CN108003034B - 一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯的制备方法：将2‑二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2‑二氯甲基‑5‑硝基三氟甲苯；氢气气氛下，将所述2‑二氯甲基‑5‑硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯。本发明提供的制备方法所使用的原料容易得到，价格低廉，且无毒无害，健康环保；此外，该制备方法只有两步反应，反应过程简短，反应能耗低，工艺温和，安全性高。由实施例结果可知，本发明提供的制备方法能够成功得到2‑甲基‑5‑氨基三氟甲苯，其产率大于88％。

Description

一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，尤其涉及一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法。
背景技术
2-甲基-5-氨基三氟甲苯是用于合成治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物和治疗选自银屑病的VEGF受体抑制剂的重要中间体。
现有技术中关于2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备常采用以下几种方法：
方法一：以对甲苯胺为原料，四氯化碳为溶剂，与三氟溴甲烷直接进行三氟甲基化反应得到目标产物2-甲基-5-氨基三氟甲苯，该方法中四氯化碳和三氟溴甲烷均为破坏臭氧层物质，根据蒙特利尔条约，破坏臭氧层物质必须禁止使用，所以方法一不宜采用。
方法二：以2-溴-5-硝基三氟甲苯为原料，经还原得到2-溴-5-氨基三氟甲苯，使用丁基锂和碘甲烷进行烷基化反应得到目标产物2-甲基-5-氨基三氟甲苯。该工艺原料不易得到，价格昂贵，反应过程能耗高，安全性不好。
方法三：以邻三氟甲基苯甲醛为原料，经还原、氯化、硝化、加氢得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。该方法虽然起始原料易得、工艺温和，但是反应步骤较长。
可见，虽然现有技术中制备2-甲基-5-氨基三氟甲苯的方法较多。但是，现有的制备2-甲基-5-氨基三氟甲苯的方法均存在一定的缺陷，本领域亟待得到一些新的方法来制备2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备2-甲基-5-氨基三氟甲苯的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，包含如下步骤：
(1)将2-二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯；
(2)氢气气氛下，将所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
优选的，所述浓硝酸的质量浓度为50～99％；
所述2-二氯甲基三氟甲苯和浓硝酸的摩尔比为:1:(0.8～2.0)。
优选的，所述浓硫酸的质量浓度为85～98％；
所述2-二氯甲基三氟甲苯和浓硫酸的质量比为1:(3～10)。
优选的，所述硝化反应的温度为-10～40℃。
优选的，所述醇类溶剂为C1-4醇类中的一种或几种；
所述步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯和醇类溶剂的质量比为1:(1～10)。
优选的，所述催化剂为雷尼镍和/或钯碳；
所述催化剂的质量为步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯质量的0.1～20％。
优选的，所述钯碳中钯的质量含量为3～10％。
优选的，所述叔胺类有机物包含结构如式I所示化合物中的一种或几种：
Figure BDA0001525643670000021
其中，R1、R2和R3独立地为C1-4烷基；
所述步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯和叔胺类有机物的摩尔比为1:(1～4)。
优选的，所述氢气气氛的压力为0.1～5MPa。
优选的，所述加氢反应的温度为0～80℃。
本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法：将2-二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯；氢气气氛下，将所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。本发明提供的制备方法所使用的原料容易得到，价格低廉，且无毒无害，健康环保；此外，该制备方法只有两步反应，反应过程简短，反应能耗低，工艺温和，安全性高。由实施例结果可知，本发明提供的制备方法能够成功得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯，其产率大于88％。
附图说明
图1为实施例1中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱图；
图2为实施例1中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气质联用的总离子流图；
图3为实施例1中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的质谱分析谱图；
图4为实施例1中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱图；
图5为实施例1中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的核磁谱图；
图6为实施例2中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱图；
图7为实施例2中2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法，包含如下步骤：
