CN112457153B - 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法 - Google Patents

2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112457153B
CN112457153B CN202011246366.9A CN202011246366A CN112457153B CN 112457153 B CN112457153 B CN 112457153B CN 202011246366 A CN202011246366 A CN 202011246366A CN 112457153 B CN112457153 B CN 112457153B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
reaction
dichloro
temperature
nitrophenylacetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011246366.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112457153A (zh
Inventor
张凌霄
蔡刚华
徐铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd filed Critical Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd
Priority to CN202011246366.9A priority Critical patent/CN112457153B/zh
Publication of CN112457153A publication Critical patent/CN112457153A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112457153B publication Critical patent/CN112457153B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请涉及化学药物中间体制备技术领域，具体公开了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的工业化制备方法。该制备方法包括如下步骤：将2,4‑二氯甲苯经过硝化反应、氟代反应、加氢还原反应、重氮化反应、卤代反应、氰化反应、加热分解反应、水解反应，制备获得2,4,5‑三氟苯乙酸。本申请具有制备成本较低、产物收率高的优点。

Description

2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法
技术领域
本申请涉及化学药物中间体制备技术领域，更具体地说，它涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)中的关键中间体。目前已经有较多的关于2,4,5-三氟苯乙酸制备工艺的公开。
在一些相关技术中，通常采用2,4,5-三氟硝基苯作为起始物料，再经过缩合反应；二元酯的水解、酸化和脱羧反应；硝基的还原反应；氨基的重氮化氟化反应这四步反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸。由于起始物料2,4,5-三氟硝基苯的价格较高，以其作为起始物料所需要的成本偏高，导致将2,4,5-三氟苯乙酸进行大规模化生产受到限制。
在另一些相关技术中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂作为原料进行反应，得到2,4,5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。
上述相关技术中获得的2,4,5-三氟苯乙酸的工艺收率不高，其主要原因在于：在制备2,4,5-三氟苄氯时，2,4,5-三氟苄氯的收率通常仅为65左右%；在后续制备2,4,5-三氟苄氰时，2,4,5-三氟苄氰的收率通常也不高于66%。虽然最终获得的2,4,5-三氟苯乙酸的收率基本高达99%以上，但在制备过程中，每一步获得对应的产物的收率均会对最终获得的终产物的收率造成影响。如果获得一定质量的2,4,5-三氟苄氰需要更多原料1,2,4-三氟苯进行制备，最终也导致了2,4,5-三氟苯乙酸的生产成本较高。
综上，相关的2,4,5-三氟苯乙酸的制备过程中，一方面，采用的起始物料成本过高；另一方面，每个步骤中所获得的对应产物的得率不高，导致了获得等量的2,4,5-三氟苯乙酸所要耗费的原料较多，这也导致2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本过高。上述缺陷都会影响2,4,5-三氟苯乙酸的生产并使其应用受到一定限制。
