)咔唑的方法相比：现有方法卤素原子利用率低，当量的卤素原子生成相应的卤盐，但是本发明合成方法中由于采用铑催化咔唑与对溴苯酚的脱水C-N偶联的策略，从而避免了对二卤苯使用只生成副产物水，因此原子利用率高，避免了大量的卤化钠生成，本发明的方法唯一副产物为水，提高了卤素原子利用率，降低三废处理难度，具有环保绿色经济的优势，为制备9-(4-溴苯基)咔唑提供了一种合成路线简单、反应条件温和、生产成本低、反应收率高的新方法。
(3)本发明9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法与现有合成方法相比，本发明的合成方法不存在C-N偶联的选择性问题，现有方法使用对溴碘苯或对二溴苯与咔唑反应均会生成双取代副产物9,9'-(1,4-苯基)二-9H-咔唑，而本发明合成方法中由于采用铑催化咔唑与对溴苯酚的脱水C-N偶联的策略，咪唑类氮杂环卡宾配体与铑盐配位精准靶向咔唑N-H和对溴苯酚的酚羟基完成脱水C-N偶联反应，从而避免了对溴苯酚中的脱卤C-N偶联反应，因此反应官能团容忍性强，对溴苯酚中的溴与酚羟基不会存在竞争关系也不会限制反应的进行，不会生成双取代副产物9,9'-(1,4-苯基)二-9H-咔唑，也不会存在卤交换反应存在，反应产物的唯一性，具有极高的反应选择性，降低了后处理提纯难度，处理过程中不需要柱层析分离提纯，降低生产成本，具有产业化的前景。
(4)总之，本发明合成9-(4-溴苯基)咔唑的方法，反应条件温和、选择性好、后处理简单，收率高，原子利用率高，环保经济绿色的优势，易于大规模工业化生产。
附图说明
图1是根据本发明实施例1制备的9-(4-溴苯基)咔唑的1H NMR图谱；
图2是根据本发明实施例1制备的9-(4-溴苯基)咔唑的13C NMR图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)，86.6g对溴苯酚(98％，0.5mol)、1.5g的[Cp*RhCl2]2(98％，2.5mmol)、1.1g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC1(98％，5.0mmol)、26.5g碳酸钠(99％，0.25mol)和500mL正庚烷；投料毕，升温至100℃，搅拌转速500rpm，保温反应8小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经正己烷结晶，得到141.2g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率87.6％。
本实施例制备的产品核磁共振氢谱如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)d＝7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.51(m,6H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),8.16(d,J＝7.7Hz,2H)；核磁共振碳谱如图2所示，13C NMR(101MHz,CDCl3)d＝109.60,120.36,120.96,123.57,126.13,128.79,131.17,136.90,140.71。
实施例2：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、86.6g对溴苯酚(98％，0.5mol)、1.5g的[Cp*RhCl2]2(98％，2.5mmol)、3.8g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC2(98％，12.5mmol)、41.0g醋酸钠(99％，0.5mol)和500mL正辛烷；投料毕，升温至100℃，搅拌转速500rpm，保温反应6小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经石油醚结晶，得到149.0g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率92.5％。
实施例3：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、103.9g对溴苯酚(98％，0.6mol)、4.6gRh(PPh3)3Cl(98％，5.0mmol)、8.3g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC3(98％，25.0mmol)、26.5g碳酸钠(99％，0.25mol)和700mL正壬烷；投料毕，升温至110℃，搅拌转速500rpm，保温反应8小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经乙醇结晶，得到153.5g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率95.3％。
实施例4：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、103.9g对溴苯酚(98％，0.6mol)、1.1g的[Rh(COD)Cl]2(98％，2.5mmol)、1.93g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC4(98％，5.0mmol)、38.0g的DBU(99％，0.25mol)和400mL甲苯；投料毕，升温至110℃，搅拌转速500rpm，保温反应10小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经二氯甲烷/乙醇混合溶液结晶，得到145.9g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率90.6％。
实施例5：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、95.2g对溴苯酚(98％，0.55mol)、0.25g的Rh2(OAc)4(98％，0.5mmol)、1.1g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC1(98％，5.0mmol)、76.0g三乙胺(99％，0.75mol)和300mL的2-甲基四氢呋喃；投料毕，升温至80℃，搅拌转速500rpm，保温反应12小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经二氯甲烷/石油醚混合溶液结晶，得到143.9g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率89.3％。
