CN115959979A - 一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成技术领域，公开了一种3‑氯‑4‑氟‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，包括：A)将2‑氟‑3‑氯三氟甲苯溶解于第一溶剂中，搅拌下加入溴化试剂，制得中间体(2)；B)将金属镁加入到第二溶剂中，慢慢滴加中间体(2)溶解于第二溶剂组成的溶液，搅拌反应，然后加入中间体(3)，制得3‑氯‑4‑氟‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮。本发明通过以2‑氟‑3‑氯三氟甲苯为原料，依次经过溴化、格式反应合成一种农药和医药中间体3‑氯‑4‑氟‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮，制备得到的3‑氯‑4‑氟‑5‑三氟甲基三氟苯乙酮总收率达到65%以上，纯度则在98%以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法。
背景技术
目前，在农药和医药化学品中，很多产品含有至少一个氟原子。由于氟原子具有半径小，吸电能力强的特点，使得含氟化合物具有很多独特的生物活性和物理化学性质。在这些含氟化合物中，含有三氟甲基的化合物占有相当大的比例。由于三氟甲基具有很强的极性、稳定性和疏水性，大大改善了分子的生物活性和理化性质，比传统的不含氟类似物具有更强的活性，因而备受关注。目前，各类带有三氟甲基结构的产品，由于其品种系列化、性能优异化、功能高效化，已经成为有机中间体领域研究和开发的热点。
3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮可用作抗寄生虫剂：尤米氟拉纳(Umifoxolaner，CAS：2021230-37-3)等药物的关键中间体。但是目前关于3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的合成方法研究较少。
文献报道3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备主要有以下几种方法：
一、专利WO2017/176948和US2017/0239218公开了以1-氯-2-氟-3-三氟甲基-5-碘苯为原料，先与异丙基氯化镁交换反应制成格式试剂，再与三氟乙酸甲酯反应制得产物。反应路线如下：
该法原料2-氟-3-氯-5-碘-三氟甲苯的制备未见文献报道，原料价格昂贵、成本高、不易保存；易产生大量副产物，不利于工业化生产。
二、专利CN113461503公开了以3-氯-4-氟-5-三氟甲基苯胺为原料，先与亚硝酸钠溶液反应制成重氮盐，再与三氟乙醛肟偶联，最后经水解制得产物。反应路线如下：
该法所用原料价格昂贵，不易得，成本高；制得的重氮盐中间体容易分解，易产生危险；各步中间体不易纯化，产物杂质多，不利于工业化生产。
三、专利CN113651710公开了以2-氯-6-三氟甲基苯胺为原料，依次经过酰化保护、傅克酰基化、水解反应制得2-氯-6-三氟甲基苯胺，再经重氮化反应制得产物。反应路线如下：
该法所用路线步骤长，原料成本高，反应过程中产生大量有毒的腐蚀性气体，三废多，不利于工业化生产。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于现有的3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备过程使用危害性大的有毒试剂原料，操作繁琐以及收率不高的问题，本发明提供一种原料价廉易得，反应过程安全、收率高、纯度高的3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法。
为此，本发明提供了一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
A)将2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于第一溶剂中，搅拌下加入溴化试剂，制得中间体(2)；
B)将金属镁加入到第二溶剂中，慢慢滴加中间体(2)溶解于第二溶剂组成的溶液，搅拌反应，然后加入中间体(3)，制得3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮；
反应路线如下：
R选自氢、氟、氯、溴、碘、含有1～10个原子的烷氧基、烯氧基、炔氧基、氰基、硝基、氨基羰氧基、烷氧羰氧基、醚基、缩醛基、半缩醛基、苯氧基、取代芳基或取代杂环基中的任意一种。
优选地，所述第一溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、石油醚、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
优选地，所述溴化试剂为溴素、溴化钠、溴化钾、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵、N-溴代乙酰胺或5,5-二溴巴比妥酸中的至少一种。
优选地，所述第二溶剂为石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
优选地，所述中间体(1)与溴化试剂的摩尔比为1:0.5～1:1.2。
优选地，所述中间体(2)与中间体(3)的摩尔比为1:1～1:2。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，以2-氟-3-氯三氟甲苯为原料，依次经过溴化、格式反应合成一种农药和医药中间体3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮，制备得到的3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮总收率达到65％以上，纯度则在98％以上；
2.本发明的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，反应原料低廉易得、操作简单、步骤少、三废少，各反应步骤中未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的的试剂，反应条件温和，避免对环境以及操作人员的危害，具有良好的工业化前景，提供了适合工业化大生产的新思路。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例一3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备
A)5-溴-3-氯-2-氟三氟甲苯(中间体2)的制备
20g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解在100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌加热至50℃，分次慢慢加入14.5g二溴海因，加完后保温50℃继续搅拌反应2h，降至室温，抽滤，滤液依次用5％氢氧化钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到28g棕褐色油状液体粗品，减压蒸馏得到24.6g淡黄色透明油状液体，GC＞99％，收率：88％。
B)3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮(TM)的制备
氮气保护下，2.0g镁屑与3mL四氢呋喃的混合，搅拌下向其中慢慢滴加22.0g 5-溴-3-氯-2-氟三氟甲苯与50mL四氢呋喃组成的溶液，控制滴加速度，使反应温度不超过45℃。滴完继续保温40℃搅拌2h。将反应液降温至-5℃，搅拌下慢慢向其中滴加12.0g三氟乙酸乙酯与6mL四氢呋喃组成的溶液。滴完升至室温搅拌反应4h。向反应液中滴加盐酸调pH＝3左右，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物减压蒸馏，得到无色油状液体18.8g，GC＞98.5％，收率：79.8％实施例二3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备
A)5-溴-3-氯-2-氟三氟甲苯的制备
20g 2-氟-3-氯三氟甲苯溶解在60mL乙腈中，室温搅拌下慢慢加入17.8g N-溴代丁二酰亚胺，加完后继续搅拌反应2h，抽滤，滤液中加入100mL水和100mL二氯甲烷，分液，有机相依次用5％氢氧化钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到28g棕褐色油状液体粗品，减压蒸馏得到23.8g淡黄色透明油状液体，GC＞99％，收率：85.1％。
B)3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备
氮气保护下，2.0g镁屑与4mL乙醚的混合，搅拌下向其中慢慢滴加22.0g5-溴-3-氯-2-氟三氟甲苯与80mL乙醚组成的溶液，控制滴加速度，使反应液微沸。滴完继续保温40℃搅拌2h。将反应液降温至-5℃，搅拌下慢慢向其中滴加13.0g N-甲基-N-甲氧基三氟乙酰胺与13mL乙醚组成的溶液。滴完升至室温搅拌反应4h。向反应液中滴加盐酸调pH＝3左右，分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物减压蒸馏，得到无色油状液体18.1g，GC＞98.5％，收率：76.8％。
以上结合优选实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明。不过需要声明的是，这些具体实施方式仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)将2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于第一溶剂中，搅拌下加入溴化试剂，制得中间体(2)；
B)将金属镁加入到第二溶剂中，慢慢滴加中间体(2)溶解于第二溶剂组成的溶液，搅拌反应，然后加入中间体(3)，制得3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮；
反应路线如下：
R选自氢、氟、氯、溴、碘、含有1～10个原子的烷氧基、烯氧基、炔氧基、氰基、硝基、氨基羰氧基、烷氧羰氧基、醚基、缩醛基、半缩醛基、苯氧基、取代芳基或取代杂环基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、石油醚、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述溴化试剂为溴素、溴化钠、溴化钾、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵、N-溴代乙酰胺或5,5-二溴巴比妥酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述中间体(1)与溴化试剂的摩尔比为1:0.5～1:1.2。
6.根据权利要求1或5所述的一种3-氯-4-氟-5-三氟甲基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述中间体(2)与中间体(3)的摩尔比为1:1～1:2。
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