CN106699595B - 一种拉科酰胺制备方法 - Google Patents
一种拉科酰胺制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106699595B CN106699595B CN201510431520.2A CN201510431520A CN106699595B CN 106699595 B CN106699595 B CN 106699595B CN 201510431520 A CN201510431520 A CN 201510431520A CN 106699595 B CN106699595 B CN 106699595B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- scheme
- preparation
- lacosamide
- organic solvent
- reaction temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 10
- FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 9
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical group ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- -1 cyclic crown ether Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound CCCC[NH3+].OS([O-])(=O)=O AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical group COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M trimethyl(tetradecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC Chemical group C(CCC)Br(CCCC)(CCCC)CCCC OKUSWAGOKUGEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRLRISOTNFYPMU-UHFFFAOYSA-N [S].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [S].CC1=CC=CC=C1 WRLRISOTNFYPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，本发明以容易获得的Boc‑丝氨酸(化合物I)作为起始材料制备拉科酰胺，制得成品质量与原研药物一致。使用本发明的制备方法，原料易得，产物纯度高、收率高，不需要使用昂贵的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯进，低毒低污染，且反应条件对设备要求不高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种拉科酰胺的制备方法。
背景技术
(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺是用于治疗神经病的活性成分，被称为拉科酰胺。
最早在美国专利US6048899(专利权人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：200-04-01)中有所报导，在该文献中也指出了使用作为起始材料的D-丝氨酸、碘甲烷和氧化银，用于OH的甲基化合成方法。该方法，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(约15％)。
另一篇对拉科酰胺合成方法改进的专利US20080027137(公布日期：2008-01-31，中国同族专利：CN 1989102)，以N-Boc-D-丝氨酸为原料，公布的路线如下：
这条合成路线，在烷基化反应过程中，使用剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化的此方法不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰。而且选用氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，此混合酸酐再与苯甲胺进行缩合反应，此方法反应试剂昂贵，反应条件对设备要求较高不适合工业化生产，而本发明使用酯酰胺交换的缩合方法降低了反应成本更适合于工业生产。
此外，一篇对拉科酰胺合成方法的专利CN102020589A(公布日期：2011-04-02)使用了如下合成路线：
此条路线存在的技术问题为：先后进行缩合反应后进行烷基化反应，在烷基化反应过程中，会使得反应过程副产物较多，主要杂质是N-甲基化物，且较难除去；重复此专利，副产物N-甲基化物超过15％。而且使用剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化的方法。
迄今为止描述的所有制备方法都使用昂贵的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化，不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰。且在缩合中都使用了混合酸酐法，此方法反应试剂昂贵，反应条件对设备要求较高并不适合工业化生产，而本发明反应条件温和收率高更适用于工业生产。
发明内容
本发明提供了一种以Boc-D-丝氨酸(化合物I)作为起始材料的拉科酰胺的新制备方法，通过购买方法能够容易地获得Boc-D-丝氨酸。
本发明所述拉科酰胺的制备方法包括以下步骤：
(1)Boc-D-丝氨酸与烷基化试剂发生甲基化反应，生成化合物II；
(2)化合物II在氯化亚砜的存在下，与甲醇发生酯化反应，生成化合物III；
(3)化合物III与乙酰化试剂发生酰化反应，生成化合物IV；
(4)化合物IV与苄胺发生酯酰胺交换反应生成化合物V；
其中：
步骤(1)可以在有有机溶剂存在的情况下进行，先将Boc-D-丝氨酸溶解于有机溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃，优选为甲苯；
步骤(1)可以在有机碱或无机碱的水溶液存在下进行，如NaOH、KOH、LiOH、NaCO3的水溶液，优选为KOH的水溶液；
步骤(1)所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯等，优选为对甲苯磺酸甲酯；
步骤(1)可以在相转移催化剂存在下进行，相转移催化剂选自环状冠醚类及季铵盐类。环状冠醚类：18冠6、15冠5等，季铵盐：苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；优选为四丁基溴化铵。
步骤(1)的反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃；
步骤(2)的酯化反应优选为与甲醇反应；反应温度优选为室温；反应后过滤得到盐酸盐；
步骤(3)中所述乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐等；优选为乙酰氯；
步骤(3)可以在有机溶剂存在下进行，将化合物III先溶解于有机溶剂中，再进行乙酰化反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃等；优选为二氯甲烷；
步骤(3)可以在有机碱的存在下进行，所述有机碱优选为三乙胺、吡啶或NN-二异丙基乙胺等；
步骤(3)的酰化反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃；
步骤(4)可以在不加溶剂或有机溶剂存在下进行，即可以先将化合物IV溶解于有机溶剂，再进行酯酰胺交换反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃等；优选为二氯甲烷；
步骤(4)可以在催化剂存在下进行，所述催化剂选自甲醇钠、叔丁醇钾或三甲基铝等；
步骤(4)的酯酰胺交换反应温度为-10℃～回流温度之间，优选为5～10℃；
使用本发明的制备方法，原料易得，产物纯度高、收率高，不需要使用昂贵的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯进，低毒低污染，且反应条件对设备要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1化合物I生成化合物II
向1000mL三口烧瓶中，加入甲苯400mL和N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸(Boc-D-丝氨酸)40g，搅拌温度降低至0-5℃，滴加30％氢氧化钾溶液36.5g。搅拌30分钟后，再加入对甲苯磺酸甲酯72.65g，四丁基溴化胺4g，然后滴加50％氢氧化钾溶液43.68g。在0-5℃下反应8小时后，加入水200mL并分层，水层用100mL甲苯洗涤，弃去有机层。合并水层然后冷却至15℃以下用50％磷酸酸化至pH＝2-3.5，用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机层加入无水硫酸钠30g搅拌过夜。次日过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物42.9g，产率：100％，HPLC纯度：98.0％，手性纯度：99.4％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 6.89(1H,d,NH),4.12(1H,m,CH),3.54(2H,m,CH2),3.24(3H,s,CH3),1.38(9H,s,CH3)。
实施例2化合物II生成化合物III
将化合物II 42.9g溶于无水甲醇400mL中，冷却至0-5℃，在此温度下滴加氯化亚砜50g，滴毕升至室温反应2小时。减压蒸除部分溶剂，剩余为50g时，搅拌下加入干燥的乙酸乙酯400mL。搅拌30分钟后，过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体32.5g。产率：89.2％，HPLC纯度：98.2％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 8.77(2H,s,NH),4.28(1H,m,CH),3.79(2H,d,CH2),3.75(3H,s,CH3),3.29(3H,s,CH3)。
实施例3化合物III生成化合物IV
将化合物III 32g加入至二氯甲烷300mL中，搅拌冷却至0-5℃，加入三乙胺52g，保持在0-5℃滴加乙酰氯19.8g，滴完保温搅拌4小时。加入冷水150mL，分层，取有机层，然后依次用1N盐酸150mL，水150mL，饱和氯化钠溶液150mL洗涤。最后用无水硫酸钠10g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得29.4g。产率：88.2％，HPLC纯度：98.8％，手性纯度：99.2％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 8.35(1H,s,NH),4.50(1H,m,CH),3.64(3H,s,CH3),3.51(1H,m,CH2),3.34(1H,m,CH2),3.25(3H,s,CH3),1.87(3H,s,CH3)。
实施例4化合物IV生成化合物V
在氮气环境下将VI 29g溶于无水二氯甲烷100mL中，冷却到0℃，将2M正己烷三甲基铝溶液20mL缓慢滴加入溶液中。滴毕在0-5℃下搅拌，继续滴加入苄胺26.6g，将混合物在0-5℃下继续反应24小时。逐滴加入4N氢氧化钠水溶液3mL淬灭反应，然后用二氯甲烷提取(200mL*3)。合并有机层，用盐水200mL洗涤，无水硫酸钠10g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色油状物50g。
纯化：用350mL乙酸乙酯重结晶得白色固体33.2g。产率：80％，HPLC纯度：99.2％，手性纯度：99.8％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 7.23-7.24(5H,s,ArH),7.00(1H,m,NH),6.64(1H,d,NH),4.59(1H,dt,CH),4.44(2H,m,CH2),3.35(3H,s,CH3),1.99(3H,s,CH3)。
Claims (20)
1.一种拉科酰胺的制备方法，其包括以下步骤：
(1)Boc-D-丝氨酸与烷基化试剂发生甲基化反应，生成化合物II；
(2)化合物II在氯化亚砜的存在下，与甲醇发生酯化反应，生成化合物III；
(3)化合物III与乙酰化试剂发生酰化反应，生成化合物IV；
(4)化合物IV与苄胺发生酯酰胺交换反应生成化合物V；
步骤(1)所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述烷基化试剂为对甲苯磺酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)在有机溶剂存在下进行，先将Boc-D-丝氨酸溶解于有机溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)在无机碱的水溶液存在下进行，无机碱的水溶液选自NaOH、KOH、LiOH、NaCO3的水溶液。
6.根据权利要求5所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：无机碱的水溶液为KOH的水溶液。
7.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)在相转移催化剂存在下进行，相转移催化剂选自环状冠醚类及季铵盐类；环状冠醚类选自：18冠6或15冠5；季铵盐类选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
8.根据权利要求7所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：相转移催化剂为四丁基溴化铵。
9.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)的酯化反应为与甲醇反应；反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐。
11.根据权利要求10所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：所述乙酰化试剂为乙酰氯。
12.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)在有机溶剂存在下进行，将化合物III先溶解于有机溶剂中，再进行乙酰化反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃。
13.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)在有机溶剂存在下进行，将化合物III先溶解于有机溶剂中，再进行乙酰化反应，所述有机溶剂为二氯甲烷。
14.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)在有机碱的存在下进行，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或NN-二异丙基乙胺。
15.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)在不加溶剂或有机溶剂存在下进行，即可以先将化合物IV溶解于有机溶剂，再进行酯酰胺交换反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
16.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)在不加溶剂或有机溶剂存在下进行，即可以先将化合物IV溶解于有机溶剂，再进行酯酰胺交换反应，所述有机溶剂为二氯甲烷。
17.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)在催化剂存在下进行，所述催化剂选自甲醇钠、叔丁醇钾或三甲基铝。
18.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-10～10℃，步骤(2)的反应温度为室温，步骤(3)的反应温度为-10～10℃，步骤(4)的反应温度为-10℃～回流温度。
19.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为0～5℃，步骤(2)的反应温度为室温，步骤(3)的反应温度为0～5℃，步骤(4)的反应温度为5℃～10℃。
20.根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于：
步骤(1)所述烷基化试剂为对甲苯磺酸甲酯；
步骤(1)在有机溶剂存在下进行，先将Boc-D-丝氨酸溶解于有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯；
步骤(1)在KOH的水溶液存在下进行；
步骤(1)在相转移催化剂存在下进行，相转移催化剂为四丁基溴化铵；
步骤(1)的反应温度为0～5℃，步骤(2)的反应温度为室温，步骤(3)的反应温度为0～5℃，步骤(4)的反应温度为5℃～10℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510431520.2A CN106699595B (zh) | 2015-07-21 | 2015-07-21 | 一种拉科酰胺制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510431520.2A CN106699595B (zh) | 2015-07-21 | 2015-07-21 | 一种拉科酰胺制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106699595A CN106699595A (zh) | 2017-05-24 |
| CN106699595B true CN106699595B (zh) | 2019-04-12 |
Family
ID=58900319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510431520.2A Active CN106699595B (zh) | 2015-07-21 | 2015-07-21 | 一种拉科酰胺制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106699595B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111269140A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-06-12 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种拉考沙胺的制备方法 |
| CN110950770B (zh) * | 2019-12-10 | 2023-04-07 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种拉考沙胺的合成方法 |
| CN112159347B (zh) * | 2020-10-27 | 2022-06-07 | 常州工程职业技术学院 | 吡考他胺的制备方法 |
| CN112574058B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-04-28 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种拉考沙胺的合成路线 |
| CN116813505A (zh) * | 2023-06-29 | 2023-09-29 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备o-甲基-n-苄氧羰基-l-高丝氨酸的方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048899A (en) * | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Research Corporation Tech., Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| USRE38551E1 (en) * | 1996-03-15 | 2004-07-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| CN1989102A (zh) * | 2004-10-02 | 2007-06-27 | 舒沃茨药物股份公司 | 改进的拉科酰胺的合成方法 |
| CN101591300A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-12-02 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 合成拉考沙胺的新方法 |
| CN104030943A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-09-10 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1398044B1 (it) * | 2010-01-29 | 2013-02-07 | Archimica Srl | Processo per la preparazione della lacosamide |
-
2015
- 2015-07-21 CN CN201510431520.2A patent/CN106699595B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE38551E1 (en) * | 1996-03-15 | 2004-07-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| US6048899A (en) * | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Research Corporation Tech., Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| CN1989102A (zh) * | 2004-10-02 | 2007-06-27 | 舒沃茨药物股份公司 | 改进的拉科酰胺的合成方法 |
| CN101591300A (zh) * | 2009-02-19 | 2009-12-02 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 合成拉考沙胺的新方法 |
| CN104030943A (zh) * | 2014-03-12 | 2014-09-10 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 拉科酰胺的合成研究进展;卢定强 等;《化工进展》;20131231;第32卷(第12期);第2961-2966页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106699595A (zh) | 2017-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106699595B (zh) | 一种拉科酰胺制备方法 | |
| CN110845341A (zh) | 一种2-氨基-5-氯-n，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法 | |
| CN106659724A (zh) | 4‑烷氧基‑3‑羟基吡啶甲酸的制备方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN107253912B (zh) | 氰氟草酯的合成方法 | |
| JP2012531407A (ja) | トリサイクリック誘導体の製造方法 | |
| CN113651710A (zh) | 3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN106831441B (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN104876890A (zh) | 化合物的制备工艺 | |
| CN112479938A (zh) | 一种n-环己基-2-氨基乙磺酸的制备方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN106831457B (zh) | 一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN104672179B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN112430235B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN104926674B (zh) | 一种（Z）-3-二甲氨基-2-苯氧基-α,β-不饱和酰胺及其制备方法 | |
| CN104672180B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
| CN109535006B (zh) | 一种制备盐酸西那卡塞中间体和方法 | |
| CN109516933B (zh) | 一种西洛多辛中间体的制备方法 | |
| CN103613531B (zh) | 一种1-叔丁甲氧羰基-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN106699605A (zh) | 一种拉科酰胺中间体的甲基化方法 | |
| CN105801500A (zh) | 拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN114853756B (zh) | 化合物Tomivosertib的制备工艺 | |
| CN112390749A (zh) | 一种卡博替尼及其中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210708 Address after: 117004 No.22 Shennong street, Benxi Economic and Technological Development Zone (Shiqiaozi), Benxi City, Liaoning Province Patentee after: Shanghai Pharmaceutical Group (Benxi) north pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 92 Zhangjiang Road, Shanghai, Pudong New Area Patentee before: Shanghai Phaarmaceuticals Holding Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |