CN103724259A - 一种索拉非尼的合成方法 - Google Patents

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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

本发明提供了一种索拉非尼的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：(1)将原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI溶解于有机溶剂中，在15~40℃的反应温度下反应2小时，制备得中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺；(2)加入原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺，继续在相同条件下反应1小时，经过后处理，制得索拉非尼。本发明提供的合成方法与已知的合成工艺相比，操作简化，省去了氮气保护，省去了第一步的后处理过程；通过改变溶剂类型，使反应时间大大缩减，收率也明显提高，更有利于投入工业化生产。

Description

一种索拉非尼的合成方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种索拉非尼的合成技术。
背景技术
索拉非尼（Sorafenib），化学名为4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构式（式Ⅰ）如下：
Figure BDA0000436183090000011
索拉非尼由拜耳与Onyx公司联合开发，其甲苯磺酸盐于2005年在FDA批准上市，是目前临床用于治疗晚期肾癌的药物。
专利WO2009111061描述了制备索拉非尼的两种方法，其中通过CDI（式Ⅱ）合成索拉非尼的方法中，使用卤代碳氢溶剂作为反应溶剂，合成中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺（式Ⅲ）需反应16小时，后处理繁琐，而且收率只有76%，投入工业化生产时，效率偏低，经济性不高；由中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺（式Ⅲ）制备索拉非尼游离碱也需反应近18小时，整个工艺耗时长，操作繁琐。
Figure BDA0000436183090000012
发明内容
本发明的主要目的就是对上述合成工艺进行改进，提供一种优化的索拉非尼的合成方法。
本发明提供一种索拉非尼的合成方法，合成步骤包括：
(1)将原料4-氯-3-三氟甲基苯胺（式Ⅳ）与CDI（式Ⅱ）溶解于有机溶剂中，在15～40℃的反应温度下反应2小时，制备得中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺（式Ⅲ）；
(2)加入原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（式Ⅴ），继续在相同条件下反应1小时，经过后处理，制得索拉非尼（式Ⅰ）；
其反应路线如下：
Figure BDA0000436183090000021
优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙腈或丙酮，所述反应温度为20～30℃。
更优选地，所述有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮，所述反应温度为25℃。
最优选地，所述有机溶剂为DMF。
所述后处理方法包括将反应液倒入水中，形成混悬液，用酸溶液调节pH至酸性，用有机溶剂萃取，保留水层，水层用碱溶液调节pH至碱性，抽滤，干燥。
较优选地，后处理方法中，所述酸溶液为HCl溶液，所述酸性pH值为4～6，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，所述碱溶液为NaOH溶液，所述碱性pH值为8～10。
最优选地，后处理方法中，所述酸溶液为6mol/L的HCl溶液，所述酸性pH值为4，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯，所述碱溶液为30%的NaOH溶液，所述碱性pH值为8。
较优选地，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺（式Ⅳ）与CDI之间的摩尔比为1:1～1.2；原料4-氯-3-三氟甲基苯胺（式Ⅳ）与原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（式Ⅴ）之间的摩尔比为1:1～1.2。
最优选地，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺（式Ⅳ）与CDI之间的摩尔比为1:1；原料4-氯-3-三氟甲基苯胺（式Ⅳ）与原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺（式Ⅴ）之间的摩尔比为1:1.1。
本发明提供的合成方法与已知的合成工艺相比，操作简化，省去了氮气保护，省去了第一步的后处理过程；通过改变溶剂类型，使反应时间大大缩减，合成中间体Ⅲ只反应2小时，制备索拉非尼游离碱只需反应1小时，收率也明显提高，更有利于投入工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
在三口瓶中加入原料Ⅳ（20g，0.1mol），用DMF（50mL）将其溶解后，加入CDI（16g，0.1mol），在25℃下搅拌反应2小时，加入原料Ⅴ（27g，0.11mol），继续反应1小时。将反应液倾入水（500mL）中，形成混悬液，用6mol/L的HCl溶液调节pH至4，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，保留水层，再用30%的NaOH溶液调节pH至8，固体析出完全后，抽滤，干燥，得白色固体45.5g，收率98%，纯度99.98%，m.p.206-208℃。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.63(d，3H，J＝4.8Hz)；7.03(m，1H)；7.09(d，2H，J＝8.9Hz)；7.25(d，1H，J＝2.5Hz)；7.43(d，2H，J＝8.9Hz)；7.50(m，1H)；7.64(m，1H)；8.01(d，1H，J＝2.4Hz)；8.32(d，1H，J＝5.6Hz)；8.53(br d，1H)；8.66(s，1H)；9.01(s，1H)。
实施例2：
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
在三口瓶中加入原料Ⅳ（20g，0.1mol），用DMSO（50mL）将其溶解后，加入CDI（16g，0.1mol），在25℃下搅拌反应2小时，加入原料Ⅴ（27g，0.11mol），继续反应1小时。将反应液倾入水（500mL）中，形成混悬液，用6mol/L的HCl溶液调节pH至4，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，保留水层，再用30%的NaOH溶液调节pH至8，固体析出完全后，抽滤，干燥，得白色固体41.8g，收率90%，纯度99.97%，m.p.206-208℃。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.78(d，3H，J＝4.8Hz)；7.13(m，1H)；7.16(d，2H，J＝8.9Hz)；7.37(d，1H，J＝2.5Hz)；7.58(d，2H，J＝8.9Hz)；7.59(m，1H)；7.64(m，1H)；8.11(d，1H，J＝2.4Hz)；8.49(d，1H，J＝5.6Hz)；8.76(br d，1H)；8.99(s，1H)；9.21(s，1H)。
实施例3：
4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
在三口瓶中加入原料Ⅳ（20g，0.1mol），用N-甲基吡咯烷酮（50mL）将其溶解后，加入CDI（16g，0.1mol），在25℃下搅拌反应2小时，加入原料Ⅴ（27g，0.11mol），继续反应1小时。将反应液倾入水（500mL）中，形成混悬液，用6mol/L的HCl溶液调节pH至4，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，保留水层，再用30%的NaOH溶液调节pH至8，固体析出完全后，抽滤，干燥，得白色固体42.7g，收率92%，纯度99.97%，m.p.206-208℃。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ2.70(d，3H，J＝4.8Hz)；7.23(m，1H)；7.14(d，2H，J＝8.9Hz)；7.31(d，1H，J＝2.5Hz)；7.62(d，2H，J＝8.9Hz)；7.36(m，1H)；7.58(m，1H)；8.31(d，1H，J＝2.4Hz)；8.62(d，1H，J＝5.6Hz)；8.88(br d，1H)；9.00(s，1H)；9.28(s，1H)。
上述的实施方式是为了更好的使本领域技术人员能够理解本专利，不能理解为是对本专利包括范围的限制；只要是根据本专利所揭示精神的所作的任何等同变更或修饰，均落入本专利包括的范围。

Claims (9)

1.一种索拉非尼的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1) 将原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI溶解于有机溶剂中，在15~40℃的反应温度下反应2小时，制备得中间体N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺；
(2) 加入原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺，继续在相同条件下反应1小时，经过后处理，制得索拉非尼。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙腈或丙酮，所述反应温度为20~30℃。
3.根据权利要求2所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮，所述反应温度为25℃。
4.根据权利要求3所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为DMF。
5.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述后处理方法包括将反应液倒入水中，形成混悬液，用酸溶液调节pH至酸性，用有机溶剂萃取，保留水层，水层用碱溶液调节pH至碱性，抽滤，干燥。
6.根据权利要求5所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，后处理方法中，所述酸溶液为HCl溶液，所述酸性pH值为4~6，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，所述碱溶液为NaOH溶液，所述碱性pH值为8~10。
7.根据权利要求6所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，后处理方法中，所述酸溶液为6 mol/L的HCl溶液，所述酸性pH值为4，所述用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯，所述碱溶液为30%的NaOH溶液，所述碱性pH值为8。
8.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI之间的摩尔比为1:1~1.2；原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺之间的摩尔比为1:1~1.2。
9.根据权利要求8所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与CDI之间的摩尔比为1:1；原料4-氯-3-三氟甲基苯胺与原料4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶酰胺之间的摩尔比为1:1.1。
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