CN106588760A - 一种瑞格菲尼中间体的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞格菲尼中间体4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括：碱存在下，将3‑氟‑4‑氨基苯酚与4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺盐酸盐在离子液体中接触反应得到瑞格菲尼中间体4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺。本发明提供的瑞格菲尼中间体的制备工艺，使用离子液体，既作为反应介质，同时也是催化剂，反应条件温和、环境友好，收率高，反应时间也大大缩短，特别适合扩大工业化生产，具有巨大的应用潜力。

Description

一种瑞格菲尼中间体的制备工艺
技术领域
本发明设计药物中间体的制备工艺，具体地，涉及一种瑞格菲尼中间体的制备工艺。
背景技术
瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，用于治疗转移性结肠直肠癌，其化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具体结构如下：
目前，关于瑞格菲尼的合成中，广泛用到了中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，尽管对于该中间体有较多的研究，但是还普遍存在反应处理复杂，收率不高的问题。
CN1721397A公开了一种瑞格菲尼的制备方法，具体地，该方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯为原料，经多步得到中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。该中间体的制备与后处理复杂，产物分离困难，收率低。
另外现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法还存在反应温度高(例如100℃左右)，反应时间长等缺点。
因此，为了满足瑞格菲尼巨大的市场需求，本领域仍需一种收率高、反应简单易处理的中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，以保障瑞格菲尼原料的供应。
发明内容
鉴于现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反应收率不高，反应操作复杂后处理困难等问题，提出一种瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备工艺，该制备工艺包括：碱存在下，将3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在离子液体中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
为了提高原子利用率和提高产物收率，优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、碱、离子液体的用量摩尔比为1：0.8～1：2～5：2～4。进一步优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、碱、离子液体的用量摩尔比为1：0.85：3：3。
在本发明中，所述碱优选为无机碱，发明人发现，本发明采用无机碱能够减少副反应并且容易除去，不会给产物的后续分离造成负担。进一步优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
在本发明中，优选情况下，所述离子液体为[BuPy]BF4(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)。
本发明的发明人发现，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在碱存在下，高温反应时，例如大于100℃回流反应，会有部分4-氯-2-吡啶甲酰胺盐脱掉甲基的产物信号(m/z＝139.11[M+H]+)，该物质与目标产物极性相近，极难除去。在本发明中，由于采用了适合的离子液体，反应条件特别温和，并且反应速度也有了大幅的提高，避免了副产物的产生，特别有利于工业化生产。所述接触反应的条件包括：反应温度为40～50℃，反应时间为1～2小时。
在本发明中，为了防止外界环境中水分以及氧气等对反应的影响，优选情况下，制备工艺在氮气保护下进行。本发明的反应可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。在没有其他特殊说明情况下，在本发明中所使用的室温是指23±2℃。
通过本发明的制备工艺得到的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，参考现有技术，作为起始原料很容易的得到瑞格菲尼。
本发明提供的瑞格菲尼中间体的制备工艺，使用离子液体，既作为反应介质，同时也是催化剂，反应条件温和、环境友好，收率高，反应时间也大大缩短。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[BuPy]BF4(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)的合成
将0.2mol吡啶、0.24mol的溴代正丁烷以及40ml乙腈加入到100ml干燥三口烧瓶中，升温至75℃，搅拌反应10小时，监测反应完毕，减压浓缩得到淡黄色固体，然后将固体用丙酮洗涤三次，真空干燥得到白色溴化N-丁基吡啶固体40g，收率92.7％。将0.1mol溴化N-丁基吡啶和0.11氟硼酸钠以及30ml丙酮加入到三口烧瓶中，升温至40℃，搅拌反应24小时，监测反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到N-丁基吡啶四氟硼酸盐粗品，将粗品溶于二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色液体N-丁基吡啶四氟硼酸盐22.1g，收率94.4％。
1HNMR(400MHz,D2O,DSS外标),δ8.75(d,J＝6.8Hz,2H)；8.46(t,J＝7.6Hz,1H)；8.02(t,J＝6.8Hz,2H)；4.53(t,J＝7.2Hz.2H)；1.95～1.86(m,2H)1.92；1.34(m,2H)；1.32～1.25(m,2H)；0.90(t,3H)。
实施例1
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐17.6g、碳酸钾41.4g、[BuPy]BF4 66.9g加入到在250ml反应釜40℃，反应时间为1小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺20.8g，收率93.6％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.82(q,1H),8.50(d,1H),7.41(d,1H),7.13(dd,1H),7.07(dd,1H),6.97(t,1H),6.87(dd,1H),5.52(brs,2H),2.80(d,3H)。
实施例2
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐16.6g、碳酸钾55.2g、[BuPy]BF4 89.2g加入到在250ml反应釜45℃，反应时间为1小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺19.9g，收率95.1％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
实施例3
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐18.6g、碳酸钾69g、[BuPy]BF4 44.6g加入到在250ml反应釜50℃，反应时间为1小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺22.1g，收率94.0％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
对比例
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐17.6g、碳酸钾62.1g、DMF加入到在250ml反应釜40℃，反应时间为6小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺14.0g，收率63.1％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
实施例4
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐17.6g、碳酸钾62.1g、[BuPy]BF4 11.2g加入到在250ml反应釜45℃，反应时间为2小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺16.0g，收率72.2％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
实施例5
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐17.6g、碳酸钾62.1g、[BuPy]BF4 60g加入到在250ml反应釜95℃，反应时间为1～2小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺14.7g，收率66.4％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。
实施例6
氮气保护下，将3-氟-4-氨基苯酚12.7g与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐17.6g、三乙胺30.3g、[BuPy]BF4 66.9g加入到在250ml反应釜95℃，反应时间为1小时，监测到反应结束，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺18.8g，收率84.9％。MS(ESI)：m/z[M+H]+261.10。

Claims (8)

1.瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括：碱存在下，将3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在离子液体中接触反应得到瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、碱、离子液体的用量摩尔比为1：0.8～1：2～5：2～4。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、碱、离子液体的用量摩尔比为1：0.85：3：3。
4.根据权利要求1-3所述的制备工艺，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1-3所述的制备工艺，其特征在于，所述离子液体为1-丁基吡啶四氟硼酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述接触反应的条件包括：反应温度为40～50℃，反应时间为1～2小时。
7.根据权利要求1-6所述的制备工艺，其特征在于，所述接触反应在保护气体存在下进行。
8.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。
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