CN107827721A - 一种合成4‑氟环己酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑氟环己酮的方法,包括:在碱性条件下,1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂高选择性反应生成8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯;8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷;8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4‑氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格低廉的1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料,每一步反应都能最大化得到高纯度的中间体,使得整个反应的总收率高,最终产物的纯度更是高达98%,经济效益非常明显,对环境污染较小,特别适合工业化大规模应用和推广。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域,具体涉及含氟化合物的合成方法。
背景技术
近年来,随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用,作为有机中间体的含 氟化合物正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域,很多医药化合物在合成过程 中都需要利用含氟化合物作为有机中间体,因此,含氟化合物变得越来越重要,其 研究开发活动也日益活跃。
4-氟环己酮是一种比较重要的含氟化合物,广泛用于医药中间体的合成,是制 备含氟化合物必备的原料,但是,鲜少有文献报道直接合成4-氟环己酮的方法。在 为数不多的现有文献中,多是以不同中间体为起始原料合成4-氟环己酮。
例如:Lisa D.Julian等在题为“Discovery of Novel,Potent BenzamideInhibitors of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1(11β-HSD1)ExhibitingOral Activity in an Enzyme Inhibition ex Vivo Model”(Journal of MedicinalChemistry.2008, 51(13),3953-3960)的文献中公开了一种合成4-氟环己酮的方法。该方法中,以中 间体4-氟环己烷-1-醇(如式Ⅲ所示)为原料,二氯甲烷为溶剂,通过加入PCC(氯铬酸吡啶)氧化剂制得的4-氟环己酮成品的收率为72%。
该方法中,作为起始原料的中间体4-氟环己烷-1-醇,需要寻找合适的方法通 过化学合成得到。例如,专利公开号为WO/2013/189841的国际专利申请中,公开 了一种两步法合成上述的中间体4-氟环己烷-1-醇的方法,具体为:以4-(苄氧基) 环己-1-醇(如式Ⅰ所示)为起始原料,在氟化剂作用下,用二氯甲烷为溶剂,温 度从-78℃升温至25℃,得到(((4-氟环己基)氧基)甲基)苯(如式Ⅱ所示), 通过此合成路线得到的式Ⅱ化合物收率为9%;以式Ⅱ所示化合物为原料,甲醇为 溶剂,通过加入氢氧化锂和四氢呋喃,在25℃下反应5小时,得到4-氟环己烷-1- 醇(如式Ⅲ所示),式Ⅲ所示化合物的收率为78%。该方法中,两步总收率只有 7%。即,合成中间体4-氟环己烷-1-醇的总收率只有7%。
由此可见,将中间体4-氟环己烷-1-醇的合成方法以及由该中间体合成4-氟环 己酮的方法联合起来,作为4-氟环己酮的合成路线,其如以下路线A所示:
该合成路线较为繁琐,总收率只有5%,无法满足工业生产需求;原料的价格 较贵,生产成本高,也很难适用于规模化工业生产;废液含有剧毒的铬离子,污染 严重。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种合成4-氟环己酮的方法,其收率高、 成本低,适合工业化生产,同时,能够有效避免副反应,产品纯度高,经济效益好。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种合成4-氟环己酮的方法,包括以下步骤:
在碱性条件下,1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯;8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷;8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4-氟环己酮。
进一步具体来说,一种合成4-氟环己酮的方法,包括以下步骤:
(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(如式Ⅴ所示) 置于反应容器中,持续搅拌且保持温度在0~25℃的条件下向其中加入氟化剂;然 后,升高温度至25~35℃进行反应;反应结束后,反应液经后处理得到8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式Ⅶ所示);其中,所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单 乙二醇缩酮的质量比为(1~5):1,所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮的摩尔比为(1~5):(1~5):1;
(2)将步骤(1)所得8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C 催化剂置于高压釜中,通入H2作为还原剂,压力保持在1~3MPa,在温度为15~35℃ 反应2~24小时,反应结束后,过滤分离得到滤液,对所述滤液进行减压浓缩得到 8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(如式Ⅷ所示);其中,所述第二反应溶剂、Pd/C催化 剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1~5):(0.001~0.01):1;
(3)将步骤(2)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷和质量百分比浓度为30~36%的盐酸溶液置于另一反应容器中,加热至80~100℃,回流反应2~24小时后, 所得反应液经后处理得到4-氟环己酮,其中,所述盐酸溶液与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸烷的质量比为(3~6):1。
上述的合成方法可用以下合成路线表示:
