CN105330600A - 一种瑞戈菲尼的制备方法 - Google Patents

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    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

本发明涉及一种瑞戈菲尼的制备方法，本发明的创新采用4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)，其在N-甲基四氢吡咯或三烷基铝的催化下与4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)发生取代反应得到瑞戈菲尼。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。

Description

一种瑞戈菲尼的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种瑞戈菲尼的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具有式1所示的化学结构。是德国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞生长的IT,FGFR1等酶，进而起到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用，是第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂，主要用于治疗转移性的晚期直肠癌。其结构与已上市的另一激酶靶向抑制剂索拉非尼(sorafenib)类似，但其抑制活性与抑制范围都比后者要强。
瑞戈菲尼基本结构是一种不对称双芳基脲，文献报道的瑞戈菲尼(1)的合成工艺路线主要为：
1、CN201510098300文献中描述以2-吡啶甲酸为原料，经过氯化、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐，与4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯一锅法制得瑞戈菲尼。
采用一锅法制备瑞戈菲尼虽然操作简便，反应条件温和，但是该反应因为没有控制加料数量及加料顺序，容易产生4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基-3-氟苯酚的取代副产物，副产物和主产物结构相似，不易除去，给后续的处理增加难度；一锅法不能控制反应的先后，无法掌控反应进程；而且4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯较难获得，价格昂贵，性质不稳定，导致产品纯度低，成本高。
2、2015年苏鹏等报道的瑞戈菲尼改进工艺，是以2-哌啶甲酸为原料，经氯化、甲醇解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，与4-氨基-3-氟苯酚亲核取代得到4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再与4-氯-3-三氟三甲基苯异氰酸酯缩合得到瑞格菲尼。该工艺改进是通过使用N,N-二甲基甲酰胺、溴化钠双催化剂、使用氢氧化钠代替叔丁醇钾，四氢呋喃代替N,N-二甲基甲酰胺，使反应趋于平和。
该法合成瑞戈菲尼总体收率47％，总体收率偏低。采用4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯较难购买，一般自己合成，合成需要用到光气类毒性试剂，使生产成本增加，该辅料化学性质不稳定，后处理困难，所得产品纯度低。缩合反应过程需要惰性气体保护。
因此，尽管现有技术中公开了多种方法能够获得瑞戈菲尼，但为适于工业化生产，仍然需要研究开发其制备方法，以能够简单安全地操作，高收率低成本获得高纯度、符合要求的产品。
发明内容
本发明针对现有技术中的上述缺陷，提供一种成本低廉、收率纯度高、不使用高毒性试剂、适合工业化生产的瑞戈菲尼的制备方法，本发明人惊奇的发现，以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与成本低廉的氯甲酸丙烯酯(化合物3)在碱性条件下反应生成活化酯(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)，在N-甲基四氢吡咯或者三烷基铝的催化下，与化合物9发生取代反应高产率的得到瑞戈菲尼。
本发明的技术方案如下：
一种瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
(a)4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)在碱性条件下反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)；
(b)4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)在催化剂和碱的作用下反应生成瑞戈菲尼(化合物1)。
根据本发明的方法，优选的，步骤(a)中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠，所述碱与4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)的摩尔比为1-3.5：1。
优选的，步骤(a)中，所用反应溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷。所述4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)摩尔比为1：1.0～3.0，更优选为1：1.5～2.5。
根据本发明的方法，优选的，步骤(b)中，反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、DMSO、1，4-二氧六环或二氯甲烷，反应温度为30～120℃，反应时间为0.5～24h。
根据本发明的方法，优选的，步骤(b)中，所述催化剂为N-甲基四氢吡咯或三烷基铝。
更近一步的，所述(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)、4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与催化剂N-甲基四氢吡咯的摩尔比为1：1.0～3.0：0.1～1.0；所述(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)、4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与催化剂三烷基铝的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～3.0，所述三烷基铝为三甲基铝或三乙基铝。
另一方面，本发明提供了4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)采用2-吡啶甲酸(化合物5)为原料，在催化剂下氯化得到4-氯-2-吡啶甲酰氯(化合物6)，反应溶剂为氯苯、甲苯、二氯亚砜；所述催化剂为溴化氢、溴化钠、氢溴酸、二溴亚砜、DMF；
2)4-氯-2-吡啶甲酰氯(化合物6)酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)；
3)4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)与3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)在碱性条件下反应生成4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)，反应所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钾或氢氧化钠，所述碱与3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)的摩尔比为1.0～3.0：1。
更进一步的，步骤(3)中，4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)和3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)摩尔比为：1：1.0～3.0。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明的创新采用成本低廉的4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)反应生成活化酯(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)，其在N-甲基四氢吡咯或者三烷基铝的催化下与中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)发生取代反应得到高产率的瑞戈菲尼，且反应经过简单后处理后就可得到较好的纯度。该方法操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。
2、本发明氯代反应过程中采用溴化钠代替气体溴化氢，该法操作方便，适合大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。需要说明的是，本发明中得原料均可通过市场购买得到或者通过现有技术和常规的方法制备得到。本领域技术人员应当理解为，本发明方法是一种非常适用于工业化的生产工艺，也适合于瑞戈菲尼衍生物的制备。
实施例1：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)的合成
将氢氧化钠水溶液(400mL，2.5M)滴加入4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(78.2g，400mmol)的400ml乙酸乙酯溶液中，控制温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物3)(59.5ml，560mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌1-3小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3×800mL)，合并有机相，用水洗涤(3×1000mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，加入乙酸乙酯：正庚烷(1:2)重结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)101.0g，收率90.3％，纯度99.3％(HPLC法)。
实施例2：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)的合成
将氢氧化钠水溶液(100mL，3.5M)滴加入4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)的100ml乙酸乙酯溶液中，控制温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物3)(32ml，300mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌1-3小时，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，用水洗涤(3×500mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，加入乙酸乙酯：正庚烷(1:2)重结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)25.5g，收率91.3％，纯度99.2％(HPLC法)。
实施例3：(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)的合成
将乙醇钠(6.85g，100mmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)(19.6g，100mmol)加入100ml乙醇溶液中，控制温度在5℃以下，并在0℃～5℃搅拌30min；滴加氯甲酸丙烯酯(化合物3)(11ml，100mmol)，控制滴加过程温度在5℃以下；反应混合物在室温下搅拌1-3小时，浓缩，用乙酸乙酯提取(3×200mL)，合并有机相，用水洗涤(3×500mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至粗品，加入乙酸乙酯：正庚烷(1:2)重结晶，抽滤，干燥得(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)25.7g，收率92.0％，纯度99.4％(HPLC法)。
实施例4：4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)的合成
反应瓶中加入溴化钠4.12g(40mmol)，氯化亚砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺8.0ml，升温40-50℃搅拌10min，控温滴加2-吡啶甲酸化合物5共12.3g(100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，升温80-90℃反应，监控反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜，蒸馏后的残液加入甲苯继续减压蒸馏除去氯化亚砜，所得残液加入甲醇20ml，室温搅拌反应1小时，加入乙酸乙酯100ml析晶，0-5℃养晶2小时，过滤，洗涤的产品4-氯吡啶-2-甲酸甲酯19.8g，收率：97.0％，文献收率：94.70％。
将甲胺水溶液30ml加入反应瓶内，将上步所得产品加入，控温0-5℃反应0.5小时，室温反应2.5小时，加入乙酸乙酯3×50ml萃取3次，合并有机层，水3×100ml洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入石油醚析晶得4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)12.80g，以2-吡啶甲酸计，收率75.0％，纯度99.5％(HPLC法)。
实施例5：4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)的合成
氮气保护下将3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)127.1g(1mol)加入600mL的THF溶液中，向反应液中加入叔丁醇钾117.8g(1.05mol)，室温搅拌3小时，加入三乙胺81.0g(800mmol)，滴加入4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)(119.4g，700mmol)的四氢呋喃500ml溶液，在65℃温度下搅拌反应10小时后，减压浓缩，加入2000ml纯化水，以DCM萃取(3×2000ml)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，真空干燥，得到4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)146.3g，收率80.0％，HPLC：99.93％。
实施例6：4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)的合成
氮气保护下将3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)26.70g(210mmol)加入60mL的THF溶液中，向反应液中加入甲醇钠34.02g(630mmol)，室温搅拌3小时，加入三乙胺8.10g(80.0mmol)，滴加入4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)11.94g(70.0mmol)的四氢呋喃50ml溶液，在95℃温度下搅拌反应5小时后，减压浓缩，加入200ml纯化水，以DCM萃取(3×200ml)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，真空干燥，得到4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)15.54g，收率85.0％，HPLC：99.95％。
实施例7：瑞戈菲尼(化合物1)的合成
氮气保护下，将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)15.66g(56.0mmol)，和实施例5制得的4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)(14.63g，56.0mmol)加入300mL的THF溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯5ml(0.45g，5.6mmol)，在30℃温度下搅拌反应24小时后，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取(3x200ml)，合并有机相分别用0.5NHCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼(化合物1)24.48g，收率88.0％，HPLC：99.94％。
实施例8：瑞戈菲尼(化合物1)的合成
氮气保护下，将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)15.66g(56.0mmol)，和实施例5制得的4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)(14.63g，56.0mmol)加入300mL的THF溶液中，再加入N-甲基四氢吡咯50ml(4.5g，56mmol)，在45℃温度下搅拌反应17小时后，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取(3x200ml)，合并有机相分别用0.5NHCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼(化合物1)25.04g，收率90.0％，HPLC：99.93％。
实施例9：瑞戈菲尼(化合物1)的合成
氮气保护下，将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)15.66g(56.0mmol)，和实施例5制得的4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)(14.63g，56.0mmol)加入300mL的THF溶液中，再加入三甲基铝13.42ml(8.07g，112mmol)，在85℃温度下搅拌反应12小时后，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取(3x200ml)，合并有机相分别用0.5NHCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼(化合物4)26.71g，收率96.0％，HPLC：99.95％。
实施例10：瑞戈菲尼(化合物1)的合成
氮气保护下，将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)15.66g(56.0mmol)，和实施例5制得的4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)(43.89g，168mmol)加入300mL的THF溶液中，再加入三甲基铝13.42ml(12.11g，168mmol)，在100℃温度下搅拌反应5小时后，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取(3x200ml)，合并有机相分别用0.5NHCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼(化合物4)26.15g，收率94.0％，HPLC：99.96％。
实施例11：瑞戈菲尼(化合物1)的合成
氮气保护下，将实施例1制得的(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)15.66g(56.0mmol)，和实施例5制得的4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)(43.89g，168mmol)加入300mL的THF溶液中，再加入三乙基铝22.83ml(19.18g，168mmol)，在120℃温度下搅拌反应0.5小时后，冷却，浓缩，混合液以DCM萃取(3x200ml)，合并有机相分别用0.5NHCl和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用DMF/水重结晶，真空干燥，得到瑞戈菲尼(化合物4，50.96mmol)25.32g，收率91.0％，HPLC：99.94％。

Claims (10)

1.一种瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
(a)4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)在碱性条件下反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)；
(b)4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)在催化剂和碱的作用下反应生成瑞戈菲尼(化合物1)。
2.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠，所述碱与4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)的摩尔比为1～3.5：1。
3.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所用反应溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙醇或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)摩尔比为：1：1.0～3.0。
5.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、DMSO、1，4-二氧六环或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，所述催化剂为N-甲基四氢吡咯或三烷基铝。
7.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，所述(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)、4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与催化剂N-甲基四氢吡咯的摩尔比为1：1.0～3.0：0.1～1.0；所述(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)、4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)与催化剂三烷基铝的摩尔比为1：1.0～3.0：2.0～3.0，所述三烷基铝为三甲基铝或三乙基铝。
8.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，反应温度为30～120℃，反应时间为0.5～24h。
9.根据权利要求1所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于步骤(b)中所用4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)的制备方法包括如下步骤：
1)采用2-吡啶甲酸(化合物5)为原料，在催化剂下氯化得到4-氯-2-吡啶甲酰氯(化合物6)，反应溶剂为氯苯、甲苯、二氯亚砜；所述催化剂为溴化氢、溴化钠、氢溴酸、二溴亚砜、DMF；
2)4-氯-2-吡啶甲酰氯(化合物6)经酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)；
3)4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)与3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)在碱性条件下反应生成4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)，反应所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钾或氢氧化钠，所述碱与3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)的摩尔比为1.0～3.0：1。
10.根据权利要求9所述的瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐(化合物7)和3-氟-4-氨基苯酚(化合物8)摩尔比为：1：1.0～3.0。
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