CN107827721B - 一种合成4-氟环己酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑氟环己酮的方法，包括：在碱性条件下，1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂高选择性反应生成8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4‑氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格低廉的1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料，每一步反应都能最大化得到高纯度的中间体，使得整个反应的总收率高，最终产物的纯度更是高达98％，经济效益非常明显，对环境污染较小，特别适合工业化大规模应用和推广。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及含氟化合物的合成方法。
背景技术
近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，作为有机中间体的含 氟化合物正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域，很多医药化合物在合成过程 中都需要利用含氟化合物作为有机中间体，因此，含氟化合物变得越来越重要，其 研究开发活动也日益活跃。
4-氟环己酮是一种比较重要的含氟化合物，广泛用于医药中间体的合成，是制 备含氟化合物必备的原料，但是，鲜少有文献报道直接合成4-氟环己酮的方法。在 为数不多的现有文献中，多是以不同中间体为起始原料合成4-氟环己酮。
例如：Lisa D.Julian等在题为“Discovery of Novel,Potent BenzamideInhibitors of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1(11β-HSD1)ExhibitingOral Activity in an Enzyme Inhibition ex Vivo Model”(Journal of MedicinalChemistry.2008, 51(13),3953-3960)的文献中公开了一种合成4-氟环己酮的方法。该方法中，以中 间体4-氟环己烷-1-醇(如式Ⅲ所示)为原料，二氯甲烷为溶剂，通过加入PCC(氯铬酸吡啶)氧化剂制得的4-氟环己酮成品的收率为72％。
该方法中，作为起始原料的中间体4-氟环己烷-1-醇，需要寻找合适的方法通 过化学合成得到。例如，专利公开号为WO/2013/189841的国际专利申请中，公开 了一种两步法合成上述的中间体4-氟环己烷-1-醇的方法，具体为：以4-(苄氧基) 环己-1-醇(如式Ⅰ所示)为起始原料，在氟化剂作用下，用二氯甲烷为溶剂，温 度从-78℃升温至25℃，得到(((4-氟环己基)氧基)甲基)苯(如式Ⅱ所示)， 通过此合成路线得到的式Ⅱ化合物收率为9％；以式Ⅱ所示化合物为原料，甲醇为 溶剂，通过加入氢氧化锂和四氢呋喃，在25℃下反应5小时，得到4-氟环己烷-1- 醇(如式Ⅲ所示)，式Ⅲ所示化合物的收率为78％。该方法中，两步总收率只有 7％。即，合成中间体4-氟环己烷-1-醇的总收率只有7％。
由此可见，将中间体4-氟环己烷-1-醇的合成方法以及由该中间体合成4-氟环 己酮的方法联合起来，作为4-氟环己酮的合成路线，其如以下路线A所示：
该合成路线较为繁琐，总收率只有5％，无法满足工业生产需求；原料的价格 较贵，生产成本高，也很难适用于规模化工业生产；废液含有剧毒的铬离子，污染 严重。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成4-氟环己酮的方法，其收率高、 成本低，适合工业化生产，同时，能够有效避免副反应，产品纯度高，经济效益好。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种合成4-氟环己酮的方法，包括以下步骤：
在碱性条件下，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4-氟环己酮。
进一步具体来说，一种合成4-氟环己酮的方法，包括以下步骤：
(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(如式Ⅴ所示) 置于反应容器中，持续搅拌且保持温度在0～25℃的条件下向其中加入氟化剂；然 后，升高温度至25～35℃进行反应；反应结束后，反应液经后处理得到8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式Ⅶ所示)；其中，所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单 乙二醇缩酮的质量比为(1～5):1，所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮的摩尔比为(1～5):(1～5):1；
(2)将步骤(1)所得8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C 催化剂置于高压釜中，通入H2作为还原剂，压力保持在1～3MPa，在温度为15～35℃ 反应2～24小时，反应结束后，过滤分离得到滤液，对所述滤液进行减压浓缩得到 8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(如式Ⅷ所示)；其中，所述第二反应溶剂、Pd/C催化 剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1～5):(0.001～0.01):1；
(3)将步骤(2)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷和质量百分比浓度为30～36％的盐酸溶液置于另一反应容器中，加热至80～100℃，回流反应2～24小时后， 所得反应液经后处理得到4-氟环己酮，其中，所述盐酸溶液与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸烷的质量比为(3～6):1。
上述的合成方法可用以下合成路线表示：
优选的技术方案中，所述第一反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基 叔丁基醚中的至少一种。
优选的技术方案中，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
优选的技术方案中，所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧 基乙基)氨基三氟化硫(BAST)和三氟化硫吗啉(MOST)中一种。
优选的技术方案中，所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中，所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为 (1.0～1.5):1。采用优选的比例，在保证原料反应完全的同时能够实现生产利益的最 大化。
优选的技术方案中，步骤(1)中，持续搅拌且保持温度在5～15℃的条件下 向其中逐滴加入氟化剂，可以保证加入的氟化剂均能迅速且有效参与反应，同时也 能够保证反应的安全进行。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述升高温度是以每小时升温1～5℃的速 度进行的，能够保证反应的安全进行。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述反应结束通过Gas Chromatography(GC 气相色谱)来控制：当GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％时，结束反应。即： 当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面积+产物出峰积 分面积)＜0.5％时，结束反应。这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里 的产物是指8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述后处理过程为：