优选的技术方案中,所述第一反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基 叔丁基醚中的至少一种。
优选的技术方案中,所述有机碱选自吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
优选的技术方案中,所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧 基乙基)氨基三氟化硫(BAST)和三氟化硫吗啉(MOST)中一种。
优选的技术方案中,所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中,所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为 (1.0~1.5):1。采用优选的比例,在保证原料反应完全的同时能够实现生产利益的最 大化。
优选的技术方案中,步骤(1)中,持续搅拌且保持温度在5~15℃的条件下 向其中逐滴加入氟化剂,可以保证加入的氟化剂均能迅速且有效参与反应,同时也 能够保证反应的安全进行。
优选的技术方案中,步骤(1)中,所述升高温度是以每小时升温1~5℃的速 度进行的,能够保证反应的安全进行。
优选的技术方案中,步骤(1)中,所述反应结束通过Gas Chromatography(GC 气相色谱)来控制:当GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%时,结束反应。即: 当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面积+产物出峰积 分面积)<0.5%时,结束反应。这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里 的产物是指8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
优选的技术方案中,步骤(1)中,所述后处理过程为:
将反应液加入冰水中,分离为有机相和水相,保留有机相,水相继续用萃取溶 剂萃取若干次,合并所有的有机相;将所得有机相用质量百分比浓度为3~15%的盐 酸洗涤若干次,再用饱和碳酸氢钠洗涤若干次,直至pH值为7~8;再用无水硫酸 钠干燥后过滤,将过滤所得液相进行减压浓缩得粗品,对粗品进行减压精馏,收集 80~82℃的馏分,得到产物8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。所述的萃取溶剂选自二 氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中,步骤(2)中,反应温度为20~30℃。
优选的技术方案中,步骤(2)中,反应结束后,所述过滤分离得到的固相用 萃取溶剂淋洗,可回收钯碳,实现催化剂的重复使用,从而有效减少成本。所述的 萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
优选的技术方案中,步骤(3)中,所述后处理过程为:
将所得反应液冷却至室温,用萃取溶剂萃取若干次,合并各次萃取所得的有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,将所得滤液减压浓缩得到粗品,对粗品进行减压精 馏,收集87~88℃的馏分,得到目标产物4-氟环己酮。所述的萃取溶剂选自二氯 甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。
本发明中,室温通常是指25~35℃。
本发明还提供了由上述合成方法制得的4-氟环己酮。
本发明的合成方法中,通过有机碱的加入,使得氟化剂与1,4-环己二酮单乙 二醇缩酮高选择性反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯,有效避免了副反应的发 生,所合成的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯纯度大于95%,大大高于未加有机碱 的反应得到的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度(10~20%);进一步,将高纯 度的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯在钯碳催化剂作用下通过氢气还原为8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸烷,并加酸脱保护得到4-氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格 低廉的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料,每一步反应都能最大化得到纯度较 高的中间体,使得整个反应的总收率高,而最终产物的纯度更是高达98%,经济效 益非常明显,对环境污染较小,特别适合工业化大规模应用和推广。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
1、本发明减少了反应过程中的副产物,简化反应过程,大大提高产品的质量 和收率。
2、本发明能够降低生产成本,减少环境污染,缩短反应时间,简化工业生产 的后处理过程,大大节省生产时间和成本,提高设备产能,有利于实施工业化大规 模生产。
3、本发明方法原料简单易得、生产成本低、方法简便、选择性好、反应条件 温和安全、对环境污染小,方法稳定,容易实现,且产品收率高,产品质量稳定, 完全适合现代化的工业大生产。
附图说明
图1是实施例1中制得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的氢谱谱图。
图2是实施例1中制得的4-氟环己酮的氢谱谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明,便于理解本发明的技术方案,下面结合附图和具体实 施例,对本发明作进一步详细说明。应理解,下述的实施实例仅用于说明本发明, 并不代表或限制本发明的权利保护范围,本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市场购得的常规产品。本发明中,所使用的原料均为市售产品,可以从例如泰坦科技 股份有限公司等购得。例如,以下原料的购买来源均从泰坦科技股份有限公司购得: 二氯甲烷、吡啶、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、二乙胺基三氟化硫(DAST)、盐 酸、饱和碳酸氢钠、无水硫酸钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、双(2-甲 氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、三氟化硫吗啉(MOST)、三乙胺、乙酸乙 酯、钯碳等。
实施例1
