CN104860923B

CN104860923B - 富马酸沃诺拉赞的制备方法

Info

Publication number: CN104860923B
Application number: CN201510028565.5A
Authority: CN
Inventors: 耿凤娈; 刘云峰; 刘晓君
Original assignee: Shandong Kang Meile Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shandong Kang Meile Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-01-21
Filing date: 2015-01-21
Publication date: 2018-01-12
Anticipated expiration: 2035-01-21
Also published as: CN104860923A

Abstract

本发明涉及药物制备研究领域，特别涉及1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺富马酸盐（式Ⅰ）及其中间体的一种制备方法。该方法特征在于以式（Ⅴ）化合物为重要中间体，通过氮单甲基化，成盐制备式（Ⅰ）化合物。式（Ⅴ）化合物结构式为，式（Ⅰ）化合物结构式为

Description

富马酸沃诺拉赞的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备技术，具体涉及一种新型胃酸分泌抑制剂富马酸沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate）是由日本武田公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，曾用代号TAK-438，于2014年2月28日向日本提交上市申请。在国内，2012年12月武田制药已向CFDA提交上市申请，并于2014年5月批准临床，目前在国内外均未上市。

Vonoprazan fumarate的化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，CAS号：881681-01-2。结构式如Ⅰ所示：

富马酸沃诺拉赞属于新一代钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB）抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，本品通过抑制K⁺对H⁺，K⁺-ATP酶（质子a泵）的结合作用，抑制胃酸分泌，此外，该药对胃酸分泌也具有提前终止作用。

目前，对于富马酸沃诺拉赞的制备方法国内外已有文献报道，世界专利WO2007026916公布了化合物（Ⅰ）的合成方法，其路线如下：

世界专利WO2010/098351公布了（式Ⅰ）化合物的合成方法，其路线如下：

以上现有技术公开的制备富马酸沃诺拉赞的合成方法，Fig.1的步骤较为繁琐，合成过程中使用的液溴为剧毒试剂，易挥发，对环境不友好；合成吡咯环时使用氯化氢气体，会对生产设备造成腐蚀，对环境不友好，在生成化合物（8）时，Fig.1采用先将酯还原成醇，醇再进一步氧化成醛，反应不易控制，杂质多，目标产物所占比例少，不利于工业化大生产要求；Fig. 2较之Fig. 1，步骤有所缩短，路线中同样用到剧毒试剂液溴及腐蚀性气体氯化氢会对设备造成腐蚀，对环境不友好；在合成化合物（7）时，采用将氰基还原成醛的方法得到，反应过程中产生的杂质较多，导致收率降低，不符合工业化生产要求。

发明内容

发明目的：现有技术制备富马酸沃诺拉赞存在合成步骤较长、工艺繁琐、后处理复杂、收率低、对环境不友好等缺陷，为了解决现有技术的不足，本发明提供一种总收率高，成本更低的富马酸沃诺拉赞的方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的一种新型富马酸沃诺拉赞的制备方法，本发明的具体实施措施如下所述：

该方法包括以下步骤：

（1）将5-(2- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 腈（Ⅱ）和3-吡啶磺酰氯（Ⅲ）在乙腈中反应得到5-(2- 氟苯基 )-1-( 吡啶 -3- 基磺酰基 )-1H- 吡咯 -3- 腈（Ⅳ）。

（2）以化合物（Ⅳ）为原料经氰基还原反应得到1-[5-(2- 氟苯基 )-1-( 吡啶 -3-基磺酰基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-甲胺（Ⅴ）化合物。

（3）化合物（Ⅴ）经氮单甲基化，成盐制得式（Ⅰ）化合物。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（1）中所用到的溶剂可以为下列溶剂之一：醇类(如甲醇、乙醇、、异丙醇、丙醇、丁醇等 )、芳香烃 ( 如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醚类(如乙醚、异丙基醚、异丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等 )、酯类 ( 如，乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸异丁酯等)、酰胺 ( 如N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺等)、腈( 如乙腈、丙腈、丁腈等 )、水及其混合物。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（1）中所用到的碱性试剂可以为下列试剂之一：无机碱：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠；有机碱：乙醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，吡啶、二甲基吡啶等，二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N- 甲基吗啉等，及其混合物等等。所选反应时间通常为大约1小时到24小时，优选1小时到8小时。所选反应温度通常为 0℃到100℃，优选10℃到50℃。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（2）中所用到的催化剂可以为下列试剂之一：钯催化剂 (如钯碳、氢氧化钯、氧化钯等 )、镍催化剂 ( 如阮内镍、雷尼镍等 )、铂催化剂 ( 如氧化铂、铂碳等 )、铑催化剂 ( 如铑碳等 ) 等等，优选钯碳或阮内镍。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（2）中所用到的溶剂可以为下列溶剂之一：醇类( 如甲醇、乙醇、，异丙醇、丙醇、丁醇等 )、芳香烃 ( 如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等 )、卤代烃 ( 如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醚类(如乙醚、异丙基醚、异丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等 )、酯类 ( 如，乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸异丁酯等)、酰胺 ( 如N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺等)、腈( 如乙腈、丙腈、丁腈等 )及其混合物。所选氢气压力通常为0到100atm，优选0到约10atm。所选反应温度通常为 -100℃到 200℃，优选 0℃到50℃。所述反应时间通常为1-50小时，优选1-24 小时。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（3）中采用化合物Ⅴ与醛亚胺化制得化合物Ⅵ。所用到的醛可以为下列试剂之一：甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛，优选多聚甲醛。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（3）中所用到的溶剂可以为下列溶剂之一：醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇等 )、芳香烃 ( 如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、醚类(如乙醚、异丙基醚、异丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等 )、酯类 ( 如，乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸异丁酯等)、酰胺 ( 如N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺等)、水及其混合物。所选反应时间通常为1-24 小时，优选1-10小时。所述反应温度通常为-50℃到 100℃，优选0℃到50℃。

本发明提供的制备富马酸沃诺拉赞的方法，其中步骤（3）中所用到的还原剂可以为下列试剂之一：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。所选反应时间通常为1-96小时，优选1-24 小时。所选反应温度通常为-50℃-200℃，优选0℃-100℃。

整个反应过程如下式：

本发明的有益效果：

（1）本发明的制备富马酸沃诺拉赞的方法，采用价廉易得的原料经三步反应得到，路线短，与已报道的路线相比，采用本法极大地缩短了生产周期，路线中所使用的原料均价格低廉，极大地节约了生产成本，路线中各步反应条件温和，后处理简便易行，本路线总收率达到50%以上，大幅度提高了反应的收率，更适合工业化生产要求。

（2）与现有工艺相比，本法无需使用毒性试剂液溴和腐蚀性气体氯化氢，对环境友好，同时在由化合物（Ⅳ）制备化合物Ⅴ时，直接将氰基还原为胺，与已有路线将氰基还原为醛相比，本法反应完全易控制，后处理简便，收率高，符合工业化生产需求。

（3）本发明在制备目标化合物富马酸沃诺拉赞时，采用一锅法，将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈（Ⅳ）经雷尼镍还原后滤除催化剂、滤液直接与多聚甲醛、硼氢化钠反应，再与富马酸成盐得到终产品，反应操作简便，后处理简便易行，采用一锅法极大的提高了收率，降低了生产成本，更适合工业化大生产。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例 1

5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈

在500m反应瓶中，加入200ml乙腈、5-(2-氟苯基 )-1H-吡咯-3-腈(50g ,0.27mol)、N，N-二异丙基乙胺(41.6g,0.32mol) 和 4-N，N-二甲基氨基吡啶 (4.69g，38.4mmol)，室温搅拌。控制反应液温度不高于30℃，滴加3-吡啶磺酰氯（52.5g，0.29mol）的100ml乙腈混合溶液。滴毕，25℃反应2小时，反应完毕，将300ml纯化水加入到反应液中，控制反应液温度不高于30℃，滴加浓盐酸调pH值至4-5，25℃搅拌2小时，过滤，乙腈和水混合液洗涤，收集固体，50℃减压干燥得到79.5g 5-(2- 氟苯基 )-1-( 吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈，收率90.5%。1H-NMR(DMSO) δ(ppm)：8.89(d1H)，8.59 (d1H)，8.11(s，1H)，7.60-7.56(br，1H)，7.09-7.44(m，4H)，6.81(d，1H)，6.23(s，1H)。

实施例 2

1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐

将30g 5-(2-氟苯基 )-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈和450ml甲醇加入反应釜中，加入雷尼镍，氮气置换三次，氢气置换三次，保持2个大气压，15-25℃搅拌5个小时，氮气置换三次，滤除雷尼镍，向滤液中加入4g多聚甲醛，65℃回流搅拌8小时，冷却至0℃，分批加入10.4g硼氢化钠，室温搅拌4小时。加450g纯化水终止反应，浓缩，加入240ml二氯甲烷萃取。有机相无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，加入300ml异丙醇，加热至50℃，搅拌溶解。加入富马酸，搅拌1小时。冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤，收集固体，50℃干燥得到白色固体27.2g，收率64.3%。1H-NMR(DMSO)δ(ppm) ：2.44(s，3H)，3.87(s，2H)，6.35(s，H)，6.48-6.49(m，3H)，7.09-7.12(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.55-8.57(m，1H)，8.87-8.89(m，1H)，13.20(br，2H)。

Claims

1.一种制备1-[5-(2- 氟苯基 )-1-( 吡啶 -3- 基磺酰基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-甲基甲胺富马酸盐的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-腈（Ⅱ）和3-吡啶磺酰氯（Ⅲ）在乙腈中反应得到5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-腈（Ⅳ）；

（2）以化合物（Ⅳ）为原料经氰基还原反应得到1-[5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡啶-3-基]-甲胺（Ⅴ）化合物；

（3）化合物（Ⅴ）经氮单甲基化，成盐制得化合物（Ⅰ）。

2.根据权利1所描述的方法，其特征在于化合物（Ⅱ）化合物和化合物（Ⅲ）的反应在碱性条件下进行。

3.根据权利1所描述的方法，其特征在于由化合物（Ⅳ）还原制备化合物（Ⅴ）的方法通过金属催化加氢实现。

4.根据权利1所描述的方法，其特征在于化合物（Ⅴ）氮单甲基化，成盐制得化合物（Ⅰ）的方法通过还原胺化反应实现。

5.根据权利1 所描述的方法，其特征在于由化合物（Ⅳ）经还原、亚胺化、再还原和成盐制备化合物（Ⅰ）采用一锅法。