实施例6：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、95.2g对溴苯酚(98％，0.55mol)、1.5g的[Cp*RhCl2]2(98％，2.5mmol)、1.93g配体咪唑类氮杂环卡宾NHC4(98％，5.0mmol)、21.2g磷酸钾(99％，0.1mol)和600mL的1,2-二氯乙烷；投料毕，升温至80℃，搅拌转速500rpm，保温反应12小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经二甲苯/乙醇混合溶液结晶，得到146.3g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率90.8％。
实施例7：一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
合成步骤包括：在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、95.2g对溴苯酚(98％，0.55mol)、1.5g的[Cp*RhCl2]2(98％，2.5mmol)、1.66g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC3(98％，5.0mmol)、20g氢氧化钠(99％，0.5mol)和600mL均三甲苯；投料毕，升温至110℃，搅拌转速500rpm，保温反应8小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层脱溶回收溶剂，粗品经甲基叔丁基醚结晶，得到142.8g的9-(4-溴苯基)咔唑产品，收率88.6％。
对比例1
本对比例与实施例1反应条件和参数相比，唯一不同在于对比例1不添加催化剂[Cp*RhCl2]2。
在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、86.6g对溴苯酚(98％，0.5mol)、1.1g咪唑类氮杂环卡宾配体NHC1(98％，5.0mmol)、26.5g碳酸钠(99％，0.25mol)和500mL正庚烷；投料毕，升温至100℃，搅拌转速500rpm，保温反应8小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层取样经GC-MS分析，未检测到产物9-(4-溴苯基)咔唑生成。
对比例2
本对比例与实施例1反应条件和参数相比，唯一不同在于对比例2不添加配体NHC1。
在氮气保护下，向1000mL反应瓶内加入83.6g咔唑(98％，0.5mol)、86.6g对溴苯酚(98％，0.5mol)、1.5g的[Cp*RhCl2]2(98％，2.5mmol)、26.5g碳酸钠(99％，0.25mol)和500mL正庚烷；投料毕，升温至100℃，搅拌转速500rpm，保温反应8小时；反应结束后，冷却室温过滤、水洗、萃取，有机层取样经GC-MS分析，未检测到产物9-(4-溴苯基)咔唑生成。
由对比例1和对比例2可知，本发明中催化剂和配体对反应至关重要，采用的催化剂和配体是针对本反应体系的特定类型的组合，咪唑类氮杂环卡宾配体具有大位阻和精准靶向配位N-H与铑催化剂的作用，反应过程中不添加该类配体无法进行。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法步骤包括：以咔唑和对溴苯酚为起始反应物，在催化剂、配体、碱、溶剂作用下经脱羟基C-N偶联反应合成9-(4-溴苯基)咔唑；其中C-N偶联反应的反应式如下：
所述催化剂为铑催化剂；
所述铑催化剂选自[Cp*RhCl2]2、Rh2(OAc)4、[Rh(COD)Cl]2、Rh(PPh3)3Cl中的任意一种；
所述配体为氮杂环卡宾(NHC)配体；
所述氮杂环卡宾为咪唑类氮杂环卡宾；所述咪唑类氮杂环卡宾选自如下任意一种：
所述碱为有机碱或无机碱；
有机碱为醋酸钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺中的一种或多种，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自烷烃、卤代烃、芳香烃、环醚中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述烷烃选自正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷中的任意一种，所述卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的任意一种，所述芳香烃为甲苯、二甲苯、均三甲苯中的任意一种，所述环醚选自2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述对溴苯酚与咔唑的摩尔比为(0.8～1.5):1；
所述催化剂与咔唑的摩尔比为(0.0007～0.015):1；
所述配体与咔唑的摩尔比为(0.0015～0.07):1；
所述碱与咔唑的摩尔比为(0.15～2.5):1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述对溴苯酚与咔唑的摩尔比为(1.0～1.2):1；
所述催化剂与咔唑的摩尔比为(0.001～0.01):1；
所述配体与咔唑的摩尔比为(0.002～0.05):1；
所述碱与咔唑的摩尔比为(0.2～1.5):1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述C-N偶联反应在60～130℃恒温反应4～12h；
所述C-N偶联反应在惰性气体保护下进行。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述恒温反应的温度为80～110℃，反应时间为6～12h；
所述惰性气体为氮气。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述C-N偶联反应结束后，进一步经过滤、水洗、萃取、有机层脱溶、结晶，得到9-(4-溴苯基)咔唑。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述结晶时的结晶溶剂为有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为正己烷、石油醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、丙酮中的一种或多种。
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