WO2023165541A1 - 一种莫那比拉韦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Definitions
- Step b reacting the compound of formula IV with isobutyryl chloride or isobutyric anhydride in an organic solvent to obtain the compound of formula V,
- Step c reacting the compound of formula V with ammonia water or hydroxylamine to obtain the compound of formula VI;
- Step b reacting the compound of formula IV with isobutyryl chloride or isobutyric anhydride in an organic solvent to obtain the compound of formula V;
- the compound of formula III can be obtained by reacting cytidine and hydroxylamine sulfate in a solvent, and after the reaction is completed, the compound of formula III can be obtained by rejection filtration and centrifugation.
- the molar ratio of cytidine to hydroxylamine sulfate is 1:0.5 ⁇ 1.5.
- the solvent is selected from tetrahydrofuran, acetonitrile, water or a mixture thereof.
- the acid described in step d is selected from one or a mixture of hydrochloric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, formic acid, and acetic acid, preferably hydrochloric acid or hydrobromic acid, and the hydrochloric acid or
- the molar ratio of hydrobromic acid to the compound of formula VI is 1:1 ⁇ 1:2, for example 1:1, 1:1.5 or 1:2.
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Abstract
一种莫那比拉韦的制备方法，包括以化合物(IV)为原料，在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到中间体化合物(V)，再与氨水或羟胺反应得到式(VI)化合物；然后在酸作用下脱去保护基得到式(I)所示的莫那比拉韦。所述方法具有收率高，副反应少等优点。合成路线如下所示：
Description
本发明涉及一种莫那比拉韦及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。
莫那比拉韦，英文名Molnupiravir，又名EIDD-2801，结构式如式I所示：
它是核糖核苷类似物N4-羟基胞苷(又称NHC，EIDD-1931)的异丙酯前药，能抑制多种RNA病毒的复制，是全球面世的首款治疗新型冠状病毒COVID-19的口服药物。
目前已报道的制备方法主要有：
路线一：专利WO2019113462报道了以尿苷为原料，将双羟基用丙酮叉保护，然后和异丁酸酐反应进行酯化，接着与1，2，4-三唑在三氯氧磷作用下进行缩合，再与羟胺试剂反应，最后用酸脱保护得到式I化合物。合成路线如下所示：
该合成路线共5步反应制备莫那比拉韦，起始物料尿苷价格较高，总收率低，在工艺中使用了三氯氧磷，毒性较大，产生大量酸性废水，因此该工艺不适合工业化生产。
路线二：Chemical Communications(2020),56(87),13363-13364报道了莫那比拉韦的两步路线，包括胞苷的酯化和羟肟化，合成路线如下所示：
上述路线工艺使用酶催化反应，对催化剂的负载，溶剂以及酶催化的原料质量都有较高的要求。
路线三：Synlett(2021),32(3),326-328公开了以胞苷为原料，合成路线如下所示：
四步反应收率44％。此路线的优势在于以较便宜的胞苷为原料，同时避开了较难的上三氮唑的反应步骤，但该工艺仍存在中间体3不稳定，单酰化效率不高、产物较难分离纯化等问题。
鉴于COVID-19在全球的广泛流行，提供适合工业化可行且经济的原料药合成路线对全球的抗疫具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合于工业化生产，易分离纯化的莫那比拉韦的制备方法。
本发明的第一个方面，提供了一种式I所示的莫那比拉韦的合成方法，包括以下步骤：
步骤a：将式III化合物在酸性条件下与丙酮反应得到式IV化合物，
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物，
步骤c：将式V化合物与氨水或羟胺反应得到式VI化合物，
步骤d：将式VI化合物在溶剂中，在酸作用下脱去保护基得到式I所示的莫那比拉韦，
本发明的第二个方面，提供一种式I所述的莫那比拉韦的合成方法，包括以下步骤：
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物；
步骤c：将式V化合物与氨水或羟胺反应得到式VI化合物；
步骤d：将式VI化合物在溶剂中，在酸作用下脱去保护基得到式I所示的莫那比拉韦。
本发明的第三个方面，提供了一种式I所述的莫那比拉韦的合成方法，包括以下步骤：
步骤c：将式V化合物与氨水或羟胺反应得到式VI化合物；
步骤d：将式VI化合物在溶剂中，在氢溴酸作用下脱去保护基得到式I所
示的莫那比拉韦。
本发明的第四个方面，提供了一种式I所述的莫那比拉韦的合成方法，包括以下步骤：
步骤d：将式VI化合物在溶剂中，在氢溴酸作用下脱去保护基得到式I所示的莫那比拉韦。
本发明的第五个方面，提供了一种式VI化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中，在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物；
步骤c：将式V化合物与氨水或羟胺反应得到式VI化合物。
由中间体IV经中间V得到中间体VI的过程，具有双酰化定向转化率高，两步收率均较高，副反应少等优点。
本发明的第六个方面，提供了一种式V化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中，在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物；
本发明的第七个方面，提供了一种式V化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤a：将式III化合物在酸性条件下与丙酮反应得到式IV化合物；
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中，在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物。
本发明的第八个方面，提供了一种化合物IV所述的方法，包括以下步骤：
步骤a：将式III化合物在酸性条件下与丙酮反应得到式IV化合物。
式III的化合物可由胞苷和硫酸羟胺在溶剂中反应得到，反应结束后，甩滤离心得到式III化合物。胞苷与硫酸羟胺的摩尔比为1：0.5～1.5。所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、水中的一种或它们的混合物。
本发明的第九个方面提供一种式V所示的化合物及其作为中间体用于合成莫那比拉韦的用途。
根据本发明优选的实施方式，其中步骤a所述酸为硫酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。
根据本发明优选的实施方式，其中步骤a所述式Ⅲ化合物与酸的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.5～2.5；所述式Ⅲ化合物和丙酮的质量体积比为1：4～100g/ml，优选为1：6～20g/ml。
步骤a反应结束后，加碱淬灭，再经后处理即可得到式IV化合物。
根据本发明优选的实施方式，所述步骤b中有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
根据本发明优选的实施方式，所述步骤b的碱为有机碱，优选为三乙胺、N,N,-二异丙基乙胺中的一种或多种。
根据本发明优选的实施方式，其中所述步骤b反应中还有催化剂，所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶；所述的催化剂与式IV化合物摩尔比优选为0.1～1.0：1。
根据本发明优选的实施方式，其中所述步骤b所述的式IV化合物与异丁酰氯或异丁酸酐的摩尔比为1：2.0～3.0。
根据本发明优选的实施方式，所述步骤c中式V化合物与氨水或羟胺的摩尔比为1：1～20。
根据本发明优选的实施方式，步骤d所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或它们的混合物；优选为乙腈。
根据本发明优选的实施方式，步骤d所述酸选自盐酸、氢溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸中的一种或它们的混合物。
根据本发明优选的实施方式，步骤d所述酸优选为氢溴酸，在此条件下水解副产物更少且产物更易分离，特别是在乙腈体系中。
根据本发明优选的实施方式，步骤d所述溶剂与式IV化合物的体积质量比为1～50:1ml/g，优选为6～15:1ml/g；步骤d所述式VI化合物与酸的摩尔比为1：0.5～20，优选1：1～2。
与现有技术相比，本发明提供的莫那比拉韦原料来源便宜，无酶催化反应，反应条件温和，操作简便，质量稳定，总收率高，同时该方法三废量少，非常适合工业化生产。
以下具体实施方式为本文的进一步详细说明。
在本文中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。
术语和说明：
当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另外指示，否则下列术语具有下列含义。另外，除非使用的上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一”和“所述”包括相应的复数形式。
术语“具有”、“包含”和“包括”应解释为开放式的，表明存在所列举的要素但不排除未列举的任何其他一个或多个要素的存在、出现或添加。
本文叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否指出，本文所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
在本文中，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分数。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。
在本文中，除非另有说明，术语“约”旨在限定其修饰的数值，表示这样的值可在一定范围内变化。当没有记载范围(例如误差范围或图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为表示包含所记载的值的较大范围，以及在考虑有效数字的情况下，通过四舍五入到该数字而包括的范围，以及包含所记载值的加减10％的范围。
本发明中，二甲基四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)具有相同的含义。
在本发明的一些实施方式中，步骤a所述酸为硫酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。
在本发明的一些实施方式中，步骤a所述式Ⅲ化合物与酸的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.5～2.5；所述式Ⅲ化合物和丙酮的质量体积比为1：4～100g/ml，优选为1：6～20g/ml。
在本发明的一些实施方式中，步骤a使用的酸为硫酸，诸如质量百分比浓度为70～98％的硫酸，将式Ⅲ化合物溶于溶剂后，缓慢加入硫酸，例如滴加硫酸，
搅拌。
步骤a反应结束后，加碱淬灭，再经后处理即可得到式IV化合物。在本发明的一些实施方式中，后处理可以是浓缩，萃取后结晶；也可以是浓缩后直接用于下一步反应。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤b中有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤b的碱为有机碱，优选为三乙胺、N,N,-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述有机碱和式V化合物的摩尔比可以是1～10:1，例如1～5:1。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤b反应中还有催化剂，所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶；所述的催化剂与式IV化合物摩尔比优选为0.1～1.0：1，例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.8:1、1.0:1或其间任意数值或范围。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤b所述的式IV化合物与异丁酰氯或异丁酸酐的摩尔比为1：2.0～3.0。
在本发明的一些实施方式中，步骤b中，将式IV化合物加入有机溶剂后，再加入碱和催化剂，在-5～5℃，例如-5～0℃下，滴加异丁酰氯或异丁酸酐，滴毕后，在0～20℃下反应。
在本发明的一些实施方式中，步骤b中，反应结束后压滤，滤液依次以水和盐酸洗涤，体系分层后收集有机层，直接用于下一步反应或浓缩纯化后用于下一步反应。
在本发明的一些实施方式中，步骤b中，反应结束后浓缩体系，加入有机溶剂(例如二氯甲烷)溶解残余物，依次以水和盐酸洗涤有机相，体系分层后收集有机层，将含有式V化合物的溶液直接用于下一步反应或浓缩后纯化后用于下一步反应。在本发明的一些实施方式中，步骤b中，有机溶剂为二氯甲烷，反应结束后，压滤，滤液依次以水和盐酸洗涤，体系分层后收集有机层，直接用于下一步反应或浓缩纯化后用于下一步反应。
在本发明的一些实施方式中，步骤b中，有机溶剂为二甲基四氢呋喃，反应结束后浓缩体系，加入二氯甲烷溶解残余物，依次以水和盐酸洗涤有机相，体系分层后收集有机层，将含有式V化合物的溶液直接用于下一步反应或浓缩后纯
化后用于下一步反应。含有式V化合物的溶液中式V化合物的含量可以通过外标法确定。
步骤b中，溶剂可以回收套用。
根据本发明优选的实施方式，所述步骤c中式V化合物与氨水或羟胺的摩尔比为1：1～20。
在本发明的一些实施方式中，步骤c中，所述反应包含以下步骤：
将式V化合物溶解于甲苯，加入氨水反应，反应结束后，浓缩有机相，进行结晶纯化。使用的氨水可以是10％～30％的氨的水溶液，诸如10％～20％(例如10％、15％、17％、19％)、20％～25％、25％～30％或其间任意数值或范围的氨的水溶液。
在本发明的一些实施方式中，步骤c中，将含有式V化合物的溶液二氯甲烷溶液中加入羟胺水溶液反应，反应结束后，分离有机相，洗涤浓缩后，结晶纯化。使用的羟胺水溶液可以是10％～80％(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或其间任意数值和范围)的羟胺的水溶液。
在本发明的一些实施方式中，步骤c中，结晶纯化的溶剂可以是烷烃类溶剂，诸如石油醚、正己烷、正庚烷等；醚类溶剂，诸如乙醚、甲基叔丁基醚等，醇类溶剂，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等，或上述溶剂与水的混合溶剂。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤c中，结晶溶剂为正庚烷。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤c中，结晶溶剂为甲基叔丁基醚。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤c中，结晶溶剂为甲醇和水的混合溶剂，有助于防止静电作用。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤c中，结晶溶剂为10～50％的醇的水溶液，例如10％、15％、20％、25％、30％、35％或其间任意数值和范围的甲醇水溶液。
在本发明的一些实施方式中，步骤b和步骤c的反应使用相同的有机溶剂(例如二氯甲烷)进行反应，无需转化溶剂，反应操作更为简单。
在本发明的一些实施方式中，步骤c用碱定向脱除V中的羟肟基上的异丙酰酯后得到式VI化合物，式VI化合物不溶于水，后处理只需简单地水洗去除碱性物质后即可直接用于下一步反应。
在本发明的一些实施方式中，步骤d所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或它们的混合物；优选为乙腈。
在本发明的一些实施方式中，步骤d所述酸选自盐酸、氢溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸中的一种或它们的混合物，优选为盐酸或氢溴酸，所述盐酸或氢溴酸和式VI化合物的摩尔比为1:1～1:2，例如1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的一些实施方式中，步骤d所述酸优选为氢溴酸，在此条件下水解副产物更少且产物更易分离，特别是在乙腈体系中。
在本发明的一些实施方式中，步骤d所述溶剂与式IV化合物的体积质量比为1～50:1ml/g，优选为6～15:1ml/g；步骤d所述式VI化合物与酸的摩尔比为1：0.5～20，优选1：1～2。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，它们专用于说明目的，不在任何方面限制本发明的范围。
实施实例1：式III化合物的合成
将反应釜中加入4.2L纯化水，2.1kg胞苷，708.6g硫酸羟胺(0.5eq)，升温至70℃～80℃下搅拌10～20h，反应结束，冷却，离心，淋洗，烘干，得到式III化合物1.8kg，收率75％，纯度＞98％。
实施实例2：式III化合物的合成
将反应瓶加入21ml四氢呋喃，63ml水，21g胞苷，21.8g硫酸羟胺(1.5eq)，升温至70℃～80℃下搅拌10～20h，反应结束，冷却，离心，淋洗，烘干，得到式III化合物的一水合物19g，收率79.4％，纯度＞98％。
实施实例3：式IV化合物的合成
将100g式III化合物的一水合物溶于800ml丙酮中，滴加81.4g浓硫酸(2.3eq)，滴毕，保温搅拌3h，反应结束，体系降温至0℃，加入190g三乙胺(5.2eq)淬灭，浓缩，乙酸乙酯/水萃取，结晶，得到97g式IV化合物，收率89.8％，纯度98％。Mz：300。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.59(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.76(t,J＝4.7Hz,1H),5.57(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),5.06–4.97(m,1H),4.81(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.71(dd,J＝6.4,3.7Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.60–3.48(m,2H),1.99(s,1H),1.91(s,1H),1.48(s,3H),1.27(d,J＝10.2Hz,3H).
实施实例4：式IV化合物的合成
将100g式III化合物溶于1000ml丙酮中，滴加106g浓硫酸(3eq)，滴毕，保温搅拌3h，反应结束，体系降温至0℃，加入220g三乙胺(6eq)淬灭，浓缩，得到100g油状物的式IV化合物，外标收率90％，纯度90％。
实施实例5：式V化合物的合成
将50g式IV化合物加入700ml二氯甲烷，4.08g DMAP(0.2eq)，84.5g三乙胺(5.0eq)，冷至0℃，滴加53.4g异丁酰氯(3.0eq)，滴毕，20℃反应15h，压滤，500ml水洗，1N盐酸洗，分层，得到式V化合物的二氯甲烷溶液，浓缩，结晶，得到式V化合物69.7g，收率95％，纯度98％。MS-ESI(m/z):[M+H]+440。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.28(dd,J＝33.9,8.2Hz,1H),5.79–5.69(m,2H),5.01(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),4.77(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),4.28–4.13(m,3H),2.89–2.64(m,1H),2.62–2.52(m,1H),1.99(s,1H),1.48(d,J＝4.2Hz,3H),1.28(d,J＝13.1Hz,3H),1.13–1.05(m,12H).
实施实例6：式V化合物的合成
将50g式IV化合物加入500ml二甲基四氢呋喃，20.4g DMAP(1.0eq)，108.06g N，N-二异丙基乙胺(5.0eq)，冷至0℃，滴加52.9g异丁酸酐(2.0eq)，滴毕，20℃反应15h，浓缩，加入500ml二氯甲烷，500ml水洗，1N盐酸洗，分层，得到式V化合物的二氯甲烷溶液，纯度95％。
实施实例7：式VI化合物的合成
将20g式V化合物加入到100ml甲苯中，加入91g 17％氨水(20.0eq)，升温至30℃搅拌15h，反应结束，分层，水洗两次，浓缩甲苯相，加入正庚烷析晶，抽滤，得到15.1g白色粉末状式VI化合物，收率89.8％，纯度99％。
实施实例8：式VI化合物的合成
向含20g化合物V的二氯甲烷溶液，加入3g 50％羟胺水溶液(1.0eq)，升温至30℃搅拌15h，反应结束，分层，水洗两次，浓缩二氯甲烷相，加入正庚烷析晶，抽滤，得到14.3g白色粉末状的式VI化合物，收率85％，纯度99％。
实施实例9：莫那比拉韦的合成
将15g式VI化合物，加入105ml乙腈，升温至50℃，滴加8.21gHBr(1.0eq)水溶液，保温搅拌2h，反应结束，浓缩去除乙腈，加入水和乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯再萃取三次，合并有机层，浓缩，析晶，烘干，得12g莫那比拉韦
粗品，纯度＞99％，收率90％。
实施实例10：莫那比拉韦的合成
将15g式VI化合物，加入150ml四氢呋喃，升温至50℃，滴加6.09g 35％浓盐酸(1.5eq)水溶液，保温搅拌2h，反应结束，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯再萃取三次，合并有机层，浓缩，析晶，烘干，得9.4g莫那比拉韦，纯度＞98％，收率70％。
实施实例11：莫那比拉韦的合成
将15g式VI化合物，加入38.2g 98％甲酸(20eq)，40℃保温搅拌20h，反应结束，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯再萃取三次，合并有机层，浓缩，析晶，烘干，得10.7g莫那比拉韦，纯度＞98％收率80％。
实施实例12：莫那比拉韦的重结晶
将实施例9的莫那比拉韦12g用48ml水重结晶一次，得10g莫那比拉韦成品，纯度99.8％，收率83.3％。
实施实例13：式VI化合物的合成
向含20g化合物V的二氯甲烷溶液，加入3g 50％羟胺水溶液(1.0eq)，升温至30℃搅拌15h，反应结束，分层，水洗两次，浓缩二氯甲烷相，加入15％甲醇水溶液析晶，抽滤，得到14.3g白色粉末状的式VI化合物，收率86％，纯度99％。
实施实例14：式VI化合物的合成
将5kg式IV化合物加入反应釜，依次加入70L二氯甲烷，0.408kg DMAP(0.2eq)，8.45kg三乙胺(5.0eq)，搅拌，冷至0℃，滴加5.34kg异丁酰氯(3.0eq)，滴毕，20℃反应16h，压滤，滤液压入另一反应釜中，加入50L水洗，15L 1N盐酸洗，分层，得到式V化合物的二氯甲烷溶液，加入22.7kg氨水(25％含量，20eq)，控制内温20～25℃下反应8h，静置，分层，水洗两次，浓缩二氯甲烷相，加入15％甲醇水溶液析晶，甩滤，得到5.55kg白色粉末状VI化合物，收率89.9％，纯度99％。
对比例：式I化合物的合成
式V化合物先在酸作用下脱除丙叉保护基再脱羟肟基上的异丙酰酯，存在如下问题：当脱丙叉保护基时，使用甲酸，甲酸用量很大且转化不完全，后处理需浓缩甲酸，再加碱调碱脱保护，操作繁琐，溶试剂消耗大，浓缩过程也会有质量风险，使用其他酸性较强的酸如盐酸、三氟乙酸，产生的副产物较多，例如会产生异丁酯和羟肟酯水解的产物，影响收率和质量。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (16)
- 一种式I所示的莫那比拉韦的合成方法，包括以下步骤a-d、b-d或c-d：步骤a：将式III化合物在酸性条件下与丙酮反应得到式IV化合物，
步骤b：将式IV化合物在有机溶剂中在碱性条件下与异丁酰氯或异丁酸酐反应得到式V化合物，
步骤c：将式V化合物与氨水或羟胺反应得到式VI化合物，
步骤d：将式VI化合物在溶剂中，在酸作用下脱去保护基得到式I所示的莫那比拉韦，
- 一种式VI化合物的合成方法，包括如权利要求1中所述的步骤b和c。
- 一种式I所示的莫那比拉韦的合成方法，包括如权利要求1中所述的步骤d，其中所述酸为氢溴酸。
- 一种式IV化合物的合成方法，包括如权利要求1中所述的步骤a。
- 一种式V化合物的合成方法，包括如权利要求1所述的步骤b或步骤a-b。
- 根据权利要求1、4或5任一项所述的合成方法，其中，步骤a中，所述酸为硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
- 根据权利要求1、4或5任一项所述的合成方法，其中，步骤a中，所述式Ⅲ化合物与酸的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.5-2.5；所述式Ⅲ化合物和丙酮的质量体积比为1：4～100g/ml，优选为1：6～20g/ml。
- 根据权利要求1、2或5任一项所述的合成方法，其中，步骤b中，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。
- 根据权利要求1、2或5任一项所述的方法，其中，步骤b中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺或N,N,-二异丙基乙胺中的一种或多种。
- 根据权利要求1、2或5任一项所述的合成方法，其中，步骤b中，还包含催化剂，所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶。
- 根据权利要求10所述的合成方法，其中，所述的催化剂与式IV化合物的摩尔比为0.1～1.0：1。
- 根据权利要求1、2或5任一项所述的合成方法，其中，所述的式IV化合物与异丁酰氯或异丁酸酐的摩尔比为1：2.0～3.0。
- 根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤c中，所述的式V化合物与氨水或羟胺的摩尔比为1：1～20。
- 根据权利要求1或3所述的合成方法，其中，步骤d中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、水中的一种或多种；
- 根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤d中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、高氯酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。
- 根据权利要求1或3所述的合成方法，其中，步骤d中，所述溶剂与式IV化合物的体积质量比为1～50:1ml/g，优选为6～15:1ml/g；步骤d所述式VI化合物与酸的摩尔比为1：0.5～20，优选1:1～2。
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- 2023-03-02 WO PCT/CN2023/079161 patent/WO2023165541A1/zh unknown
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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