CN104447183B - 2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的制备方法。本发明提供了一种2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2‑溴‑5‑氟三氟甲苯。本发明中，所述的间三氟甲基苯胺的上氨基保护基的反应、溴化反应、脱除氨基保护基的反应都可以在同一个反应釜中进行，不需要转、存料。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、溴素利用率高，上溴的定位选择性高使得最终产品同分异构体杂质低、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。
背景技术
2-溴-5-氟三氟甲苯是一种用途广泛的医药中间体，它可用于合成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈，而2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是用于合成抗肿瘤药物比卡鲁胺的原料和中间体。比卡鲁胺是一种抗雄激素的非皮质类固醇，具有良好的耐受性，服用后无明显副作用。目前，作为中间体的2-溴-5-氟三氟甲苯市场需求量正逐渐增大。
目前公开报道过的文献专利中2-溴-5-氟三氟甲苯的合成主要是以间三氟甲基氟苯为起始原料，在酸和溴化剂的存在下直接溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯(这里记为间三氟甲基氟苯直接溴化法，CN200610038428.0，CN200910247930.6)。溴化剂包括溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1,3-二溴-2,4-咪唑二酮、或其组合；酸包括浓硫酸、冰醋酸。间三氟甲基氟苯直接溴化法使用的溴化剂昂贵，反应成本高。大连九信生物化工开发了一种间接溴化的方法，它以间三氟甲基氟苯为起始原料，采用先硝化，再还原，再经过重氮化，最后加氢溴酸溴化来合成2-溴-5-氟三氟甲苯(这里记为间三氟甲基氟苯间接溴化法，CN 201210457938.7)。间三氟甲基氟苯间接溴化法反应步骤较多，操作复杂，与直接溴化法相比，反应成本仍然没有降低。
无论是直接溴化法还是间接溴化法，都使用到间三氟甲基氟苯为原料，间三氟甲基氟苯昂贵，成本高。文献报道合成间三氟甲基氟苯主要有以下两条路线：一是用间三氟甲基苯胺与HF-吡啶(HF摩尔分数为0.86)、亚硝酸钠进行重氮化(反应温度需降到-30℃以下)再加热裂解得到间三氟甲基氟苯(Tetrahedron,1996,52,1,23-36)。二是以间硝基三氟甲苯在Ph4PBr催化下-NO2被KF氟化得到间三氟甲基氟苯(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1990,63,7,2010-2017)。方法一使用的间三氟甲基苯胺原料虽然便宜，但是反应温度需降到-30℃以下，在工业化生产上存在设备要求高，能耗大等缺点。方法二使用的催化剂昂贵，收率低，只有53％，反应成本偏高。因此，寻找一种原料廉价易得、反应条件温和、步骤短、收率高、成本低、适合于工业化生产的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法原料价格昂贵、反应步骤长、反应条件苛刻、反应收率低、生产成本高、不适合工业化生产等缺点而提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯即可；
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，可以为本领域中该类裂解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述反应方法和条件：
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂优选液体石蜡和/或卤代芳烃类溶剂，所述的卤代芳烃类溶剂与水不混溶且沸点185℃～300℃，所述的卤代芳烃类溶剂优选邻二氯苯。所述的“与水不混溶”是指，室温下，在水中的溶解度小于等于0.01g/100g水。
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的无水化合物1或化合物1’的质量比优选0～5(但不包括0)，进一步优选0～2.5。
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的无水化合物1或化合物1’优选通过将粗品化合物1或化合物1’脱水得到；所述的脱水优选通过在甲苯或环己烷中回流，分水的方法进行脱水。所述的无水化合物1或化合物1’的含水量标准为采用干燥失重法测试，干燥30min失重≤1.0％。
本发明中，所述的“干燥失重法”是一种测物质含水量的方法，是取一定量的样品(要求不会在105℃左右升华、分解的物质)，快速升到105℃左右，使水分能够快速蒸发，然后隔一段时间称重(本发明中为30min)，失重≤1.0％。
本发明中所述的“干燥失重法”具体操作如下：将样品混合均匀(如为较大的颗粒，应先迅速捣碎使成2mm以下的小粒)，取约1g样品置与样品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中(供试品平铺厚度不可超过5mm，精密称定，在105℃干燥一段时间至恒重(本发明中为30min)。干燥时，应将瓶盖去下，放置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥；取出时，须将称量瓶盖好。如果用干燥器干燥样品，干燥后即刻称定重量。如果置烘箱内干燥样品，应在干燥后取出置干燥器中放至室温(30～60min)，然后称定重量。失重需要≤1.0％才合格。
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的温度优选155℃～175℃，进一步优选160℃～170℃。
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的时间进程可以采用本领域中该类反应的常规监测方法(例如温度波动或者尾气排出量)进行监控，如果采用温度波动进行监控，一般以温度30分钟稳定不变为反应终点；如果采用尾气排出量进行监控，一般以30分钟无气泡产生为反应终点，反应时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～3小时。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法优选包括以下步骤：将有机溶剂与无水化合物1或化合物1’形成的浆液，滴加到有机溶剂中进行裂解反应，边裂解边蒸出产品，得到2-溴-5-氟三氟甲苯即可。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法优选包括以下后处理步骤：裂解反应结束后，过滤，滤液与蒸出的产品合并，先常压精馏除去溶剂(例如脱水时使用的溶剂环己烷或甲苯)，然后在110～140℃，-0.095MPa进行精馏，收集110℃～120℃，40mmHg的馏分，得到纯化后的2-溴-5-氟三氟甲苯。
所述的滤液GC面积含量纯度在20％～90％，所述的“蒸出的产品”GC面积含量纯度在50％～95％。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，还包括以下步骤，所述的化合物1可以采用下述方法制得：将3-三氟甲基-4-溴苯胺与HF进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可；
所述的化合物1的制备方法可以采用本领域中该类重氮化反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
所述的化合物1的制备方法可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，优选无溶剂，所述的“无溶剂”是指不需要另外加溶剂，而是以氢氟酸既作反应物也做反应溶剂。当所述的反应在溶剂中进行时，所述的溶剂可以为水。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的HF的摩尔比优选1:1～1:10。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的HF可以为氟化氢气体或者氢氟酸水溶液。所述的氢氟酸水溶液可以为常规市售氢氟酸试剂，所述的氢氟酸试剂的质量百分含量优选10％～99％，进一步优选40％～80％，所述的质量百分含量是指氟化氢的质量占氢氟酸试剂总质量的百分比。所述的亚硝酸钠优选以水溶液的形式适用，当亚硝酸钠以水溶液形式使用时，所述的亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选10％～60％，所述的质量浓度是指亚硝酸钠的质量占亚硝酸钠水溶液总质量的百分比。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的重氮化反应的温度优选-20℃～0℃，进一步优选-20℃～-5℃。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的重氮化反应的进程以加入亚硝酸钠30分钟后淀粉碘化钾试纸检测重氮化完全为反应终点，反应时间优选30分钟～10小时，进一步优选30分钟～5小时。
所述的化合物1的制备方法优选包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到氢氟酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可。滴加3-三氟甲基-4-溴苯胺的温度优选0～15℃，进一步优选5℃～10℃。加入亚硝酸钠的温度优选-20℃～0℃，进一步优选-20℃～-5℃。所述的亚硝酸钠可以以固体形式使用或者以水溶液的形式使用。当所述的亚硝酸钠以水溶液的形式使用时，亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选10％～60％，所述的质量浓度是指亚硝酸钠的质量占亚硝酸钠水溶液总质量的百分比。当所述的亚硝酸钠以水溶液的形式使用时，加入方式优选滴加。当所述的亚硝酸钠以固体的形式使用时，加入方式优选分批加入。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，所述的化合物1’可以采用下述方法制得：在溶剂中，将化合物2与氟硼酸进行离子交换反应，得到所述的化合物1’即可；
所述的化合物1’的制备方法可以采用本领域中该类离子交换反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂优选水。
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的质量比值优选0～10(但不包括0)，进一步优选1～5。
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的氟硼酸与所述的化合物2的摩尔比优选3:1～1:3，进一步优选2.5:1～1:1.3。所述的氟硼酸为常规市售氟硼酸试剂，所述的氟硼酸的质量百分比优选30％～50％，进一步优选40％～48％，所述的质量百分比是指氟硼酸的质量占氟硼酸试剂总质量的百分比。
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的离子交换反应的温度优选-40℃～0℃。
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的离子交换反应的进程可以采用本领域中该类反应的常规监测方法(例如沉淀析出)进行监控，一般以为30分钟沉淀不再增加反应终点，反应时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～5小时。
本发明中，所述的化合物1’的制备方法优选包括以下步骤：将氟硼酸滴加到化合物2与溶剂形成的溶液中，所述的滴加的温度优选-40℃～0℃。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，所述的化合物2可以采用下述方法制得：在溶剂中，将3-三氟甲基-4-溴苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可；
所述的化合物2的制备方法可以采用本领域中该类重氮化反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂优选水。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的质量比优选50:1～1:50，进一步优选1:1～5:1。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的盐酸的摩尔比优选1:1～1:10，进一步优选1:1.1～1:3。
在所述的化合物1的制备方法中，所述的盐酸为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的质量浓度优选30％～36.5％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。所述的亚硝酸钠可以以水溶液的形式使用或者以固体形式使用，当亚硝酸钠以水溶液形式使用时，所述的亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选10％～60％，进一步优选20％～35％，所述的质量浓度是指亚硝酸钠的质量占亚硝酸钠水溶液总质量的百分比。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的亚硝酸钠与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的摩尔比优选1:1～1:1.1。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的重氮化反应的温度优选-20℃～0℃，进一步优选-20℃～-5℃。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的重氮化反应的进程以加入亚硝酸钠30分钟后淀粉碘化钾试纸检测重氮化完全为反应终点，反应时间优选30分钟～10小时，进一步优选30分钟～5小时。
所述的化合物2的制备方法优选包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到盐酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可。滴加3-三氟甲基-4-溴苯胺的温度优选10℃～40℃，进一步优选25℃～30℃。加亚硝酸钠的温度优选-20℃～0℃，进一步优选-20℃～-5℃。所述的亚硝酸钠可以以固体形式使用或者以水溶液的形式使用。当所述的亚硝酸钠以水溶液的形式使用时，亚硝酸钠水溶液的质量浓度优选10％～60％，所述的质量浓度是指亚硝酸钠的质量占亚硝酸钠水溶液总质量的百分比。当所述的亚硝酸钠以水溶液的形式使用时，加入方式优选滴加。当所述的亚硝酸钠以固体的形式使用时，加入方式优选分批加入。
本发明中，可以由3-三氟甲基-4-溴苯胺制得化合物2后不经后处理，直接进行制备化合物1’的离子交换反应制备化合物1’。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺可以采用下述方法制得：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物4进行脱除氨基保护基的反应，得到所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺即可；
其中，R为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)或C5～C10的芳基(例如苯基)。
3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法可以采用本领域中该类脱除氨基保护基反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丁醇和戊醇中的一种或多种。
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比优选1:10～10:1。
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱优选氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。所述的氢氧化钠可以以固体形式或者水溶液的形式使用，当所述的氢氧化钠以水溶液的形式使用时，所述的氢氧化钠水溶液的质量浓度优选30％～100％，进一步优选30％～48％。
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比优选1:2～10:1，进一步优选1:2～3:1。
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选80℃～100℃。
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC、GC或IR)进行监控，一般以为化合物4的面积含量≤0.1％反应终点，反应时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～5小时。
本发明中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，温度降低至0～65℃，有机层水洗，得到3-三氟甲基-4-溴苯胺。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，所述的化合物4可以采用下述方法制得：在溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物3与溴化剂，进行亲电取代反应得到所述的化合4即可；
其中，R的定义同上所述。
化合物4的制备方法可以采用本领域中该类亲电取代反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂优选无机酸类溶剂、有机酸类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂和芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的有机酸类溶剂优选醋酸或甲酸。所述的无机酸类溶剂优选硫酸，所述的硫酸可以为本领域中的常规市售硫酸试剂，优选质量百分比为50％～98％的硫酸，所述的质量百分比是指硫酸的质量占硫酸试剂总质量的百分比。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的脂肪烃类溶剂优选环己烷。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的酮类溶剂优选丙酮。
在所述的5-乙酰氨基-2-溴-三氟甲苯的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量摩尔比优选1g/mol～1000g/mol，进一步优选3g/mol～850g/mol。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂优选溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1,3-二溴-2,4-咪唑二酮和溴素中的一种或多种，进一步优选溴素、溴化氢和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)中的一种或多种，再进一步优选溴素。所述的溴素为本领域中常规市售溴素试剂。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.5:1～2:1。当所述的溴化剂为溴素时，所述的溴化剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.5:1～2:1，进一步优选0.5:1～1:1；当所述的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴和1,3-二溴-2,4-咪唑二酮中的一种或多种时，所述的溴化剂与所述的化合物3的摩尔比优选1:1～2:1。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂优选铁、无机酸、有机酸或FeX3。当所述的溴化剂为溴素时，所述的催化剂优选铁或FeX3，X为氯或者溴。所述的铁可以为本领域中常规市售还原铁粉试剂。当所述的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴和1,3-二溴-2,4-咪唑二酮中的一种或多种时，所述的催化剂优选无机酸或有机酸；所述的无机酸优选硫酸；所述的有机酸优选醋酸或甲酸。当所述的溶剂为无机酸类溶剂或有机酸类溶剂时，所述的无机酸类溶剂或有机酸酸类溶剂可以既作溶剂也做催化剂，所述的羧酸类溶剂优选醋酸。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.01:1～0.1:1。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的亲电取代反应的温度优选45℃～70℃。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的亲电取代反应的进程可以采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC、GC或在线红外)进行监控，一般以GC监测显示化合物3含量小于等于0.5％为反应终点，反应时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～8小时。
本发明中，所述的化合物4的制备方法，当所述的溴化剂为溴素时，优选在氧化剂存在的条件下进行，所述的氧化剂优选双氧水、氯酸钠和次氯酸钠中的一种或多种。所述的双氧水可以为本领域中常规市售双氧水试剂，所述的双氧水的质量浓度优选1％～50％，所述的质量浓度是指过氧化氢的质量占双氧水试剂总质量的百分比。所述的次氯酸钠可以为本领域中常规市售次氯酸钠水溶液或者次氯酸钠固体，所述的次氯酸钠的质量浓度优选1％～30％，所述的质量浓度是指次氯酸钠的质量占次氯酸钠水溶液总质量的百分比。所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比优选0.01:1～1:1，进一步优选0.02:1～0.8:1。
本发明中，所述的化合物4的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，滴加亚硫酸氢钠水溶液或者亚硫酸钠水溶液，过滤，得到化合物4。所述的亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～10％，进一步优选5％～10％；所述的质量浓度是指亚硫酸氢钠的质量占亚硫酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的亚硫酸氢钠或者亚硫酸钠与所述的化合物3的摩尔比值优选0.1～0.5。
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，将间三氟甲基苯胺与氨基保护试剂进行上氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
其中，R的定义同上所述。
化合物3的制备方法可以采用本领域中该类上氨基保护基反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
所述的化合物3的制备方法，可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，当在溶剂中进行时，所述的溶剂优选酰胺类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的脂肪烃类溶剂优选环己烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的醇类溶剂优选甲醇；所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的溶剂与所述的间三氟甲基苯胺的质量比优选50:1～1:50，进一步优选1:1～1:5。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的氨基保护试剂优选 或其中，R1和R1’各自独立的为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基)、C1～C4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选叔丁氧基)或C5～C10的芳基(例如苯基)；R2为C1～C4的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基)或C5～C10的芳基(例如苯基)，X为氯或溴。所述的优选乙酰氯或苯甲酰氯；所述的优选丁二酸酐、二碳酸二叔丁酯或醋酐；所述的优选氯甲酸甲酯。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的上氨基保护试剂与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比优选1:1～10:1，进一步优选1:1～5:1。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的上氨基保护基的反应的温度优选-5℃～70℃。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的上氨基保护基的反应的进程可以采用本领域常规监测方法(例如TLC、GC、HPLC或在线红外)进行监控，一般以GC监测显示为间三氟甲基苯胺的含量小于等于0.1％为反应终点，反应时间优选30分钟～24小时，进一步优选1小时～5小时。
本发明中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法优选包括以下步骤：将氨基保护试剂滴加到间三氟甲基苯胺中，进行上氨基保护基的反应，得到化合物3即可。所述的滴加的温度优选-5℃～70℃。
本发明中，所述的2-溴-5-氟三氟甲苯优选采用下述路线一或路线二制备，路线一：
路线二：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明中，所述的间三氟甲基苯胺的上氨基保护基的反应、溴化反应、脱除氨基保护基的反应都可以在同一个反应釜中进行，不需要转、存料。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、溴素利用率高，上溴的定位选择性高使得最终产品同分异构体杂质低、反应转化率高、收率高、产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1-7 对间三氟甲基苯胺进行氨基保护的反应
在四口烧瓶中加入间三氟甲基苯胺500g，升温至60℃，边搅拌边滴加337g醋酐，滴加时间为1～3小时，滴加完毕后60℃保温1h，反应转化率达到99％以上，收率达到99％以上。
参照上述的合成方法，选用不同的溶剂和反应温度，得到的转化率和收率见表1：
表1 实施例2-8的反应条件表
转化率的计算方式为：GC/HPLC定出未反应的原料量，(投料量-未反应原料)除以投料量等于转化率)
实施例9-19 制备化合物4的反应
向实施例1的反应液(化合物3的投料量约3mol)中加入冰醋酸185g、水50g、氯酸钠100g、铁粉5.3g，滴加溴素275g，温度为65℃，3h滴加完毕，保温8h后向反应液滴加5％亚硫酸氢钠1300g，20℃～30℃保温4h，过滤，滤饼用1000g水洗涤，过滤，得到湿品5-乙酰胺基-2-溴三氟甲苯，反应转化率99.5％，收率98.6％。
参照上述合成方法，选用不同的溶剂、氧化剂、溴化反应温度，得到实施例10-19，具体数据见表2。
表2 实施例10-19的反应条件表
双氧水的质量浓度是指过氧化氢的质量占双氧水总质量的百分比。浓硫酸的质量浓度是指硫酸的质量占浓硫酸试剂总质量的百分比。
实施例20-26 脱除氨基保护基制备3-三氟甲基-4-溴苯胺(脱除氨基保护基的反应)
向四口瓶中投入5-乙酰胺基-2-溴三氟甲苯1100g(HPLC纯度≥96％)、质量百分含量为48％的液碱200g(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)、甲醇148.5g，温度90℃，保温搅拌5小时后降温至65℃分层，有机层加水洗涤后再分层，下层即3-三氟甲基-4-溴苯胺，反应转化率99.5％，收率98.2％。
参照上述的合成方法，选用不同的溶剂、碱性物质、反应温度，得到实施例21-26，具体数据见表3：
表3 实施例21-26的反应条件表
转化率的计算方式为：GC/HPLC定出未反应的原料量，(投料量-未反应原料)除以投料量等于转化率)
实施例27-30
3-三氟甲基-4-溴苯胺重氮化制备氟硼酸根重氮盐(化合物1’的制备)
向四口瓶中投入质量百分比30％盐酸1125g(所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比)、水1125g，搅拌，25℃下滴加3-三氟甲基-4-溴苯胺成盐(投料量约750g)，滴加时间为0.5～1.5h，滴加完毕后保温3h，接着降温至0℃，分批加入固体亚硝酸钠213g，加料时间为2～10h，加料完成0.5h后取样，淀粉碘化钾试纸检测重氮化是否完全。接着在-15～-10℃滴加质量百分比为48％氟硼酸1143g(所述的质量百分比是指氟硼酸的质量占氟硼酸试剂总质量的百分比)，滴加完成后保温0.5h，升温至25℃析晶4h；过滤，滤饼水洗一次，得到湿品1337g。
参照上述的合成方法，选用不同的加入亚硝酸钠的温度，不同质量分数的氟硼酸得到的氟硼酸根重氮盐湿品的质量见下表4：
表4 实施例28-30的反应条件表
所述的氟硼酸的质量百分比是指氟硼酸的质量占氟硼酸试剂总质量的百分比。
实施例31-34
3-三氟甲基-4-溴苯胺重氮化制备含F重氮盐(化合物1的制备)
在0℃下向碳钢釜中加入氢氟酸液体250g，搅拌，0℃下滴加3-三氟甲基-4-溴苯胺成盐(投料量约750g)，滴加时间为1～3h滴加完毕后保温3h，接着降温至-15℃，加入固体亚硝酸钠213g，加料时间为3～10h，加料完成0.5h后取样，淀粉碘化钾试纸检测重氮化是否完全。过滤，滤饼水洗一次，可得到湿品987g。
参照上述的合成方法，选用不同浓度的氢氟酸、不同的亚硝酸钠投料温度得到的实施例32-34，具体数据见表5：
表5 实施例32-34的反应条件表
所述的氟硼酸的质量百分比是指氟硼酸的质量占氟硼酸试剂总质量的百分比。
实施例35
重氮盐湿品脱水(回流分水)
向四口瓶中加入1300g氟硼酸根重氮盐或者含F重氮盐湿品，1800g环己烷(或者甲苯)，搅拌打浆，升温至35～55℃，减压，回流分水，分至无水脱出。再减压脱环己烷(或者甲苯)，脱至无环己烷(或者甲苯)出来后加入1800g3#液体石蜡(或者邻二氯苯)形成浆液。
实施例36
重氮盐裂解(裂解)
将实施例35中的浆液滴加到200g170℃液体石蜡(或者邻二氯苯)中，边裂解边蒸出产品，裂解完成后降温至室温，反应液过滤，将滤液(滤液含产品的GC面积含量约为20％～90％)和蒸出的产品(“蒸出产品”含产品的GC面积含量约为50％～95％)合并后得到2-溴-5-氟三氟甲苯粗品共2700g。
实施例37
2-溴-5-氟三氟甲苯粗品精馏(精馏)
将实施例36得到的2-溴-5-氟三氟甲苯粗品加入精馏塔中，先常压精馏,顶温70℃左右，蒸出环己烷(或者甲苯)，环己烷(或者甲苯)不出之后，改减压精馏，110-120℃，40mmHg精馏得到无色透明液体(620g)就是产品，GC纯度99％。从3-三氟甲基-4-溴苯胺来算收率为85％，从最初原料间三氟甲基苯胺算总收率为82％。
对比实施例1-3 文献报道的路线与放大后的实验结果对比
a.Tetrahedron,1996,52,1,23–36中表9左第十四行报道的实验结果。
b.按照a的实验条件，我们放大后的实验结果
对比实施例4-82-溴-5-氟三氟甲苯的制备中不同有机溶剂对裂解结果的影响c
c实验操作如下：将干燥的氟硼酸根重氮盐或者含F重氮盐100g与180g有机溶剂打浆，滴加到20g对应的有机溶剂中，170℃裂解，边裂解边蒸出产品。
Claims (13)
1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：无水条件下，有机溶剂中，将无水化合物1或化合物1’进行裂解反应，制得2-溴-5-氟三氟甲苯即可；或
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的温度为155℃～175℃；所述的有机溶剂为液体石蜡和/或卤代芳烃类溶剂，所述的卤代芳烃类溶剂与水不混溶且沸点185℃～300℃；
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与氟硼酸进行离子交换反应，得到所述的化合物1’即可；
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，将3-三氟甲基-4-溴苯胺与盐酸和亚硝酸钠进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可；
2.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的无水化合物1或化合物1’的质量比为0～5，但不包括0；
和/或，
在2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法中，所述的裂解反应的时间为1小时～5小时；
和/或，
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下步骤：将有机溶剂与无水化合物1或化合物1’形成的浆液，滴加到有机溶剂中进行裂解反应，边裂解边蒸出产品，得到2-溴-5-氟三氟甲苯即可；
和/或，
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法包括以下后处理步骤：裂解反应结束后，过滤，滤液与蒸出的产品合并，先常压精馏除去溶剂，然后在110～140℃，-0.095MPa进行精馏，收集110℃～120℃，40mmHg的馏分，得到纯化后的2-溴-5-氟三氟甲苯。
3.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，还包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺与HF进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可；
4.如权利要求3所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的化合物1的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的HF的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的HF为氟化氢气体或者氢氟酸水溶液；
和/或，
在所述的化合物1的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20℃～0℃；
和/或，
所述的化合物1的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到氢氟酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物1即可；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂为水；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的质量比为0～10，但不包括0；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的氟硼酸与所述的化合物2的摩尔比为3:1～1:3；
和/或，
在所述的化合物1’的制备方法中，所述的离子交换反应的温度为-40℃～0℃；
和/或，
所述的化合物1’的制备方法包括以下步骤：将氟硼酸滴加到化合物2与溶剂形成的溶液中，所述的滴加的温度为-40℃～0℃。
5.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂为水；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的质量比为50:1～1:50；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺与所述的盐酸的摩尔比为1:1～1:10；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的亚硝酸钠与所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的摩尔比为1:1～1:1.1；
和/或，
在所述的化合物2的制备方法中，所述的重氮化反应的温度为-20℃～0℃；
和/或，
所述的化合物2的制备方法包括以下步骤：将3-三氟甲基-4-溴苯胺滴加到盐酸中，反应1小时～10小时，再加入亚硝酸钠，进行重氮化反应，得到所述的化合物2即可。
6.如权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，碱存在的条件下，将化合物4进行脱除氨基保护基的反应，得到所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺即可；
其中，R为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或C5～C10的芳基。
7.如权利要求6所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：当所述的R为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当所述的R为C1～C4的烷氧基时，所述的“C1～C4的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当所述的R为C5～C10的芳基时，所述的“C5～C10的芳基”为苯基。
8.如权利要求6或7所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:10～10:1；
和/或，
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；
和/或，
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为1:2～10:1；
和/或，
在所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度为80℃～100℃；
和/或，
所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，温度降低至0～65℃，有机层水洗，得到3-三氟甲基-4-溴苯胺。
9.如权利要求6～8任一项所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤：在溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物3与溴化剂，进行亲电取代反应得到所述的化合4即可；
其中，R的定义如权利要求6或7所述。
10.如权利要求9所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂为无机酸类溶剂、有机酸类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂和芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的5-乙酰氨基-2-溴-三氟甲苯的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的质量摩尔比为1g/mol～1000g/mol；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺、溴化二甲基溴代硫、二溴海因、溴化钠、溴化钾、氯化溴、1,3-二溴-2,4-咪唑二酮和溴素中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溴化剂与所述的化合物3的摩尔比为0.5:1～2:1；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂为铁或FeX3，X为氯或者溴；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物3的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，所述的亲电取代反应的温度为45℃～70℃；
和/或，
所述的化合物4的制备方法，当溴化剂为溴素时，在氧化剂存在的条件下进行，所述的氧化剂为双氧水、氯酸钠和次氯酸钠中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物4的制备方法中，当溴化剂为溴素时，在氧化剂存在的条件下进行，所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比为0.01:1～1:1；
和/或，
所述的化合物4的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，滴加亚硫酸氢钠水溶液或者亚硫酸钠水溶液，过滤，得到化合物4。
11.如权利要求9所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法还包括以下步骤，将间三氟甲基苯胺与氨基保护试剂进行上氨基保护基的反应，得到所述的化合物3即可；
其中，R的定义如权利要求6或7所述。
12.如权利要求11所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
所述的化合物3的制备方法，在溶剂中或者无溶剂的条件下进行，当在溶剂中进行时，所述的溶剂为酰胺类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、氯代烃类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂与所述的间三氟甲基苯胺的质量比为50:1～1:50；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的氨基保护试剂为 或其中，R1和R1’各自独立的为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基或C5～C10的芳基，R2为C1～C4的烷基或C5～C10的芳基，X为氯或溴；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的氨基保护试剂与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1～10:1；
和/或，
在所述的化合物3的制备方法中，所述的上氨基保护基的反应的温度为-5℃～70℃；
和/或，
所述的3-三氟甲基-4-溴苯胺的制备方法包括以下步骤：将氨基保护试剂滴加到间三氟甲基苯胺中，进行上氨基保护基的反应，得到化合物3即可。
13.如权利要求12所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：
当R1和R1’各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当R1和R1’各自独立的为C1～C4的烷氧基时，所述的“C1～C4的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，
当R1和R1’各自独立的为C5～C10的芳基时，所述的“C5～C10的芳基”为苯基；
和/或，
当R2为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，
当R2为C5～C10的芳基时，所述的“C5～C10的芳基”为苯基。
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