CN111217690A - 一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’-羟基二氢查尔酮的制备方法 - Google Patents

一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’-羟基二氢查尔酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’‑羟基二氢查尔酮的制备方法，本发明采用2‑苯基‑苯并噻唑啉为还原剂构建还原体系，对碳碳双键进行还原，可高效的选择性还原底物中双键，避免了盐酸普罗帕酮关键中间体2'‑羟基二氢查尔酮使用氢气合成的问题。所用还原剂简单易得，对反应设备及操作要求低，适于工业化生产，无需氢气和贵金属，安全环保。

Description

一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’-羟基二氢查尔酮的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’-羟基二氢查尔酮的制备方法。
背景技术
盐酸普罗帕酮(心律平)作为一类新型结构的抗心律失常药，可作用于心房，心室激动形成中心以及激动传导系统，可用于治疗室性、室上性异位搏动，室性以及室上性心动过速，预激综合征等，还可用于局部缺血性具有膜稳定作用基竞争性β受体阻滞作用。能降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期延长传导。具有起效快、作用持久之特点。
2'-羟基二氢查尔酮作为制备盐酸普罗帕酮的关键中间体，现阶段的工业生产方法主要通过钯碳氢气还原2'-羟基查尔酮制备而得。上述工业化方法中，所用钯碳为贵金属催化剂价格昂贵，并且氢气作为还原剂在工业生产中易爆炸、难以运输储存，同时对生产设备以及工人的操作要求相对较高，不易大规模的工业化生产。
发明内容
本发明通过构建还原体系，进行碳碳双键的还原，实现了高效的选择性还原底物双键，避免了盐酸普罗帕酮关键中间体2'-羟基二氢查尔酮使用氢气参与工业化合成的问题。
本发明目的之一是提供一种盐酸普罗帕酮中间体2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，包括如下反应步骤：
步骤一：在反应容器中加入2'-羟基查尔酮、2-苯基-苯并噻唑啉和氧化铝，加入溶剂后升温反应，生成目标产物2'-羟基二氢查尔酮。其中，2'-羟基查尔酮为原料、2-苯基-苯并噻唑啉为还原剂，氧化铝为添加剂。待反应完全后，降低反应温度，过滤除掉氧化铝。
步骤二：向滤液中加入碱，搅拌，待大量固体析出后过滤，得到2'-羟基二氢查尔酮盐。
其中2'-羟基二氢查尔酮结构如式(I)所示，
Figure BDA0002375506170000021
反应路线如下：
Figure BDA0002375506170000022
其中，M选自Li、Na或K中的一种或多种混合。
进一步地，步骤一所述2'-羟基查尔酮与2-苯基-苯并噻唑啉的重量比为1:1～1:2。
进一步地，步骤一所述2'-羟基查尔酮与氧化铝的重量比为1:3～1:6。
进一步地，步骤一所述2'-羟基查尔酮所用的重量与所用溶剂的体积比为1g:20mL～1g:50mL。
进一步地，步骤一所述氧化铝为中性氧化铝、酸性氧化铝或碱性氧化铝中的任意一种或多种混合。
进一步地，步骤一所述反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯中的任意一种或多种混合。
进一步地，步骤一所述反应温度为80℃～170℃。
进一步地，步骤一所述反应时间为0.5～12小时。
进一步地，步骤一中，待反应完全后，降低反应温度，过滤除掉氧化铝。其中降低反应温度是指温度为10℃～35℃。
进一步地，步骤二所述加入碱可为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或多种混合。
进一步地，步骤二所述2'-羟基查尔酮和加入碱的当量比为1:1～1:2。
进一步地，步骤二所述搅拌反应时间为1～12小时。
本发明的另一目的是提供一种盐酸普罗帕酮的合成方法，包括如下反应步骤：
步骤一：在反应容器中加入2'-羟基查尔酮、2-苯基-苯并噻唑啉和氧化铝，加入溶剂后升温反应，生成目标产物2'-羟基二氢查尔酮。其中，2'-羟基查尔酮为原料、2-苯基-苯并噻唑啉为还原剂，氧化铝为添加剂。待反应完全后，降低反应温度，过滤除掉氧化铝。
步骤二：向滤液中加入碱，搅拌，待大量固体析出后过滤，得到2'-羟基二氢查尔酮盐。
步骤三：将2'-羟基二氢查尔酮盐与过量环氧氯丙烷加入反应容器，加热反应，待反应结束后，减压蒸馏除去多余的环氧氯丙烷，剩余物为成醚中间体，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤四：将上一步成醚中间体与过量的正丙胺加入反应容器，加热反应，待反应结束后，减压蒸馏除去多余的正丙胺，剩余物与稀盐酸加热反应，冷却析晶，过滤得到盐酸普罗帕酮粗品，经重结晶后获得盐酸普罗帕酮纯品。
反应路线如下：
Figure BDA0002375506170000041
其中，M选自Li、Na或K中的一种或多种混合。
进一步地，步骤三中所述2'-羟基二氢查尔酮盐与环氧氯丙烷当量比为1:5～1:10。
进一步地，步骤三中所述加热反应温度为80℃～120℃。
进一步地，步骤三所述反应时间为2～16小时。
进一步地，步骤四中所述成醚中间体以上一步2'-羟基二氢查尔酮盐当量计算与正丙胺所投当量比为1:3～1:8。
进一步地，步骤四中所述成醚中间体反应温度为20℃～50℃。
进一步地，步骤四所述反应时间为1～8小时。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用2-苯基-苯并噻唑啉为还原剂构建还原体系，对碳碳双键进行还原，可高效的选择性还原底物中双键，所用还原剂简单易得，对反应设备及操作要求低，适于工业化生产，无需氢气和贵金属，安全环保。
2、目标产物2'-羟基二氢查尔酮作为盐酸普罗帕酮的中间体其后处理过程很好的与盐酸普罗帕酮的合成路线融合在一起。通过加碱析出的方式纯化，可直接用于盐酸普罗帕酮合成下一步的成醚反应，不需要加酸中和，使后处理简单可行。
3、过滤所得氧化铝，经甲醇淋洗、干燥后可重复使用。
具体实施方案
下面结合具体实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
在反应器中加入2'-羟基查尔酮300g，2-苯基-苯并噻唑啉300g，中性氧化铝900g，溶剂苯6L，80℃反应10小时。将反应降至25℃，抽滤除去中性氧化铝，并用少量溶剂苯300mL淋洗滤饼。将滤液转移至反应釜中加入氢氧化钾75g，室温搅拌4小时，过滤干燥后得到2'-羟基二氢查尔酮钾盐324g收率91.6％。
实施例2
在反应器中加入2'-羟基查尔酮300g，2-苯基-苯并噻唑啉420g，酸性氧化铝1200g，溶剂甲苯9L，110℃反应2小时。将反应降至25℃，抽滤除去酸性氧化铝，并用少量溶剂甲苯300mL淋洗滤饼。将滤液转移至反应釜中加入氢氧化钠60g，室温搅拌6小时，过滤干燥后得到2'-羟基二氢查尔酮钠盐325g收率98.0％。
实施例3
在反应器中加入2'-羟基查尔酮300g，2-苯基-苯并噻唑啉420g，酸性氧化铝1200g，溶剂甲苯9L，110℃反应2小时。将反应降至25℃，抽滤除去酸性氧化铝，并用少量溶剂甲苯300mL淋洗滤饼，将滤液转移至反应釜中加入氢氧化钠60g，室温搅拌6小时，过滤干燥后得到2'-羟基二氢查尔酮钠盐325g，收率98.0％。上一步所得滤饼酸性氧化铝再加少量溶剂甲醇300mL淋洗，干燥后重复套用于实例3所述反应，经5次套用后，所得2'-羟基二氢查尔酮钠盐315g收率94.8％。
实施例4
在500L反应釜中，加入2'-羟基查尔酮11kg，2-苯基-苯并噻唑啉16kg，中性氧化铝42kg，甲苯300L，110℃反应3小时。将反应温度降至25℃，抽滤除去中性氧化铝，并用甲苯5L淋洗滤饼，将滤液转移至500L反应釜中加入氢氧化钠4kg，室温搅拌12小时，过滤干燥后得到2'-羟基二氢查尔酮钠盐11.6kg收率96.0％。
实施例5
在反应器中，加入2'-羟基二氢查尔酮钠盐248g，环氧氯丙烷1L，加热110℃反应8小时，待反应完全后，减压蒸馏除去过量的环氧氯丙烷，剩余物冷却至室温，加入正丙胺600g加热至50℃反应6小时，待反应完全后，减压蒸馏除去过量的正丙胺，剩余物加入10％盐酸1.5L加热回流1小时，降温析晶，过滤，滤饼用95％的乙醇重结晶，最终获得目标产物盐酸普罗帕酮281g收率74.5％。

Claims (10)

1.一种盐酸普罗帕酮中间体2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，包括如下反应步骤：
步骤一：在反应容器中加入2'-羟基查尔酮、2-苯基-苯并噻唑啉和氧化铝，加入溶剂后升温反应，生成目标产物2'-羟基二氢查尔酮，待反应完全后，降低反应温度，过滤除掉氧化铝；
步骤二：向滤液中加入碱，搅拌，待大量固体析出后过滤，得到2'-羟基二氢查尔酮盐；
其中，2'-羟基二氢查尔酮结构如式(I)所示，
Figure FDA0002375506160000011
2.一种盐酸普罗帕酮的合成方法，包括如下反应步骤：
步骤一：在反应容器中加入2'-羟基查尔酮、2-苯基-苯并噻唑啉和氧化铝，加入溶剂后升温反应，生成目标产物2'-羟基二氢查尔酮，待反应完全后，降低反应温度，过滤除掉氧化铝；
步骤二：向滤液中加入碱，搅拌，待大量固体析出后过滤，得到2'-羟基二氢查尔酮盐；
步骤三：将2'-羟基二氢查尔酮盐与过量环氧氯丙烷加入反应容器，加热反应，待反应结束后，减压蒸馏除去多余的环氧氯丙烷，剩余物为成醚中间体；
步骤四：将上一步成醚中间体与过量的正丙胺加入反应容器，加热反应，待反应结束后，减压蒸馏除去多余的正丙胺，剩余物与稀盐酸加热反应，冷却析晶，过滤得到盐酸普罗帕酮粗品，经重结晶后获得盐酸普罗帕酮纯品；
其中，盐酸普罗帕酮结构如式(II)所示，
Figure FDA0002375506160000021
3.如权利要求1或2所述的盐酸普罗帕酮的合成方法，步骤一所述2'-羟基查尔酮与2-苯基-苯并噻唑啉的重量比为1:1～1:2。
4.如权利要求1所述的盐酸普罗帕酮的合成方法，步骤一所述2'-羟基查尔酮与氧化铝的重量比为1:3～1:6。
5.如权利要求1或2所述的2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，步骤一所述2'-羟基查尔酮所用的重量与所用溶剂的体积比为1g:20mL～1g:50mL。
6.如权利要求1或2所述的2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，步骤一所述氧化铝为中性氧化铝、酸性氧化铝或碱性氧化铝中的任意一种或多种混合，步骤一所述反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯或均三甲苯中的任意一种或多种混合。
7.如权利要求1或2所述的2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，步骤一所述反应温度为80℃～170℃，步骤一所述反应时间为0.5～12小时。
8.如权利要求1或2所述的2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，步骤二所述加入碱可为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或多种混合。
9.如权利要求1或2所述的2'-羟基二氢查尔酮的合成方法，步骤二中所述2'-羟基查尔酮和加入碱的当量比为1:1～1:2。
10.如权利要求2所述的盐酸普罗帕酮的合成方法，步骤三中所述2'-羟基二氢查尔酮盐与环氧氯丙烷当量比为1:5～1:10；步骤三中所述加热反应温度为80℃～120℃，步骤三所述反应时间为2～16小时；步骤四中所述成醚中间体以上一步2'-羟基二氢查尔酮盐当量计算与正丙胺所投当量比为1:3～1:8；步骤四中所述成醚中间体反应温度为20℃～50℃，步骤四所述反应时间为1～8小时。
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