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成:
依次将312g二氯甲烷,吡啶(237.3g,3.0mol,3.0eq),1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌,降温至10±5℃,滴加DAST(193.4g,1.2mol,1.2eq),控制内温在 10±5℃,滴加完毕后,每小时升温5℃,升至25℃,并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程:GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面 积+产物出峰积分面积)<0.5%,即GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%,结束 反应,这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里的产物是指8-氟-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后,将反应液缓慢加入750g冰水中,分出有机相,水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3),合并全部有机相,用盐酸(500g, 1mol/L)洗涤数次,直至GC中控有机相无吡啶残留,然后有机相用500g饱和碳 酸氢钠洗涤数次,直至pH值为7~8,再用无水硫酸钠干燥后过滤,对所得有机相 滤液进行减压浓缩得到粗品,粗品减压精馏,当温度升至80℃的时候开始接收馏 分,得到产品136g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。核磁共振氢谱谱图如图1所示,图1中,1H NMR(400MHz;CDCl3) δ:5.06~5.12(dt,1H),3.95~4.00(m,4H),2.28~2.38(m,4H),1.85~1.88(m,2H)。根 据对图1的解析,可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯,GC测得 纯度97.8%,计算收率为86%。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(158.1g,1.0mol),乙酸乙酯750g,和0.78g钯碳(钯碳中钯的质量百分比含量为10%)加入2000ml的高压釜(316L不 锈钢反应釜)中,氮气置换三次,排空,通入3MPa的氢气,25±5℃反应2小时。
反应结束后,过滤,钯碳用少量乙酸乙酯淋洗,回收钯碳,滤液减压浓缩得到 产品8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷160g,收率100%,纯度97%。
(三)4-氟环己酮的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(160g,1.0mol)和浓盐酸(960g,盐酸的 质量百分浓度为36%)加入2000ml的反应瓶中加热至100℃回流8小时。
反应结束后冷却至室温,用320g二氯甲烷萃取四次(二氯甲烷总用量为320g ×4),合并全部有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,将滤液减压浓缩得到粗品,粗 品减压精馏,当温度升至87~88℃接收馏分,得到产品90.6g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。核磁共振氢谱谱图如图2所示,图2中,1H NMR(400MHz;CDCl3) δ4.92~5.04(m,1H),2.61~2.69(m,2H),2.28~2.34(m,4H),1.72~2.00(m,2H)。根据 对图2的解析,可以确定所得产品为4-氟环己酮,GC测得纯度98%,计算收率 为78%。
实施例2
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷,三乙胺(303.6g,3.0mol,3.0eq),1,4-环己二酮单乙 二醇缩酮(156.2g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌,降温至10±5℃,滴加DAST(193.4g,1.2mol,1.2eq),控制内温在 10±5℃,滴加完毕后,每小时升温5℃,升至25℃,并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程:GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面 积+产物出峰积分面积)<0.5%,即GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%,结束 反应,这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里的产物是指8-氟-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后,将反应液缓慢加入750g冰水中,分出有机相,水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3),合并全部有机相,用盐酸(600g, 1mol/L)洗涤数次,直至GC中控有机相无三乙胺残留,然后有机相用600g饱和 碳酸氢钠洗涤数次,直至pH值为7~8,再用无水硫酸钠干燥后过滤,将所得有机 相滤液减压浓缩得到粗品,粗品减压精馏,当温度升至80℃的时候开始接收馏分, 得到产品103g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯,GC测得纯度97.5%,计算收率为65%。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(158.1g,1.0mol),乙醇750g,和0.78g钯碳(钯碳中钯的质量百分比含量为10%)加入2000ml的高压釜(316L不锈钢反 应釜)中,氮气置换三次,排空,通入3MPa的氢气,25±5℃反应2小时。
反应结束后,过滤,钯碳用少量乙醇淋洗,回收钯碳,滤液减压浓缩得到产品 8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷159g,收率99%,纯度97%。
(三)4-氟环己酮的合成
依次将8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(160g,1.0mol)和浓盐酸(960g,盐酸的 质量百分浓度为36%)加入2000ml的反应瓶中加热至100℃回流8小时。
反应结束后冷却至室温,用320g乙酸乙酯萃取四次(乙酸乙酯总用量为320g ×4),合并全部有机相,用无水硫酸钠干燥后过滤,将滤液减压精馏得到粗品,粗 品减压精馏,当温度升至87~88℃接收馏分,得到产品87g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定所 得产品为4-氟环己酮,GC测得纯度98%,计算收率为75%。
实施例3
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷,DBU(456.6g,3.0mol,3.0eq),1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌,降温至10±5℃,滴加DAST(193.4g,1.2mol,1.2eq),控制内温在 10±5℃,滴加完毕后,每小时升温5℃,升至25℃,并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分 面积+产物出峰积分面积)<0.5%时,即GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%, 结束反应,这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后,将反应液缓慢加入750g冰水中,分出有机相,水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3),合并全部有机相,用盐酸(750g, 1mol/L)洗涤数次,GC中控有机相无DBU残留,然后有机相用750g饱和碳酸氢 钠洗涤数次,直至pH值为7~8,再用无水硫酸钠干燥后过滤,将所得有机相滤液 减压浓缩得到粗品,粗品减压精馏,当温度升至80℃的时候开始接收馏分,得到 产品145g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯,GC测得纯度98.2%,计算收率为92%。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
实施例4
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷,吡啶(237.3g,3.0mol,3.0eq),1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌,降温至10±5℃,滴加BAST(265.5g,1.2mol,1.2eq),控制内温在 10±5℃,滴加完毕后,每小时升温5℃,升至25℃,并在25℃反应12小时。GC 中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分 面积+产物出峰积分面积)<0.5%,即GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%,结 束反应,这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后,将反应液缓慢加入720g冰水中,分出有机相,水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷总用量为312g×3),合并全部有机相,用盐酸(480g, 1mol/L)洗涤数次,GC中控有机相无吡啶残留,然后有机相用480g饱和碳酸氢钠 洗涤数次,直至pH值为7~8,再用无水硫酸钠干燥后过滤,将所得有机相滤液减 压浓缩得到粗品,粗品减压精馏,当温度升至80℃的时候开始接收馏分,得到产 品134g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯,GC测得纯度97.4%,计算收率为85%。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
实施例5
(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成
依次将312g二氯甲烷,吡啶(237.3g,3.0mol,3.0eq),1,4-环己二酮单乙二 醇缩酮(156.2g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三口反应瓶中。
开启搅拌,降温至10±5℃,滴加MOST(210.2g,1.2mol,1.2eq),控制内温 在10±5℃,滴加完毕后,每小时升温5℃,升至25℃,并在25℃反应12小时。 GC中控反应进程。当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积 分面积+产物出峰积分面积)<0.5%时,即GC中控监测到反应原料剩余量<0.5%, 结束反应,这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮,这里的产物是指8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。
反应结束后,将反应液缓慢加入750g冰水中,分出有机相,水相用312g二氯 甲烷萃取三次(二氯甲烷用量为312g×3),合并全部有机相,用盐酸(450g,1mol/L) 洗涤数次,GC中控有机相无吡啶残留,然后有机相用450g饱和碳酸氢钠洗涤数 次,直至pH值为7~8,再用无水硫酸钠干燥后过滤,将所得有机相滤液减压浓缩 得到粗品,粗品减压精馏,当温度升至80℃的时候开始接收馏分,得到产品137g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测,以确定其 结构式和纯度。由核磁共振氢谱谱图可以确定所得产品为8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸-7-烯,GC测得纯度97.7%,计算收率为86%。
(二)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成
与实施例1相同。
(三)4-氟环己酮的合成
与实施例1相同。
对比例1
与实施例1的区别在于:(一)8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成步骤不同。
对比例1采用以下步骤合成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯:
将2ml二氯甲烷、三乙胺三氟化氢(153g,1.0mol,1.0eq)加入1000ml的三 口反应瓶中,室温下滴加DAST(1.5eq),然后加入1,4-环己二酮单乙二醇缩酮 (156.2g,1.0mol,1.0eq),在氮气保护条件下搅拌3小时,反应混合物在室温 (25~30℃)用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,分液,有机相用二氯甲烷萃取两次(每 次二氯甲烷用量为312g),合并有机相,并用450g无水硫酸钠干燥,40℃下低真 空脱溶剂,得到反应产物。
对反应所得产物进行鉴定和分析,发现所得产物为8,8-二氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(如式Ⅵ所示)和8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式Ⅶ所示),其中,8- 氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度为10~20%。计算得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸 -7-烯的转化率为12%。
工艺路线如下所示:
由此可见,在对比例1的合成方法中,在强酸弱碱盐三乙胺三氟化氢存在下, 氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮反应中,8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式 Ⅶ所示)是作为副反应产物生成,纯度很低。进一步的实验表明:式Ⅵ所示的化合 物与式Ⅶ所示的化合物之间是无法相互转化的。
所以,采用对比例1制备4-氟环己酮时,由于三乙胺三氟化氢存在下8-氟-1,4- 二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的合成步骤中存在副反应而导致收率极低,从而使得该合成路 线的产品总收率也很低,纯度不高,经济效益差,不利于工业化生产。
相对而言,本发明的合成方法中,通过有机碱的加入,使得氟化剂与1,4- 环己二酮单乙二醇缩酮高选择性反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯,有效避 免了副反应的发生,所合成的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯纯度大于95%,大大 高于未加有机碱的反应得到的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的纯度(10~20%)。
应当注意的是,以上所述的实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明的任 何限制,通过参照典型实施例对本发明进行了描述,但应当理解为其中所用的词语 为描述性和解释性词汇,而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围 内对本发明作出修改,以及在不被离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽 管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例,但是并不意味着本发明限于 其中公开的特定例,相反,本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,包括以下步骤:
在碱性条件下,1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯;8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷;8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4-氟环己酮。
2.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮置于反应容器中,持续搅拌且保持温度在0~25℃的条件下向其中加入氟化剂;然后,升高温度至25~35℃进行反应;反应结束后,反应液经后处理得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯;其中,所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的质量比为(1~5):1,所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为(1~5):(1~5):1;
(2)将步骤(1)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C催化剂置于高压釜中,通入H2作为还原剂,压力保持在1~3MPa,在温度为15~35℃下反应2~24小时,反应结束后,过滤分离得到滤液,对所述滤液进行减压浓缩得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷;其中,所述第二反应溶剂、Pd/C催化剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1~5):(0.001~0.01):1;
(3)将步骤(2)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷和质量百分比浓度为30~36%的盐酸溶液置于另一反应容器中,加热至80~100℃,回流反应2~24小时后,所得反应液经后处理得到4-氟环己酮,其中,所述盐酸溶液与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的质量比为(3~6):1。
3.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,所述第一反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的至少一种。
4.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,所述有机碱选自吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
5.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫和三氟化硫吗啉中一种。
6.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种。
7.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,步骤(1)中,持续搅拌且保持温度在5~15℃的条件下向其中逐滴加入氟化剂。
8.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述升高温度是以每小时升温1~5℃的速度进行的。
9.如权利要求2所述的合成4-氟环己酮的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述反应结束通过气相色谱来控制:当气相色谱中控监测到反应原料剩余量<0.5%时,结束反应。
10.如权利要求1~9中任一项所述的方法制得的4-氟环己酮。
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