CN113651710A - 3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及有机制药合成领域，具体涉及3，5‑取代‑4‑氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，其中3，5‑取代‑4‑氨基三氟苯乙酮的制备方法，以，邻位二取代对的苯胺为原料，经氨基保护、酰基化反应、氨基脱保护三步，得到4‑氨基的三氟苯乙酮，该反应原料简单易得，收率较高，反应条件温和，具有较好的工业运用前景。另外，在上述反应的基础上，对3，5‑取代‑4‑氨基三氟苯乙酮进一步通过氨基重氮化的方式制备得到3，5‑取代‑4‑氨基三氟苯乙酮的衍生物，在工业上有较大的运用前景。
Description
技术领域
本申请涉及有机制药合成领域，更具体地说，它涉及3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
3，5位取代的三氟苯乙酮类化合物及其4位取代的衍生物是一种重要的医药中间体，其具体应用例举如下：
1、1.3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮是一种杀螨剂和杀虫剂和核心中间体，可以制备氟雷拉纳、氟噁唑酰胺等重要杀虫剂。
目前，3，5-二氯三氟苯乙酮一般通过以下两种方式制备得到：
(i)通过3，5-二氯苯甲醛和三氟甲基硅烷进行反应，在苯甲醛上发生缩合反应，进而制备得到三氟苯乙酮，其反应通路如式Ⅱ所示：
(ii)通过3，5-二氯溴苯和三氟甲基乙酰化合物在强碱催化下发生溴取代反应，具体如式Ⅲ所示：
在上述两个反应，一般式Ⅱ的收率略高，在60％左右，但其中两种原料均不易得，式Ⅲ的收率则在36％左右，反应条件也较为苛刻，两种方法均不适合于工业化生产。
2、1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2’,2’,2’-三氟乙酮是重要的药物中间体，可以用于合成一系列新型杀虫剂和除螨剂，例如沙罗拉纳和Isocycloseram的合成前体均为1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2’,2’,2’-三氟乙酮的制备方法与3，5-二氯三氟苯乙酮类似，可以通过3，5-二氯三氟苯乙酮中的两种方法制备，但是类似的，也具有原料来源不易、收率偏低的问题，不适用于工业化生产。
3、3,4,5-三氯三氟乙酮是宠物用杀虫剂洛替拉纳的核心中间体，与上述化合物类似的，该化合物一般以3，4，5-三氯溴苯为原料，参照如3，5-二氯三氟苯乙酮的制备方法(ii)中的方法制备得到，该反应需要在四氢呋喃溶液制备异丙基氯化镁，进而进行反应，原料不易得且反应条件苛刻，同样不适用于工业化生产。
综上所述，对于3，5-取代的三氟苯乙酮及其衍生物，目前尚没有一种较好的工业化生产的方法。
发明内容
本申请提供了一种具有较好收率、较简单的原料来源和较为温和的反应条件的3，5-取代三氟苯乙酮化合物及其衍生物的制备方法。
首先，本申请提供3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，反应步骤如式Ⅰ所示，
该反应包括如下步骤：
S1、对化合物Ⅰ，通过酰化保护试剂进行上的氨基通过酰化反应进行保护，得到化合物Ⅱ；
S2、对化合物Ⅱ，在路易斯酸的催化下，通过三氟乙酰基化合物在氨基的对位上连接三氟乙酰基，得到化合物Ⅲ；
S3、对化合物Ⅲ进行水解，得到化合物Ⅳ；
其中，所述三氟乙酰基化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三氟乙酸酯、三氟乙酸酐中的任意一种，在化合物I中,R1，R2为-Cl、-Br、-F、-CF3中的一种；R3为甲基、三氟甲基或叔丁基；R3为-H，-Cl、-Br、-F中的一种；R4为氟、氯、溴、碘、羟基、氢中的任意一种。
在上述技术方案中，首先利用了氨基的强定位效应，由于R1和R2均为吸电子基团，其定位效应基本上会被氨基的定位效应掩盖，使得步骤S2中进行酰基化反应时，不易在其他位点上发生取代反应，同时，R1和R2也抑制了苯环表面的反应活性，使得不易发生多元的酰基化反应，由于酰基化后，苯环上的电子云密度降低，同样有助于减少或避免多元酰基化的反应。因此，本申请中的技术方案在步骤S2中具有较好的选择性，也有助于提高最终的产率。
通过对氨基进行保护后，经酰基化反应在，再脱保护，整体反应流程较为简单，工艺不复杂，条件较为温和，收率较高，适用于工业大规模生产。
可选的，在步骤S1中，所述酰化保护试剂为乙酸酐，所述酰化保护试剂的物质的量为化合物Ⅰ的物质的量的1～1.5倍。
乙酸酐具有温和的反应条件，且对氨基进行保护后，对苯环上的反应性能影响较小，在整体上有助于提高反应的收率。
可选的，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酰氯。
采用三氟乙酰氯，具有较好的收率，同时由于三氟乙酰氯反应活性较强，因此所需的反应时间较短，且多余的乙酰氯和生成的副产物在水中具有较好的溶解性，可以通过水洗除去，有助于简化工艺。
可选的，在步骤S2中，所述路易斯酸选用氯化铝或氯化锌。
氯化铝和氯化锌均为弱酸，腐蚀性较弱，对设备的压力较小，且容易通过水洗除去多余的路易斯酸，在工业生产上具有较好的效果。
可选的，步骤S2在与水不互溶的溶剂体系中进行，反应结束后，通过碱Ⅰ的水溶液对步骤S1中得到的体系洗涤至pH值大于6.4后，除去水相保留有机相。
在上述技术方案中，通过碱洗，有助于进一步提高副产物在水中的溶解性，减少副产物在有机相中的溶解性，提高步骤S2中的分离效果。
可选的，在步骤S2中，化合物Ⅱ、路易斯酸和三氟乙酰化合物的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
上述配比进行反应，使得化合物Ⅱ具有较好的转化率，有助于在工业上降低成本。
可选的，在步骤S3中，通过碱Ⅱ催化进行水解，其中，碱Ⅱ为氢氧化钠或氢氧化钾；在步骤S3中，将化合物Ⅲ加入到质量分数为5～20％的碱Ⅱ的水溶液中进行反应。
上述技术方案中，以氢氧化钠或氢氧化钾的体系进行水解，反应较快，且杂质容易通过简单萃取除去，有助于在工业生产中简化操作流程。通过碱Ⅱ的水溶液体系进行反应，反应结束后可以直接油水分离以提纯目标产物，使得整体工艺较为简单。
可选的，所述碱Ⅱ和化合物Ⅲ的物质的量之比为(1～1.5)∶1。
在上述技术方案中，碱Ⅱ用量略高于化合物Ⅲ的物质的量，使得化合物Ⅲ可以充分地反应，反应速率较快。
另外，本申请还提供了3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，先通过上述制备方法制备3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物，再对氨基进行重氮化，并将氨基取代为氢、羟基、氟、氯、溴中的任意一种。
该方法原料来源简单易得，工艺流程简单条件温和，具有较好的工业生产运用前景。
综上所述，本申请包括如下至少一种有益效果：
1、在本申请中，通过邻位二取代的苯胺类化合物经氨基保护、酰基化反应、氨基脱保护三步，得到3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮，该反应具有较高的收率和较为简单的反应工艺，适用于工业化生产。
2、在本申请的进一步设置中，在步骤S1和步骤S2中可以采用相同的溶剂进行反应，无需单独分离，有助于进一步简化反应的工艺流程。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，其反应如式Ⅰ-1所示。
其中，R3为甲基。
其具体步骤如下：
S1、称取化合物Ⅰ0.2mol(32.40g)和乙酸酐(即酰化保护试剂)0.21mol(21.44g)溶解于100mL乙酸乙酯中，加热至70±5℃回流搅拌，反应至0.5h后，基本反应完全，将乙酸乙酯减压浓缩至10mL，回收乙酸乙酯，随后倒入200mL 5℃冰水中，过滤并保留滤渣，烘干后得到白色固体化合物，即为化合物Ⅱ。化合物Ⅱ的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.40(d,2H),7.20(t,1H),6.90(br,1H),2.26(s,3H)。
S2、称取三氟乙酰氯(即三氟乙酰基化合物)0.25mol(33.12g)，无水氯化铝(即路易斯酸)0.30mol(40.00g)，加入到100mL三氯甲烷中，在-20±5℃下搅拌至完全溶解，随后将0.1mol化合物Ⅱ(20.41g)在4h内均匀加入到上述溶液中，加入过程中控制温度低于0℃，滴加完毕后充分反应，点板监测发现所需反应时间为2h，反应完毕后将上述反应液加入至300mL 5℃冰水中，静置分层，保留有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，直至pH值大于6.4，随后有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压浓缩并蒸干得到白色略带浅黄的固体，即为化合物Ⅲ。
S3、称取化合物Ⅲ0.2mol(60.01g)，加入到100mL质量分数为10％的氢氧化钠水溶液中(含氢氧化钠0.25mol)，升温至50±10℃并搅拌，保温直至充分水解，水解所需时间4h，反应结束后停止搅拌，降温至0±5℃，分液除去多余的水分，减压蒸馏后得到黄色油状液体，即为化合物Ⅳ。化合物Ⅳ的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.26,7.94。
实施例2
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二溴-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2，6-二溴苯胺，具体反应如式Ⅰ-2所示。
实施例3
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氟-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2，6-二氟苯胺，具体反应如式Ⅰ-3所示。
实施例4
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氯-5-氟-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2-氯-6-氟苯胺，具体反应如式Ⅰ-4所示。
实施例5
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2-氯-6-三氟甲基苯胺，具体反应如式Ⅰ-5所示。
实施例6
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2-溴-6-三氟甲基苯胺，具体反应如式Ⅰ-6所示。
实施例7
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，原料中的化合物Ⅰ选用2-氟-6-三氟甲基苯胺，具体反应如式Ⅰ-6所示。
实施例1～7中，各步骤的收率、总收率及最终纯度如表1所示。
表1、实施例1～7中各步骤收率及纯度
通过上述实验数据可知，采用本申请中的方案制备得到3，5-二取代-5-苯胺三氟苯乙酮，具有较高的收率，其中实施例6中的收率最低，可能是由于溴取代基在反应过程中容易脱落生成副产物。但是在本申请中，至少可以实现3，5-二溴-4-氨基三氟苯乙酮的制备，而对比文件中的几种方法，由于其在苯环上的取代反应活性较强，因此难以得到溴取代的产物。
实施例8
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例9
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氟-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例2的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例10
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氟-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例3的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例11
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氯-5-氟-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例4的区别在于，与实施例1的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例12
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例5的区别在于，与实施例1的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例13
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例6的区别在于，与实施例1的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例14
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例7的区别在于，与实施例1的区别在于，酰化保护试剂等物质的量地替换为三氟乙酸酐。
实施例8～14中各步骤的收率和最终产物纯度如表2所示。
表2、实施例8～14中各步骤收率及纯度
采用三氟乙酰基作为氨基保护的基团，在保护和脱保护的步骤中都具有较高的收率，但是在步骤S2中，由于三氟乙酰基吸电子能力太强，且酰胺基团的对位取代选择性不佳，因此S2具有较低的收率。
下面，在实施例1的基础上，进一步对部分参数和反应方法进行调整，得到如下实施例。
实施例15
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，乙酸酐的物质的量为0.2mol，得到的步骤S1的收率为94.2％，步骤S2的收率为80.9％。
实施例16
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，乙酸酐的物质的量为0.3mol，得到的步骤S1的收率为98.0％，步骤S2的收率为76.7％。
实施例17
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，乙酸酐的物质的量为0.4mol，得到的步骤S1的收率为98.1％，步骤S2的收率为69.5％。此处步骤S2中收率偏低的原因可能在于，在步骤S1中，用了过多的乙酸酐，乙酸酐难以完全除去，因此对步骤S2中的酰基化反应产生了一定的影响。
实施例18
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酰溴，步骤S2的收率为72.0％。
实施例19
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酸乙酯，步骤S2的收率为68.5％。
实施例20
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，路易斯酸为等物质的量的无水氯化锌，步骤S2的收率为75.7％。
实施例21
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，路易斯酸为等物质的量的硫酸，硫酸以98％的水溶液的形式加入。硫酸在加入过程中，采用滴加的方式进行，滴加过程中，控制温度低于0℃，步骤S2的收率为63.7％，在该反应中，收率明显低于以无机盐作为路易斯酸的反应。
实施例22～29
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，路易斯酸和三氟乙酰化合物的用量具体如表3所示。
表3、实施例22～29中路易斯酸和三氟乙酰基化合物的用量
实施例30～37
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，在步骤S3中，碱Ⅱ的选择、用量和浓度具体如表4所示。
表4、实施例30～37的实验结果
其中，在上述实施例中，实施例31在反应时，通过点板监测发现，反应所需时间大大延长，水解完全需要8～9h，证明了当碱Ⅱ的浓度过低时，对于反应速率有明显的影响。同样的，实施例36中，氢氧化钠的用量过少，尽管氢氧化钠仅起到催化作用，但是碱用量过少仍会对体系的反应速率产生不良影响，实验发现，实施例36完全水解需要15h左右。
实施例38
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例1的区别在于，步骤S1和步骤S2具体如下：
S1、称取化合物Ⅰ0.2mol(32.40g)和乙酸酐(即酰化保护试剂)0.21mol(21.44g)溶解于100mL二氯甲烷中，加热至70±5℃回流搅拌，反应至0.5h后，基本反应完全，用100mL水洗涤萃取，保留有机相。
S2、称取三氟乙酰氯(即三氟乙酰基化合物)0.5mol(66.24g)，无水氯化铝(即路易斯酸)0.60mol(80.00g)，加入到100mL二氯甲烷中，在-20±5℃下充分搅拌后，随后将L步骤S1中得到有机相在4h内均匀滴加到上述溶液中，滴加过程中控制温度低于0℃，滴加完毕后充分反应，点板监测发现所需反应时间为2h，反应完毕后将上述反应液加入至500mL 5℃冰水中，静置分层，保留有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，直至pH值大于6.4，随后有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压浓缩并蒸干得到白色略带浅黄的固体，即为化合物Ⅲ。
在该步骤中，步骤S1和步骤S2的总收率为70.1％，略低于实施例1的77.3％。
实施例39
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例37的区别在于，用等体积的三氯甲烷替代二氯甲烷，步骤S1和步骤S2的总收率为69.9％。
实施例40
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例37的区别在于，用等体积的二氯乙烷替代二氯甲烷，步骤S1和步骤S2的总收率为65.2％。
采用单纯萃取后不分离，直接将步骤S1和步骤S2合并并共同反应的方式，收率略低于分离后再分别进行反应的收率，但是在工业上有助于节约成本，二者均可实现工业化生产。
对实施例1和实施例38进行放大量实验，得到结果如下。
实施例41
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，具体包括如下步骤：
S1、称取2，6-二氯苯胺3.2kg，加入到反应釜中，加入乙酸乙酯10L，并加入2.2kg乙酸酐，加热至70±5℃，搅拌30min后打入到浓缩釜，加热使乙酸乙酯蒸出，乙酸乙酯可以回用，待残留乙酸乙酯的量小于1L时，加入冰水并使体系降温，冰水的加入量为10L，随后打入到甩滤机中进行甩滤并保留滤饼，滤饼经80℃空气烘干30min后得到化合物Ⅱ。
S2、称取三氟乙酰氯1.7kg、无水氯化铝2.0kg，溶解于5L二氯甲烷中，通过乙醇冷媒冷却至-20±5℃，将1.0kg化合物Ⅱ在4h内均匀加入到上述溶液中，加入完毕后，反应3h后再打入到萃取塔中，加入10L去离子水并控制体系温度低于10℃，静置分层后有机相用饱和碳酸氢铵溶液再次萃取，直至有机相pH值大于6.4，有机相通过活性炭吸附干燥后，蒸出二氯甲烷得到浅黄色固体，即为化合物Ⅲ。
S3、配置质量分数为10％的氢氧化钠溶液5L，称取步骤S2中的化合物Ⅲ3kg加入到上述氢氧化钠溶液中，在50±10℃范围内搅拌反应5h，随后降温至0±5℃，并打入到萃取塔中加入二氯甲烷进行萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂并回收二氯甲烷，得到黄色油状液体，即为化合物Ⅳ。
实施例42
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮，与实施例40的区别在于，步骤S1和步骤S2具体如下：
S1、称取2，6-二氯苯胺3.2kg，加入到反应釜中，加入二氯甲烷10L，并加入2.2kg乙酸酐，加热至70±5℃，搅拌30min后打入到浓缩釜，加热使乙酸乙酯蒸出，乙酸乙酯可以回用，待残留乙酸乙酯的量小于1L时，加入冰水并使体系降温，冰水的加入量为10L，随后分液并保留有机相，得到混合体系Ⅰ。
S2、称取三氟乙酰氯6.6kg、无水氯化铝8.0kg，溶解于10L二氯甲烷中，通过乙醇冷媒冷却至-20±5℃，混合体系Ⅰ在4h内均匀加入到上述溶液中，加入完毕后，反应3h后再打入到萃取塔中，加入15L去离子水并控制体系温度低于10℃，静置分层后有机相用饱和碳酸氢铵溶液再次萃取，直至有机相pH值大于6.4，有机相通过活性炭吸附干燥后，蒸出二氯甲烷得到浅黄色固体，即为化合物Ⅲ。
实施例41和实施例42的各步骤收率如表5所示。
表5、实施例41～42中各步骤收率及纯度
通过上述实施例可知，本申请中的两种方法，均可以实现较好的制备效果。
在上述实施例的基础上，进一步对制备得到的化合物Ⅳ进行氨基取代反应得到如下实施例：
实施例43-1
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，5-二氯-三氟苯乙酮，具体制备方法如下：
称取3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮0.3mol(77.4g)，溶解于300mL甲苯中，加热至50℃使3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮溶解，随后降温至体系低于0℃，并滴加125g质量分数为25％的硫酸进行酸化，酸化过程中保持温度低于0℃，滴加时间为1h，酸化结束后继续保温反应1h，随后在1.5h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠水溶液138.0g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.66mol)，继续保持温度在0℃以下反应2h，随后自然升温至室温，并加入质量分数为50％的次氯酸131g，氧化亚铜0.8g，室温下继续反应2h，反应结束后静置分层，并用50mL质量分数为5％的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，无水硫酸镁干燥，并精馏后得到澄清透明油状至浅黄色液体。反应收率为86.2％，纯度为99.6％。最终产物的核磁共振氢谱如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.95(s,2H),5.23(bs,2H)。
实施例43-2
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氯-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例43-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为84.2％，纯度为99.5％。
实施例43-3
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-溴-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例43-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为83.8％，纯度为99.8％。
实施例43-4
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氟-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例43-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为85.2％，纯度为99.5％。
实施例44-1
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，4，5-三氯-三氟苯乙酮，具体步骤如下：
称取3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮0.2mol(51.6g)，溶解于300mL质量分数为37％的盐酸中，加热至60℃，待体系澄清后，降温至-10～0℃，在1h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续搅拌0.5h，得到重氮液。
另取质量分数为37％的盐酸300mL，加入氯化亚铜29.7g(0.3mol)，在60℃，搅拌1h使之混合均匀，在1h内向体系内均匀滴加上述制备得到的重氮液，滴加结束后，保温搅拌反应1h，并自然降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得浅黄色油状液体，最终产物收率为89.7％，纯度为99.3％。最终产物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(d,J＝0.8Hz,2H)。
实施例44-2
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，4，二氯-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例44-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为86.4％，纯度为99.7％。
