CN102951996A - 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法,属于有机合成领域。该合成方法采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯,然后在兰尼镍的催化加氢的体系中,还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯,最后经过溴化亚铜,氢溴酸,亚硝酸钠的重氮化,溴化的方法,高收率,高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。该合成方法三步即可得到产物,产品纯度大于98%,收率为76.1%;原料均易得,催化剂可循环使用,反应条件温和易控制。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法,特别是用于医药中间体的化合物的合成方法,属于有机合成领域。
背景技术
2-溴-5-氟三氟甲苯具有广泛的用途,主要用作有机试剂,医药中间体,目前的该化合物的合成方法国内有几篇合成专利,但国外未见合成该产品的文献报道。本文与国内申请的专利比较,其采用间氟三氟甲苯为原料,利用特殊的溴化试剂1,3-二溴-2,4-咪唑二酮一步溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯。专利方法的优点是反应收率较高,且步骤简单,缺点是溴化试剂不容易得到,国内供应的很少,非大众化学品。
本专利也采用间氟三氟甲苯为原料,避开文献采用的特殊且不易购买到的溴化试剂直接溴化的方法,而采用先硝化,再经过还原,最后经过重氮化,溴化的方法来合成2-溴-5-氟三氟甲苯。
该方法虽然合成步骤较多,但所用试剂均为常见大众化学品,且反应定位准确,反应收率高,产品容易提纯。
发明内容
本发明的目的是开发出一种可用于工业放大的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法,要求工艺简单,反应条件温和易操作,制得产品收率高,纯度高,成本低。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是:一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法包括下列步骤:
(1)将间氟三氟甲苯降温至10℃以下,加入硝酸与浓硫酸的混合物,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中,所述混合物与间氟三氟甲苯的摩尔当量比为1.1~1.5:1;滴加过程使温度不超过25℃,滴加结束后,室温反应2.5h。冷却,分出有机层,冷冻,用石油醚或正己烷重结晶,冷冻温度小于10℃后过滤,干燥得中间体5-氟-2-硝基三氟甲苯;
(2)向高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍或钯碳催化剂、乙醇,保持温度30-35℃,连续充氢气保持0.5MPa,直至不再吸氢为止。过滤,回收催化剂,减压蒸馏回收乙醇,得到油状物,减压蒸馏,在70-71℃/18mmHg下,收集馏分的中间体4-氟-2-三氟甲基苯胺;
(3)将4-氟-2-三氟甲基苯胺与质量浓度为40%氢溴酸混合,用低温浴降温到5℃,加入溴化亚铜;将亚硝酸钠溶于水中,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中;滴加完后低温反应30min,然后室温反应1~2h,反应无气泡时停止反应;倒入分液漏斗中,分出有机层,产品层减压蒸馏得到纯品,纯度大于98%,收率为76.1%。
上述技术方案采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯,然后在兰尼镍的催化加氢的体系中,还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯,最后经过溴化亚铜,氢溴酸,亚硝酸钠的重氮化,溴化的方法,高收率,高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。加氢步骤所述溶剂为无水乙醇或甲醇,异丙醇等醇类溶剂;也可为乙酸乙酯等酯类溶剂;或四氢呋喃,乙醚等醚类溶剂;还可为二氯甲烷等卤代烃类溶剂。催化剂采用市售的兰尼镍(Raney-Ni)催化剂也可以采用钯碳催化剂,但考虑到成本采用兰尼镍(Raney-Ni)催化剂较合适。
本发明的有益效果是:该合成方法采用间氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的体系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯,然后在兰尼镍的催化加氢的体系中,还原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯,最后经过溴化亚铜,氢溴酸,亚硝酸钠的重氮化,溴化的方法,高收率,高纯度的合成了目标化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。该合成方法三步即可得到产物,产品纯度大于98%,收率为76.1%;原料均易得,催化剂可循环使用,反应条件温和易控制。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明并不局限于具体实施例。
2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法,本专利是按下述反应式进行:
5-氟-2-硝基三氟甲苯的合成
实施例1
向20L四口反应釜中加入间氟三氟甲苯1.15kg,用低温浴降温到10℃以下。向恒压滴液漏斗中加入硝酸0.53kg,浓硫酸2.78kg,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中,滴加过程使温度不超过25℃,滴加结束后,室温温反应2.5h。冷却,分出有机层,用石油醚10kg重结晶,冷冻(温度<10℃)后过滤,真空干燥得产品1.4kg,纯度92.1%,收率88.1%。
实施例2
向20L四口反应釜中加入间氟三氟甲苯1.15kg,用低温浴降温到10℃以下。向恒压滴液漏斗中加入硝酸0.53kg,浓硫酸2.78kg,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中,滴加过程使温度不超过25℃,滴加结束后,室温温反应2.5h。冷却,分出有机层,用正己烷10kg重结晶,冷冻(温度<-5℃)后过滤,真空干燥得产品1.42kg,纯度92.5%,收率89.7%。
5-氟-2-氨基三氟甲苯的合成
实施例3
向10L高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯1.4kg,兰尼镍0.14kg,乙醇2.74kg,保持温度30-35℃,用氮气置换3次,氢气置换3次,连续充氢气保持0.5Mpa,直至不再吸氢为止。反应时间约1h左右。过滤,回收兰尼镍催化剂,减压蒸馏回收乙醇,得到油状物,减压蒸馏,收集70-71℃/18mmHg馏分约0.96kg,纯度为98.7%,收率为82.0%。
实施例4
向10L高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯1.4kg,5%Pd/C 0.10kg,乙醇2.74kg,保持温度30-35℃,用氮气置换3次,氢气置换3次,连续充氢气保持0.5Mpa,直至不再吸氢为止。反应时间约1h左右。过滤,回收5%钯碳催化剂,减压蒸馏回收乙醇,得到油状物,减压蒸馏,收集70-71℃/18mmHg馏分约0.99kg,纯度为98.7%,收率为84.9%。
2-溴-5-氟三氟甲苯的合成
实施例5
向20L四口反应釜中加入4-氟-2-三氟甲基苯胺0.96kg,氢溴酸(40%)5.42kg,用低温浴降温到5℃,加入溴化亚铜0.16kg。将亚硝酸钠0.41kg溶于1.6kg水中,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中,滴加过程,控制反应出现的气泡量。滴加完后低温反应30min,然后室温反应1~2h,反应无气泡时停止反应。倒入分液漏斗中,分出有机层。产品层减压蒸馏得到纯品1kg,纯度大于98%,收率为76.1%。
Claims (1)
1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法,其特征在于:所述合成方法包括下列步骤:
(1)将间氟三氟甲苯降温至10℃以下,加入硝酸与浓硫酸的混合物,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中,所述混合物与间氟三氟甲苯的摩尔当量比为1.1~1.5:1;滴加过程使温度不超过25℃,滴加结束后,室温反应2.5h,冷却,分出有机层,冷冻,用石油醚或正己烷重结晶,冷冻温度小于10℃后过滤,干燥得中间体5-氟-2-硝基三氟甲苯;
(2)向高压釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、兰尼镍或钯碳催化剂、乙醇,保持温度30-35℃,连续充氢气保持0.5MPa,直至不再吸氢为止;过滤,回收催化剂,减压蒸馏回收乙醇,得到油状物,减压蒸馏,在70-71℃/18mmHg下,收集馏分的中间体4-氟-2-三氟甲基苯胺;
(3)将4-氟-2-三氟甲基苯胺与质量浓度为40%氢溴酸混合,用低温浴降温到5℃,加入溴化亚铜;将亚硝酸钠溶于水中,在剧烈搅拌的条件下,滴加到反应釜中;滴加完后低温反应30min,然后室温反应1~2h,反应无气泡时停止反应;倒入分液漏斗中,分出有机层,产品层减压蒸馏得到纯品。
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