CN101863829B - 一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。技术方案：1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B)，2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C)，3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)；4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)，3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体。
Description
技术领域
本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，该化合物是在新药研究领域有着重要的作用。
背景技术
目前，含氟的杂环化合物越来越多的出现在新型的药物结构中。3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体，它是合成转化生长因子-β抑制剂(I)的中间体，也是合成凝血酶抑制剂(II)的中间体。
化合物(I) 化合物(II)
USUS20030926793公开了一种合成3-氟-4-氨基吡啶的方法(式1)，该方法是以3-氟吡啶为原料，用双氧水进行氧化得到吡啶氮氧化物，然后用混酸在高温下进行硝化反应，得到硝基化合物，再将硝基化合物还原得到3-氟-4-氨基吡啶。该方法主要缺点是，总收率低(19.52％)，硝化反应中生成很多副产物，不易进行分离纯化，其次是反应危险，H2O2，吡啶氮氧化物易发生爆炸，硝化反应需要在高温下(120℃)进行，反应过程中易发生爆炸，远远不能满足工业化安全生产的需要。
式1：
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，反应安全，污染小易于工业化生产的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B)，其中R1代表氢，锂，钾，钠；2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C)，其中R2代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基；3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)；4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)
本发明采用的合成路线如下式2：
式2：
本发明在去质子时用的强碱可以是正丁基锂(n-BuLi)，二异丙胺锂(LDA)，六甲基硅胺锂(HMDSLi)，N，N，N’，N’-四甲基乙二胺锂，1，4-二氮二环[2，2，2]辛烷(DABCO)/正定基锂，这些强碱可以是市售的，也可以是在反应时现场生产的，如二异丙基胺锂可以通过正丁基锂和二异丙胺现场生成。本发明在去质子化时适宜的反应温度是-85℃-室温，优选-85℃～-25℃，使用的溶剂是非质子溶剂，优选四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，乙醚，N-甲基吡咯烷酮。碱的用量与底物的摩尔比为0.7～1.5比1.
本发明在进行酯化反应时将化合物(1B)溶解在相应的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇中，滴加催化剂，在0～回流温度下反应。催化剂可以是氯化亚砜，硫酸，对甲苯磺酸、草酰氯等。
本发明在氨解反应时将化合物(1C)溶解在惰性溶剂中，适宜的压力为1-10个大气压。惰性溶剂为醇，四氢呋喃。所述的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇。
本发明在进行霍夫曼降解时是在碱性条件下加入卤素进行反应。卤素可以是液溴，氯气。卤素与底物的摩尔比为0.7-3.0比1。
同时本发明在制备3-氟-4-吡啶甲酰胺时，可以不需要进行酯化反应，直接将3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤(1C’)，不需要进行分离纯化，直接进行氨解反应得到3-4-吡啶甲酰胺(1D)。本发明在将化合物(1B)转变成酰卤时可使用的试剂可以是氯化亚砜，溴化亚砜，草酰氯。
本发明的有益效果：合成路线2为制备3-氟-4-氨基吡啶提供了一条新颖的合成路线，总收率高(60.3％)，避免了吡啶氮氧化物在高温下进行硝化反应，避免了使用双氧水，浓硫酸，浓硝酸等危险品，大大提高了生产过程的安全性，整个操作过程简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5.7g二异丙胺，，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.5g产品，产率90％，纯度98％。
1H-NMR(300MHz，D2O)：8.51(d，2H)，8.42(dd，1H)，7.57(t，1H).
2).3-氟-4-吡啶甲酸锂的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加300ml甲基叔丁基醚进入反应瓶。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色粘稠固体。该固体在45℃干燥24小时得6.8g产品，产率90％，纯度98％。
3).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂(n-BuLi)，冷却至-70℃。加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.2g产品，产率85.8％，纯度98％。
4).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-85℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.3g产品，产率87.2％，纯度98％。
5).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(-25℃)
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-20℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-25℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得5.0g产品，产率70％，纯度90％。
6).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加51.5ml 1M的六甲基二硅基胺基锂四氢呋喃溶液(HMDSLi)。冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得5.7g产品，产率80％，纯度98％。
7).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(市售的LDA)
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加22.5ml 2.5M的市售二异丙基胺锂溶液(LDA)。冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得6.2g产品，产率86％，纯度98％。
8).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水甲苯，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得6.1g产品，产率85％，纯度98％。
9).3-氟-4-吡啶甲酸的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水甲基叔丁基醚，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.9g产品，产率83％，纯度98％。
10).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(乙醚为溶剂)
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水乙醚，5.7g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加22.5ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.7g产品，产率80％，纯度98％。
11).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(0.7当量LDA)
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，3.6g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加14.4ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45℃干燥24小时得4.3g产品，产率60％，纯度90％。
12).3-氟-4-吡啶甲酸的制备(1.5当量LDA)
在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，7.8g二异丙胺，冷却至-25℃，滴加30.9ml 2.5M的正丁基锂，将反应液保持在-30～-25℃反应1.5小时后，冷却至-70℃，加入5.0g 3-氟吡啶，在-70℃下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3～5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥24小时得5.7g产品，产率80％，纯度90％。
将上述反应结果总结在表1中：
表1：
| 编号 | 强碱 | 反应温度 | 碱的当量 | 溶剂 | 收率 |
| 1) | LDA(现制) | -70℃ | 1.1eq | THF | 90％ |
| 2) | LDA(现制) | -70℃ | 1.1eq | THF | 90％(锂盐) |
| 3) | n-BuLi | -70℃ | 1.1eq | THF | 86％ |
| 4) | LDA(现制) | -85℃ | 1.1eq | THF | 87％ |
| 5) | LDA(现制) | -25℃ | 1.1eq | THF | 70％ |
| 6) | HMDSLi | -70℃ | 1.1eq | THF | 80％ |
| 7) | LDA(市售) | -70℃ | 1.1eq | THF | 86％ |
| 8) | LDA(现制) | -70℃ | 1.1eq | 甲苯 | 85％ |
| 9) | LDA(现制) | -70℃ | 1.1eq | MTBE | 83％ |
| 10) | LDA(现制) | -70℃ | 1.1eq | 乙醚 | 80％ |
| 11) | LDA(现制) | -70℃ | 0.7eq | THF | 60％ |
| 12) | LDA(现制) | -70℃ | 1.5eq | THF | 80％ |
实施例2
1).3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91％，纯度96％。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：9.08(d，1H)，8.85(d，1H)，8.34(t，1H)，4.02(s，3H).
2)3-氟-4-吡啶甲酸乙酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水乙醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得79克3-氟-4-吡啶甲酸乙酯，收率91％，纯度96％。
3)3-氟-4-吡啶甲酸丙酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水正丙醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得85克3-氟-4-吡啶甲酸丙酯，收率90％，纯度96％。
4)3-氟-4-吡啶甲酸丁酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水丁醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得92.8克3-氟-4-吡啶甲酸丁酯，收率91％，纯度96％。
5)3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水异丙醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得85g 3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯，收率90％，纯度96％。
6)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(0℃)
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，反应液在室温搅拌24小时。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得60克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率75％，纯度96％。
7)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(对甲苯磺酸)
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加7g对甲苯磺酸。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91％，纯度96％。
8)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加5g硫酸。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91％，纯度96％。
9)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应瓶中加64g草酰氯。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91％，纯度96％。
将上述结果总结在表2中：
表2：
| 溶剂 | 催化剂 | 产物(1C) | 温度 | 收率 | |
| 1) | 甲醇 | 氯化亚砜 | R2为甲基 | 回流 | 91％ |
| 2) | 乙醇 | 氯化亚砜 | R2为乙基 | 回流 | 91％ |
| 3) | 正丙醇 | 氯化亚砜 | R2为正丙基 | 回流 | 90％ |
| 4) | 正丁醇 | 氯化亚砜 | R2为正丁基 | 回流 | 91％ |
| 5) | 异丙醇 | 氯化亚砜 | R2为异丙基 | 回流 | 90％ |
| 6) | 甲醇 | 氯化亚砜 | R2为甲基 | 0℃ | 75％ |
| 7) | 甲醇 | 对甲苯磺酸 | R2为甲基 | 回流 | 91％ |
| 8) | 甲醇 | 硫酸 | R2为甲基 | 回流 | 91％ |
| 9) | 甲醇 | 草酰氯 | R2为甲基 | 回流 | 91％ |
10)3-氟-4-吡啶甲酯的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸锂。向反应瓶中滴加89.2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91％，纯度96％。
实施例3：
1)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(最佳条件)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品，收率91％，纯度96％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.60(m，2H)，7.94(t，1H)，6.67(br s，1H)，6.41(br s，1H).
