CN102093301B - 沙坦联苯四唑的溶剂热合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，以沙坦联苯和叠氮钠为反应原料，以1，2-丙二醇的水溶液为溶剂，以NH4Cl和MF的混合物为催化剂，在160～180℃下合成沙坦联苯四唑，其中M为碱金属或铵基阳离子。本发明方法反应辅助试剂便宜，无毒或低毒，且可重复使用，降低反应成本，反应后处理简单，可工业化生产。本发明方法反应产率以叠氮钠计可达95％，粗产物纯度可达99％。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及高压溶剂热法合成沙坦联苯四唑。
背景技术
溶剂热反应在捕获有机反应中间体，探究有机反应历程方面，特别是金属催化的有机反应中得到了非常广泛的应用，但是真正用于有机化合物的工业化生产还非常少见。
四氮唑杂环在沙坦类抗压药物中起着至关重要的作用。也是药物合成过程中产率比较低的一环。最经典的合成四唑的方法(W.G.Finnegan et.al.，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3908)是用氯化铵为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，腈基化合物与叠氮钠反应，但是产率很低，纯化也相当麻烦。J.V.Duncia(J.Org.Chem.，1991，56，2395)用Me3SnN3生产四唑提高了产率，但是三甲基锡要预先制备且毒性很大，产物中要用盐酸解离锡和四唑的配位键，锡的衍生物很难除去，要用到柱层析，所以很难扩大化生产。后来Sharpless(J.Org.Chem.2001，66，7945)和David Amantini(J.Org.Chem.2004，69，2896)分别改进了J.V.Duncia的方法，用ZnCl2和NaN3代或叠氮三甲基硅烷替叠氮三甲基锡，使得反应物易得且毒性减小，但是同样有后处理繁琐和难以扩大化生产的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率较高且无毒的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，以沙坦联苯和叠氮钠为反应原料，以1，2-丙二醇的水溶液为溶剂，以NH4Cl和MF的混合物为催化剂，在160～180℃下合成沙坦联苯四唑，其中M为碱金属或铵基阳离子。
其中，所述的沙坦联苯和叠氮钠的摩尔反应比为1.2～1.5∶1，优选1.3∶1。
其中，所述的1，2-丙二醇的水溶液，其中，1，2-丙二醇与水的体积比为10∶3～5，优选10∶3，叠氮钠在醇水体系中是稳定的，增加了生产过程的安全系数。
其中，1，2-丙二醇的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的5～6倍。
其中，所述的催化剂NH4Cl和MF的摩尔比为10∶1～2，优选10∶1。
其中，所述催化剂的总摩尔用量为叠氮钠摩尔量的1.5～2.2倍。
其中，合成反应时间为48～72小时。
合成反应结束后，将反应液冷却，再用甲苯或二甲苯萃取出未反应的沙坦联苯，然后调酸得到纯度大于等于99％的沙坦联苯四唑粗产品，提纯后的反应液及回收的反应物都可以重复使用，降低反应成本。
具体反应方程式如下：
本发明的有益效果：本发明方法反应辅助试剂便宜，无毒或低毒，且可重复使用，降低反应成本，反应后处理简单，可工业化生产。本发明方法反应产率以叠氮钠计可达90～95％，粗产物纯度可达99％。
附图说明
图1为反应结束后的反应液高效液相色谱(HPLC)。
图2为1次萃取后的反应液HPLC。
图3为2次萃取后的反应液HPLC。
图4为过滤后的反应液HPLC。
图5为烘干后的固体产物HPLC。
图6为烘干后的固体产物ESI-MS。其中图6a为ESI-MS C-(M-1)；图6b为ESI-MSC+(M+1)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
250.9g(1.3mol)沙坦联苯，80.25g(1.5mol)氯化铵，7.4g(0.2mol)氟化铵称量入1L的高压反应釜中，将65g(1mol)叠氮钠溶于200mL水中加入1L反应釜中，再向釜中加入500mL1，2-丙二醇。封釜后，160℃反应48h，随反应时间增长，压力缓慢上升。反应结束时压力缓慢升到3atm。
反应结束后冷至50℃放气减压，放出的气体经检测pH约为8，用弱酸或水吸收废气。反应液淡黄色，继续冷却有针状晶体析出，检测为原料。反应液pH约为8，HPLC图见图1。
反应液加入500mL蒸馏水后，用200mL*2甲苯洗涤(强力搅拌0.5h后分液)，1次萃取后的反应液HPLC见图2，2次萃取后的反应液HPLC见图3。
强力搅拌下向反应液中缓慢滴入浓盐酸，析出大量白色固体产物，至无固体产物析出后(pH约为7)，抽滤，水洗后105℃干燥，称重214g。产率90.68％(以叠氮钠计)，产品纯度99％，产物熔点146～149℃。过滤后的反应液HPLC见图4，烘干后的固体产物HPLC见图5。烘干后的固体产物ESI-MS见图6a和6b。
甲苯萃取液旋干后得原料74g，原料可重新套用，甲苯回收后可重复使用。
母液蒸除部分水后可重复使用，对产率影响不大。
实施例2：
231.6g(1.2mol)沙坦联苯，80.25g(1.5mol)氯化铵，6.3g(0.15mol)氟化钠称量入1L的高压反应釜中，将52g(0.8mol)叠氮钠溶于150mL水中加入1L反应釜中，再向釜中加入500mL1，2-丙二醇。封釜后，160℃反应72h，随反应时间增长，压力缓慢上升。反应结束时压力缓慢升到3atm。后处理同实施例1。得粗产品180.2g，产率95.85％，产品纯度99％。
实施例3：
231.6g(1.2mol)沙坦联苯，80.25g(1.5mol)氯化铵，8.7g(0.15mol)氟化钾称量入1L的高压反应釜中，将52g(0.8mol)叠氮钠溶于200mL水中加入1L反应釜中，再向釜中加入500mL1，2-丙二醇。封釜后，160℃反应48h，随反应时间增长，压力缓慢上升。反应结束时压力缓慢升到3atm。后处理同实施例1。得粗产品176.1g，产率93.67％，产品纯度99％。
Claims (8)
1.一种沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于以沙坦联苯和叠氮钠为反应原料，以1，2-丙二醇的水溶液为溶剂，以NH4Cl和MF的混合物为催化剂，在160～180℃下合成沙坦联苯四唑，其中M为碱金属或铵根阳离子。
2.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于所述的沙坦联苯和叠氮钠的摩尔比为1.2～1.5∶1。
3.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于所述的1，2-丙二醇的水溶液，其中，1，2-丙二醇与水的体积比为10∶3～5。
4.根据权利要求3所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于1，2-丙二醇的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的5～6倍。
5.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于所述的催化剂NH4Cl和MF的摩尔比为10∶1～2。
6.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于所述催化剂的总摩尔用量为叠氮钠摩尔量的1.5～2.2倍。
7.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于合成反应时间为48～72小时。
8.根据权利要求1所述的沙坦联苯四唑的溶剂热合成法，其特征在于合成反应结束后，将反应液冷却，再用甲苯或二甲苯萃取出未反应的沙坦联苯，然后调酸得到沙坦联苯四唑粗产品。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |