CN112375015B - 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 - Google Patents
双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112375015B CN112375015B CN202011431436.8A CN202011431436A CN112375015B CN 112375015 B CN112375015 B CN 112375015B CN 202011431436 A CN202011431436 A CN 202011431436A CN 112375015 B CN112375015 B CN 112375015B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tert
- acid
- butoxycarbonyl amino
- oxyacetic acid
- butoxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
Abstract
本发明提供一种双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，将叔丁氧羰基‑羟胺加到第一溶剂中，并加入溴乙酸和氢氧化钠，得到叔丁氧羰基氨基氧乙酸；步骤S2，将所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸加到第二溶剂中，并加入催化剂和二叔丁基二碳酸酯，得到双叔丁氧羰基氨基氧乙酸与副产物的混合物；步骤S3，在所述混合物中加入酸并进行搅拌，以将所述副产物转化为所述双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。根据本发明实例的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸制备方法，能够得到纯度高的产品，且该方法安全性高、步骤少、后处理操作简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法。
背景技术
双叔丁氧羰基氨基氧乙酸是一种新型多功能拓扑模板分子，用于连接肽链以形成新的蛋白质模型。
目前，双叔丁氧羰基氨基氧乙酸制备方法不多，且存在工艺路线长、操作复杂、整体收率低，难以工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种安全性高、步骤少、后处理操作简便，适合工业化生产双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：根据本发明实施例的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，将叔丁氧羰基-羟胺加到第一溶剂中，并加入溴乙酸和氢氧化钠，得到叔丁氧羰基氨基氧乙酸；
步骤S2，将所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸加到第二溶剂中，并加入催化剂和二叔丁基二碳酸酯，得到双叔丁氧羰基氨基氧乙酸与副产物的混合物；
步骤S3，在所述混合物中加入酸并进行搅拌，以将所述副产物转化为所述双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
其中，第一溶剂例如可以为甲醇、乙醇等，第二溶剂可以为例如二氯甲烷等。
进一步地，所述步骤S1中，所述Boc羟胺与溴乙酸、氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1：2)：(2.2-2.6)。
进一步地，所述步骤S1中，反应温度为15-25℃，反应时间为1-3小时。
进一步地，所述步骤S1中还可以包括：反应结束后去除所述第一溶剂，得到固体混合物，并对所述固体混合物进行纯化处理，得到所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
更进一步地，所述纯化处理包括：在所述固体混合物中加水，用二氯甲烷萃取其中有机相，对于水相用调节至pH4后并用二氯甲烷萃取其中有机相，将所述有机相合并后用无水硫酸钠干燥并进行抽滤，得到滤液，将所述滤液进行真空浓缩，得到所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
进一步地，所述步骤S2中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，且所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸和二叔丁基二碳酸酯(Boc酸酐)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)的摩尔比为1:(1.2-1.4):(0.01-0.02)。
进一步地，所述步骤S2中，反应温度为20-25℃，反应时间为3-6小时。
进一步地，所述步骤S3中，所述酸为稀盐酸溶液，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，搅拌时间在1小时左右。
进一步地，所述步骤S3中还包括，待反应结束后静置使反应液分层，对于有机相用水洗后用无水硫酸钠干燥、过滤，并减压浓缩，得到粗品。
进一步地，所述步骤S3还包括，对所述粗品用石油醚重结晶，得到精制双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
本发明的上述技术方案至少具有如下效果之一：
(1)所需原料简单易得；
(2)实验安全性高、步骤少；
(3)后处理操作简便，可实现工业化生产；
(4)有效减少三废，减轻环保压力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明实施例的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，包括：
步骤S1，将叔丁氧羰基-羟胺(Boc羟胺)加到第一溶剂中，并加入溴乙酸和氢氧化钠，得到叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
其反应式如下述式(1)所示：
其中，加入氢氧化钠能够有效地促进上述如式(1)所示的反应的进行。
其中，所述第一溶剂例如可以为甲醇、乙醇、或其混合物，优选为乙醇。
此外，Boc羟胺与溴乙酸、氢氧化钠的摩尔比可以为为1:(1-1：2)：(2.2-2.6)，优选为1:1.1：2.5。
并且，步骤S1中的反应温度可以设置为15-25℃，反应时间例如可以设定在1-3小时范围内，具体例如可以设定为2小时左右。
此外，反应结束后，通过去除所述第一溶剂，例如通过蒸干、浓缩等去除第一溶剂，得到固体混合物。