2)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(四氢呋喃)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml四氢呋喃，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品，收率87％，纯度96％。
3)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(室温)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。在室温向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.8g淡黄色固体产品，收率85％，纯度96％。
4)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(回流)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至回流，并在回流搅拌6小时。反应冷却至室温，减压蒸除氨气和溶剂得3.0g淡黄色固体产品，收率67％，纯度96％。
5)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用乙酯制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.4g 3-氟-4-吡啶甲酸乙酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品，收率87％，纯度96％。
6)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丙酯制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.9g 3-氟-4-吡啶甲酸丙酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品，收率87％，纯度96％。
7)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用异丙酯制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5.9g 3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.5g淡黄色固体产品，收率78％，纯度96％。
8)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丁酯制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.6g淡黄色固体产品，收率80％，纯度96％。
9)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备
在一个250ml的高压釜中，加入50ml无水甲醇，6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。向反应瓶中缓慢通入氨气至10atm。待氨气加完，反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品，收率91％，纯度96％。
10)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备
在一个250ml的高压釜中，加入50ml无水甲醇，6.3g 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯。向反应瓶中缓慢通入氨气至5atm。待氨气加完，反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除氨气和溶剂得4.1g淡黄色固体产品，收率91％，纯度96％。
11)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在乙醇里制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水乙醇，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品，收率87％，纯度96％。
12)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在丙醇里制备)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水丙醇，5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反应液冷却到-20～0℃。在-20～0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3.9g淡黄色固体产品，收率87％，纯度96％。
将上述例子的结果总结在表3中：表3：
| 底物(1C) | 溶剂 | 压力 | 温度 | 收率 | |
| 1) | R2位甲基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-室温 | 91％ |
| 2) | R2位甲基 | 四氢呋喃 | 常压 | -20℃-室温 | 87％ |
| 3) | R2位甲基 | 甲醇 | 常压 | 室温 | 85％ |
| 4) | R2为甲基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-回流 | 67％ |
| 5) | R2为乙基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-室温 | 87％ |
| 6) | R2为正丙基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-室温 | 87％ |
| 7) | R2为异丙基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-室温 | 78％ |
| 8) | R2为丁基 | 甲醇 | 常压 | -20℃-室温 | 80％ |
| 9) | R2为甲基 | 甲醇 | 10大气压 | 室温 | 91％ |
| 10) | R2为甲基 | 甲醇 | 5大气压 | 室温 | 91％ |
| 11) | R2位甲基 | 乙醇 | 常压 | -20℃-室温 | 87％ |
| 12) | R2位甲基 | 丙醇 | 常压 | -20℃-室温 | 87％ |
13)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入25ml氯化亚砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温，减压蒸除过量的氯化亚砜。在0～20℃向反应瓶中加入50ml 25％氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚，并搅拌1小时。过滤得3.8g淡黄色固体产品，收率76％，纯度97％。
14)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入25ml溴化亚砜和5.0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温，减压蒸除过量的溴化亚砜。在0～20℃向反应瓶中加入50ml 25％氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚，并搅拌1小时。过滤得3.7g淡黄色固体产品，收率74％，纯度97％。
实施例5：
1)3-氟-4-氨基吡啶的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0～5℃。像反应液递加4.7g液溴。滴加完毕在0～5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0～5℃搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的3.0g淡棕红色固体粉末产品，收率81％，纯度96％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，J＝3.0，1H)，8.03(d，J＝5.4，1H)，6.64(m，1H)，4.28(br s，1H).
2)3-氟-4-氨基吡啶的制备(通入氯气)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0～5℃。向反应液中通入2.7g氯气。滴加完毕在0～5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0～5℃搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2.5g淡棕红色固体粉末产品，收率67.5％，纯度96％。
3)3-氟-4-氨基吡啶的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0～5℃。向反应液递加3.7g液溴。递加完毕在0～5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0～5度搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反.应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的1.6g淡棕红色固体粉末产品，收率43％，纯度96％。
4)3-氟-4-氨基吡啶的制备
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5.4g氢氧化钠。冷却反应液至0～5℃。向反应液递加15.8液溴。递加完毕在0～5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5.0g 3-氟-4-吡啶甲酰胺。在0～5度搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85℃。反应在85℃保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2.0g淡棕红色固体粉末产品，收率54％，纯度96％。
Claims (13)
1.一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于：
1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B，
其中R1选自氢、锂、钾或钠中的一种；
2)将化合物1B进行酯化反应得到其甲酸酯1C，
其中R2选自甲基、乙基、丙基或丁基中的一种；
3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯1C进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D；
4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶1
2.一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于：
1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B，
其中R1选自氢、锂、钾或钠中的一种；
2)将3-氟-4-吡啶甲酸或其金属盐1B转变成酰卤化合物1C’后，直接进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D；
X为氯或溴；
3)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶1
3.根据权利要求1或2所述的一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子化使用的强碱是正丁基锂、二异丙胺锂、六甲基硅胺锂、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺锂或1，4-二氮二环[2，2，2]辛烷/正丁基锂中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子的反应温度是-85℃～室温。
5.根据权利要求4所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于反应温度-85℃～-25℃。
6.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子化反应在溶剂中进行，使用的溶剂选自，四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子化时强碱的用量与底物的摩尔比为0.7～1.5比1。
8.根据权利要求1所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于酯化反应时将化合物1B溶解在醇中，滴加催化剂，在0～回流温度下反应。
9.根据权利要求8所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种，催化剂为氯化亚砜、硫酸、对甲苯磺酸或草酰氯中的一种。
10.根据权利要求2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于步骤2)3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤1C’需添加试剂，所述的试剂为氯化亚砜、溴化亚砜或草酰氯中的一种。
11.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反应在醇或四氢呋喃中进行。
12.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反应的反应压力是常压～10个大气压。
13.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于霍夫曼降解反应时加入卤素，卤素与底物的摩尔比为0.7～3.0比1。
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