实施例44-3
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-溴-4-氯-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例44-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为81.1％，纯度为99.1％。
实施例44-4
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氟-4-氯-5-三氟甲基-三氟苯乙酮。
与实施例44-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为83.8％，纯度为99.4％。
实施例45-1
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-溴-三氟苯乙酮，具体步骤如下：
称取3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮0.2mol(51.6g)，溶解于300mL乙腈中，升温至50℃并保持搅拌，加入300ml质量分数为47％氢溴酸并继续保温搅拌1h，得到均匀的悬浮液，并降温至-5±5℃，1h内均匀滴加含量为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含重氮化试剂亚硝酸钠0.24mol)，滴加过程中控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续控制温度在0℃以下并搅拌0.5h，随后在30min内均匀加入溴化亚铜43.0g(0.3mol)，滴加完毕后升温至60℃，搅拌1h。反应结束后，并降温至常温，用300mL二氯甲烷萃取，并重复三次。合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏溶剂得浅黄色油状液体，即为3，5-二氯-4-溴-三氟苯乙酮，收率为79.0％，纯度为99.4％。
实施例45-2
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氯-4-溴-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例45-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为74.3％，纯度为99.2％。
实施例45-3
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，4-二溴-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例45-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为69.6％，纯度为99.1％。
实施例45-4
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氟-4-溴-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例45-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为73.4％，纯度为99.0％。
实施例46-1
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，5-二氯-4-氟三氟苯乙酮，具体步骤如下：
称取3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮0.2mol(51.6g)，在30min内分批加入到装有已降温至0±5℃的300mL氟化氢吡啶溶液中，氟化氢吡啶溶液中氟化氢的质量分数为70％，保持体系温度在0±5℃，搅拌1h后，在1h内均匀滴加质量分数为33％的亚硝酸钠溶液50.3g(含亚硝酸试剂亚硝酸钠0.24mol)，并控制体系温度低于0℃，滴加结束后，继续保温搅拌30min，之后升温至60℃，搅拌并反应3h，反应完毕后自然降温至常温，用体积比为1∶1的水和二乙醚共计100mL对上述体系进行淬灭，淬灭完毕后分离有机层。用300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再对有机层进行减压浓缩，200ml甲苯洗脱，干燥得黄色澄清透明液体，即为目标产物，收率为81.7％，纯度为99.3％。
实施例46-2
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例46-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氯-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为78.3％，纯度为99.2％。
实施例46-3
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3-溴-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例46-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-溴-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为68.8％，纯度为99.2％。
实施例46-4
3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，用于制备3，4-二氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮。
与实施例46-1的区别在于，3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮等物质的量地替换为3-氟-5-三氟甲基-4-氨基三氟苯乙酮，反应收率为76.4％，纯度为99.5％。
通过上述实施例可知，本申请中的技术方案进一步对3，5-二氯-4-氨基三氟苯乙酮进行修饰，可以得到不同的药物中间体，具有较好的运用前景。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，反应步骤如式Ⅰ所示，
该反应包括如下步骤：