将反应液加入冰水中，分离为有机相和水相，保留有机相，水相继续用萃取溶 剂萃取若干次，合并所有的有机相；将所得有机相用质量百分比浓度为3～15％的盐 酸洗涤若干次，再用饱和碳酸氢钠洗涤若干次，直至pH值为7～8；再用无水硫酸 钠干燥后过滤，将过滤所得液相进行减压浓缩得粗品，对粗品进行减压精馏，收集 80～82℃的馏分，得到产物8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。所述的萃取溶剂选自二 氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中，步骤(2)中，反应温度为20～30℃。
优选的技术方案中，步骤(2)中，反应结束后，所述过滤分离得到的固相用 萃取溶剂淋洗，可回收钯碳，实现催化剂的重复使用，从而有效减少成本。所述的 萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中，步骤(3)中，所述后处理过程为：
将所得反应液冷却至室温，用萃取溶剂萃取若干次，合并各次萃取所得的有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液减压浓缩得到粗品，对粗品进行减压精 馏，收集87～88℃的馏分，得到目标产物4-氟环己酮。所述的萃取溶剂选自二氯 甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
本发明中，室温通常是指25～35℃。
本发明还提供了由上述合成方法制得的4-氟环己酮。
本发明的合成方法中，通过有机碱的加入，使得氟化剂与1,4-环己二酮单乙 二醇缩酮高选择性反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯，有效避免了副反应的发 生，所合成的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯纯度大于95％，大大高于未加有机碱 的反应得到的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度(10～20％)；进一步，将高纯 度的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯在钯碳催化剂作用下通过氢气还原为8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸烷，并加酸脱保护得到4-氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格 低廉的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料，每一步反应都能最大化得到纯度较 高的中间体，使得整个反应的总收率高，而最终产物的纯度更是高达98％，经济效 益非常明显，对环境污染较小，特别适合工业化大规模应用和推广。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、本发明减少了反应过程中的副产物，简化反应过程，大大提高产品的质量 和收率。
2、本发明能够降低生产成本，减少环境污染，缩短反应时间，简化工业生产 的后处理过程，大大节省生产时间和成本，提高设备产能，有利于实施工业化大规 模生产。
3、本发明方法原料简单易得、生产成本低、方法简便、选择性好、反应条件 温和安全、对环境污染小，方法稳定，容易实现，且产品收率高，产品质量稳定， 完全适合现代化的工业大生产。
附图说明
图1是实施例1中制得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的氢谱谱图。
图2是实施例1中制得的4-氟环己酮的氢谱谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实 施例，对本发明作进一步详细说明。应理解，下述的实施实例仅用于说明本发明， 并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购得的常规产品。本发明中，所使用的原料均为市售产品，可以从例如泰坦科技 股份有限公司等购得。例如，以下原料的购买来源均从泰坦科技股份有限公司购得： 二氯甲烷、吡啶、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、二乙胺基三氟化硫(DAST)、盐 酸、饱和碳酸氢钠、无水硫酸钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、双(2-甲 氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、三氟化硫吗啉(MOST)、三乙胺、乙酸乙 酯、钯碳等。
实施例1
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成：
依次将312g二氯甲烷，吡啶(237.3g，3.0mol，3.0eq)，1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌，降温至10±5℃，滴加DAST(193.4g，1.2mol，1.2eq)，控制内温在 10±5℃，滴加完毕后，每小时升温5℃，升至25℃，并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程：GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面 积+产物出峰积分面积)＜0.5％，即GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％，结束 反应，这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后，将反应液缓慢加入750g冰水中，分出有机相，水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3)，合并全部有机相，用盐酸(500g， 1mol/L)洗涤数次，直至GC中控有机相无吡啶残留，然后有机相用500g饱和碳 酸氢钠洗涤数次，直至pH值为7～8，再用无水硫酸钠干燥后过滤，对所得有机相 滤液进行减压浓缩得到粗品，粗品减压精馏，当温度升至80℃的时候开始接收馏 分，得到产品136g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。核磁共振氢谱谱图如图1所示，图1中，1H NMR(400MHz；CDCl3) δ：5.06～5.12(dt,1H),3.95～4.00(m,4H),2.28～2.38(m,4H),1.85～1.88(m,2H)。根 据对图1的解析，可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯，GC测得 纯度97.8％，计算收率为86％。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(158.1g，1.0mol)，乙酸乙酯750g，和0.78g钯碳(钯碳中钯的质量百分比含量为10％)加入2000ml的高压釜(316L不 锈钢反应釜)中，氮气置换三次，排空，通入3MPa的氢气，25±5℃反应2小时。
反应结束后，过滤，钯碳用少量乙酸乙酯淋洗，回收钯碳，滤液减压浓缩得到 产品8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷160g，收率100％，纯度97％。
(三)4-氟环己酮的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(160g，1.0mol)和浓盐酸(960g，盐酸的 质量百分浓度为36％)加入2000ml的反应瓶中加热至100℃回流8小时。