申请内容
为了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制备过程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的得率，本申请提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法。
本申请提供的一种2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，采用如下的技术方案：
一种2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，包括如下步骤：
将2,4-二氯甲苯经过硝化反应、氟代反应、加氢还原反应、重氮化反应、卤代反应、氰化反应、加热分解反应、水解反应，制备获得2,4,5-三氟苯乙酸。
通过采用上述技术方案，在本申请中，2,4-二氯甲苯的生产成本较低，资源丰富，采用2,4-二氯甲苯作为原料，可降低原料成，在源头上缓解了生产企业的成本问题。且2,4-二氯甲苯经历硝化反应、氟代反应、加氢还原反应、重氮化反应、卤代反应、氰化反应、加热分解反应、水解反应后，最终能获得2,4,5-三氟苯乙酸，且2,4,5-三氟苯乙酸的收率较高。综合而言，本申请中的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法简单、反应条件温和、环境友好、后处理简便且获得的2,4,5-三氟苯乙酸纯度好、收率高，有效降低了生产所需的成本，对2,4,5-三氟苯乙酸的生产和推广应用均具有较好的正面效果。
优选的，通过如下步骤制备获得：
预操作：将2,4-二氯甲苯与卤化剂发生卤代反应，卤代反应的温度为100-130℃，时间为2.5-3.5h，获得2,4-二氯氯苄；
步骤A，将预操作后获得的2,4-二氯氯苄经过氰化反应和硝化反应，获得2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；
步骤B，将步骤A中获得的2,4-二氯-5-硝基苯乙腈、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾形成充分氟化反应，获得2,4-二氟-5-硝基苯乙腈；
步骤C，将步骤B中获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙腈在酸性体系中水解反应，获得2,4-二氟-5-硝基苯乙酸；
步骤D，将步骤C中获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙酸经过加氢还原反应，获得5-氨基2,4-二氟苯乙酸；
步骤E，将步骤D中获得的5-氨基2,4-二氟苯乙酸与氟硼酸水溶液，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得氟硼酸重氮盐；
步骤F，将步骤E中的氟硼酸重氮盐经加热分解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
所述卤化剂为氯气、五氯化磷、磺酰氯、三氯异氰酸酯、二氯海因、溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的任意一种。
通过采用上述技术方案，卤代反应中，卤化剂的选择方面较为广泛，氯气、五氯化磷、磺酰氯、三氯异氰酸酯、二氯海因、溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因均可被用于进行卤代反应。
在步骤A中，可以将2,4-二氯氯苄先经过氰化反应再经过硝化反应，也可以将2,4-二氯氯苄先经过硝化反应再经过氰化反应，均能形成2,4-二氯-5-硝基苯乙腈。再将2,4-二氯-5-硝基苯乙腈依次进行氟化反应、水解反应、加氢还原反应、重氮化反应、加热分解反应，最终获得了氟硼酸重氮盐。
优选的，所述步骤B中的氟化反应，2,4-二氯-5-硝基苯乙腈与环丁砜的重量比为1:（2-5），2,4-二氯-5-硝基苯乙腈与氟化钾的摩尔比为1:（2.1-3.5），氟化反应的温度为180℃，保温反应10h。
通过采用上述技术方案，采用上述反应条件，能使氟化反应较为充分地进行，进而有利于提高氟化反应后所获得的产物的得率。
优选的，所述步骤D中的加氢还原反应的温度为50-90℃，加氢还原反应的压力为0.5-2.0MPa，加氢还原反应的时间为2-2.5h；加氢还原反应采用的催化剂为雷尼镍催化剂或钯碳催化剂。
通过采用上述技术方案，相对于传统上采用铁粉、水合肼、锌粉、硫化钠等还原剂进行还原反应，本申请中采用的加氢还原反应的方式，更为绿色环保，不易产生三废。且加氢还原反应的过程中，雷尼镍催化剂或钯碳催化剂均可产生较好的还原反应效果。
优选的，所述步骤E中，5-氨基2,4-二氟苯乙酸、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:(2.5-4):(1.05-1.1)；氟硼酸水溶液的质量浓度为25-40%，亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25-40%。
通过采用上述技术方案，2,4-二氯-5-硝基苄氯、氟硼酸、亚硝酸钠在上述比例范围内，氟硼酸的用量为过量，更有利于进行较为充分的重氮化反应。选择上述质量浓度范围的氟硼酸水溶液、亚硝酸钠水溶液，有利于重氮化反应的充分进行，从而有利于获得氟硼酸重氮盐中间体。
优选的，所述步骤E中，骤冷至-40-0℃。
通过采用上述技术方案，有利于充分成盐，若不进行骤冷处理，较易造成成盐不彻底的现象，还容易造成游离胺发生偶合反应最终导致杂质增加，不利于后续处理或者会造成后续处理的成本增加。骤冷处理过程中，通常添加质量浓度为20-30%的冰盐水，直至此时的反应体系的温度保持在0℃以下，以使反应体系得到较好的控制，不易发生安全事故，并且还能使反应较为充分地进行。
优选的，所述步骤F中加热分解反应的温度为90-300℃，先加热至90-120℃，加热分解2-4h，再升温至180-300℃，加热分解2-4h。
通过采用上述技术方案，2,4-二氯-5-硝基苯乙腈、氟硼酸重氮盐经过加热分解后，能较为充分地转化为2,4-二氟-5-硝基苯乙腈、氟硼酸重氮盐，有利于提高2,4-二氟-5-硝基苯乙腈、氟硼酸重氮盐的收率。
优选的，所述步骤A中先进行硝化反应，再进行氰化反应，所述硝化试剂与2,4-二氯氯苄进行硝化反应形成2,4-二氯-5-硝基苄氯，所述2,4-二氯-5-硝基苄氯与液态氰化钠进行氰化反应形成2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；2,4-二氯氯苄与硝化试剂的摩尔比为1:（1-1.2）；所述2,4-二氯-5-硝基苄氯与液态氰化钠的摩尔比为1:（1-3）；所述硝化试剂为硝酸/硫酸形成的双酸体系，或硝酸/二氯乙烷的单酸-溶剂体系。（2,4-二氯甲苯与硝化试剂、2,4-二氯氯苄与硝化试剂的摩尔比优选1:1.05）
通过采用上述技术方案，预处理、步骤A中，硝化试剂采用硝酸/二氯乙烷的单酸-溶剂体系时，不仅能起到良好的硝化反应，还能降低对反应装置造成的腐蚀影响。本发明中的硝化反应，既可以使用设备投资较小的釜式反应器，也可以选择安全系数更高的管道反应器以及微通道反应器。
优选的，所述步骤A中先进行氰化反应，再进行硝化反应，所述液态氰化钠与2,4-二氯氯苄进行氰化反应形成2,4-二氯苯乙腈，所述硝化试剂与2,4-二氯苯乙腈进行硝化反应形成2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；所述2,4-二氯氯苄与液态氰化钠的摩尔比为1:（1-3）；2,4-二氯苯乙腈与硝化试剂的摩尔比为1:（1-1.2）。
通过采用上述技术方案，有利于氰化反应的充分进行，进而使分别获得的5-氨基2,4-二氟苯乙酸、2,4-二氯-5-硝基苯乙腈具有较高的收率和纯度。尤其是当2,4-二氟-5-硝基苯乙酸与液态氰化钠、2,4-二氯氯苄与液态氰化钠的摩尔比为1:（1-1.5）时，氰化反应的效果更佳。
优选的，所述水解反应采用硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸中的至少一种。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
（1）本申请中采用了2,4-二氯甲苯作为原料，资源丰富，生产成本较低，且2,4-二氯甲苯经历硝化反应、氟代反应、加氢还原反应、重氮化反应、卤代反应、氰化反应、加热分解反应、水解反应后，能获得2,4,5-三氟苯乙酸，且其收率较高。且相对于以间二氯苯为起始物料制备1,2,4-三氟苯，在经过氯甲基化，氰化反应以及水解反应三步反应制备2,4,5-三氟苯乙酸的大生产路线，新路线的原料2,4-二氯甲苯更加便宜易得，成本更低。
（2）本申请中采用卤代反应、硝化反应、氰化反应、氟代反应、水解反应、加氢还原反应、重氮化反应、加热分解反应相结合的方式，工艺流程简单、反应条件温和、环境友好、后处理简便且获得的2,4,5-三氟苯乙酸纯度好、收率高。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1：2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，包括如下步骤：
预操作，2,4-二氯氯苄的制备（卤代反应），通过如下方法制备获得：
在四口烧瓶上，安装搅拌器、温度计、通氯气管和回流冷凝管，回流冷凝管上连接HCl吸收系统，靠近烧瓶处安装光源。
在反应瓶中加入146.0g2,4-二氯甲苯、3.0g催化剂（偶氮二异丁腈），搅拌加热，当温度升至110℃时，通入干燥的氯气，并采用GC跟踪，通氯气约3h后，停止通氯气，冷却反应物，并将其水洗至中性，干燥后减压蒸馏得到2,4-二氯氯苄143.0g，收率为79.2%，GC浓度为99.3%。
步骤A，2,4-二氯苯乙腈的制备（氰化反应），通过如下方法制备获得：
向反应瓶中加入质量浓度为30%、质量为91.0g的氰化钠水溶液，再加入93.0g 的2,4-二氯氯苄（由预操作获得）、150 ml的二氯乙烷和1.5g的相转移催化剂四丁基溴化铵，升温至70℃，并保温反应5h。待反应完毕，用100 ml二氯乙烷萃取2次，干燥后蒸馏再精馏得到2,4-二氯苯乙腈共75.5g，其收率为88.1%，GC纯度为99.2%。
2,4-二氯-5-硝基苯乙腈的制备（硝化反应），通过如下方法制备获得：
步骤一，于三口瓶中，将0.2mol的2,4-二氯苯乙腈（由步骤A获得）溶解于100g二氯乙烷中形成反应体系，并升温至40℃时，逐滴加入质量浓度为98%的浓硝酸0.22mol并保持反应体系的温度不超过45℃,滴加完毕后回流反应1.5h,采用TLC监控，反应结束后，得到含有2,4-二氯-5-硝基苯乙腈的二氯乙烷溶液。
步骤二，于上述溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液清洗中和，蒸出二氯乙烷，冷却结晶，干燥后得到2,4-二氯-5-硝基苯乙腈，收率为86%。
步骤B，2,4-二氟-5-硝基苯乙腈的制备（氟化反应），通过如下方法制备获得：
在无水反应瓶加入100.0g 的2,4-二氯-5-硝基苯乙腈，使其溶解于200g环丁砜中，开启搅拌，在减压条件下升温到75~80℃，搅拌2h后，加入62.0g 氟化钾、1g四丁基溴化铵催化剂，减压条件下并且在75~80℃的温度下搅拌脱水2h，直到蒸馏头无水珠；将上述反应体系升温至180℃，通过GC跟踪，反应10h直至原料含量≤0.2%时停止，再降温到75~80℃，过滤，获得的滤液经精馏分离环丁砜与产物，得产物2,4-二氟-5-硝基苯乙腈共74.6g，收率为87.0%。
步骤C，2,4-二氟-5-硝基苯乙酸的制备（水解反应），通过如下方法制备获得：
在反应瓶中加入质量浓度为70%的硫酸86g、醋酸3g，升温，并在100~110℃的温度范围内滴加60g 的2,4-二氟-5-硝基苯乙腈（由步骤B获得），滴加完毕后在120℃的温度下保温6h。结束后冷却至室温，滴加100ml的水，冷却、抽滤，并收集固体，用甲醇重结晶后精制烘干后得到2,4-二氟-5-硝基苯乙酸64.4g，收率为98.8%，GC纯度为99.4%。
步骤D，5-氨基2,4-二氟苯乙酸的制备（加氢还原反应），通过如下方法制备获得：
在高压釜中加入100.0g 的2,4-二氟-5-硝基苯乙酸（由步骤C获得）、200.0g甲醇、3.0g雷尼镍催化剂，密闭反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，充氢气至压强为1.0MPa，升温至55℃，并维持压强在1.0MPa以及温度为60℃，进行反应，反应结束后过滤催化剂，蒸出甲醇后得5-氨基2,4-二氟苯乙酸共84.7g，收率为98.3%，GC纯度为99.1%。
步骤E，氟硼酸重氮盐的制备（重氮化反应），通过如下方法制备获得：
在反应瓶中加入65.0g 5-氨基2,4-二氟苯乙酸（由步骤D获得），在25℃~30℃条件下向其中滴加质量浓度为40%的氟硼酸水溶液230g，滴加完后直接用质量浓度为20-30%的冰盐水骤冷到-40℃~0℃，并且维持在该温度下滴加亚硝酸钠水溶液（由26.5g亚硝酸钠和40g水配制而成），滴加完成后保温1~2h，抽滤，获得的滤饼先用20ml冰冻的、质量浓度为40%的氟硼酸水溶液进行洗涤，再用20ml冰冻的酒精水溶液（质量浓度为10%左右，冰冻点为-10℃）进行洗涤，重复采用冰冻的酒精水溶液洗涤两次，再对滤饼进行减压蒸馏脱干溶剂，获得氟硼酸重氮盐共73.0g。
步骤F，氟硼酸重氮盐的制备（加热分解反应），通过如下方法制备获得：
在反应瓶中加入440.0g的氟硼酸重氮盐（采用步骤E获得），缓慢升温至120℃，并保温2h，在缓慢升温至180℃，并保温2h，过程中分解产生的三氟化硼气体和氮气，通过导气管将气体引出，干燥后引入装有乙醚的反应瓶中，同时制备获得三氟化硼乙醚溶液。
再分解的残留物经常压蒸馏，得到2,4,5-三氟甲苯乙酸，其摩尔收率为82%，GC纯度为99.2%。
实施例2：2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，与实施例1的区别在于，先进行硝化反应制备2,4-二氯-5-硝基苄氯，再通过2,4-二氯-5-硝基苄氯进行氰化反应制备2,4-二氯-5-硝基苯乙腈，具体的操作如下：
2,4-二氯-5-硝基苄氯的制备（硝化反应），通过如下方法制备获得：
步骤一，于三口瓶中，将0.2mol的2,4-二氯氯苄溶解于100g二氯乙烷中形成反应体系，并升温至40℃时，逐滴加入质量浓度为98%的浓硝酸0.22mol并保持反应体系的温度不超过45℃,滴加完毕后回流反应1.5h,采用TLC监控，反应结束后，得到含有2,4-二氯-5-硝基苄氯的二氯乙烷溶液。
步骤二，于上述溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液清洗中和，蒸出二氯乙烷，冷却结晶，干燥后得到2,4-二氯-5-硝基苄氯，收率为91%。
2,4-二氯-5-硝基苯乙腈的制备（氰化反应），通过如下方法制备获得：
向反应瓶中加入质量浓度为30%、质量为91.0g的氰化钠水溶液，再加入93.0g 的2,4-二氯-5-硝基苄氯、150 ml二氯乙烷和1.5g相转移催化剂（四丁基溴化铵），升温至70℃，并保温反应5h。待反应完毕，用100ml二氯乙烷萃取2次，干燥后蒸馏再精馏得到2,4-二氯-5-硝基苯乙腈共74.1g，其收率为82.9%，GC纯度为99.1%。
实施例3：2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，与实施例1的区别在于，步骤D中的加氢还原反应的温度为90℃，加氢还原反应的压力为0.5MPa，加氢还原反应的时间为2.5h；加氢还原反应采用的催化剂为钯碳催化剂。
实施例4：2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，与实施例1的区别在于，步骤E中，5-氨基2,4-二氟苯乙酸、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:4:1.1；氟硼酸水溶液的质量浓度为40%，亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25%。
实施例5：2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，与实施例1的区别在于，步骤F的加热分解反应中，先加热至温度为90℃，加热分解4h，再升温至300℃，加热分解2h。
对比例
对比例1：一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，与实施例1的区别在于，为授权公告号为CN100347142C、授权公告日为2007年11月7日的中国发明中制备方法：
2，4，5-三氟苄氯的制备：
在250ml的四口反应瓶中加入1，2，4-三氟苯84克(0.64mol)，多聚甲醛24克(0.8mol)，在室温下滴加氯磺酸52克(0.45mol)，滴加完后保温1～2小时，到入冰水中水解，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行减压蒸馏，得到2，4，5-三氟苄氯75克，收率65％。
2，4，5-三氟苄氰的制备：
在500ml四口反应瓶中加入氰化钠25.5克(0.52mol)，水25.5ml，升温至氰化钠基本全溶，加入2.2克四甲基氯化铵和100ml乙醇，在80℃左右滴加2，4，5-三氟苄氯，滴完后保温1～2小时，反应后经抽滤，滤液脱溶后分出有机层，再进行减压精馏，得到2，4，5-三氟苄氰47克，收率66％。
2，4，5-三氟苯乙酸的制备：
在200ml四口反应瓶中加入2，4，5-三氟苄氰47克(0.275mol)，120ml盐酸和34ml醋酸，回流反应3小时，到入冰水中水解，抽滤得滤饼，烘干后得2，4，5-三氟苯乙酸52克，收率99.5％。
收率检测试验
试验样品：实施例1中每一个步骤所获得的对应的产物；实施例2中经过步骤A所获得的对应的产物；对比例1中每一个步骤所获得的对应的产物。
试验方法：将实施例1中每一个步骤所获得的对应的产物进行收集并且进行收率的计算，记录并进行分析；将实施例2中经过步骤A所获得的对应的产物进行收集并进行收率的计算，记录并进行分析；将对比例1中每一个步骤所获得的对应的产物进行收集并且进行收率的计算，记录并进行分析。
试验结果：实施例1中每一个步骤所获得的对应的产物的具体情况如表1所示；实施例2中步骤A中所获得的对应的产物的具体情况如表2所示；对比例1中每一个步骤所获得的对应的产物的具体情况如表3所示；用实施例1-5中的制备方法所获得的终产物2,4,5-三氟苯乙酸的收率情况如表4所示。
表1 实施例1中每一个步骤所获得的对应的产物的具体情况
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由表1可知，通过预操作后，获得的2,4-二氯氯苄的收率高达79.2%，通过步骤A获得的2,4-二氯苯乙腈和2,4-二氯-5-硝基苯乙腈的得率分别高达88.1%和86%，通过步骤B获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙腈的得率高达87%，通过步骤C获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙酸的得率高达98.8%，且通过步骤D获得的5-氨基2,4-二氟苯乙酸的得率达到98.3%，通过步骤E获得的氟硼酸重氮盐的得率高达73.5%，步骤F获得的氟硼酸重氮盐的得率高达82%，纯度高达99.2%。
表2 采用实施例2的制备方法中每个步骤中获得的产物的收率和GC纯度
Figure DEST_PATH_IMAGE002
由表2可知，通过步骤A获得的2,4-二氯-5-硝基苄氯和2,4-二氯-5-硝基苯乙腈的得率分别高达91%和82.9%。结合表1可知，无论对2,4-二氯氯苄先进行氰化反应再进行硝化反应，还是先进行硝化反应再进行氰化反应，均能获得得率较高的对应的化合物。
表3 对比例1中每一个步骤所获得的对应的产物的具体情况
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由表3可知，对比例1中，虽然最后获得的终产物的收率高达99.00%，但通过步骤一获得的2,4,5-三氟苄氯的收率仅为65%，通过步骤二获得的2,4,5-三氟苄氰的收率仅为66%。结合表1和表2可知，采用本申请中的制备方法，可有效提高每一步获得的对应的产物的得率，最终，在采用相同量原料的情况下，有利于提高最终获得的氟硼酸重氮盐的得率。
综合表1-3可知，采用本申请中的方法，每一步均能获得较高得率的对应的产物，因此，更有利于提高最终获得的2,4,5-三氟苯乙酸的得率。
表4 用实施例1-5中的制备方法所获得的终产物2,4,5-三氟苯乙酸的收率及GC纯度
Figure DEST_PATH_IMAGE004
由表4知，采用本申请中的操作，均能获得较高收率和纯度的2,4,5-三氟苯乙酸，同时也表明，虽然步骤A、步骤D、步骤E、步骤F中的工艺参数出现变动，但均在本申请的保护范围内，由2,4,5-三氟苯乙酸的收率和GC纯度证明，本申请中的范围均能使2,4,5-三氟苯乙酸的收率和纯度具有较高的水平。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，通过如下步骤制备获得：
预操作：将2,4-二氯甲苯与卤化剂发生卤代反应，卤代反应的温度为100-130℃，时间为2.5-3.5h，获得2,4-二氯氯苄；
步骤A，将预操作后获得的2,4-二氯氯苄经过氰化反应和硝化反应，获得2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；
步骤B，将步骤A中获得的2,4-二氯-5-硝基苯乙腈、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾形成充分氟化反应，获得2,4-二氟-5-硝基苯乙腈；
步骤C，将步骤B中获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙腈在酸性体系中水解反应，获得2,4-二氟-5-硝基苯乙酸；
步骤D，将步骤C中获得的2,4-二氟-5-硝基苯乙酸经过加氢还原反应，获得5-氨基-2,4-二氟苯乙酸；
步骤E，将步骤D中获得的5-氨基-2,4-二氟苯乙酸与氟硼酸水溶液，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得氟硼酸重氮盐；
步骤F，将步骤E中的氟硼酸重氮盐经加热分解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
所述预操作中的卤化剂为氯气、五氯化磷、磺酰氯、三氯异氰酸酯、二氯海因、溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的任意一种；
Figure 294735DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤B中的氟化反应，2,4-二氯-5-硝基苯乙腈与环丁砜的重量比为1:（2-5），2,4-二氯-5-硝基苯乙腈与氟化钾的摩尔比为1:（2.1-3.5），氟化反应的温度为180℃，保温反应10h。
3.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤D中的加氢还原反应的温度为50-90℃，加氢还原反应的压力为0.5-2.0MPa，加氢还原反应的时间为2-2.5h；加氢还原反应采用的催化剂为雷尼镍催化剂或钯碳催化剂。
4.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤E中，5-氨基-2,4-二氟苯乙酸、氟硼酸、亚硝酸钠的摩尔比为1:(2.5-4):(1.05-1.1)；
氟硼酸水溶液的质量浓度为25-40%，亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25-40%。
5.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤E中，骤冷至-40-0℃。
6.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤F中加热分解反应的温度为90-300℃，先加热至90-120℃，加热分解2-4h，再升温至180-300℃，加热分解2-4h。
7.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤A中先进行硝化反应，再进行氰化反应，硝化试剂与2,4-二氯氯苄进行硝化反应形成2,4-二氯-5-硝基-氯苄，所述2,4-二氯-5-硝基苄氯与液态氰化钠进行氰化反应形成2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；2,4-二氯氯苄与硝化试剂的摩尔比为1:（1-1.2）；所述2,4-二氯-5-硝基苄氯与液态氰化钠的摩尔比为1:（1-3）；所述硝化试剂为硝酸/硫酸形成的双酸体系，或硝酸/二氯乙烷的单酸-溶剂体系。
8.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤A中先进行氰化反应，再进行硝化反应，液态氰化钠与2,4-二氯氯苄进行氰化反应形成2,4-二氯苯乙腈，硝化试剂与2,4-二氯苯乙腈进行硝化反应形成2,4-二氯-5-硝基苯乙腈；所述2,4-二氯氯苄与液态氰化钠的摩尔比为1:（1-3）；2,4-二氯苯乙腈与硝化试剂的摩尔比为1:（1-1.2）。
9.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法，其特征在于，所述水解反应采用硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、醋酸中的至少一种。
CN202011246366.9A 2020-11-10 2020-11-10 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法 Active CN112457153B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011246366.9A CN112457153B (zh) 2020-11-10 2020-11-10 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011246366.9A CN112457153B (zh) 2020-11-10 2020-11-10 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112457153A CN112457153A (zh) 2021-03-09
CN112457153B true CN112457153B (zh) 2022-09-09

Family

ID=74826064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011246366.9A Active CN112457153B (zh) 2020-11-10 2020-11-10 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112457153B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113735680B (zh) * 2021-08-27 2024-06-18 江苏聚由新材料科技有限公司 一种2,4-二氯氯苄的合成方法
CN113683499B (zh) * 2021-09-10 2024-01-30 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种制备杜韦利西布中间体的方法
CN115677477B (zh) * 2022-09-26 2023-05-26 上海康鹏科技股份有限公司 一种2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法
CN117466729A (zh) * 2023-12-28 2024-01-30 山东国邦药业有限公司 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377850A (ja) * 1989-08-17 1991-04-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 弗素化ニトロまたはシアノベンゼンの製造方法
DE4324365A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von mehrfach fluorierten Nitrobenzolen
CN100347142C (zh) * 2005-09-29 2007-11-07 上海康鹏化学有限公司 2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法
ITMI20062508A1 (it) * 2006-12-27 2008-06-28 F I S Fabbrica Italiana Sintetici Spa Processo per la preparazione di acidi fluorofenilacetici e loro derivati
CN101659611B (zh) * 2009-09-28 2011-04-06 浙江永太科技股份有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN102584565B (zh) * 2012-02-07 2013-10-02 沧州那瑞化学科技有限公司 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN102690166A (zh) * 2012-06-12 2012-09-26 南通施美康药物化学有限公司 2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法
CN103012111B (zh) * 2012-09-12 2016-01-13 衢州学院 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
EP3424927B1 (en) * 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
CN112457153A (zh) 2021-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112457153B (zh) 2,4,5-三氟苯乙酸的工业化制备方法
CN112851493B (zh) 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN103601613B (zh) 一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法
US9056818B2 (en) Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CN106905104A (zh) 一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法
CN112010733B (zh) 一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法
CN110483332B (zh) 2,6-二氯氯苄氨碘化法制备2,6-二氯苯腈的方法
CN108530301B (zh) 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN107641067B (zh) 一种邻二酮的α位溴化方法
CN111269082A (zh) 一种3,5-二甲基氟苯的制备方法
CN110950778A (zh) 制备芳族丙二腈的方法和催化剂体系
JP2006257042A (ja) ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
CN105646140B (zh) 一种1,2,4,5-四氟苯的制备方法
US6930214B2 (en) Process for producing 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene
JP3581391B2 (ja) フルオロフェノール類の製造方法
JP2022507433A (ja) ２，６－ジクロロベンゾニトリルの調製のためのプロセス
CA1232286A (en) Method for the preparation of benzenamines
JP3729884B2 (ja) フルオロフェノール類の製造方法
JPS5826733B2 (ja) エンソカアルデヒドノ セイゾウホウホウ
CN113896611B (zh) 一种3-氯-4-氟三氟甲苯的制备方法
WO2022099439A1 (zh) 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
JP4022316B2 (ja) フルオロフェノール類の製造方法
CN111592465A (zh) 一种制备2-氨基-4-氨甲基苯甲酸甲酯及其盐酸盐的方法
KR101669646B1 (ko) 4-니트로소아닐린의 제조방법
CN112266317A (zh) 1,2,4-三氟苯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220110

Address after: 317700 No. 182, Jingzhong Road, Baiyun Street, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province (self declaration)

Applicant after: Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 310012 Room 309, 3 building, Tong Ren Jing building, three pier Town, Xihu District, Hangzhou, Zhejiang.

Applicant before: Hangzhou Zhenzhi Biotechnology Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant