CN115677477B - 一种2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2，4，5‑三氟苯乙酸及其中间体的制备方法。2，4，5‑三氟苯乙酸的中间体I包括：1)将2，4‑二氯氟苯进行溴化反应，制备获得2，4‑二氯‑5‑溴氟苯；2)将步骤1)制备获得的2，4‑二氯‑5‑溴氟苯进行格氏、酰基化反应，制备获得2，4‑二氯‑5‑氟苯甲醛；3)将步骤2)制备获得的2，4‑二氯‑5‑氟苯甲醛进行氟化反应，制备获得2，4，5‑三氟苯乙酸的中间体I。本发明避免了高危险性的硝化、重氮化反应，和高污染、选择性差的氯甲基化反应，以及各种低转化率的工艺，获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法。
背景技术
氟原子具有很强的电负性，将氟原子引入化合物，会改变化合物的性质，例如电效应、模拟效应、酸碱性等等；进一步地，化合物的一些生物性能也得到增强，比如在生物膜上的溶解性增强，使药物有效地被生物体吸收，从而提高了这种含氟药物在生物体内的传播速度，实现了更好的治疗效果。因此含氟化合物在药物领域得到了广泛的应用，含氟药物中间体也成为人们关注的对象，比如2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体2，4，5-三氟苯乙腈、2，4，5-三氟苄氯和2，4，5-三氟苄醇、2，4，5-三氟苯甲醛等等。
根据现有技术的报道，可以采用如下的工艺路线制备得到2，4，5-三氟苯乙酸：(1)以2，4-二氯氟苯为原料，依次经过硝化、氟化、氢化还原和重氮化脱氨基反应，制备得到1，2，4-三氟苯；(2)1，2，4-三氟苯依次进行氯甲基化、氰化和水解反应，最终得到2，4，5-三氟苯乙酸。反应路线如下：这里硝基还原还可以铁粉，所以这里条件可以不写，就写一个[H]，表示还原就可以。后面重氮化也是，不要写中间体，就一步写中文重氮化三个字就可以。
上述工艺存在诸多的不足，比如硝化反应需使用具有强烈氧化性和腐蚀性的混酸，会导致设备的强烈腐蚀；混酸的制备容易导致硝酸的大量分解，引起突沸冲料或爆炸；硝化反应剧烈放热，也存在温度失控和爆炸风险。硝化反应工艺已被列入重污染工艺名录，国内已多次发生爆炸事故，环境风险和危害大。氟化反应时，硝基也容易被氟原子取代，从而生成二氟二氯苯的杂质，影响收率。重氮化反应也属于三废多、重点监管的危险反应。氯甲基化反应定位效果差，在生成2，4，5-三氟苄氯的同时，还会产生剧毒副产物氯甲醚，还会产生较多的副产物双(2，4，5-三氟苯)甲烷、2，3，5-三氟苄氯、2，3，6-三氟苄氯和2,3-双氯甲基-1,4,5-三氟苯，从而损失收率。
为避免上述诸多不足的出现，本发明提供了一种新的制备2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明的一方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，包括：
1)将2，4-二氯氟苯进行溴化反应，制备获得2，4-二氯-5-溴氟苯；
2)将步骤1)制备获得的2，4-二氯-5-溴氟苯进行格氏、酰基化反应，制备获得2，4-二氯-5-氟苯甲醛；
3)将步骤2)制备获得的2，4-二氯-5-氟苯甲醛进行氟化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I。所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I为2，4，5-三氟苯甲醛。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化反应在溴化试剂存在的条件下进行；所述溴化试剂选自溴素、NBS、二溴海因、溴化氢、双氧水中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化反应温度为0-90℃；优选为20-50℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化反应的时间为0.5-8小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括反应结束后向反应液中加入亚硫酸钠或亚硫酸钠的水溶液，直至检测到反应液无氧化性后，将溶液分层，分离出有机相后进行蒸馏，得到2，4-二氯-5-溴氟苯。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述的格氏、酰基化反应中，先将2，4-二氯-5-溴氟苯制备成格氏试剂，再与DMF进行甲酰化反应得到2，4-二氯-5-氟苯甲醛。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括反应结束后降温并加入稀盐酸水溶液，混合后分层，有机层浓缩后提取出2，4-二氯-5-氟苯甲醛。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述氟化反应在惰性气体氛围下进行。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述氟化反应中，氟化试剂，氟化试剂选自氟化钾、氟化铯、氟化钠中的一种或多种；所述氟化试剂与所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛的摩尔比为2-5：1；优选为2.2-3：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述氟化反应的温度为100-180℃；优选为120-150℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述氟化反应中，还包括催化剂；所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、PEG中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，还包括溶剂，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自DMAc、DMF、DMSO、NMP、环丁砜、MIBK、咪唑烷酮中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述溴化试剂与所述2，4-二氯氟苯的摩尔比为1-4：1；优选为1-1.5：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，还包括催化剂，所述溴化试剂选自溴素，所述催化剂选自铁粉、无水三氯化铁、三氯化铝、三溴化铁、氯化锌中一种或多种的组合；所述催化剂与2，4-二氯氟苯的摩尔比为0.01-1：1，优选为0.1-0.3：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化试剂选自NBS和/或二溴海因；在酸存在下反应；所述酸选自硫酸、醋酸、磷酸、硝酸中的一种或多种的组合；所述酸的用量与2，4-二氯氟苯摩尔比0.4-5：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化试剂选自溴素，在有溶剂或无溶剂下反应，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯、二甲硫醚、二苯硫醚中的一种或多种的组合；所述溶剂的用量为所述2，4-二氯氟苯重量的0.5-5倍。
