CN105294653B - 富马酸沃诺拉赞的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，是以邻氟苯乙酮(Ⅱ)与醋酸铵反应生成邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)，再与2‑溴丙醛进行环合生成5‑(2‑氟苯基)‑3‑甲基‑1H‑吡咯(Ⅳ)，该化合物Ⅳ与3‑吡啶磺酰氯反应生成5‑(2‑氟苯基)‑3‑甲基‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯(Ⅴ)，再通过N‑溴代琥珀酰亚胺取代生成5‑(2‑氟苯基)‑3‑溴代甲基‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯(Ⅵ)，最后经过甲胺化反应，成盐得到富马酸沃诺拉赞。该方法避免了现有技术中有毒试剂液溴及对设备有腐蚀氯化氢气体的使用，具有工艺路线简单、反应条件温和、操作可控，对环境友好、产品收率高的优点，适宜大规模工艺化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，属于药物合成领域。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate)是由日本武田公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂,于2014年12月26日在日本上市，商品名为Takecab,用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除。其化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐。其结构式如下：
目前，富马酸沃诺拉赞已有几种合成路线报道：
1)专利WO2007026916报道的合成路线如反应式1所示：
反应式1：
此法合成步骤繁琐，合成过程中使用液溴有毒、氯化氢气体腐蚀设备；将酯还原为醇，醇再进一步氧化成醛，反应不易控制，产品收率低，杂质多，不适合工业大规模生产。
2)专利CN 102421753报道以下合成路线，如反应式2所示：
反应式2：
该路线采用将氰基还原为醛制得，但反应操作步骤繁琐，杂质多；部分路线同反应式1，使用了有毒试剂液溴及腐蚀设备的气体氯化氢，依然不适合工业化大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，该制备工艺路线简单、反应条件温和、操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。
根据本发明提供的方法，富马酸沃诺拉赞的制备工艺包括以下步骤：
a、将邻氟苯乙酮(Ⅱ)
与醋酸铵在有机溶剂中回流制备中间体邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)
b、中间体邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)与2-溴丙醛在有机溶剂及一定温度下反应，制备中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)
c、中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)与3-吡啶磺酰氯反应，制备5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)
d、中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)在非极性溶剂中回流，自由基引发剂条件下，与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代反应，制备中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)
e、中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)与甲胺在三乙胺及离子液体条件下反应，进一步与富马酸成盐，制备终产品富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)
根据本发明，上述反应步骤a，在有机溶剂中回流制备邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。邻氟苯乙酮(Ⅱ)与醋酸铵摩尔比为1:2～3。
根据本发明，上述反应步骤b所述的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或戊二酸二甲酯。所述的温度范围选自60-140℃，优选温度范围100-120℃。
根据本发明，上述步骤c在碱环境中进行磺酰化反应制备，所述的碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠，优选的碱为三乙胺。
根据本发明，上述步骤d在非极性溶剂中，自由基引发剂条件下反应，所述非极性溶剂选自四氯化碳或二氯乙烷。所述的自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，优选的自由基引发剂为过氧化二苯甲酰。
根据本发明，上述步骤e所述的离子液体选自溴化1-丁基-3-甲基咪唑、氯化1-丁基-3-甲基咪唑、碘化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。优选的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
本发明的制备方法，与现有技术相比，具有如下的有益效果：
1、采用以邻氟苯乙酮(Ⅱ)为原料与醋酸铵反应，生成由苯环、碳碳双键及氮孤对电子构成更稳定的共轭体系的烯胺，再与溴代羰基化合物环化制备吡咯环衍生物，避免有毒试剂液溴及对设备有腐蚀氯化氢气体的使用。
2、在步骤d使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在非极性溶剂中回流及自由基引发剂条件下反应制备中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1H-吡咯(Ⅵ)，产物容易控制，收率高，杂质少。
3、步骤e采用离子液体作为催化剂，使甲胺化反应收率达到95％以上。
4、本发明合成步骤较短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)的制备
于150ml圆底烧瓶中依次加入邻氟苯乙酮24mL、醋酸铵46.2g、乙醇60ml，进行加热回流，搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩得到邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)16.7g，收率72.8％，HPLC纯度99.8％。
实施例2：邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)的制备
于150ml圆底烧瓶中依次加入邻氟苯乙酮24mL、醋酸铵30.8g、乙醇60ml，进行加热回流，搅拌反应6小时，反应结束后，减压浓缩得到邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)16.6g，收率72.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例3：邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)的制备
于150ml圆底烧瓶中依次加入邻氟苯乙酮24mL、醋酸铵15.4g，甲醇60ml，进行加热回流，搅拌反应4小时。反应结束后，减压浓缩得到邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)15.6g，收率68％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)的制备
邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)15.1g与乙二醇二甲醚100ml混合，加入2-溴丙醛17.7g，控制反应温度60℃，搅拌反应8小时。TLC跟踪反应完全后，加入饱和碳酸氢钠50ml，用乙酸乙酯(3×50ml)进行萃取，无水硫酸钠进行干燥，硅胶柱纯化得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)15.3g，收率70.2％，HPLC纯度99.8％。
实施例5：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)的制备
邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)13.8g与戊二酸二甲酯100ml混合，加入2-溴丙醛17.7g，控制反应温度140℃，搅拌反应6小时。TLC跟踪反应完全后，加入饱和碳酸氢钠50ml，用乙酸乙酯(3×50ml)进行萃取，无水硫酸钠进行干燥，硅胶柱纯化得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)15.6g，收率77.5％，HPLC纯度99.7％。
实施例6：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)的制备
邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)13.8g与戊二酸二甲酯100ml混合，加入2-溴丙醛17.7g，控制反应温度120℃，搅拌反应6小时。TLC跟踪反应完全后，加入饱和碳酸氢钠50ml，用乙酸乙酯(3×50ml)进行萃取，无水硫酸钠进行干燥，硅胶柱纯化得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)15.4g，收率76.2％，HPLC纯度99.9％。
实施例7：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)的制备
于反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)13.6g，三乙胺16.2g，二氯甲烷80ml，冰浴下慢慢滴加3-吡啶磺酰氯15.9g在甲苯(16ml)中的溶液，滴加完成后，控制温度25℃，反应1小时。TLC监测反应完全后，再用饱和食盐水冲洗，分液，有机相加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，蒸干，得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)固体22.7g，收率92.8％，HPLC纯度98.4％。
实施例8：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)的制备
于反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)13.6g，三乙胺16.2g，甲苯100ml，冰浴下慢慢滴加3-吡啶磺酰氯15.9g在甲苯(16ml)中的溶液，滴加完成后，控制温度10℃，反应1.5小时。TLC监测反应完全后，再用饱和食盐水冲洗，分液，有机相加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，蒸干，得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)固体21.6g，收率88.5％，HPLC纯度98.4％。
实施例9：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)的制备
于反应瓶中5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)13.6g，无水吡啶50ml，冰浴下慢慢滴加3-吡啶磺酰氯15.9g在甲苯(16ml)中的溶液，滴加完成后，控制温度10℃，反应1.5小时。TLC监测反应完全后，再用饱和食盐水冲洗，分液，有机相加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，蒸干，得到5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)固体20.9g，收率85.7％，HPLC纯度97.4％。
实施例10：5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)的制备
将5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)18.8g溶于50ml四氯化碳，依次加入N-溴代琥珀酰亚胺8.90g和少量过氧化二苯甲酰，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩经硅胶柱层析纯化得产品5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)18.9g，收率95.8％，HPLC纯度99.5％。
实施例11：5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)的制备
将5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)18.8g溶于80ml二氯甲烷，依次加入N-溴代琥珀酰亚胺8.90g和少量偶氮二异丁腈，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩经硅胶柱层析纯化得产品5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)17.0g，收率90.6％，HPLC纯度99.6％。
实施例12：5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)的制备
将5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)18.8g溶于50ml四氯化碳，依次加入N-溴代琥珀酰亚胺8.90g和少量过氧化二苯甲酰，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩经硅胶柱层析纯化得产品5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)17.4g，收率92.8％，HPLC纯度99.4％。
实施例13：富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)15.0g、甲胺3.7g、甲苯60ml、三乙胺4.2g、溴化1-丁基-3-甲基咪唑15ml，控制反应温度25℃，并不断搅拌，反应时间4小时。TLC跟踪反应，反应完全后，分液，浓缩，加入N，N-二甲基甲酰胺80ml溶解，控制反应温度40℃，再加入富马酸，反应时间2小时，冷却至室温，过滤，乙醇洗涤，得到富马酸沃诺拉赞固体(Ⅰ)12.1g，收率65.6％，HPLC纯度99.5％。
实施例14：富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)15.0g、甲胺3.7g、二甲苯60ml、三乙胺4.2g、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐15ml，控制反应温度25℃，并不断搅拌，反应时间4小时，以TLC跟踪反应，反应完全后，分液，浓缩，加入N，N-二甲基甲酰胺80ml溶解，控制反应温度40℃，再加入富马酸，反应时间2小时，冷却至室温，过滤，乙醇洗涤，得到富马酸沃诺拉赞固体(Ⅰ)16.7g，收率90.6％，HPLC纯度99.9％。
实施例15：富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)的制备
于反应瓶中依次加入5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)15.0g、甲胺1.2g、甲苯60ml、三乙胺4.2g、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐15ml，控制反应温度25℃，并不断搅拌，反应时间4小时，以TLC跟踪反应，反应完全后，分液，浓缩，加入N，N-二甲基甲酰胺80ml溶解，控制反应温度40℃，再加入富马酸，反应时间2小时，冷却至室温，过滤，乙醇洗涤，得到富马酸沃诺拉赞固体(Ⅰ)16.4g，收率88.7％，HPLC纯度99.8％。
Claims (9)
1.一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，其特征在于：中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)与甲胺在三乙胺及离子液体条件下反应，进一步与富马酸成盐，制备终产品富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)；离子液体选自1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述化合物Ⅵ通过以下方法合成：化合物Ⅴ在非极性溶剂中回流，自由基引发剂条件下，与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代反应制成中间体Ⅵ；
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，其中化合物Ⅴ通过以下方法合成：化合物Ⅳ与3-吡啶磺酰氯在碱条件下经过磺酰化制成中间体Ⅴ；
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，其中化合物Ⅳ通过以下方法合成：将化合物Ⅲ与2-溴丙醛在有机试剂及一定温度条件下反应，制备中间体Ⅳ；
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，其中化合物Ⅲ通过以下方法合成：邻氟苯乙酮(Ⅱ)与醋酸铵在有机溶剂中回流，制备中间体Ⅲ；
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于：所述反应步骤中的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或戊二酸二甲酯；所述的温度范围为60-140℃。
8.根据权利要求3的方法，其特征在于：所述的碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠。
9.根据权利要求2的方法，其特征在于：所述的非极性溶剂选自四氯化碳或二氯乙烷；所述的自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈。
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