(1)将2-二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯；
(2)氢气气氛下，将所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
在本发明所述制备方法中，所用原料均为本领域技术人员所熟知的市售产品，下文不再进行赘述。
本发明将2-二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯。在本发明中，所述浓硝酸的质量浓度优选为50～99％，更优选为60～90％，最优选为70～80％；所述2-二氯甲基三氟甲苯和浓硝酸的摩尔比为:1:(0.8～2.0)，更优选为1:(0.9～1.5)，最优选为1:(1.0～1.2)。
在本发明中，，所述浓硫酸的质量浓度优选为85～98％，更优选为90～95％；所述2-二氯甲基三氟甲苯和浓硫酸的质量比为1:(3～10)，更优选为1:(3～6)，最优选为1:(3～4)。在本发明中，所述浓硫酸作为硝化反应的溶剂使用。
本发明优选先将2-二氯甲基三氟甲苯加入到浓硫酸中进行充分溶解，然后再与浓硝酸进行混合。本发明优选将2-二氯甲基三氟甲苯滴加至浓硫酸中；所述滴加优选在硝化反应温度下进行；本发明优选将浓硝酸滴加至2-二氯甲基三氟甲苯的浓硫酸溶液中，所述滴加优选在硝化反应温度下进行。
在本发明中，所述硝化反应的温度优选为-10～40℃，更优选为0～30℃，最优选为10～20℃；所述硝化反应的时间优选为20～50h，更优选为25～45h，最优选为30～40h。在本发明中，所述硝化反应优选在搅拌条件下进行，以使得反应进行的更加充分；本发明对所述搅拌的实施方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的搅拌方法进行即可。
在本发明中，所述硝化反应过程如式I所示：
Figure BDA0001525643670000041
所述硝化反应结束后，本发明优选对得到的硝化产物体系进行后处理，以得到纯净的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯；本发明优选将所述纯净的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯用于下序的加氢反应。
在本发明中，所述硝化产物体系的后处理优选包含如下步骤：
使用二氯甲烷对硝化产物体系进行萃取，分离得到有机层；
顺次使用饱和碳酸氢钠和水对所述有机层进行洗涤，得到洗涤产物；
对所述洗涤产物进行浓缩处理，得到纯净的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯。
本发明使用二氯甲烷对硝化产物体系进行萃取，分离得到有机层。本发明对所述萃取的具体实施方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的萃取方法进行即可。本发明优选使用二氯甲烷萃取2～3次，最后将每次萃取得到的有机物层合并，得到最后的有机层。
得到有机层后，本发明顺次使用饱和碳酸氢钠和水对所述有机层进行洗涤，得到洗涤产物。本发明对饱和碳酸氢钠洗涤和水洗的具体实施方式没有特殊要求，采用本领域技术人员所常用的洗涤方法进行洗涤即可。由于饱和碳酸氢钠和水均不与二氯甲烷互溶，顺次使用饱和碳酸氢钠和水对有机层进行洗涤能够去除有机层中残留的硫酸和硝酸杂质；并且，每次洗涤结束后，将洗涤体系静置分层，分离得到有机物层进行下序的洗涤或者直接得到洗涤产物。
得到洗涤产物后，本发明对所述洗涤产物进行浓缩处理，得到纯净的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯。在本发明中，所述浓缩处理的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃，最优选为50～52℃；所述浓缩处理的真空度优选为-0.095～0MPa。本发明对所述浓缩处理的时间没有特殊要求，不再有物质馏出即可。
得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯后，本发明在氢气气氛下，将所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。在本发明中，所述醇类溶剂优选为C1-4醇类中的一种或几种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；所述步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯和醇类溶剂的质量比为1:(1～10)，更优选为1:(3～8)，最优选为1:(4～6)。
在本发明中，所述催化剂优选为雷尼镍和/或钯碳；所述钯碳中钯的质量含量优选为3～10％，更优选为3～5％；所述催化剂的质量优选为步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯质量的0.1～20％。
在本发明中，所述叔胺类有机物优选包含结构如式I所示化合物中的一种或几种：
Figure BDA0001525643670000051
其中，R1、R2和R3独立地优选为C1-4烷基；更优选为三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺中的一种或几种。
在本发明中，所述步骤(2)中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯和叔胺类有机物的摩尔比优选为1:(1～4)，更优选为1:(2～3)。在本发明中，所述叔胺类有机物的加入能够中和加氢反应过程中产生的氯化氢，促进加氢反应的进行；同时，该叔胺类有机物不会对加氢反应产生任何的负面影响。
本发明对所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物的混合顺序没有特殊要求，采用任意顺序进行混合均可。本发明优选先向反应容器中添加2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物，加料完毕之后依次使用氮气和氢气进行置换，最后再通入氢气至一定的压力。在本发明中，所述氢气气氛的压力优选为0.1～5MPa，更优选为1～4MPa，最优选为2～3MPa。在本发明中，所述加氢反应在密闭反应容器中进行，由于氢气作为反应原料会不断的被消耗，密闭反应器中的氢气压力也会相应的减小，本发明所述氢气气氛的压力实际是指反应起始状态的压力。在本发明中，所述密闭反应器优选为本领域技术人员所熟知的加氢釜。
在本发明中，所述加氢反应的温度优选为0～80℃，更优选为20～60℃，最优选为40～50℃；所述加氢反应的时间优选为1～10h，更优选为2～8h，最优选为4～6h。
在本发明中，所述加氢反应过程如式II所示：
Figure BDA0001525643670000061
所述加氢反应结束后，本发明优选将加氢反应产物体系降温至20～25℃后泄压至常压。泄压后，本发明优选使用氮气对氢气进行置换，然后再打开反应器进行卸料。卸料后，本发明优选对所述加氢反应得到的产物体系进行后处理，以得到纯净的2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
在本发明中，所述加氢反应得到的产物体系的后处理优选包含如下步骤：
对产物体系进行过滤，得到固体物质；
使用甲醇对所述固体物质进行洗涤，去除甲醇后得到洗涤产物；
使用水和乙酸乙酯的混合物对洗涤产物进行洗涤，分层后分离得到水层和乙酸乙酯层；
使用饱和食盐水对所述乙酸乙酯层进行洗涤，分层后得到有机层；
去除所述有机层中的乙酸乙酯，得到纯净的2-甲基-5-氨基三氟甲苯。
本发明对产物体系进行过滤，得到固体物质。本发明对所述过滤的实施方式没有特殊要求，采用任意的能够实现固液分离的方法进行即可。
得到固体物质后，本发明使用甲醇对所述固体物质进行洗涤，去除甲醇后得到洗涤产物。在本发明中，所述甲醇洗涤能够去除反应过程残留的有机物质。本发明对去除甲醇的方式没有特殊限定，能够实现该技术目的即可。
得到洗涤产物后，本发明使用水和乙酸乙酯的混合物对洗涤产物进行洗涤，分层后分离得到水层和乙酸乙酯层。在本发明中，由于水和乙酸乙酯的不互溶性，以及其溶解性能上的差异，2-甲基-5-氨基三氟甲苯主要进入乙酸乙酯层，其它杂质主要进入水层。本发明对所述水和乙酸乙酯的使用量没有特殊限定，本领域技术人员进行经验设定即可。
得到乙酸乙酯层后，本发明使用饱和食盐水对所述乙酸乙酯层进行洗涤，分层后得到有机层。本发明对所述饱和食盐水洗涤的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员所熟知的常规洗涤方法即可。
得到有机层后，本发明去除所述有机层中的乙酸乙酯，得到纯净的2-甲基-5-氨基三氟甲苯。本发明对去除所述乙酸乙酯的实施方法没有特殊要求，采用本领域技术人员所常用的方法即可，具体的可以为减压浓缩和减压蒸馏的联用。
下面结合实施例对本发明提供的2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向2L反应瓶中加入质量浓度为85％的浓硫酸(838g)，保持温度不超过5℃滴加2-二氯甲基三氟甲苯(229g，1.0mol)，滴加完毕后控制反应温度5℃，滴加65wt％浓硝酸(145g，1.5mol)，滴加完毕后于5℃搅拌反应48小时。将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层依次饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。在40℃、-0.095MPa下浓缩出二氯甲烷得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(247g)，产率90％，气相色谱含量>90.0％。
对得到的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯进行气相色谱检测和GC-MS检测，其中，2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱结果如图1和表1所示，GC-MS检测结果如图2和图3所示。其中，图2为实施例1中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气质联用的总离子流图；图3为实施例1中2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的质谱分析谱图。
表1 2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱结果
Figure BDA0001525643670000071
向2L加氢釜中加入2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(247g，1.0mol)、甲醇(1233g)、3％钯碳(5g)及三乙胺(243g，2.4mol)，加完后依次用氮气及氢气置换。充氢气压力2.0MPa，升温至35℃反应6小时。降温至25℃后泄压，氮气置换后开釜，过滤。滤饼用甲醇洗涤。减压浓缩除去溶剂。加入水及乙酸乙酯，搅拌静置分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤。减压浓缩除去溶剂，再减压精馏得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯(157g)，产率90％。
对得到的2-甲基-5-氨基三氟甲苯进行气相色谱检测和核磁检测，其中，2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱结果如图4和表2所示，核磁检测结果如图5所示。
表2 2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱结果
Figure BDA0001525643670000081
实施例2
向2L反应瓶中加入质量浓度为98％的浓硫酸(838g)，保持温度不超过25℃滴加2-二氯甲基三氟甲苯(229g，1.0mol)，滴加完毕后控制反应温度25℃，滴加65wt％浓硝酸(116g，1.2mol)，滴加完毕后于25℃搅拌反应24小时。将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层依次饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。在60℃、-0.055MPa下浓缩出二氯甲烷得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(255g)，产率93％，气相色谱含量>90.0％。
对得到的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯进行气相色谱检测，其结果如图6和表3所示。
表3 2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱结果
Figure BDA0001525643670000091
向2L加氢釜中加入2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(247g，1.0mol)、甲醇(1233g)、3％钯碳(5g)及三乙胺(243g，2.4mol)，加完后依次用氮气及氢气置换。充氢气压力2.0MPa，升温至65℃反应6小时。降温至25℃后泄压，氮气置换后开釜，过滤。滤饼用甲醇洗涤。减压浓缩除去溶剂。加入水及乙酸乙酯，搅拌静置分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤。减压浓缩除去溶剂，再减压精馏得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯(154g)，产率88％。
对得到的2-甲基-5-氨基三氟甲苯进行气相色谱检测，其结果如图7和表4所示。
表4 2-甲基-5-氨基三氟甲苯的气相色谱结果
Figure BDA0001525643670000092
实施例3
向2L反应瓶中加入质量浓度为90％的浓硫酸(838g)，保持温度不超过25℃滴加2-二氯甲基三氟甲苯(229g，1.0mol)，滴加完毕后控制反应温度25℃，滴加95wt％发烟硝酸(99g，1.2mol)，滴加完毕后于25℃搅拌反应24小时。将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层依次饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。在50℃、-0.025MPa下浓缩出二氯甲烷得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(249g)，产率91％，气相色谱含量>90.0％。
对得到的2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯进行气相色谱检测，其结果如表5所示。
表5 2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯的气相色谱结果
Figure BDA0001525643670000101
向2L加氢釜中加入2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯(247g，1.0mol)、甲醇(1233g)、3％钯碳(5g)及三乙胺(243g，2.4mol)，加完后依次用氮气及氢气置换。充氢气压力2.0MPa，升温至45℃反应6小时。降温至25℃后泄压，氮气置换后开釜，过滤。滤饼用甲醇洗涤。减压浓缩除去溶剂。加入水及乙酸乙酯，搅拌静置分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤。减压浓缩除去溶剂，再减压精馏得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯(154g)，产率88％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法：将2-二氯甲基三氟甲苯、浓硫酸和浓硝酸混合后进行硝化反应，得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯；氢气气氛下，将所述2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯、醇类溶剂、催化剂和叔胺类有机物混合后进行加氢反应，得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯。本发明提供的制备方法所使用的原料容易得到，价格低廉，且无毒无害，健康环保；此外，该制备方法只有两步反应，反应过程简短，反应能耗低，工艺温和，安全性高。由实施例结果可知，本发明提供的制备方法能够成功得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯，其产率大于88％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种2-甲基-5-氨基三氟甲苯的制备方法：向2L反应瓶中加入质量浓度为85％的浓硫酸838g，保持温度不超过5℃滴加2-二氯甲基三氟甲苯229g，滴加完毕后控制反应温度5℃，滴加65wt％浓硝酸145g，滴加完毕后于5℃搅拌反应48小时；将反应液用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层依次经饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤；在40℃、-0.095MPa下浓缩出二氯甲烷得到2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯247g；
向2L加氢釜中加入2-二氯甲基-5-硝基三氟甲苯247g、甲醇1233g、3％钯碳5g和三乙胺243g，加完后依次用氮气及氢气置换；充氢气压力2.0MPa，升温至35℃反应6小时；降温至25℃后泄压，氮气置换后开釜，过滤；滤饼用甲醇洗涤；减压浓缩除去溶剂；加入水及乙酸乙酯，搅拌静置分层；水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤；减压浓缩除去溶剂，再减压精馏得到2-甲基-5-氨基三氟甲苯157g。
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