该固体混合物中包括叔丁氧羰基氨基氧乙酸、以及部分未反应完全的反应物的析出物等。为此，在得到固体混合物后，可以进一步对固体混合物进行纯化处理。
具体地，纯化处理例如可以包括：在所述固体混合物中加水，用二氯甲烷萃取其中有机相，对于水相用调节至pH4后并用二氯甲烷萃取其中有机相，将所述有机相合并后用无水硫酸钠干燥并进行抽滤，得到滤液，将所述滤液进行真空浓缩，得到所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
步骤S2，将所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸加到第二溶剂中，并加入催化剂和二叔丁基二碳酸酯，得到双叔丁氧羰基氨基氧乙酸与副产物的混合物。
也就是说，在通过步骤S1得到叔丁氧羰基氨基氧乙酸，进一步使其和二叔丁基二碳酸酯反应，反应生成双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。其反应式如下述式(2)所示：
所述步骤S2中，所述催化剂例如可以为DMAP，所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸和二叔丁基二碳酸酯、DMAP的摩尔比可以设置为1:(1.2-1.4):(0.01-0.02)，优选为1:1.3:0.01，在该摩尔比下能够尽可能地促进叔丁氧羰基氨基氧乙酸反应完全。
此外，在步骤S2中，反应温度为20-25℃，反应时间可以设置为3-6小时，例如设置为4小时。在此反应条件下能够尽可能减少副产物的产生。需要说明的是，在上述反应进行的同时，如下述式(3)所示，还得到酰氧基位置被叔丁氧羰基保护的副产物：
为了提高双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的产率，同时去除副产物，根据本发明实施例的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，还包括如下步骤：
步骤S3，在所述混合物中加入酸并进行搅拌，以将所述副产物转化为所述双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
也就是说，在步骤S2得到的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸与副产物的混合物中，加入酸进行搅拌，使得酸与酰氧基位置上的叔丁氧羰基反应，从而去除叔丁氧羰基保护，得到双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
其反应式如下述式(4)所示：
其中，所述酸可以为稀盐酸溶液，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，搅拌时间在1小时左右。
在反应结束后，还可以包括：静置使反应液分层，对于有机相用水洗后用无水硫酸钠干燥、过滤，并减压浓缩，得到粗品。
进一步地，还可以对所述粗品用石油醚重结晶，例如用3倍量石油醚进行重结晶，得到精制双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
根据本发明的实施例的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其所需原料简单易得，并且实验安全性高、步骤少，后处理操作简便，可实现工业化生产。有效减少三废，减轻环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
(1)化合物叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备
取2L反应瓶加入Boc羟胺(100g，0.75mol，1.0eq)和乙醇(1L，10P)，冰盐浴冷却至15℃，分批加溴乙酸(114.8g，0.83mol，1.1eq)，温度控制在15-25℃；再分批加氢氧化钠(75g，1.875mol)，控制在15-25℃，保温2小时反应结束。
此后，将反应液减压浓缩除去乙醇，加水和二氯甲烷充分搅拌后分层，取水相用浓盐酸调pH至4，分别用二氯甲烷500mL萃取两次，将上述得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到118.3g叔丁氧羰基氨基氧乙酸，液相99.5％，熔点114.9℃，收率82.5％。
(2)化合物双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备
取2L反应瓶把叔丁氧羰基氨基氧乙酸(118.3g，0.619mol，1.0eq)加到二氯甲烷(1.2L，10P)中，加DMAP(0.76g，0.0062mol，0.01eq)，再滴加Boc酸酐(175.36g，0.804mol，1.3eq)，控温在20-25℃，有气体生成。
Boc酸酐加完后，保温4小时待反应结束。HPLC监控有11％的副产物酰氧基上的叔丁氧羰基。
此后，向反应液中加300mL、1M稀盐酸搅拌1小时，HPLC监控副产物酰氧基上的叔丁氧羰基消失。
待反应液分层，有机相用300mL水洗一遍后无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到183g粗品。
粗品用550mL石油醚重结晶，得到164g白色晶体，液相99.3％，熔点91-92℃，收率91％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1HNMR(型号：AVANCEIIIHD400M，CDCl3，400MHz):δ＝4.579(s，2H)，1.569(s，18H)，检测结果与结构吻合。
实施例2：
(1)化合物叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备
取5L反应瓶加入Boc羟胺(400g，3.0mol，1.0eq)和乙醇(4L，10P)，冰盐浴冷却至15℃，分批加溴乙酸(459.2g，3.32mol，1.1eq)，温度控制在15-25℃；再分批加氢氧化钠(300g，7.5mol)，控制在15-25℃，保温2小时反应结束。
此后，将反应液减压浓缩除去乙醇，加水和二氯甲烷充分搅拌后分层，取水相用浓盐酸调pH至4，分别用二氯甲烷2L萃取两次，将上述得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到478.8g叔丁氧羰基氨基氧乙酸，液相99.4％，熔点115.2℃，收率83.4％。
(2)化合物双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备
取5L反应瓶把叔丁氧羰基氨基氧乙酸(478.8g，0.2.5mol，1.0eq)加到二氯甲烷(4.0L，8.3P)中，加DMAP(3.1g，0.025mol，0.01eq)，再滴加Boc酸酐(709.8g，3.26mol，1.3eq)，控温在20-25℃，有气体生成。
Boc酸酐加完后，保温4小时反应结束。HPLC监控有11.3％的副产物酰氧基上的叔丁氧羰基。
此后，向反应液中加1.2L、1M稀盐酸搅拌1小时，HPLC监控副产物酰氧基上的叔丁氧羰基消失。
待反应液分层，有机相用1.2L水洗一遍后无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到732.7g粗品。粗品用1.2L石油醚重结晶，得到668.5g白色晶体，液相99.4％，熔点91-92℃，收率91.8％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1HNMR(型号：AVANCEIIIHD400M，CDCl3，400MHz):δ＝4.568(s，2H)，1.557(s，18H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将叔丁氧羰基-羟胺加到第一溶剂中，并分批加入溴乙酸，再分批加入氢氧化钠，反应温度为15-25℃，反应时间为1-3小时，得到叔丁氧羰基氨基氧乙酸；
步骤S2，将所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸加到第二溶剂中，并加入催化剂和二叔丁基二碳酸酯，得到双叔丁氧羰基氨基氧乙酸与副产物的混合物，所述步骤S2中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，且所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸和二叔丁基二碳酸酯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1.2-1.4):(0.01-0.02)；
步骤S3，在所述混合物中加入酸并进行搅拌，以将所述副产物转化为所述双叔丁氧羰基氨基氧乙酸，所述酸为稀盐酸溶液，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，搅拌时间在1小时。
2.根据权利要求1所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述叔丁氧羰基羟胺与溴乙酸、氢氧化钠的摩尔比为1:(1-1：2)：(2.2-2.6)。
3.根据权利要求1所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中还包括：反应结束后去除所述第一溶剂，得到固体混合物，并对所述固体混合物进行纯化处理，得到所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
4.根据权利要求3所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述纯化处理包括：在所述固体混合物中加水，用二氯甲烷萃取其中有机相，对于水相用调节至pH4后并用二氯甲烷萃取其中有机相，将所述有机相合并后用无水硫酸钠干燥并进行抽滤，得到滤液，将所述滤液进行真空浓缩，得到所述叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
5.根据权利要求1所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应温度为20-25℃，反应时间为3-6小时。
6.根据权利要求1所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中还包括，待反应结束后静置使反应液分层，对于有机相用水洗后用无水硫酸钠干燥、过滤，并减压浓缩，得到粗品。
7.根据权利要求6所述的双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤S3还包括，对所述粗品用石油醚重结晶，得到精制双叔丁氧羰基氨基氧乙酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011431436.8A CN112375015B (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011431436.8A CN112375015B (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112375015A CN112375015A (zh) | 2021-02-19 |
| CN112375015B true CN112375015B (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=74590012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011431436.8A Active CN112375015B (zh) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112375015B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880746A (zh) * | 2014-02-26 | 2014-06-25 | 南通大学 | 一种(s)-3-(Boc-氨基)氮杂环庚烷的化学合成方法 |
| CN104649966A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-05-27 | 华东理工大学 | 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法 |
| JP2016011292A (ja) * | 2014-06-04 | 2016-01-21 | 三菱レイヨン株式会社 | 混合酸無水物の製造方法 |
| CN108602762A (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-28 | 贝兰迪克有限责任公司 | 接头分子及其在纯化肽的方法中的用途 |
| CN110078643A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-08-02 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030027722A1 (en) * | 1998-03-13 | 2003-02-06 | Van Der Krieken Wilhelmus Maria | Influencing the activity of plant growth regulators |
-
2020
- 2020-12-10 CN CN202011431436.8A patent/CN112375015B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103880746A (zh) * | 2014-02-26 | 2014-06-25 | 南通大学 | 一种(s)-3-(Boc-氨基)氮杂环庚烷的化学合成方法 |
| JP2016011292A (ja) * | 2014-06-04 | 2016-01-21 | 三菱レイヨン株式会社 | 混合酸無水物の製造方法 |
| CN104649966A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-05-27 | 华东理工大学 | 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法 |
| CN108602762A (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-28 | 贝兰迪克有限责任公司 | 接头分子及其在纯化肽的方法中的用途 |
| CN110078643A (zh) * | 2019-05-27 | 2019-08-02 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-叔丁氧羰基-DL-间羟基酪氨酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Gunnarsson K.等.Preparation and properties of Na-di-tert-butoxycarbonyl amino acids. Applicability in the synthesis of Leu-enkephalin.《Acta Chem. Scand.》.1990,第44卷第944-951页. * |
| Jesper Brask等.Carbopeptides: Chemoselective Ligation of Peptide Aldehydes to an Aminooxy-functionalized D-galactose Template.《J. Peptide Sci.》.2000,第6卷(第6期),第290-299页. * |
| Yochai Basel等.Di-tert-butyl Dicarbonate and 4-(Dimethylamino)pyridine Revisited. Their Reactions with Amines and Alcohols.《J. Org. Chem.》.2000,第65卷(第65期),第6368-6380页. * |
| 刘鹰翔.《药物合成反应（新世纪第二版）》.中国中医药出版社,2017,(第1版),第145-146页. * |
| 唐志勇等.头孢地尔侧链酸的合成.《中国医药工业杂志》.2018,第49卷(第49期),第1534-1537页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112375015A (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102233455B1 (ko) | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 | |
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN111170892B (zh) | 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法 | |
| KR20100116644A (ko) | 콤브레타스타틴의 제조 방법 | |
| CN112375015B (zh) | 双叔丁氧羰基氨基氧乙酸的制备方法 | |
| CN112898204B (zh) | 一种n-苄氧羰基-l-组氨酸的合成方法 | |
| CN115557882A (zh) | 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 | |
| JP2019534299A (ja) | （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 | |
| CN114315679A (zh) | 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法 | |
| US5382689A (en) | Process for preparation of bevantolol hydrochloride | |
| JP2019505487A (ja) | 長鎖化合物の製造方法 | |
| KR101442716B1 (ko) | 자일릴렌디아민의 제조방법 | |
| CN111848546B (zh) | 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法 | |
| CN113087654B (zh) | 哌啶-4-丁胺的制备方法 | |
| CN112759563B (zh) | 1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法 | |
| CN114044783B (zh) | 一种伊多塞班及其中间体的制备方法 | |
| CN113402428B (zh) | 一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法 | |
| CN114349711B (zh) | 一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法 | |
| CN102093301B (zh) | 沙坦联苯四唑的溶剂热合成法 | |
| CN111925298B (zh) | 一种4-cnab及其制备方法 | |
| CN117550998A (zh) | 一种新型手性相转移催化剂合成s-2,6-二甲基酪氨酸衍生物的方法 | |
| WO2023165541A1 (zh) | 一种莫那比拉韦及其中间体的制备方法 | |
| CN115197099A (zh) | N-Boc-1，4-苯二胺的制备方法 | |
| JP3592747B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ピラジンジカルボキサミド及びその製造法 | |
| CN112110868A (zh) | Fmoc-β-Ala-AA-OH的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |