CN107778183B - 2,4,6-三氟苄胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2,4,6‑三氟苄胺的制备方法，包括如下步骤：S1、以五氯苯腈为起始原料，在第一有机溶剂中与无水氟化钾进行氟化反应得到3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟苯腈；S2a、将步骤S1中制得的3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟苯腈加入至第二有机溶剂中，并添加有机碱，通入氢气，在第一催化剂作用下，经脱氯氢解反应得到中间体2,4,6‑三氟苯腈；S3、将步骤S2a中制得的2,4,6‑三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，并添加酸，通入氢气，在第二催化剂作用下，将中间体2,4,6‑三氟苯腈经氰基还原得到2,4,6‑三氟苄胺，采用上述技术方案，合成路线步骤简短、条件温和、操作简便、原料廉价易得、生产成本低等优点，催化剂和溶剂均可回收套用，减少了污染，对环境友好，适合工业化规模生产。

Description

2,4,6-三氟苄胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体指一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法。
背景技术
2,4,6-三氟苄胺是一种重要的医药、农药中间体，具有较高的市场价值。目前关于该化合物合成报导的文献很少。主要的合成路线有：
①Marfat,Anthony et al Preparation of nicotinamides as PDE4 Disoenzymes inhibitors，WO9845268
该路线以2-溴甲基-1,3,5-三氟苯为原料与乌洛托品反应成盐，再经盐酸水解得到2,4,6-三氟苄胺。而起始原料2-溴甲基-1,3,5-三氟苯无法直接从市场上购买得到，需经多步反应合成，不适用于工业化生产。
②周日喜，邵鸿鸣，一种2,4,6-三氟苄胺化合物的制备方法，CN104610068A；
该路线以1,3,5-三氟苯为原料，经过正丁基锂锂化、醛基化、还原、卤代和置换反应得到2,4,6-三氟苄胺。该合成路线步骤较长，需在超低温下(-55℃-90℃)与正丁基锂进行锂化反应，而且在卤化反应中需使用氯化亚砜，产生大量的酸性废气，对生产设备的腐蚀性大，环境不友好，不利于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，反应步骤短、条件温和、操作简便、原料廉价易得、生产成本低的适合工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，包括如下步骤：
S1、以五氯苯腈为起始原料，在第一有机溶剂中与无水氟化钾进行氟化反应得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；
S2a、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第二有机溶剂中，并添加有机碱，通入氢气，在第一催化剂作用下，经脱氯氢解反应得到中间体2,4,6-三氟苯腈；
S3、将步骤S2a中制得的2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，并添加酸，通入氢气，在第二催化剂作用下，将中间体2,4,6-三氟苯腈经氰基还原得到2,4,6-三氟苄胺，
或S2b、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，通入氢气，在第二催化剂作用下将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈直接一步催化氢化还原得到2,4,6-三氟苄胺。
作为优选，所述步骤S1中所述的第一有机溶剂为下列任意一种：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜；所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应中使用的第二有机溶剂为下列任意一种：乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃；所述步骤S3中氰基还原反应和步骤S2b中直接一步催化氢化还原反应中使用的第三有机溶剂为下列任意一种：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。
作为优选，所述步骤S1中所述氟化反应的温度为130℃-160℃，反应时间为3h-7h。
作为优选，所述步骤S1中所述五氯苯腈与氟化钾投料物质的量之比为1：3.3-4.5，五氯苯腈与第一有机溶剂的质量比为1：3-7。
作为优选，所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应中使用的有机碱为下列任意一种：三乙胺、二异丙基乙胺；所述步骤S3中所述氰基还原反应中使用的酸为下列任意一种：醋酸、盐酸、浓硫酸。
作为优选，所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第一催化剂质量比为1：0.01-0.1，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与有机碱的物质的量之比为1：2-4。
作为优选，所述步骤S3中所述氰基还原反应条件为：0℃-70℃、压力为0.1MPa-3.0MPa，反应时间为8h-24h，2,4,6-三氟苯腈与酸的物质的量之比为1：2-6。
作为优选，所述步骤S2a中所述的第一催化剂为钯碳，所述步骤S3中所述氰基还原反应和步骤S2b中所述直接一步催化氢化还原反应中使用的第二催化剂为下列任意一种：钯碳、雷尼镍。
作为优选，所述步骤S3中所述氰基还原反应中2,4,6-三氟苯腈与第二催化剂质量比为1：0.01-0.1。
作为优选，所述步骤S2b所述直接一步催化氢化还原反应的条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第三催化剂质量比为1：0.01-0.1。
本发明具有以下的特点和有益效果：
采用上述技术方案，合成路线步骤简短、条件温和、操作简便、原料廉价易得、生产成本低等优点，催化剂和溶剂均可回收套用，减少了污染，对环境友好，适合工业化规模生产。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，包括如下步骤：
S1、以五氯苯腈为起始原料，在第一有机溶剂中与无水氟化钾进行氟化反应得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；
S2a、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第二有机溶剂中，并添加有机碱，通入氢气，在第一催化剂作用下，经脱氯氢解反应得到中间体2,4,6-三氟苯腈；
S3、将步骤S2a中制得的2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，并添加酸，通入氢气，在第二催化剂作用下，将中间体2,4,6-三氟苯腈经氰基还原得到2,4,6-三氟苄胺。
上述技术方案中，氟化反应结束后，加入适量疏水性有机溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂)和水，搅拌，萃取分层，分离得有机相，经水洗，干燥，减压脱溶剂后得3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈。
脱氯氢解反应结束后，过滤除去反应液中的不溶物，滤液减压脱溶至干得中间体2,4,6-三氟苯腈，即可直接用于下一步反应。
氰基还原反应结束后，过滤除去反应液中的不溶物，滤液减压脱溶得粗品，加入适量疏水性有机溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂)，并用液碱将pH调至9-11，分离得有机相，经干燥，常压蒸馏出溶剂后再减压蒸馏得最终产品2,4,6-三氟苄胺。
步骤S1中的第一有机溶剂为下列任意一种：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜；
步骤S2a中脱氯氢解反应中使用的第二有机溶剂为下列任意一种：乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃；步骤S3中氰基还原反应中使用的第三有机溶剂为下列任意一种：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。
步骤S1中氟化反应的温度为130℃-160℃，反应时间为3h-7h。
步骤S1中五氯苯腈与氟化钾投料物质的量之比为1：3.3-4.5，五氯苯腈与第一有机溶剂的质量比为1：3-7。
步骤S2a中脱氯氢解反应中使用的有机碱为下列任意一种：三乙胺、二异丙基乙胺；步骤S3中氰基还原反应中使用的酸为下列任意一种：醋酸、盐酸、浓硫酸。
步骤S2a中脱氯氢解反应条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第一催化剂质量比为1：0.01-0.1，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与有机碱的物质的量之比为1：2-4。
步骤S3中氰基还原反应条件为：0℃-70℃、压力为0.1MPa-3.0MPa，反应时间为8h-24h，2,4,6-三氟苯腈与酸的物质的量之比为1：2-6。
步骤S2a中的第一催化剂为钯碳，步骤S3中氰基还原反应中使用的第二催化剂为下列任意一种：钯碳、雷尼镍。
步骤S3中氰基还原反应中2,4,6-三氟苯腈与第二催化剂质量比为1：0.01-0.1。
本发明的具体合成工艺路线如下：
Figure BDA0001090303770000051
上述技术方案的具体实施例如下：
实施例1
将五氯苯腈(20g,72.6mmol)、无水氟化钾(13.9g,239.2mmol)投入到环丁砜(100mL)中，氮气保护下，加热至130-140℃，保温反应3h。反应结束，将反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚100mL和200mL水，萃取分层。分出有机相，用100mL水洗，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(16.2g，收率98.6％)，HPLC含量98.9％。
实施例2
将五氯苯腈(20g,72.6mmol)、无水氟化钾(13.9g,239.2mmol)投入到环丁砜(100mL)中，氮气保护下，加热至130-140℃，保温反应7h。反应结束，将反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚100mL和200mL水，萃取分层。分出有机相，用100mL水洗，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(13.8g，收率84.1％)，HPLC含量98.2％。
实施例3
将五氯苯腈(20g,72.6mmol)、无水氟化钾(19.0g,327.0mmol)投入到环丁砜(100mL)中，氮气保护下，加热至130-140℃，保温反应6h。反应结束，将反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚100mL和200mL水，萃取分层。分出有机相，用100mL水洗，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(14.6g，收率88.9％)，HPLC含量98.5％。
实施例4
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(15.0，66.4mmol)、二异丙基乙胺(25.7g,199.2mmol)和0.75g 10％的Pd/C，450mL的乙酸乙酯投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至0.5Mpa，升温至90℃，反应12h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压回收溶剂，得中间体2,4,6-三氟苯腈。将中间体-三氟苯腈溶于250mL醋酸，1.5g 10％Pd/C，氮气置换三次，通氢气压力至1.0Mpa，升温至90℃，反应16h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入150mL二氯甲烷，将混合物用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至10左右，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(6.0g，两步收率56.1％)，HPLC含量99.3％。
实施例5
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(15.0，66.4mmol)、二异丙基乙胺(25.7g,199.2mmol)和0.75g 10％的Pd/C(钯碳)，450mL的乙酸乙酯投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至0.5Mpa，升温至90℃，反应12h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压回收溶剂，得中间体2,4,6-三氟苯腈。将中间体-三氟苯腈溶于300mL四氢呋喃，加入13.0g硫酸，0.75g 10％的Pd/C，氮气置换三次，通氢气压力至1.0Mpa，升温至60℃，反应20h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入150mL二氯甲烷，将混合物用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至11左右，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(5.7g，两步收率53.3％)，HPLC含量99.4％。
实施例6
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(15.0，66.4mmol)、三乙胺(26.8g,264.8mmol)和1.5g 10％的Pd/C，450mL的四氢呋喃投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至0.5Mpa，升温至80℃，反应24h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压回收溶剂，得中间体2,4,6-三氟苯腈。将中间体-三氟苯腈溶于225mL异丙醇，加入20.1g浓盐酸，0.75g10％的Pd/C，氮气置换三次，通氢气压力至2.0Mpa，升温至70℃，反应15h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入150mL甲基叔丁基醚，将混合物用冰浴冷却至0-5℃，用液碱将pH调至10左右，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(5.4g，两步收率50.5％)，HPLC含量99.2％。
实施例7
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(15.0，66.4mmol)、二异丙基乙胺(25.7g,199.2mmol)和0.75g 10％的Pd/C，450mL的乙酸乙酯投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至0.5Mpa，升温至90℃，反应12h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压回收溶剂，得中间体2,4,6-三氟苯腈。将中间体-三氟苯腈溶于300mL乙醇，加入13.0g硫酸，1.5g Raney-Ni，氮气置换三次，通氢气压力至1.5Mpa，升温至60℃，反应16h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入150mL二氯甲烷，将混合物用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至9左右，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(5.3g，两步收率49.6％)，HPLC含量99.0％。
本发明还提供了一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，包括如下步骤：
S1、以五氯苯腈为起始原料，在第一有机溶剂中与无水氟化钾进行氟化反应得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；
S2b、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，通入氢气，在第二催化剂作用下将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈直接一步催化氢化还原得到2,4,6-三氟苄胺。
上述技术方案中，直接一步催化氢化还原反应结束后，过滤除去反应液中的不溶物，滤液减压脱溶至干得粗品。将粗品溶于2倍质量的浓盐酸，再加入适量疏水性有机溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂)，分层萃取，分出水相，有机相弃去。水相用液碱将pH调至9-11，加入适量疏水性有机溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂)萃取，分离得有机相，经干燥，常压蒸馏出溶剂后再减压蒸馏得最终产品2,4,6-三氟苄胺。
步骤S1中的第一有机溶剂为下列任意一种：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜；步骤S2a中脱氯氢解反应中使用的第二有机溶剂为下列任意一种：乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃；步骤S3中氰基还原反应和步骤S2b中直接一步催化氢化还原反应中使用的第三有机溶剂为下列任意一种：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃。
步骤S1中氟化反应的温度为130℃-160℃，反应时间为3h-7h。
步骤S1中五氯苯腈与氟化钾投料物质的量之比为1：3.3-4.5，五氯苯腈与第一有机溶剂的质量比为1：3-7。
步骤S2b中直接一步催化氢化还原反应中使用的第二催化剂为下列任意一种：钯碳、雷尼镍。
步骤S2b直接一步催化氢化还原反应的条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第三催化剂质量比为1：0.01-0.1。
本发明的具体合成工艺路线如下：
Figure BDA0001090303770000081
上述技术方案的具体实施例如下：
实施例8
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(15.0，66.4mmol)、0.75g 10％的Pd/C，450mL的甲醇投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至1.0Mpa，升温至50℃，反应24h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入30mL浓盐酸和90mL甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，静止分层。分出水相，有机相弃去。将水相用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至10左右，加入120mL甲基叔丁基醚，萃取分层，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(2.7g，收率25.2％)，HPLC含量98.6％.
实施例9
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(25.0，110.6mmol)、2.0g 10％的Pd/C，500mL的四氢呋喃投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至1.5Mpa，升温至70℃，反应24h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入50mL浓盐酸和200mL甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，静止分层。分出水相，有机相弃去。将水相用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至10左右，加入250mL二氯甲烷，萃取分层，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(5.0g，收率28.0％)，HPLC含量98.9％。
实施例10
将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈(25.0，110.6mmol)、2.5g Raney-Ni，600mL的乙醇投入到1000mL的高压釜中，用氮气置换三次，通氢气压力至1.7Mpa，升温至90℃，反应24h。取样分析，原料消失，除去不溶物，减压蒸馏回收溶剂。往残留物中加入50mL浓盐酸和200mL甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，静止分层。分出水相，有机相弃去。将水相用冰浴冷却至0～5℃，用液碱将pH调至10左右，加入200mL二氯甲烷，萃取分层，分离出有机相。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏回收溶剂后，再减压蒸馏得2,4,6-三氟苄胺(3.5g，收率19.6％)，HPLC含量98.8％。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以五氯苯腈为起始原料，在第一有机溶剂中与无水氟化钾进行氟化反应得到3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈；所述氟化反应的温度为130℃-160℃，反应时间为3h-7h；第一有机溶剂为环丁砜；所述五氯苯腈与氟化钾投料物质的量之比为1：3.3-4.5，五氯苯腈与第一有机溶剂的质量比为1：3-7；
S2a、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第二有机溶剂中，并添加有机碱，通入氢气，在第一催化剂作用下，经脱氯氢解反应得到中间体2,4,6-三氟苯腈；
S3、将步骤S2a中制得的2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，并添加酸，通入氢气，在第二催化剂作用下，将中间体2,4,6-三氟苯腈经氰基还原得到2,4,6-三氟苄胺，
或S2b、将步骤S1中制得的3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈加入至第三有机溶剂中，通入氢气，在第二催化剂作用下将3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈直接一步催化氢化还原得到2,4,6-三氟苄胺，
所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应中使用的第二有机溶剂为下列任意一种：乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃；所述步骤S3中氰基还原反应和步骤S2b中直接一步催化氢化还原反应中使用的第三有机溶剂为下列任意一种：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，
所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应中使用的有机碱为下列任意一种：三乙胺、二异丙基乙胺；所述步骤S3中所述氰基还原反应中使用的酸为下列任意一种：醋酸、盐酸、浓硫酸。
2.如权利要求1所述的2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2a中所述脱氯氢解反应条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第一催化剂质量比为1：0.01-0.1，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与有机碱的物质的量之比为1：2-4。
3.如权利要求1所述的2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中所述氰基还原反应条件为：0℃-70℃、压力为0.1MPa-3.0MPa，反应时间为8h-24h，2,4,6-三氟苯腈与酸的物质的量之比为1：2-6。
4.如权利要求1所述的2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2a中所述的第一催化剂为钯碳，所述步骤S3中所述氰基还原反应和步骤S2b中所述直接一步催化氢化还原反应中使用的第二催化剂为下列任意一种：钯碳、雷尼镍。
5.如权利要求1所述的2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中所述氰基还原反应中2,4,6-三氟苯腈与第二催化剂质量比为1：0.01-0.1。
6.如权利要求1所述的2,4,6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2b所述直接一步催化氢化还原反应的条件为：0℃-90℃、压力为0.1MPa-2.0MPa，反应时间为8h-24h，3,5-二氯-2,4,6-三氟苯腈与第三催化剂质量比为1：0.01-0.1。
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