S1、对化合物Ⅰ，通过酰化保护试剂进行上的氨基通过酰化反应进行保护，得到化合物Ⅱ；
S2、对化合物Ⅱ，在路易斯酸的催化下，通过三氟乙酰基化合物在氨基的对位上连接三氟乙酰基，得到化合物Ⅲ；
S3、对化合物Ⅲ进行水解，得到化合物Ⅳ；
其中，所述三氟乙酰基化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三氟乙酸酯、三氟乙酸酐中的任意一种，在化合物I中,R1，R2为-Cl、-Br、-F、-CF3中的一种；R3为甲基、三氟甲基或叔丁基；R3为-H，-Cl、-Br、-F中的一种；R4为氟、氯、溴、碘、羟基、氢中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述酰化保护试剂为乙酸酐，所述酰化保护试剂的物质的量为化合物Ⅰ的物质的量的1～1.5倍。
3.根据权利要求1所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，三氟乙酰基化合物选用三氟乙酰氯。
4.根据权利要求2所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述路易斯酸选用氯化铝或氯化锌。
5.根据权利要求4所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S2在与水不互溶的溶剂体系中进行，反应结束后，通过碱Ⅰ的水溶液对步骤S1中得到的体系洗涤至pH值大于6.4后，除去水相保留有机相。
6.根据权利要求1所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ、路易斯酸和三氟乙酰化合物的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
7.根据权利要求1所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，通过碱Ⅱ催化进行水解，其中，碱Ⅱ为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求7所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，将化合物Ⅲ加入到质量分数为5～20％的碱Ⅱ的水溶液中进行反应。
9.根据权利要求8所述的3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述碱Ⅱ和化合物Ⅲ的物质的量之比为(1～1.5)∶1。
10.3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物的制备方法，其特征在于，先通过如权利要求1～9中任意一项所述的制备方法制备3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮衍生物，再对氨基进行重氮化，并将氨基取代为氢、羟基、氟、氯、溴中的任意一种。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114195714A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-18 | 山东铂源药业有限公司 | 一种塞来昔布的简易合成方法 |
| CN115784858A (zh) * | 2022-12-21 | 2023-03-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法 |
| CN115959979A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-04-14 | 南京正荣医药化学有限公司 | 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827521A (zh) * | 2007-10-17 | 2010-09-08 | 先正达参股股份有限公司 | 双酰胺衍生物及其作为杀昆虫化合物的用途 |
| CN101844990A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| CN102741219A (zh) * | 2010-02-03 | 2012-10-17 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| WO2018103239A1 (zh) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827521A (zh) * | 2007-10-17 | 2010-09-08 | 先正达参股股份有限公司 | 双酰胺衍生物及其作为杀昆虫化合物的用途 |
| CN102741219A (zh) * | 2010-02-03 | 2012-10-17 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| CN101844990A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| WO2018103239A1 (zh) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 姜慧君等主编: "有机化学学习指导", 东南大学出版社, pages: 262 - 264 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114195714A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-03-18 | 山东铂源药业有限公司 | 一种塞来昔布的简易合成方法 |
| CN115784858A (zh) * | 2022-12-21 | 2023-03-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法 |
| CN115959979A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-04-14 | 南京正荣医药化学有限公司 | 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法 |
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