CN112876345B - 一种卤代三氟乙酰苯的制备方法 - Google Patents

一种卤代三氟乙酰苯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种卤代三氟乙酰苯的制备方法。本发明第一方面提供一种3,4,5‑三氯三氟乙酰苯的制备方法，包括：1)将2,6‑二氯‑4‑溴苯胺进行重氮化、氯化反应，以提供3,4,5‑三氯溴苯；2)将3,4,5‑三氯溴苯进行格氏反应，以提供3,4,5‑三氯苯基溴化镁；3)将3,4,5‑三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂进行三氟乙酰化反应，以提供3,4,5‑三氯三氟乙酰苯。本发明所提供的3,4,5‑三氯三氟乙酰苯的制备方法，采用2,6‑二氯‑4‑溴苯胺为原料，经过重氮化反应、格氏反应、三氟乙酰化反应制备获得目标产物，整个制备路线反应步骤操作简单、产物易于纯化、收率高，非常适合于大规模生产，具有良好的产业化前景。

Description

一种卤代三氟乙酰苯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种卤代三氟乙酰苯的制备方法。
背景技术
卤素取代的三氟乙酰苯类化合物是常用的化学中间体，这些化合物往往有着非常广泛的用途，例如3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯等。然而关于这类化合物现有文献报道的合成方法较少，并且存在原料价格贵、生产操作复杂、产物收率和纯度低等不足。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种卤代三氟乙酰苯的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一方面提供一种3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，包括：
1)将2,6-二氯-4-溴苯胺进行重氮化、氯化反应，以提供3,4,5-三氯溴苯；
2)将3,4,5-三氯溴苯进行格氏反应，以提供3,4,5-三氯苯基溴化镁；
3)将3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂进行三氟乙酰化反应，以提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸钠和/或亚硝酸叔丁酯存在的条件下进行；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应在氯化亚铜、盐酸存在的条件下进行。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸钠存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.05～2；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在HCl存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为2：5～8；
和/或，所述步骤1)中，重氮化的反应温度为-10～10℃；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为水。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸叔丁酯存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1.05～1.5；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在HCl存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为2：5～8；
和/或，所述步骤1)中，重氮化的反应温度为0～40℃；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为水和/或有机溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，2,6-二氯-4-溴苯胺与氯化亚铜的摩尔比为1：0.3～1；
和/或，所述步骤1)中，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为1：2～4；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应的反应温度为60～65℃；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为水和/或有机溶剂；
和/或，所述步骤1)中，重氮化、氯化反应的后处理包括：有机溶剂萃取，有机相脱除溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，格氏反应在金属镁化合物存在的条件下进行，优选的，所述金属镁化合物选自异丙基氯化镁和/或金属镁。
在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，格氏反应在异丙基氯化镁存在的条件下进行，3,4,5-三氯溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1～3；
和/或，所述步骤2)中，格式反应的反应温度为-20～35℃；
和/或，所述步骤2)中，格式反应在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为有机溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，格氏反应在金属镁存在的条件下进行，3,4,5-三氯溴苯与金属镁的摩尔比为1：1～1.5；
和/或，所述步骤2)中，格式反应的反应温度为0～66℃；
和/或，所述步骤2)中，格式反应在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为有机溶剂。
在本发明一些实施方式中，所述步骤3)中，所述三氟乙酰化试剂选自三氟乙酰二乙胺和/或三氟乙酸乙酯，3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂的摩尔比为1：1～3；
和/或，所述步骤3)中，三氟乙酰化反应在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂优选为有机溶剂；
和/或，所述步骤3)中，三氟乙酰化反应的反应温度为-10～10℃；
和/或，所述步骤3)中，三氟乙酰化反应的后处理可以包括：调节反应体系pH至酸性，分层，有机相脱除溶剂。
本发明另一方面提供一种3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的制备方法，包括：
I)通过上述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯制备方法提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯；
II)将3,4,5-三氯三氟乙酰苯进行氟化反应，以提供3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯。
在本发明一些实施方式中，所述步骤II)中，氟化反应在氟化试剂存在的条件下进行；
和/或，所述步骤II)中，氟化反应在相转移催化剂存在的条件下进行。
在本发明一些实施方式中，所述步骤II)中，氟化试剂选自氟化钾；
和/或，所述步骤II)中，3,4,5-三氯三氟乙酰苯与氟化试剂的摩尔比为1：1.2～3；
和/或，所述步骤II)中，氟化反应的后处理可以包括：冷却、固液分离，滤液脱除溶剂。
附图说明
图1显示为本发明实施例所制备的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的19F NMR结果示意图。
图2显示为本发明实施例所制备的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的1H NMR结果示意图。
图3显示为本发明实施例所制备的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的13C NMR结果示意图。
图4显示为本发明实施例所制备的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的19F NMR结果示意图。
图5显示为本发明实施例所制备的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的1H NMR结果示意图。
图6显示为本发明实施例所制备的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的13C NMR结果示意图。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。
本发明发明人经过大量实践研究，提供了一种卤代三氟乙酰苯的制备方法，上述卤代三氟乙酰苯的制备方法采用2,6-二氯-4-溴苯胺为原料，经过重氮化反应、格氏反应、三氟乙酰化反应制备获得目标产物，整个制备路线反应步骤操作简单、产物易于纯化、收率高，非常适合于大规模生产，在此基础上完成了本发明。
本发明第一方面提供一种3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，包括：
1)将2,6-二氯-4-溴苯胺进行重氮化、氯化反应，以提供3,4,5-三氯溴苯；
2)将3,4,5-三氯溴苯进行格氏反应，以提供3,4,5-三氯苯基溴化镁；
3)将3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂进行三氟乙酰化反应，以提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯。
本发明所提供的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，可以包括：将3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂进行三氟乙酰化反应，以提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯。
上述三氟乙酰化反应中，三氟乙酰化试剂具体可以是三氟乙酰二乙胺、三氟乙酸乙酯等中的一种或多种的组合。三氟乙酰化试剂通常以批量加入(例如，滴加)的方式引入反应体系，以防止反应体系剧烈升温。三氟乙酰化试剂的使用量相对于3,4,5-三氯苯基溴化镁来说通常是基本等量或者过量的。例如，3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂的摩尔比可以为1：1～3、1：1～1.2、1：1.2～1.5、1：1.5～2、1：2～2.5、或1：2.5～3。
上述三氟乙酰化反应中，三氟乙酰化反应可以在反应溶剂存在的条件下进行，所使用的反应溶剂通常可以是反应体系的良性溶剂。例如，三氟乙酰化反应中所使用的反应溶剂可以为有机溶剂等。再例如，可使用的有机溶剂可以是芳香烃类溶剂、醚类溶剂等中的一种或多种的组合，更具体可以是甲苯、四氢呋喃等中的一种或多种的组合。再例如，三氟乙酰化反应中反应溶剂的是使用量可以是反应物料重量的1～5倍。
上述三氟乙酰化反应中，反应通常在较低的反应温度下进行，以防止反应过于激烈。例如，三氟乙酰化反应的反应温度可以为-10～10℃、-10～-5℃、-5～0℃、0～5℃、或5～10℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～3小时。
上述三氟乙酰化反应中，反应通常在气体保护的条件下进行。合适的提供反应体系的气体保护的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的。例如，可以通过氮气、惰性气体等提供气体保护。再例如，惰性气体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中的一种或多种的组合。
上述三氟乙酰化反应中，本领域技术人员可选择合适的后处理方法对三氟乙酰化反应所得产物进行后处理，例如，三氟乙酰化反应的后处理可以包括：调节反应体系pH至酸性，分层，有机相脱除溶剂。反应结束后，可以加入适当的酸调节反应体系的pH至酸性(例如，pH＝1～2)，随后体系分层，所得有机相脱除溶剂即可提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯，进一步纯化(例如，精馏、重结晶等)后即可获得纯度更高的3,4,5-三氯三氟乙酰苯。
本发明所提供的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，还可以包括：将3,4,5-三氯溴苯进行格氏反应，以提供3,4,5-三氯苯基溴化镁。
上述格氏反应中，反应可以在异丙基氯化镁存在的条件下进行，异丙基氯化镁通常是作为格式反应中的金属镁化合物，以形成对应的格式试剂。异丙基氯化镁的使用量相对于3,4,5-三氯溴苯来说通常是基本等量或者过量的。例如，3,4,5-三氯溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比可以为1：1～3、1：1～1.2、1：1.2～1.5、1：1.5～2、1：2～2.5、或1：2.5～3。
当金属镁化合物为异丙基氯化镁时，格式反应可以在反应溶剂存在的条件下进行，合适的作为格式试剂制备的反应溶剂的种类和用量对于本领域技术人员俩说应该是已知的。例如，反应体系中通常为无水条件。再例如，格式反应中所使用的反应溶剂可以为醚类溶剂水等，更具体可以是四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚等中的一种或多种的组合。再例如，格式反应中反应溶剂的是使用量可以为3,4,5-三氯溴苯重量的1.5～10倍。
当金属镁化合物为异丙基氯化镁时，格式反应通常在较低的、或接近室温的反应温度下进行，以防止反应过于激烈。例如，格式反应的反应温度可以为-20～35℃、-20～-10℃、-10～0℃、0～10℃、10～20℃、20～30℃、或30～35℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～8小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、或6～8小时。
上述格氏反应中，反应可以在金属镁存在的条件下进行，金属镁通常是作为格式反应中的金属镁化合物，以形成对应的格式试剂。金属镁的使用量相对于3,4,5-三氯溴苯来说通常是基本等量或者过量的。例如，3,4,5-三氯溴苯与金属镁的摩尔比可以为1：1～1.5、1：1～1.1、1：1.1～1.2、1：1.2～1.3、1：1.3～1.4、或1：1.4～1.5。
当金属镁化合物为金属镁时，格式反应可以在反应溶剂存在的条件下进行，合适的作为格式试剂制备的反应溶剂的种类和用量对于本领域技术人员俩说应该是已知的。例如，反应体系中通常为无水条件。再例如，格式反应中所使用的反应溶剂可以为醚类溶剂水等，更具体可以是四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚等中的一种或多种的组合。再例如，格式反应中反应溶剂的是使用量可以为3,4,5-三氯溴苯重量的1.5～10倍。
当金属镁化合物为金属镁时，格式反应通常在较低的、或接近室温、或加热的反应温度下进行，以保证反应的充分正向进行。例如，格式反应的反应温度可以为0～66℃、0～10℃、10～20℃、20～30℃、30～40℃、40～50℃、50～60℃、或60～66℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～8小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、或6～8小时。
上述格氏反应中，本领域技术人员可选择合适的后处理方法对格氏反应所得产物进行后处理，例如，格氏反应所得产物通常可以作为反应原料，直接用于后续的反应。
本发明所提供的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，还可以包括：将2,6-二氯-4-溴苯胺进行重氮化、氯化反应，以提供3,4,5-三氯溴苯。
上述重氮化、氯化反应中，重氮化可以在亚硝酸钠存在的条件下进行，亚硝酸钠通常是作为重氮化中的重氮化试剂。亚硝酸钠的使用量相对于2,6-二氯-4-溴苯胺来说通常是基本等量或者过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸钠的摩尔比可以为1：1.05～2、1：1.05～1.1、1：1.1～1.2、1：1.2～1.4、1：1.4～1.6、1：1.6～1.8、或1：1.8～2。
当重氮化试剂为亚硝酸钠时，重氮化通常可以在HCl存在的条件下进行。HCl的使用量相对于2,6-二氯-4-溴苯胺通常是过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比可以为1：2.5～4、1：2.5～3、1：3～3.5、或1：3.5～4。合适的在反应体系中引入HCl的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以在反应体系中引入盐酸(HCl水溶液)，盐酸的质量百分比浓度可以为≥25wt％、25～27wt％、27～29wt％、29～31wt％或更高的浓度。
当重氮化试剂为亚硝酸钠时，重氮化可以在反应溶剂存在的条件下进行，所使用的反应溶剂通常可以是反应体系的良性溶剂。例如，重氮化中所使用的反应溶剂可以为水等。再例如，重氮化中反应溶剂的是反应物料重量的1～5倍。
当重氮化试剂为亚硝酸钠时，重氮化通常在较低的反应温度下进行，以防止反应过于激烈。例如，重氮化的反应温度可以为-10～10℃、-10～-6℃、-6～-2℃、-2～2℃、2～6℃、或6～10℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～6小时、1～2小时、2～4小时、或4～6小时。
上述重氮化、氯化反应中，重氮化也可以在亚硝酸叔丁酯存在的条件下进行，亚硝酸叔丁酯通常是作为重氮化中的重氮化试剂。亚硝酸叔丁酯的使用量相对于2,6-二氯-4-溴苯胺来说通常是基本等量或者过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸叔丁酯的摩尔比可以为1：1.05～1.5、1：1.05～1.1、1：1.1～1.2、1：1.2～1.3、1：1.3～1.4、或1：1.4～1.5。
当重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯时，重氮化通常可以在HCl存在的条件下进行。HCl的使用量相对于2,6-二氯-4-溴苯胺通常是过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比可以为1：2.5～4、1：2.5～3、1：3～3.5、或1：3.5～4。合适的在反应体系中引入HCl的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以在反应体系中引入盐酸(HCl水溶液)，盐酸的质量百分比浓度可以为≥25wt％、25～27wt％、27～29wt％、29～31wt％或更高的浓度。
当重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯时，重氮化可以在反应溶剂存在的条件下进行，所使用的反应溶剂通常可以是反应体系的良性溶剂。例如，重氮化中所使用的反应溶剂可以为水和/或有机溶剂等。再例如，可使用的有机溶剂可以是卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂、酯类溶剂等中的一种或多种的组合，更具体可以是二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、庚烷、环己烷、乙酸乙酯等中的一种或多种的组合。再例如，重氮化中反应溶剂的是使用量可以是反应物料重量的1～5倍。
当重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯时，重氮化通常在较低、或接近室温的反应温度下进行，以保证反应充分正向进行。例如，重氮化的反应温度可以为0～40℃、0～10℃、10～-20℃、20～30℃、或30～40℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～6小时、1～2小时、2～4小时、或4～6小时。
上述重氮化、氯化反应中，氯化反应可以在氯化亚铜、盐酸存在的条件下进行。2,6-二氯-4-溴苯胺的使用量相对于氯化亚铜来说通常是基本等量或者过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与氯化亚铜的摩尔比可以为1：0.3～1、1：0.3～0.4、1：0.4～0.5、1：0.5～0.6、1：0.6～0.7、1：0.7～0.8、1：0.8～0.9、或1：0.9～1。HCl的使用量相对于2,6-二氯-4-溴苯胺来说通常是基本等量或者过量的。例如，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比可以为1：2～4、1：2～2.5、1：2.5～3、1：3～3.5、或1：3.5～4。
上述氯化反应中，反应可以在反应溶剂存在的条件下进行，所使用的反应溶剂通常可以是反应体系的良性溶剂。例如，氯化反应中所使用的反应溶剂可以为水和/或有机溶剂等。再例如，可使用的有机溶剂可以是卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂、酯类溶剂等中的一种或多种的组合，更具体可以是二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、庚烷、环己烷、乙酸乙酯等中的一种或多种的组合。再例如，氯化反应中反应溶剂的是使用量可以是反应物料重量的1～5倍。
上述氯化反应中，反应通常在加热的反应温度下进行，以保证反应充分正向进行。例如，氯化反应的反应温度可以为60～65℃、60～61℃、61～62℃、62～63℃、63～64℃、或64～65℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是1～8小时、1～2小时、2～4小时、4～6小时、或6～8小时。
上述重氮化、氯化反应中，本领域技术人员可选择合适的后处理方法对重氮化、氯化反应所得产物进行后处理，例如，重氮化、氯化反应的后处理可以包括：有机溶剂萃取，有机相脱除溶剂。反应结束后，可以加入适当的有机溶剂(例如，卤代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂、酯类溶剂等)进行萃取，所得有机相脱除溶剂即可提供3,4,5-三氯溴苯，进一步纯化(例如，精馏等)后即可获得纯度更高的3,4,5-三氯溴苯。
本发明第二方面提供一种3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的制备方法，包括：
I)通过本发明第一方面所提供的3,4,5-三氯三氟乙酰苯制备方法提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯；
II)将3,4,5-三氯三氟乙酰苯进行氟化反应，以提供3，5-二氯-4-氟三氟乙酰苯。
上述氟化反应中，反应通常可以在氟化试剂存在的条件下进行。可适用的氟化试剂具体可以是氟化钾等。氟化试剂的使用量相对于3,4,5-三氯三氟乙酰苯来说通常是基本等量或者过量的。例如，3,4,5-三氯三氟乙酰苯与氟化试剂的摩尔比可以为1：1.2～3、1：1.2～1.3、1：1.3～1.5、1：1.5～2、1：2～2.5、或1：2.5～3。
上述氟化反应中，反应通常可以在相转移催化剂存在的条件下进行。可适用的相转移催化剂具体可以是季铵盐等，更具体可以是苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、四苯基溴化膦等中的一种或多种的组合。相转移催化剂的使用量通常是催化量的。例如，相转移催化剂的用量可以是3,4,5-三氯三氟乙酰苯质量的1％～5％。
上述氟化反应中，反应可以在反应溶剂存在的条件下进行，所使用的反应溶剂通常可以是反应体系的良溶剂。例如，氟化反应中所使用的反应溶剂可以为有机溶剂等。再例如，可使用的有机溶剂可以是酰胺类溶剂、砜类溶剂等中的一种或多种的组合，更具体可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等等中的一种或多种的组合。再例如，氟化反应中反应溶剂的是使用量可以为3,4,5-三氯三氟乙酰苯质量的4～10倍。
上述氟化反应中，反应通常在室温至溶剂沸点的温度条件下进行，优选在加热的反应温度下进行，以保证反应充分正向进行。例如，氟化反应的反应温度可以为90～140℃、90～100℃、100～110℃、110～120℃、120～130℃、或130～140℃。本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，监测反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以是色谱法、核磁共振法等分析方法，通常来说，也可以以原料底物基本消失作为反应的终点，具体的反应时间可以是2～10小时、2～4小时、4～6小时、6～8小时、或8～10小时。
上述氟化反应中，反应通常在气体保护的条件下进行。合适的提供反应体系的气体保护的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的。例如，可以通过氮气、惰性气体等提供气体保护。再例如，惰性气体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中的一种或多种的组合。
上述氟化反应中，本领域技术人员可选择合适的后处理方法对氟化反应所得产物进行后处理，例如，氟化反应的后处理可以包括：冷却、固液分离，滤液脱除溶剂。反应结束后，可以将反应体系降温，随后可以进行过滤(可以在室温条件下)，除去固体不溶物以后，所得滤液脱除溶剂即可提供3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯，进一步纯化(例如，精馏、重结晶等)后即可获得纯度更高的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯。
本发明所提供的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，采用2,6-二氯-4-溴苯胺为原料，经过重氮化反应、格氏反应、三氟乙酰化反应制备获得目标产物，整个制备路线反应步骤操作简单、产物易于纯化、收率高，非常适合于大规模生产，具有良好的产业化前景。
下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
实施例1
重氮化、氯化反应
20L四口烧瓶，投入2,6-二氯-4-溴苯胺(2.4kg,9.96mol)、30％盐酸(6kg)，水(1kg)，开启搅拌，加热控内温90～95℃反应1小时，自然冷却，控内温-5～0℃滴加亚硝酸钠水溶液(0.76kg亚硝酸钠溶解在2.4kg水中)，控内温-5～0℃保温0.5小时。得到重氮盐溶液。
另搭20L四口烧瓶，投入氯化亚铜(0.4kg，0.167mol)，30％盐酸(3.2kg)，控内温60～65℃滴加前面制备的重氮盐溶液，控内温60～65℃继续保温0.5小时。
反应结束后，加入二氯乙烷(4.8kg)，搅拌分层，有机层用水洗涤，分去水层，有机层脱溶得到油状物2.5kg。
将该油状物转至2L四口瓶进行精馏，得正蒸馏3,4,5-三氯溴苯2180g(GC：99.3％)，收率：84％。
实施例2
重氮化、氯化反应
20L四口烧瓶，投入2,6-二氯-4-溴苯胺(2.4kg,9.96mol)、30％盐酸(3kg)，甲苯(2.5Kg)，水(1kg)，开启搅拌，加热控内温90～95℃反应1小时，自然冷却，控内温-5～0℃滴加亚硝酸叔丁酯(1232.5g,11.95mol)，控内温15～20℃保温0.5小时。得到重氮盐溶液。
另搭20L四口烧瓶，投入氧化亚铜(0.4kg，0.167mol)，30％盐酸(3.2kg)，控内温60～65℃滴加前面制备的重氮盐溶液，控内温60～65℃继续保温0.5小时。
反应结束后，加入甲苯(4.8kg)，搅拌分层，有机层用水洗涤，分去水层，有机层脱溶得到油状物2.5kg。
将该油状物转至2L四口瓶进行精馏，得正蒸馏3,4,5-三氯溴苯2309.7g(GC：99.3％)，收率：89％。
实施例3
格氏反应
300g 3,4,5-三氯溴苯及450g THF加入到1L反应瓶中，氮气保护，降温至-15℃。滴加浓度20％的异丙基氯化镁650g，控制-15℃～-10℃，2h滴加完，反应完得到格氏试剂溶液。
实施例4
格氏反应
1L反应瓶氮气保护，投入THF 500g，镁屑26.4g，碘0.2g，加热至回流，加入3,4,5-三氯溴苯30g，观察到格氏反应引发后，滴加剩余3,4,5-三氯溴苯230g(3,4,5-三氯溴苯总投料量为260g)。2h滴加完，保温2h，反应完得到格氏试剂溶液。
实施例5
三氟乙酰化反应：
将实施例3格氏反应得到的反应液温度回升至0℃，开始滴加230g三氟乙酰二乙胺，控制-5～5℃，0.5h加完。5～10℃下保温1h。滴加20％盐酸至pH＝1～2。搅拌静置分层，水层用甲苯萃取一次，合并有机层GC纯度为93.89％。有机相浓缩，得380g(含甲苯)粗品3,4,5-三氯三氟乙酰苯；重结晶后得白色固体246g，GC纯度99.77％。19F NMR、1H NMR、13C NMR的结果分别如图1、图2、图3所示。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.084(s,2H)。
实施例6
三氟乙酰化反应
将实施例5格氏反应得到的反应液温度回升至0℃，开始滴加193.2g三氟乙酸乙酯，控制-5～5℃，0.5h加完。5～10℃下保温1h。滴加20％盐酸至pH＝1～2。搅拌静置分层，水层用甲苯萃取一次，合并有机层GC纯度为93.89％。有机相浓缩，得365g(含甲苯)粗品3,4,5-三氯三氟乙酰苯，重结晶得白色固体199g，GC纯度99.75％。
实施例7
氟化反应
氮气保护下，2L四口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺1387.3g、3,4,5-三氯三氟乙酰苯277g、无水氟化钾75.4g和四甲基氯化铵11.1g；保持内温140～150℃保温反应。反应结束体系降温至20℃，过滤出去不溶物，滤液减压浓缩后精馏得到无色透明液体218g，3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯HPLC纯度>99.0％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.084-8.100(d,2H)。19F NMR、1HNMR、13C NMR的结果分别如图4、图5、图6所示。
实施例8
氟化反应
氮气保护下，2L四口瓶中加入N-甲基吡咯烷酮1200g、3,4,5-三氯三氟乙酰苯277g、无水氟化钾75.4g和四丁基溴化铵12g；保持内温140～150℃保温反应。反应结束体系降温至20℃，过滤出去不溶物，滤液减压浓缩后精馏得到3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯235g，HPLC纯度>99.0％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，包括：
1)将2,6-二氯-4-溴苯胺进行重氮化、氯化反应，以提供3,4,5-三氯溴苯；
2)将3,4,5-三氯溴苯进行格氏反应，以提供3,4,5-三氯苯基溴化镁；
具体为：将300g 3,4,5-三氯溴苯及450g THF加入到1L反应瓶中，氮气保护，降温至-15℃；滴加浓度20％的异丙基氯化镁650g，控制-15℃～-10℃，2h滴加完，反应完得到格氏试剂溶液；
3)将3,4,5-三氯苯基溴化镁与三氟乙酰化试剂进行三氟乙酰化反应，以提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯；
具体为：将步骤2)获得的格氏试剂溶液温度回升至0℃，开始滴加230g三氟乙酰二乙胺，控制-5～5℃，0.5h加完；5～10℃下保温1h；滴加20％盐酸至pH＝1～2；搅拌静置分层，水层用甲苯萃取一次，合并有机层GC纯度为93.89％；有机相浓缩，得380g含有甲苯的粗品3,4,5-三氯三氟乙酰苯；重结晶后得白色固体246g，GC纯度99.77％。
2.如权利要求1所述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸钠和/或亚硝酸叔丁酯存在的条件下进行；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应在氯化亚铜、盐酸存在的条件下进行。
3.如权利要求2所述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸钠存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.05～2；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在HCl存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为2：5～8；
和/或，所述步骤1)中，重氮化的反应温度为-10～10℃；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂为水。
4.如权利要求2所述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，重氮化在亚硝酸叔丁酯存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1.05～1.5；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在HCl存在的条件下进行，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为2：5～8；
和/或，所述步骤1)中，重氮化的反应温度为0～40℃；
和/或，所述步骤1)中，重氮化在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂为水和/或有机溶剂。
5.如权利要求2所述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，2,6-二氯-4-溴苯胺与氯化亚铜的摩尔比为1：0.3～1；
和/或，所述步骤1)中，2,6-二氯-4-溴苯胺与HCl的摩尔比为1：2～4；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应的反应温度为60～65℃；
和/或，所述步骤1)中，氯化反应在反应溶剂存在的条件下进行，反应溶剂为水和/或有机溶剂；
和/或，所述步骤1)中，重氮化、氯化反应的后处理包括：有机溶剂萃取，有机相脱除溶剂。
6.一种3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的制备方法，包括：
I)通过如权利要求1～5任一权利要求所述的3,4,5-三氯三氟乙酰苯的制备方法提供3,4,5-三氯三氟乙酰苯；
II)将3,4,5-三氯三氟乙酰苯进行氟化反应，以提供3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯。
7.如权利要求6所述的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤II)中，氟化反应在氟化试剂存在的条件下进行；
和/或，所述步骤II)中，氟化反应在相转移催化剂存在的条件下进行。
8.如权利要求7所述的3,5-二氯-4-氟三氟乙酰苯的制备方法，其特征在于，所述步骤II)中，氟化试剂选自氟化钾；
和/或，所述步骤II)中，3,4,5-三氯三氟乙酰苯与氟化试剂的摩尔比为1：1.2～3；
和/或，所述步骤II)中，氟化反应的后处理包括：冷却、固液分离，滤液脱除溶剂。
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