在本发明的一些实施方式中，步骤1)中，所述溴化试剂选自NBS；在有机溶剂下反应，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯中的一种或多种的组合；所述有机溶剂的用量为2，4-二氯氟苯重量的1-5倍。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，将2，4-二氯-5-溴氟苯与镁和/或异丙基氯化镁进行格氏反应制备获得格氏试剂；优选的，所述异丙基氯化镁或镁的用量与所述2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比为1-2：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应温度为-20-80℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应时间为0.5-2小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应包括溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述的甲酰化反应温度为0-80℃，优选为20-50℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述DMF与2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比为1-2：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤2)中，所述甲酰化反应的时间为1-8小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述催化剂与所述2，4-二氯-5-溴氟苯的重量比0.001-0.1：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤3)中，所述溶剂为所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛重量的0.5-10倍。
本发明另一方面提供了一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法，包括采用本发明所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I，将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I与还原剂进行还原反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II；2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II为2，4，5-三氟苄醇。
在本发明的一些实施方式中，所述还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠，硼烷、三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述还原剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的摩尔比可以是1-10：1；优选为1.5-2：1。
在本发明的一些实施方式中，所述还原反应还包括溶剂，所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合；优选的，所述溶剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的重量比为1-10：1。
在本发明的一些实施方式中，所述还原剂选自氢气；所述还原反应还包括催化剂；所述催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍、钌碳、铑碳中的一种或多种的组合；优选的，所述催化剂为所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体I重量的0.5％-10％。
在本发明的一些实施方式中，所述还原反应的温度为0-80℃；优选为20-50℃。
本发明另一方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法，包括将本发明前述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II，将所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体II与卤化试剂反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III；所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体III的结构式如下所示；
在本发明的一些实施方式中，X选自Br、Cl、I。
在本发明的一些实施方式中，所述卤化试剂选自氯化试剂；优选的，所述氯化试剂选自二氯亚砜、盐酸、氯化氢气体、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述卤化试剂选自溴化试剂；优选的，所述溴化试剂选自溴化氢、氢溴酸、三溴化磷、二溴亚砜、三溴氧磷、五溴化磷中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述卤化试剂选自碘化试剂；优选的，所述碘化试剂选自碘化氢。
在本发明的一些实施方式中，所述卤化试剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体II的摩尔比为1-5：1。
在本发明的一些实施方式中，所述反应无溶剂或者有溶剂，所述溶剂的用量为2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的0.5-10倍；优选的，所述溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述反应还包括催化剂，所述催化剂与2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的摩尔比为为0.01-0.2：1；优选的，所述催化剂选自硫酸、卤化锌，卤化铁、三卤化铝、卤化镍中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述反应温度为20℃～回流温度。
本发明另一方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸中间体IV的制备方法，包括采用前述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III与氰化物进行氰化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III为(2,4,5-三氟苯基)-乙腈。
在本发明的一些实施方式中，所述氰化物选自氰化钠和/或氰化钾；所述氰化物与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的摩尔比为1-5：1。
在本发明的一些实施方式中，所述氰化反应的原料还包括催化剂；所述催化剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的摩尔比为0.001～0.2：1；优选的，所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、PEG中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述氰化反应的反应温度为50-90℃。
在本发明的一些实施方式中，所述氰化反应的原料还包括溶剂；所述溶剂选自有机溶剂和/或水；所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述氰化反应结束后加入H2O2终止反应。
本发明另一方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，采用如前述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV的方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV；所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV进行水解反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸。
在本发明的一些实施方式中，所述水解反应的原料还包括酸，所述酸与所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体IV的摩尔比为2-10：1；优选的，所述酸选自硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，所述水解反应的温度为50℃～回流温度。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新的制备2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的方法，这些方法采用易购得的化工原料2，4-二氯氟苯，经过一系列绿色环保且安全的反应工艺，反应定位性好，反应安全简单易操作，三废少，以较高的转化率制备得2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体，避免了高危险性的硝化、重氮化反应，和高污染、选择性差的氯甲基化反应，以及各种低转化率的工艺，获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性。
具体实施方式
本发明发明人经过大量研究，提供了一种2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的制备方法，先通过溴化、格氏、酰基化反应以及氟化反应制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I，然后再基于2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I还原反应制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II；再将2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II与卤化试剂反应制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，再将2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III进行氰化反应制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV，最后通过2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV水解反应制备获得2，4，5-三氟苯乙酸，本发明获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性，在此基础上完成了本发明。
本发明第一方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸中间体I的制备方法，所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体I为2，4，5-三氟苯甲醛，所述制备方法包括如下步骤：
1)将2，4-二氯氟苯进行溴化反应，制备获得2，4-二氯-5-溴氟苯；
2)将步骤1)制备获得的2，4-二氯-5-溴氟苯进行格氏、酰基化反应，制备获得2，4-二氯-5-氟苯甲醛；
3)将步骤2)制备获得的2，4-二氯-5-氟苯甲醛进行氟化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I。
所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I为2，4，5-三氟苯甲醛。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法中，步骤1)是将2，4-二氯氟苯进行溴化反应，制备获得2，4-二氯-5-溴氟苯。通常情况下，所述溴化反应在溴化试剂存在的条件下进行；所述溴化试剂例如可以选自溴素、NBS、二溴海因、溴化氢、双氧水等中的一种或多种的组合。溴化反应要在一定的温度下反应，例如所述溴化反应温度为0-90℃；优选为20-50℃。更例如，所述溴化反应温度还可以为0-20℃、20-40℃、40-60℃、或60-90℃等。例如反应时间可以为0.5-8小时、0.5-2小时、2-4小时、4-6小时、或6-8小时等。溴化反应时间没有特殊的限制，通常在0.5-8小时可以获得比较好的效果。在一些实施例中，溴化试剂用量与2，4-二氯氟苯摩尔比可以是1-4：1，也可以是1-1.5：1、1.5-3：1、3-4：1等。
本发明的步骤1)中，溴化反应可以在催化剂存在的条件下进行，当溴化试剂为溴素时，所述的催化剂选自铁粉、无水三氯化铁、三氯化铝、三溴化铁、氯化锌等中一种或多种的组合。所述催化剂用量与2，4-二氯氟苯摩尔比0.01-1：1，优选为0.1-0.3：1，更例如还可以为0.01-0.1：1或0.3-1：1等。使用NBS、二溴海因作为溴化试剂时，可以在酸存在的条件下反应，所述的酸选自硫酸、醋酸、磷酸、硝酸中的一种或多种的组合，所述酸的用量与2，4-二氯氟苯摩尔比0.4-5：1。
本发明的步骤1)中，溴化反应可以在有溶剂或者无溶剂存在的条件下进行，例如使用溴素作为溴化试剂，可以无溶剂反应，也可以在有机溶剂存在的条件下反应，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯、二甲硫醚、二苯硫醚等中的一种或多种的组合。所述溶剂的用量可以是2，4-二氯氟苯重量的0.5-5倍、0.5-1.5倍、1.5-3倍、或3-5倍等。使用NBS做溴化试剂时，可以在有机溶剂存在的条件下反应，有机溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯中的一种或多种的组合。有机溶剂的用量可以是2，4-二氯氟苯重量的1-5倍、1-3倍、或3-5倍等。使用二溴海因做溴化试剂时，溶剂选自硫酸、醋酸、磷酸、硝酸等中的一种或多种的组合。
本发明的步骤1)中，溴化反应时，将溴化试剂缓慢分批加入具有2，4-二氯氟苯的体系中。反应结束后可以向反应液中缓慢加入亚硫酸钠或亚硫酸钠的水溶液，直至检测到反应液无氧化性后，将溶液分层，分离出有机相后进行蒸馏，得到2，4-二氯-5-溴氟苯产品。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法中，步骤2)是将步骤1)制备获得的2，4-二氯-5-溴氟苯进行格氏、酰基化反应，制备获得2，4-二氯-5-氟苯甲醛。所述的格氏、酰基化反应在无水、无氧的条件下进行。首先将2，4-二氯-5-溴氟苯制备成格氏试剂，可以是2，4-二氯-5-溴氟苯直接与镁进行格氏反应，也可以是2，4-二氯-5-溴氟苯与异丙基氯化镁进行格氏反应；优选的是2，4-二氯-5-溴氟苯与异丙基氯化镁进行格氏反应。
本发明的步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应温度可以是-20-80℃，可以是30-50℃，可以是10-30℃，可以是-10-10℃等。反应速率随温度升高而加快，制备格氏试剂的反应可以在0.5-2小时内反应完。异丙基氯化镁或镁的使用量与2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比可以是1-2：1、1-1.5：1、或1.5-2：1等。所述制备格氏试剂的反应在溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
本发明的步骤2)中，制得的格氏试剂再与DMF进行甲酰化反应得到2，4-二氯-5-氟苯甲醛，所述的甲酰化反应温度可以是0-80℃，也可以是20-50℃等。其中DMF的使用量与2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比可以是1-2：1、1-1.5：1、或1.5-2：1等。所述格氏试剂与DMF进行甲酰化反应时，可以是将DMF滴加进格氏试剂的体系中，也可以是将制得的格氏试剂溶液滴加进DMF体系中。甲酰化反应温度越高反应速率越快，通常可以在1-8小时内反应完毕。反应结束后降温并加入稀盐酸水溶液，混合后分层，有机层浓缩后提取出2，4-二氯-5-氟苯甲醛。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法中，将步骤2)制备获得的2，4-二氯-5-氟苯甲醛进行氟化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I。所述的氟化反应，在惰性气体例如氮气保护的条件下进行。氟化反应还包括氟化试剂，氟化试剂选自氟化钾、氟化铯、氟化钠中的一种或多种。所述氟化试剂与所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛的摩尔比为2-5：1；优选为2.2-3：1。优选的，在氟化钾存在的条件下进行，氟化钾的用量与2，4-二氯-5-氟苯甲醛的摩尔比可以是2-5：1，也可以是2-2.2：1、2.2-3：1、或3-5：1等。氟化反应的温度可以是100-180℃，也可以是100-120℃、120-150℃、或150-180℃等。
本发明的步骤3)中，氟化反应可以在催化剂下进行，所述的催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、PEG等中的一种或多种的组合。所述催化剂的用量与2，4-二氯-5-溴氟苯的重量比例如可以为0.001-0.01：1、0.01-0.05：1、或0.05-0.1：1等。
本发明的步骤3)中，氟化反应在溶剂存在的条件下进行，溶剂也可以选自DMAc、DMF、DMSO、NMP、环丁砜、MIBK、咪唑烷酮等中的一种或多种的组合。反应溶剂用量可以是2，4-二氯-5-氟苯甲醛重量的0.5-10倍、0.5-2倍、2-5倍、5-8倍、或8-10倍等。
本发明的步骤3)中，氟化反应结束，除去反应体系内的不溶物，反应液直接分离可获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I，即2，4，5-三氟苯甲醛，例如可以采用蒸馏或者精馏的方式分离。
本发明第二方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I，采用本发明第一方面所述的方法制备获得。
本发明第三方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法，将本发明所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I与还原剂进行还原反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II；2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II为2，4，5-三氟苄醇。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法中，还原反应例如可以在还原剂存在的条件下进行。所述的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷、三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠中的一种或多种的组合。还原剂的使用量与2，4，5-三氟苯甲醛的摩尔比可以是1-10：1，也可以是1-1.5：1、1.5-2：1、2-5：1、5-8：1、或8-10：1等。还原剂可以分批加入，可以是直接分批加入固体，也可以是溶解在溶剂中再分批加入，溶解还原剂的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇，溶解还原剂的溶剂的用量没有特殊的限制，只要能够将还原剂完全溶解即可。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法中，还原反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合。溶剂的使用量相对于2，4，5-三氟苯甲醛的重量比可以是1-10：1，也可以是1-2：1、2-4：1、4-6：1、6-8：1、或9-10：1等。还原反应结束除去固体后，向反应液中加入酸性水溶液再分离有机相并浓缩得到2，4，5-三氟苄醇。在一些实施例中，所述酸性水溶液可以是稀盐酸、氯化铵、醋酸、硫酸水溶液等中的一种或多种的组合。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法中，所述的还原剂还可以是氢气，在催化剂存在的条件下进行催化加氢还原反应，所述催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍、钌碳、铑碳等中的一种或多种的组合。所述催化剂用量相对于2，4，5-三氟苯甲醛重量的0.5％-10％、0.5％-2％、2％-5％、5％-8％、或8％-10％等。所述的催化加氢还原反应在溶剂中进行，溶剂可以是水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或多种的组合。溶剂的使用量相对于2，4，5-三氟苯甲醛的重量比可以是1-10：1，也可以是1-2：1、2-4：1、4-8：1、或8-10：1等。还原反应结束除去固体，浓缩有机物得到2，4，5-三氟苄醇。
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法中，还原反应的温度可以是0-80℃，也可以是0-20℃、20-50℃、或50-80℃等。
本发明第四方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II，采用本发明第三方面所述的方法制备获得。
本发明第五方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法，包括将所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体II与卤化试剂反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III；所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体III的结构式如下所示；
本发明所提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法中，X选自Br、Cl、I，即，所述的2，4，5-三氟苄卤为2，4，5-三氟苄氯、2，4，5-三氟苄溴、2，4，5-三氟苄碘。
本发明所提供的2，4，5-三氟苄氯的制备方法中，是将2，4，5-三氟苄醇与氯化试剂反应。所述的氯化试剂选自二氯亚砜、盐酸、氯化氢气体、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷等中的一种或多种的组合。氯化试剂的用量相对于2，4，5-三氟苄醇的摩尔比为1-5：1，摩尔比也可以为1-1.5：1、1.5-3：1、或3-5：1等，优选为1.5-3：1。所述的制备方法在无溶剂或者有溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷等中的一种或多种的组合。溶剂的用量是2，4，5-三氟苄醇重量的0.5-10倍、0.5-3倍、3-5倍、5-8倍、或8-10倍等。所述的制备方法可以在催化剂存在条件下进行，所述催化剂选自硫酸、氯化锌、氯化铁、三氯化铝、氯化镍等中的一种或多种的组合。所述催化剂用量与2，4，5-三氟苄醇摩尔比为0.01-0.2：1、0.01-0.1：1、或0.1-0.2：1等。反应温度20℃～回流温度，例如使用二氯亚砜为氯化试剂时，反应温度可以是20℃-80℃。使用盐酸为氯化试剂时，反应温度可以20-100℃。反应可以在敞开体系常压下进行，也可以密闭体系进行。反应结束后分离出有机相再浓缩得到2，4，5-三氟苄氯。
本发明提供的2，4，5-三氟苄溴的制备方法中，是将2，4，5-三氟苄醇与溴化试剂反应，所述溴化试剂选自溴化氢、氢溴酸、三溴化磷、二溴亚砜、三溴氧磷、五溴化磷等中的一种或多种的组合。溴化试剂的用量相对于2，4，5-三氟苄醇的摩尔比为1-5：1，摩尔比也可以为1-1.5：1、1.5-3：1、或3-5：1等，优选为1.5-3：1。所述的制备方法可以在有溶剂条件下进行。所述溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷等中的一种或多种的组合。溶剂的用量是2，4，5-三氟苄醇重量的0.5-10倍、0.5-3倍、3-5倍、5-8倍、或8-10倍等。所述的制备方法可以在催化剂存在条件下进行，所述催化剂选自硫酸、溴化锌，溴化铁、三溴化铝、溴化镍等中的一种或多种的组合。所述催化剂用量与2，4，5-三氟苄醇摩尔比为0.01-0.2：1。反应温度20℃～回流温度，例如80℃-110℃，也可以是95℃-105℃。反应可以在敞开体系常压下进行，也可以密闭体系进行。反应结束后分离出有机相再浓缩得到2，4，5-三氟苄溴。
本发明提供的2，4，5-三氟苄碘的制备方法中，是将2，4，5-三氟苄醇与碘化试剂反应，所述的碘化试剂为碘化氢。碘化氢用量相对于2，4，5-三氟苄醇的摩尔比为1-5：1，摩尔比也可以为1-1.5：1、1.5-3：1、或3-5：1等，优选的摩尔比为1.5-3：1。所述溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷等中的一种或多种的组合。溶剂的用量是2，4，5-三氟苄醇重量的0.5-10倍、0.5-3倍、3-5倍、5-8倍、或8-10倍等。所述的制备方法可以在催化剂存在条件下进行，所述催化剂选自硫酸、碘化锌、碘化铁中的一种或多种的组合。所述催化剂用量与2，4，5-三氟苄醇摩尔比为0.01-0.2：1。反应温度20℃-回流温度，例如80℃--110℃。反应可以在敞开体系常压下进行，也可以密闭体系进行。反应结束后分离出有机相再浓缩得到2，4，5-三氟苄碘。
本发明第六方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，采用本发明第五方面所述的方法制备获得。
本发明第七方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV，包括将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III与氰化物进行氰化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III为2，4，5-三氟苯乙腈。
本发明提供的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV的制备方法中，所述氰化反应在氰化钠或者氰化钾存在的条件下进行，所述氰化钠或者氰化钾的用量相对于2，4，5-三氟苄卤的摩尔比为1-5：1、1-3：1、或3-5：1等。所述的氰化反应催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、冠醚、PEG等中的一种或多种的组合，所述催化剂的用量相对于2，4，5-三氟苄卤的摩尔比为0.001～0.2：1、0.001～0.01：1、0.01～0.05：1、0.05～0.1：1、或0.1～0.2：1等。氰化反应的温度例如可以是50-90℃、50-70℃、或70-90℃等。氰化反应可以在溶剂中进行，所述溶剂是水和有机溶剂，可以用有机溶剂溶解2，4，5-三氟苄卤后滴加进氰化钠或者氰化钾的水溶液中。所述的有机溶剂可以是乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合。氰化反应结束后加入H2O2终止反应，分离出有机相浓缩得到2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV，即2，4，5-三氟苯乙腈。
本发明第八方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV，采用本发明第七方面所述的方法制备获得。
本发明第九方面提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，所述方法包括将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV进行水解反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸。
本发明提供的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法中，所述水解反应在酸存在的条件下进行，所述的酸可以是硫酸、盐酸、醋酸等中的一种或多种的组合。所述酸的用量与2，4，5-三氟苯乙腈摩尔比可以是2-10：1，也可以是2-5：1、5-8：1、或8-10：1等。所述硫酸可以是浓度为30％-98％的硫酸水溶液，所述盐酸可以是20％-38％的盐酸水溶液，所述醋酸可以是冰醋酸。所述水解反应的温度可以是50℃～回流温度，例如50～70℃，可以是60～80℃，可以是70～90℃，可以是80～100℃。反应结束后降温至固体析出，分离出固体得到2，4，5-三氟苯乙酸。
综上，本发明提供了一种新的制备2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体的方法，这些方法采用易购得的化工原料2，4-二氯氟苯，经过一系列绿色环保且安全的反应工艺，反应定位性好，反应安全简单易操作，三废少，以较高的转化率制备得2，4，5-三氟苯乙酸及其中间体，避免了高危险性的硝化、重氮化反应，和高污染、选择性差的氯甲基化反应，以及各种低转化率的工艺，获得了全新的制备工艺，提高了规模化生产的可操作性和安全性。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1制备2,4-二氯-5-溴氟苯
室温下(约20℃)向反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g，二氯甲烷330.0g，三氯化铁10g，开启搅拌，保持体系温度25-35℃缓慢滴加溴素，2小时共计滴加170g溴素。反应结束后降到15～20℃，滴加10％亚硫酸钠水溶液至反应也无氧化性，静置分层，将有机层脱除二氯甲烷，得到2,4-二氯-5-溴氟苯固体247g，气相色谱检测含量98.3％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.019(d,1H,ArH),δ7.999(d,1H,ArH)
实施例2制备2,4-二氯-5-氟苯甲醛
氮气保护下，反应瓶中加入实施例1制备的2,4-二氯-5-溴氟苯247g，四氢呋喃250g，搅拌却至-0℃；开始滴加20％的异丙基氯化镁/THF溶液600g，滴完控制内温0～-10℃反应；半小时后将反应液缓慢升至室温，20-25℃滴加DMF 100g，室温反应2小时。然后将反应液降温至10-20℃后滴加到稀盐酸水溶液中，保持温度10-20℃反应半小时，分离出有机相，脱溶得到粗品189g。加入正己烷重结晶后获得2,4-二氯-5-氟苯甲醛172g，GC含量99.58％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.229～10.176(m,1H,CHO),δ8.020～7.824(m,1H,ArH),δ7.798～7.654(m,1H,ArH)
实施例3制备2,4，5-三氟苯甲醛
氮气保护下向反应瓶中依次加入氟化钾115g，四甲基氯化铵5g，DMF 800g，搅拌回流，分批加入加入2,4-二氯-5-氟苯甲醛172g(由实施例2制备)，搅拌加热，153℃回流2小时。反应结束后冷却至室温(20～25℃)，过滤除去不溶物，滤液直接蒸馏，得到2,4，5-三氟苯甲醛，无色透明液体129g，GC含量98.9％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.139(d,1H,CHO),δ7.914～7.848(m,1H,ArH),δ7.848～7.779(m,1H,ArH)
实施例4制备2,4，5-三氟苄醇
反应瓶中投121g 2，4，5-三氟苯甲醛(由实施例3制备)，300ml二氯甲烷，室温下滴加由40g硼氢化钠、1g氢氧化钠和120ml水组成的混合溶液，控制室温反应2小时。反应结束后滴加10％HCl溶液至反应液PH呈中性，搅拌半小时左右静止分层，有机层浓缩去除二氯甲烷，蒸馏得到2,4，5-三氟苄醇119g，GC检测纯度99.7％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.504～7.424(m,2H,ArH),δ5.482(b,1H,OH),δ4.531(s,2H,CH2)
实施例5制备2,4，5-三氟苄氯
将133g二氯亚砜、220g甲苯、1g DMF投入釜中，在30～35℃滴加2,4，5-三氟苄醇109g(由实施例4制备)，滴完后升温至40-50℃反应3小时。反应结束后升温直接蒸馏去除甲苯和二氯亚砜，继续蒸馏得到2,4，5-三氟苄氯116g，GC含量99.2％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.770～7.703(m,1H,ArH),δ7.650～7.581(m,1H,ArH),δ4.771(s,2H,CH2)
实施例6制备2,4，5-三氟苯乙腈
向反应瓶中加入1g氢氧化钠、36g氰化钠和100g水，开启搅拌，加热溶解。加入5g四甲基氯化铵，50g95％的乙醇，继续升温至内温60℃慢慢滴加2,4，5-三氟苄氯116g(由实施例5制备)和50g95％的乙醇的混合物。反应2小时结束，静置分层。水相用双氧水处理，有机相用水洗涤至中性，加二氯乙烷萃取，合并所有有机相，脱溶、蒸馏得2,4，5-三氟苯乙腈101g，含量98.8％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.678～7.560(m,2H,ArH),δ4.070(s,2H,CH2)
实施例7制备2,4，5-三氟苯乙酸
反应瓶中投入70g冰醋酸，开动搅拌，投入140g浓盐酸(质量分数30％)，缓慢加入101g2,4，5-三氟苯乙腈(由实施例6制备)，升温至95～100℃，保温反4小时。反应结束后降至室温，过滤得2,4，5-三氟苯乙酸湿品。将湿品加入甲苯中升温溶解，溶解澄清后缓慢降温析晶，过滤后将滤饼烘干，得2,4，5-三氟苯乙酸105g，HPLC纯度99.47％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.634(s,1H,COOH),δ7.537～7.454(m,2H,ArH),δ3.643(s,2H,CH2)
实施例8制备2,4-二氯-5-溴氟苯
室温下(约20℃)向反应瓶中加入2,4-二氯氟苯165g，二氯乙烷330.0g，二溴海因290g，开启搅拌，保持体系温度30-40℃缓慢滴加200g浓硫酸(质量分数98％)，3小时滴完。反应结束后降到室温，分液。向有机相中加入稀亚硫酸钠水溶液，直至溶液颜色褪去变为透明，再次分液，有机相脱除溶剂得到2,4-二氯-5-溴氟苯固体243g，气相色谱检测含量98.1％。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)：δ＝4.670(s,2H)，δ＝7.570-7.638(m,1H)，δ＝7.708-7.775(m,1H)
实施例9制备2,4-二氯-5-氟苯甲醛
氮气保护条件下反应瓶中加入THF 370g，镁屑24g，1粒碘单质颗粒，2,4-二氯-5-溴氟苯13g(实施例8制备)，搅拌加热；温度升至40℃时反应引发，褪色，撤去加热装置；室温下滴加2,4-二氯-5-溴氟苯230g(实施例8制备)反应2.5小时。20-25℃滴加滴加DMF 100g，保温反应3小时；反应结束后降温，保持10-20℃温度下向反应液中滴加稀盐酸，分离出有机相，脱溶浓缩，得到2,4-二氯-5-氟苯甲醛粗品，黄色固体181g。
实施例10制备2,4，5-三氟苯甲醛
氮气保护下，反应瓶中依次加入氟化钾115g，四丁基氯化铵8g，DMF 800g，搅拌回流，分批加入加入2,4-二氯-5-氟苯甲醛174g(由实施例9制备)，搅拌加热，153℃回流2小时。反应结束后冷却至室温(20～25℃)，过滤除去不溶物，滤液加水进行水蒸气蒸馏，得到2,4，5-三氟苯甲醛和水的混合液，分层后得到无色透明液体128g，GC含量98.4％。
实施例11制备2,4，5-三氟苄醇
向反应瓶中投121g 2，4，5-三氟苯甲醛(由实施例10制备)，300ml异丙醇，室温下分批加入56g硼氢化钾固体，控制40-50℃反应1小时。降至室温后滴加10％HCl溶液至至反应液PH呈中性，搅拌半小时左右静止分层，有机层浓缩回收异丙醇，蒸馏得到2,4，5-三氟苄醇116g，GC检测纯度99.6％。
实施例12制备2,4，5-三氟苄溴
Mol.Wt.:225.01
反应瓶中加入46.4％的氢溴酸水溶液250g和1g浓硫酸，升温至回流，缓慢滴加2,4，5-三氟苄醇107g(由实施例11制备)，滴完回流反应4小时。反应结束降至室温，加入200g二氯甲烷萃取，分离出有机相后蒸馏得到2,4，5-三氟苄溴138g，GC含量98.9％。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)：δ＝4.670(s,2H)，δ＝7.570-7.638(m,1H)，δ＝7.708-7.775(m,1H)。
实施例13制备2，4，5-三氟苯乙腈
反应瓶内加入38g氰化钠，加入水100g,1g氢氧化钠，升温溶解投入乙醇1kg，升温至70℃，开始滴加原料2,4，5-三氟苄溴138g(由实施例12制备)+100g乙醇70℃滴加完毕，保温1小时，，反应结束。静置分层，水相用22双氧水处理；有机相水洗后用二氯乙烷萃取，脱溶、蒸馏得产品2,4，5-三氟苯乙腈95g，含量98.2％。
实施例14制备2,4，5-三氟苯乙酸
反应瓶中加入450g硫酸水溶液(质量分数60％)，升温至60-70℃缓慢加入2,4，5-三氟苯乙腈95g(由实施例13制备)。加完升温至回流反应1小时。反应结束将反应液冷却到70℃左右后，倒入冰水中，大量白色固体析出，过滤分离出白色固体。加入甲苯重结晶得到2,4，5-三氟苯乙酸102g，GC 99.66％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (17)
1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，包括：
1)将2，4-二氯氟苯进行溴化反应，制备获得2，4-二氯-5-溴氟苯；
2)将步骤1)制备获得的2，4-二氯-5-溴氟苯进行格氏、酰基化反应，先将2，4-二氯-5-溴氟苯制备成格氏试剂，再与DMF进行甲酰化反应制备获得2，4-二氯-5-氟苯甲醛；
3)将步骤2)制备获得的2，4-二氯-5-氟苯甲醛进行氟化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I；
所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I为2，4，5-三氟苯甲醛。
2.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
A1)步骤1)中，所述溴化反应在溴化试剂存在的条件下进行；所述溴化试剂选自溴素、NBS、二溴海因、溴化氢中的一种或多种的组合；
A2)步骤1)中，所述溴化反应温度为0-90℃；
A3)步骤1)中，所述溴化反应的时间为0.5-8小时；
A4)步骤1)中，还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括反应结束后向反应液中加入亚硫酸钠或亚硫酸钠的水溶液，直至检测到反应液无氧化性后，将溶液分层，分离出有机相后进行蒸馏，得到2，4-二氯-5-溴氟苯；
A5)步骤2)中，还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括反应结束后降温并加入稀盐酸水溶液，混合后分层，有机层浓缩后提取出2，4-二氯-5-氟苯甲醛；
A6)步骤3)中，所述氟化反应在惰性气体氛围下进行；
A7)步骤3)中，所述氟化反应中，还包括氟化试剂，氟化试剂选自氟化钾、氟化铯、氟化钠中的一种或多种；所述氟化试剂与所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛的摩尔比为2-5：1；
A8)步骤3)中，所述氟化反应的温度为100-180℃；
A9)步骤3)中，所述氟化反应中，还包括催化剂；所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合；
A10)步骤3)中，还包括溶剂，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自DMAc、DMF、DMSO、NMP、环丁砜、MIBK、咪唑烷酮中的一种或多种的组合。
3.如权利要求2所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述溴化反应温度为0-90℃；
和/或，所述氟化试剂与所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛的摩尔比为2.2-3：1；
和/或，所述氟化反应的温度为120-150℃。
4.如权利要求2所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
B1)所述溴化试剂与所述2，4-二氯氟苯的摩尔比为1-4：1；
B2)步骤1)中，还包括催化剂，所述溴化试剂选自溴素，所述催化剂选自铁粉、无水三氯化铁、三氯化铝、三溴化铁、氯化锌中一种或多种的组合；所述催化剂与2，4-二氯氟苯的摩尔比为0.01-1：1；
B3)步骤1)中，所述溴化试剂选自NBS和/或二溴海因；在酸存在下反应；所述酸选自硫酸、醋酸、磷酸、硝酸中的一种或多种的组合；所述酸的用量与2，4-二氯氟苯摩尔比是0.4-5：1；
B4)步骤1)中，所述溴化试剂选自溴素，在有溶剂或无溶剂下反应，所述溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯、二甲硫醚、二苯硫醚中的一种或多种的组合；所述溶剂的用量为所述2，4-二氯氟苯重量的0.5-5倍；
B5)步骤1)中，所述溴化试剂选自NBS；在有机溶剂下反应，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、四氯化碳、氯仿、硝基甲烷、硝基苯、二氯苯中的一种或多种的组合；所述有机溶剂的用量为2，4-二氯氟苯重量的1-5倍；
B6)步骤2)中，将2，4-二氯-5-溴氟苯与镁和/或异丙基氯化镁进行格氏反应制备获得格氏试剂；
B7)步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应温度为-20-80℃；
B8)步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应时间为0.5-2小时；
B9)步骤2)中，所述制备格氏试剂的反应包括溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合；
B10)步骤2)中，所述的甲酰化反应温度为0-80℃；
B11)步骤2)中，所述DMF与2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比为1-2：1；
B12)步骤2)中，所述甲酰化反应的时间为1-8小时；
B13)步骤3)中，所述催化剂与所述2，4-二氯-5-溴氟苯的重量比0.001-0.1：1；
B14)步骤3)中，所述溶剂为所述2，4-二氯-5-氟苯甲醛重量的0.5-10倍。
5.如权利要求4所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的制备方法，其特征在于，所述溴化试剂与所述2，4-二氯氟苯的摩尔比为1-1.5：1；
和/或，所述催化剂与2，4-二氯氟苯的摩尔比为0.1-0.3：1；
和/或，所述异丙基氯化镁或镁的用量与所述2，4-二氯-5-溴氟苯的摩尔比为1-2：1；
和/或，步骤2)中，所述的甲酰化反应温度为20-50℃。
6.一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法，包括采用如权利要求1～5任一项所述的方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I，将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I与还原剂进行还原反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II；2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II为2，4，5-三氟苄醇。
7.如权利要求6所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
C1)所述还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾、氰基硼氢化钠，硼烷、三乙基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠中的一种或多种的组合；
C2)所述还原剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的摩尔比为1-10：1；
C3)所述还原反应还包括溶剂，所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合；
C4)所述还原剂选自氢气；所述还原反应还包括催化剂；所述催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍、钌碳、铑碳中的一种或多种的组合；
C5)所述还原反应的温度为0-80℃。
8.如权利要求7所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的制备方法，其特征在于，所述还原剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的摩尔比为1.5-2：1；
和/或，所述溶剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体I的重量比为1-10：1；
和/或，所述催化剂为所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体I重量的0.5％-10％；
和/或，所述还原反应的温度为20-50℃。
9.一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法，包括采用如权利要求6～8任一项所述的方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II，将所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体II与卤化试剂反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III；所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体III的结构式如下所示；
10.如权利要求9所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
D1)X选自Br、Cl、I；
D2)所述卤化试剂选自氯化试剂；
D3)所述卤化试剂选自溴化试剂；
D4)所述卤化试剂选自碘化试剂；
D5)所述卤化试剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体II的摩尔比为1-5：1；
D6)所述反应无溶剂或者有溶剂，所述溶剂的用量为2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II重量的0.5-10倍；
D7)所述反应还包括催化剂，所述催化剂与2，4，5-三氟苯乙酸的中间体II的摩尔比为0.01-0.2：1；
D8)所述反应温度为20℃～回流温度。
11.如权利要求10所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的制备方法，其特征在于，所述氯化试剂选自二氯亚砜、盐酸、氯化氢气体、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种的组合；
和/或，所述溴化试剂选自溴化氢、氢溴酸、三溴化磷、二溴亚砜、三溴氧磷、五溴化磷中的一种或多种的组合；
和/或，所述碘化试剂选自碘化氢；
和/或，所述溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、氯苯、环己烷、己烷、庚烷中的一种或多种的组合；
和/或，所述催化剂选自硫酸、卤化锌，卤化铁、三卤化铝、卤化镍中的一种或多种的组合。
12.一种2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV的制备方法，包括采用如权利要求9～11任一项权利要求所述的方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III，将所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III与氰化物进行氰化反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV，所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV为(2,4,5-三氟苯基)-乙腈。
13.如权利要求12所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
E1)所述氰化物选自氰化钠和/或氰化钾；所述氰化物与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的摩尔比为1-5：1；
E2)所述氰化反应的原料还包括催化剂；所述催化剂与所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体III的摩尔比为0.001～0.2：1；
E3)所述氰化反应的反应温度为50-90℃；
E4)所述氰化反应的原料还包括溶剂；所述溶剂选自有机溶剂和/或水；所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的组合；
E5)所述氰化反应结束后加入H2O2终止反应。
14.如权利要求13所述的2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氯化胺、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、苄基三乙基氯化铵、四正丁基氟化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种的组合。
15.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，采用如权利要求12～14任一项所述的方法制备获得2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV；所述2，4，5-三氟苯乙酸的中间体IV进行水解反应，制备获得2，4，5-三氟苯乙酸。
16.如权利要求15所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，还包括如下特征的任一项：
F1)所述水解反应的原料还包括酸，所述酸与所述2，4，5-三氟苯乙酸中间体IV的摩尔比为2-10：1；
F2)所述水解反应的温度为50℃～回流温度。
17.如权利要求16所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种的组合。
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