CN110746323A - 一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH的工业化生产方法，包括如下步骤：首先合成中间体[Glu(OtBu)]2Cu，再合成目标产物Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH，大大减少了反应步骤，且反应过程相对较好控制。本发明提供的Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质Fmoc‑Glu(Otbu)‑OH，纯度大于99.5%，单个杂质小于0.1%。

Description

一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法。
背景技术
Fmoc-Glu(Otbu)-OH，中文别名：Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸；
分子式：C24H27NO6，分子量：425.47。
化学结构式：
Figure BDA0002280237150000011
用于合成多肽、抗菌药、广泛应用于医药、生物化学、食品、化妆品等多种产品合成中，常见用于多种药物的合成。高效合成Fmoc-Glu(Otbu)-OH国内相关报道较少，其中关键的中间体合成及纯化得不到彻底的改善。
Fmoc-Glu(Otbu)-OH国内市场需求量较大，国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求，制约了我国对此类高端药物生产的规模，增加了制造成本，怎样解决Fmoc-Glu(Otbu)-OH生产工艺，实现Fmoc-Glu(Otbu)-OH产业化，降低生产成本是目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法。
在本发明的第一方面，提供了一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，包括如下步骤：
(1)原料L-谷氨酸在一定量的溶剂中，催化剂存在下，与异丁烯反应得到中间态产品H-Glu(Otbu)-OH；
(2)中间态产品H-Glu(Otbu)-OH与铜盐络合，并经过纯化得到中间体[Glu(OtBu)]2Cu，收率70-90％；
(3)步骤2中得到的中间体[Glu(OtBu)]2Cu，在碱性条件下与Fmoc-Osu、EDTA反应得到目标产品；
具体反应式如下：
Figure BDA0002280237150000021
优选的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：1～8：1～5；进一步的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：2～6：2～3；更进一步的，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～5：2～3。
优选的，所述步骤(1)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
优选的，所述步骤(1)中的溶剂选自甲叔醚和/或乙二醇二甲醚；所述溶解的用量为L-谷氨酸重量的3～10倍；进一步的，所述溶剂的用量为L-谷氨酸重量的3～5倍。
优选的，所述步骤(2)中中间体[Glu(OtBu)]2Cu的纯化方式为水多次打浆。
优选的，所述步骤(2)中水多次打浆中每次打浆使用的水质量为原料L-谷氨酸质量的1～10倍，打浆次数为1～10次；进一步的，所述步骤(2)中水多次打浆中每次打浆使用的水质量为原料L-谷氨酸质量的3～6倍，打浆次数为3～15次。
优选的，所述步骤(3)中Fmoc-Osu、EDTA的加入量与步骤(1)中L-谷氨酸的加入量摩尔比为0.3～0.6：0.3～0.6：1；进一步的，所述步骤(3)中Fmoc-Osu、EDTA的加入量与步骤(1)中L-谷氨酸的加入量摩尔比为0.4～0.5：0.4～0.5：1。该步骤中EDTA的作用是解络合铜盐。
优选的，所述步骤(3)中碱性条件是通过加入碱调节反应体系pH实现的，优选加入无机碱例如碳酸钠、碳酸钾；具体的，碱性条件是指pH范围为7～10；进一步的，碱性条件是指pH范围为7～9。
优选的，所述步骤(3)中的目标产物通过重结晶纯化；进一步的，所述重结晶纯化使用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇。
本发明提供的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质Fmoc-Glu(Otbu)-OH，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
本发明中同一化合物结构式与化学命名冲突的，原则上以结构式为准。
实施例1：
1.[Glu(OtBu)]2Cu的合成
向干燥洁净的100L搪玻璃反应釜中加入乙二醇二甲醚30kg，搅拌下降温至15℃左右滴加浓硫酸10kg(摩尔量98g/mol，摩尔数102mol)；滴加结束后通入异丁烯10kg(摩尔量56g/mol，摩尔数178.6mol)，通完后降温至-2℃～2℃；一次性加入L-谷氨酸5kg(摩尔量147g/mol，摩尔数34mol)，加完后保温3～4h。
将反应液倒入Na2CO3水溶液中，倒料结束后搅拌1h后抽滤，滤饼20kg水搅洗后离心，合并收集滤液。滤液用2N盐酸调pH至6-7。50℃水浴下脱溶至采出馏分水份大于90％，降温至20℃左右后，用饱和Na2CO3溶液调pH至7-8。水相用乙酸乙酯10kg/次萃取两次，收集水相。
搅拌下缓慢加入CuSO4·5H2O 4.25kg(摩尔量250g/mol，摩尔数17mol)的饱和水溶液，大量蓝色固体生成。并使用1.7kgNa2CO3固体调节pH在7-8。加完后搅拌2小时，离心。收集固体，固体用15kg水/次打浆3-5次至合格，得8.9kg湿品，待用。
2.Fmoc-Glu(Otbu)-OH的合成
向反应釜中抽入乙酸乙酯20kg、水30kg，搅拌下加入铜保护中间体湿品。搅拌分散均匀后，使用Na2CO3调节pH至7-8。一次性加入EDTA二钠盐5kg(摩尔量372g/mol，摩尔数13.4mol)、控制温15-25℃下分批加入4.6kg Fmoc-Osu(摩尔量336g/mol，摩尔数13.7mol)，每半小时约1kg。同时使固体Na2CO3调节pH＝7-8。反应结束后，用固体柠檬酸调节pH至7左右，共用去约650g。50℃水浴脱溶至基本无乙酸乙酯采出。
降温至25℃左右，用乙酸乙酸和石油醚的混合物(体积比1：3)萃取3次，水层及中间层为产品层。产品层加入20kg乙酸乙酯覆盖，使用柠檬酸固体调pH至2-3，用去约4.5kg。分出有机相后，水相再使用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。
有机层用10kg盐水洗涤两次，有机相过滤除机械杂质后60℃水浴真空脱溶至几乎无采出。加入乙醇18kg搅拌热溶至均相，倒入40-45℃的热水搅拌降温析晶。降至20℃左右后打浆1h，离心、烘干，得产品6.5kg，收率：45％。纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
实施例2：
1.[Glu(OtBu)]2Cu的合成
向干燥洁净的150L搪玻璃反应釜中加入甲叔醚50kg，搅拌下降温至15℃左右滴加对甲苯磺酸11.7kg(摩尔量172g/mol，摩尔数68mol)；滴加结束后通入异丁烯5.7kg(摩尔量56g/mol，摩尔数102mol)，降温至-2℃～2℃；一次性加入L-谷氨酸5kg(摩尔量147g/mol，摩尔数34mol)，加完后保温3-4h。
将反应液倒入Na2CO3水溶液中，倒料结束后搅拌1h后抽滤，滤饼20kg水搅洗后离心，合并收集滤液。滤液用2N盐酸调pH至6-7。50℃水浴下脱溶至采出馏分水份大于90％，降温至20℃左右后，用饱和Na2CO3溶液调pH至7-8。水相用乙酸乙酯10kg/次萃取两次，收集水相。
搅拌下缓慢加入CuSO4·5H2O 4.25kg(摩尔量250g/mol，摩尔数17mol)的饱和水溶液，大量蓝色固体生成。并使用1.7kg Na2CO3固体调节pH在7-8。加完后搅拌2小时，离心。收集固体，固体用30kg水/次打浆3-5次至合格，得7.8kg湿品，待用。
2.Fmoc-Glu(Otbu)-OH的合成
向反应釜中抽入乙酸乙酯20kg、水30kg，搅拌下加入铜保护中间体湿品。搅拌分散均匀后，使用Na2CO3调节pH至8-9；一次性加入EDTA二钠盐6.5kg(摩尔量372g/mol，摩尔数17.4mol)、控制温15-25℃下分批加入5.7kg Fmoc-Osu(摩尔量336g/mol，摩尔数17.1mol)，每半小时约1kg；同时使固体Na2CO3调节pH＝8-9；反应结束后，用固体柠檬酸调节pH至7左右，共用去约650g；50℃水浴脱溶至基本无乙酸乙酯采出。
降温至25℃左右，用酯醚萃取3次，水层及中间层为产品层。产品层加入20kg乙酸乙酯覆盖，使用柠檬酸固体调pH至2-3，用去约4.5kg。分出有机相后，水相再使用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。
有机层用10kg盐水洗涤两次，有机相过滤除机械杂质后60℃水浴真空脱溶至几乎无采出。加入乙醇18kg搅拌热溶至均相，倒入40-45℃的热水搅拌降温析晶。降至20℃左右后打浆1h，离心、烘干，得产品6.2kg，收率：42.9％。纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。1H NMR(300MHz,d3-MeOD):δ,7.77(d,J＝7.3,2H,Fluorenyl-C4’/5’-H)；7.68-7.64(m,2H,Fluorenyl-C1’/8’-H)；7.39-7.27(m,4H,Fluorenyl-C2’/3’/6’/7’-H)；4.35-4.32(m,2H,C10’-H)；4.24-4.09(m,2H,C2--H&C9’-H)；2.34(t,J＝7.2,2H,C4-H)；2.21-2.10；1.95-1.83(2m,2H,C3-H)；1.44(s,9H,C(CH3)3)。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高效Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)原料L-谷氨酸在一定量的溶剂中，催化剂存在下，与异丁烯反应得到中间态产品H-Glu(Otbu)-OH；
(2)中间态产品H-Glu(Otbu)-OH与铜盐络合，并经过纯化得到中间体[Glu(OtBu)]2Cu；
(3)步骤2中得到的中间体[Glu(OtBu)]2Cu，在碱性条件下与Fmoc-Osu、EDTA反应得到目标产品；
具体反应式如下：
2.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：1～8：1～5。
3.如权利要求2所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的L-谷氨酸、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：2～6：2～3。
4.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自甲叔醚和/或乙二醇二甲醚；所述溶剂的用量为L-谷氨酸重量的3～10倍。
6.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中中间体[Glu(OtBu)]2Cu的纯化方式为水多次打浆。
7.如权利要求6所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中水多次打浆中每次打浆使用的水质量为原料L-谷氨酸质量的1～10倍，打浆次数为1～10次。
8.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中[Fmoc-Osu、EDTA的加入量与步骤(1)中L-谷氨酸的加入量摩尔比为0.3～0.6：0.3～0.6：1。
9.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性条件是通过加入碱调节反应体系pH实现的，优选加入无机碱例如碳酸钠、碳酸钾；具体的，碱性条件是指pH范围为7～10。
10.如权利要求1所述的Fmoc-Glu(Otbu)-OH的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的目标产物通过重结晶纯化，所述重结晶纯化使用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇。
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