反应结束后冷却至室温，用320g二氯甲烷萃取四次(二氯甲烷总用量为320g ×4)，合并全部有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压浓缩得到粗品，粗 品减压精馏，当温度升至87～88℃接收馏分，得到产品90.6g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。核磁共振氢谱谱图如图2所示，图2中，1H NMR(400MHz；CDCl3) δ4.92～5.04(m,1H),2.61～2.69(m,2H),2.28～2.34(m,4H),1.72～2.00(m,2H)。根据 对图2的解析，可以确定所得产品为4-氟环己酮，GC测得纯度98％，计算收率 为78％。
实施例2
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷，三乙胺(303.6g，3.0mol，3.0eq)，1,4-环己二酮单乙 二醇缩酮(156.2g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌，降温至10±5℃，滴加DAST(193.4g，1.2mol，1.2eq)，控制内温在 10±5℃，滴加完毕后，每小时升温5℃，升至25℃，并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程：GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面 积+产物出峰积分面积)＜0.5％，即GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％，结束 反应，这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后，将反应液缓慢加入750g冰水中，分出有机相，水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3)，合并全部有机相，用盐酸(600g， 1mol/L)洗涤数次，直至GC中控有机相无三乙胺残留，然后有机相用600g饱和 碳酸氢钠洗涤数次，直至pH值为7～8，再用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得有机 相滤液减压浓缩得到粗品，粗品减压精馏，当温度升至80℃的时候开始接收馏分， 得到产品103g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯，GC测得纯度97.5％，计算收率为65％。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(158.1g，1.0mol)，乙醇750g，和0.78g钯碳(钯碳中钯的质量百分比含量为10％)加入2000ml的高压釜(316L不锈钢反 应釜)中，氮气置换三次，排空，通入3MPa的氢气，25±5℃反应2小时。
反应结束后，过滤，钯碳用少量乙醇淋洗，回收钯碳，滤液减压浓缩得到产品 8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷159g，收率99％，纯度97％。
(三)4-氟环己酮的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(160g，1.0mol)和浓盐酸(960g，盐酸的 质量百分浓度为36％)加入2000ml的反应瓶中加热至100℃回流8小时。
反应结束后冷却至室温，用320g乙酸乙酯萃取四次(乙酸乙酯总用量为320g ×4)，合并全部有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压精馏得到粗品，粗 品减压精馏，当温度升至87～88℃接收馏分，得到产品87g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定所 得产品为4-氟环己酮，GC测得纯度98％，计算收率为75％。
实施例3
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷，DBU(456.6g，3.0mol，3.0eq)，1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌，降温至10±5℃，滴加DAST(193.4g，1.2mol，1.2eq)，控制内温在 10±5℃，滴加完毕后，每小时升温5℃，升至25℃，并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分 面积+产物出峰积分面积)＜0.5％时，即GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％， 结束反应，这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后，将反应液缓慢加入750g冰水中，分出有机相，水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3)，合并全部有机相，用盐酸(750g， 1mol/L)洗涤数次，GC中控有机相无DBU残留，然后有机相用750g饱和碳酸氢 钠洗涤数次，直至pH值为7～8，再用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得有机相滤液 减压浓缩得到粗品，粗品减压精馏，当温度升至80℃的时候开始接收馏分，得到 产品145g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯，GC测得纯度98.2％，计算收率为92％。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
实施例4
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷，吡啶(237.3g，3.0mol，3.0eq)，1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌，降温至10±5℃，滴加BAST(265.5g，1.2mol，1.2eq)，控制内温在 10±5℃，滴加完毕后，每小时升温5℃，升至25℃，并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分 面积+产物出峰积分面积)＜0.5％，即GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％，结 束反应，这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后，将反应液缓慢加入720g冰水中，分出有机相，水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3)，合并全部有机相，用盐酸(480g， 1mol/L)洗涤数次，GC中控有机相无吡啶残留，然后有机相用480g饱和碳酸氢钠 洗涤数次，直至pH值为7～8，再用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得有机相滤液减 压浓缩得到粗品，粗品减压精馏，当温度升至80℃的时候开始接收馏分，得到产 品134g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯，GC测得纯度97.4％，计算收率为85％。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
实施例5
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷，吡啶(237.3g，3.0mol，3.0eq)，1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌，降温至10±5℃，滴加MOST(210.2g，1.2mol，1.2eq)，控制内温 在10±5℃，滴加完毕后，每小时升温5℃，升至25℃，并在25℃反应12小时。 GC中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积 分面积+产物出峰积分面积)＜0.5％时，即GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％， 结束反应，这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后，将反应液缓慢加入750g冰水中，分出有机相，水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷用量为312g×3)，合并全部有机相，用盐酸(450g，1mol/L) 洗涤数次，GC中控有机相无吡啶残留，然后有机相用450g饱和碳酸氢钠洗涤数 次，直至pH值为7～8，再用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得有机相滤液减压浓缩 得到粗品，粗品减压精馏，当温度升至80℃的时候开始接收馏分，得到产品137g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯，GC测得纯度97.7％，计算收率为86％。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
对比例1
与实施例1的区别在于：(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成步骤不同。
对比例1采用以下步骤合成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯：
将2ml二氯甲烷、三乙胺三氟化氢(153g，1.0mol，1.0eq)加入1000ml的三 口反应瓶中，室温下滴加DAST(1.5eq)，然后加入1,4-环己二酮单乙二醇缩酮 (156.2g，1.0mol，1.0eq)，在氮气保护条件下搅拌3小时，反应混合物在室温 (25～30℃)用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，有机相用二氯甲烷萃取两次(每 次二氯甲烷用量为312g)，合并有机相，并用450g无水硫酸钠干燥，40℃下低真 空脱溶剂，得到反应产物。
对反应所得产物进行鉴定和分析，发现所得产物为8,8-二氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(如式Ⅵ所示)和8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式Ⅶ所示)，其中，8- 氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度为10～20％。计算得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸 -7-烯的转化率为12％。
工艺路线如下所示：
由此可见，在对比例1的合成方法中，在强酸弱碱盐三乙胺三氟化氢存在下， 氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮反应中，8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式 Ⅶ所示)是作为副反应产物生成，纯度很低。进一步的实验表明：式Ⅵ所示的化合 物与式Ⅶ所示的化合物之间是无法相互转化的。
所以，采用对比例1制备4-氟环己酮时，由于三乙胺三氟化氢存在下8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成步骤中存在副反应而导致收率极低，从而使得该合成路 线的产品总收率也很低，纯度不高，经济效益差，不利于工业化生产。
相对而言，本发明的合成方法中，通过有机碱的加入，使得氟化剂与1,4- 环己二酮单乙二醇缩酮高选择性反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯，有效避 免了副反应的发生，所合成的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯纯度大于95％，大大 高于未加有机碱的反应得到的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度(10～20％)。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任 何限制，通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语 为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围 内对本发明作出修改，以及在不被离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽 管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于 其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (5)
1.一种合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮置于反应容器中，持续搅拌且保持温度在0～25℃的条件下向其中加入氟化剂；然后，升高温度至25～35℃进行反应；反应结束后，反应液经后处理得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯；其中，所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的质量比为(1～5):1，所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为(1～5):(1～5):1；所述第一反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的至少一种；所述有机碱选自吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种；所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫和三氟化硫吗啉中一种；
(2)将步骤(1)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C催化剂置于高压釜中，通入H2作为还原剂，压力保持在1～3MPa，在温度为15～35℃下反应2～24小时，反应结束后，过滤分离得到滤液，对所述滤液进行减压浓缩得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷；其中，所述第二反应溶剂、Pd/C催化剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1～5):(0.001～0.01):1；
(3)将步骤(2)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷和质量百分比浓度为30～36％的盐酸溶液置于另一反应容器中，加热至80～100℃，回流反应2～24小时后，所得反应液经后处理得到4-氟环己酮，其中，所述盐酸溶液与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的质量比为(3～6):1。
2.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，持续搅拌且保持温度在5～15℃的条件下向其中逐滴加入氟化剂。
4.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述升高温度是以每小时升温1～5℃的速度进行的。
5.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应结束通过气相色谱来控制：当气相色谱中控监测到反应原料剩余量＜0.5％时，结束反应。
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