CN109232447A - 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 - Google Patents

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谢骏
陈学军
陈祥国
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于精细化工医药中间体领域，公开了一种1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。该方法以取代卤苄和叠氮化钠在脂肪醇类和水混合溶剂中叠氮化，经有机溶剂提取后，直接与乙炔在压力釜内反应制备中间体，然后分离出中间体，经过强酸脱苄基得到1H‑1,2,3‑三氮唑，再经过精馏提纯到高纯度的1H‑1,2,3‑三氮唑成品。整个合成路线的原料均廉价易得，合成过程少，操作简便，操作成本低，工艺绿色环保，十分适合于工业化生产，具有极强的工业应用价值。

Description

1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工制备技术领域，具体涉及一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法的制备方法。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑是一种重要的精细医药化工中间体，是β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体，同时也可以用于其他药物或精细化工产品的使用。
目前，经过中外文献资料检索，1H-1,2,3-三氮唑的合成方法大致有如下几种：
(1)文献Cationo A,1,2,3-Triazole[J].Ann.chim(Rome)1968,58,1507～1509报道，直接从叠氮酸和炔或烯在高温高压条件下反应制备；
(2)专利JP06410942以1,2-二氯乙醛和盐酸胲反应生产乙二醛的单肟腙或酰肟腙为中间体合成1H-1,2,3-三氮唑。
(3)专利JP05140121以对甲苯黄酰肼与1,2-二氯乙醛反应生产乙二醛的单肟腙或酰肟腙为中间体合成1H-1,2,3-三氮唑；
(4)《中国医药工业杂志》2003，34(8)中报道，以对甲苯磺酰氯、水合肼、乙二醛为原料环合制备；
(5)文献synlett,1998,431和专利CN1539829A中报道，以原料乙二醛、水合肼、盐酸羟胺，醋酐合成；
(6)《华西药学杂志》2001,16(4),273～275中报道，以苯并三氮唑为原料经过氧化脱羧制备；
(7)专利CN1011104607A中报道，以苯并三氮唑为原料，经过高锰酸钾氧化开环反应制备1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸粗品，然后在催化剂铜粉、铜氧化物或铜粉与吡啶或喹啉的混合催化下反应脱羧制备；
(8)Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1981,vol.17,#5p.510-515中报道，以苯并三氮唑为原料，在硫酸下用铬酸氧化制备一个盐，然后在高温高压下脱羧制备。
(9)日本专利JP01-143861和JP01-143862中报导用苄基叠氮和乙炔在高温高压条件下合成1-苄基三氮唑，然后高压氢化脱苄基制备1H-1,2,3-三氮唑。
(10)专利US20160200691中报道，苄基叠氮和醋酸乙烯酯在高温高压条件下合成1-苄基三氮唑，然后高压氢化脱苄基制备1H-1,2,3-三氮唑。
综合上述几条路线总结，路线(1)-(5)中直接或间接都用到了叠氮酸化合物，此类化合物不但剧毒，且具有强烈的爆炸性。因而增加了工艺操作危险，且工艺操作难以控制，稳定性差，产品质量不高，提纯困难，废水量大，成分复杂，环保处理压力大等问题，不适合工业化生产。路线(6)-(7)中以苯并三氮唑为原料，在中性或酸性条件下用高锰酸钾氧化，反应颜色深，得到的二酸中间体纯度不高。在后面的脱羧反应直接用二酸中间体在铜或铜氧化物的催化下干馏或湿法脱羧，存在脱羧困难，温度高，易产生碳化现象，产品纯度低，收率底等问题，从而导致生产成本高，同样不适合工业化放大生产。路线(8)中采用了铬酸和浓硫酸氧化得到络合盐，在高温和强酸条件下，苯并三氮唑颜色变黑，反应选择性差，收率低，且产生含铬有毒废水，处理困难。在脱羧过程中用到有毒溶剂苯，同时需要在高压高温条件下进行，操作危险性大，设备要求高，不适合工业化生产。路线(9)中采用苄基叠氮和乙炔在高温高压条件下合成1-苄基三氮唑，然后高压氢化脱苄基制备1H-1,2,3-三氮唑，原料苄基叠氮原料不易得，不稳定，易分解，自制分离困难。氢化脱苄用到价格昂贵的贵金属催化剂，同时反应过程需要高温高压条件，设备要求高，操作困难，不易放大，不适合工业化生产。路线(10)苄基叠氮和醋酸乙烯酯在高温高压条件下合成1-苄基三氮唑，然后高压氢化脱苄基制备1H-1,2,3-三氮唑。同样用到原料苄基叠氮，遇到路线(9)一样问题，同时用到原料醋酸乙烯酯，在高温高压条件下，会聚合成高分子化合物，对产物分离困难。同时反应过程需要高温高压条件，设备要求高，操作困难，不易放大，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺生产安全，操作简单，易于提纯、收率较高且实施成本较低的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。包括如下步骤：
步骤a：将原料叠氮化钠、4-取代苄卤溶于脂肪醇和水的混合溶剂，保温20～80℃，反应6～10小时，检测中控至4-取代苄卤≤0.2％；反应完毕，加入提取有机溶剂，分层，饱和盐水洗涤有机相，得到中间体化学式(II)的有机溶液；
步骤b：向中间体化学式(II)的有机溶液中转入压力釜内，氮气置换，通入乙炔气体，保温20～100℃，压力0.2～2Mpa，中控检测至中间体化学式(II)消失，反应结束，减压浓缩，残留物中加入有机溶剂析晶，过滤，干燥得到中间体化学式(III)；
步骤c：将中间体化学式(III)中加入有机溶剂中，加入酸性脱苄剂，70～110℃搅拌反应6～18小时，直至中间体化学式(III)消失；反应结束，经过后处理得成品化学式(I)；具体合成路线为：
其中，R＝CH3O-或者CH3CH2O-；X＝Cl或者Br。
优选地，所述步骤a中，所述4-取代苄卤选自氯苄、溴苄、4-甲氧基氯化苄、4-甲氧基溴化苄、4-乙氧基氯化苄和4-乙氧基溴化苄中的至少一种；优选为4-甲氧基氯化苄。
优选地，所述步骤a中，所述反应的溶剂为低级脂肪醇和水的混合溶剂，所述低级脂肪醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，所述低级脂肪醇与水的混合溶剂投料比为(6～8)∶1(m/m)。混合溶剂和4-取代苄卤的投料比为混合溶剂：4-取代苄卤＝(5～8)∶1(m/m)。
优选地，所述步骤a中，4-取代苄卤与叠氮化钠的投料摩尔比为1：1.1～1.5。
优选地，所述步骤a中，反应的温度为20～80℃，反应时间6～10小时。
优选地，所述步骤a中，提取有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。所述提取有机溶剂与4-取代苄卤的投料比为(5～8)：1(m/m)。
优选地，所述步骤b中，反应的压力为0.2～2Mpa，反应温度20～100℃。
优选地，所述步骤b中，析晶所用的有溶剂选自正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；20～25℃析晶2～3小时，0～5℃析晶1～2小时。
优选地，所述步骤c中，酸性脱苄剂为三氟乙酸或甲基磺酸，酸性脱苄剂与1-(4-取代苄基)-三氮唑的摩尔比为(1.5～5)∶1；
优选地，所述步骤c中，有机溶剂选自甲苯和二氯乙烷中的至少一种，1-(4-取代苄基)-三氮唑与有机溶剂的投料比为1∶(5～8)(m/m)。
优选地，所述步骤c中，反应温度为70～100℃，反应时间为15～30小时。
优选地，所述步骤c中，后处理包括蒸馏、提取、洗涤、浓缩、精馏提纯。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、原材料价格便宜，来源方便，简单易得，不受市场变化限制。
2、制取的叠氮化合物，直接提取用于下一步，不需要蒸馏处理，避免了叠氮化合物分离的不稳定，操作简单、安全。
3、反应后处理简单，易于提纯；产品纯度较高，稳定性好，收率高。物料回收套用，绿色环保。
4、避免使用剧毒试剂叠氮酸；不需要高温高压条件，提高了工艺操作安全，操作稳定，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
(1)4-甲氧基苄基叠氮(化学式(Ⅱ)化合物)的制备
氮气保护下，在1L反应烧瓶中投入4-甲氧基苄氯156.6g(1mol)，乙醇671g，水112g，叠氮化钠71.5g(1.1mol)，开动搅拌，升温到20℃，保温20℃反应10小时，取样HPLC控制反应终点，控制4-甲氧基苄氯≤0.2％。反应完毕，降温至室温，加入乙酸乙酯780g，搅拌20分钟，静止分层，再用饱和盐水200ml洗涤一次，水100ml洗涤一次，得化学式(Ⅱ)有机溶液。
(2)1-(4-取代苄基)-三氮唑(化学式(III)化合物)的制备
将上步所得有机溶液转入1000ml高压釜内，氮气试压，置换三次，然后充入乙炔气体至压力2.0Mpa，20℃搅拌反应，反应过程中保持压力。取样检测中间体化学式(II)消失。反应完毕，反应液转入蒸馏烧瓶，减压浓缩溶剂至残留200ml，滴加正己烷400ml，搅拌析晶。25℃搅拌3小时，然后冷却到5℃搅拌1小时，过滤，真空40℃干燥3小时，得中间体化学式(III)170.3g，摩尔收率90％。
(3)1H-1,2,3-三氮唑(化学式(I)化合物)的制备
将上步化学式(III)189.2g(1mol)1投入到3L烧瓶中，加入甲苯1520g，投入三氟乙酸570g(5mol)，搅拌升温到回流100℃，保温反应15小时，HPLC控制反应终点，控制化学式(Ⅱ)≤0.1％。反应完毕，降温到内温50℃，减压回收三氟乙酸和甲苯，残液中加入二氯甲烷500ml，加水50ml*2次洗涤，加饱和碳酸钠50ml*2次洗涤，加水50ml洗涤，再减压蒸馏回收二氯甲烷，再蒸馏收集化学式(I)粗品，所得粗品再通过精馏柱减压精馏提纯得到纯的化学式(Ⅲ)1H-1,2,3-三氮唑60.7g，GC含量99％以上，收率88％。
实施例2
(1)4-乙氧基苄基叠氮(化学式(Ⅱ)化合物)的制备
氮气保护下，在2L反应烧瓶中投入4-乙氧基苄溴215g(1mol)，甲醇1529g，水191g，叠氮化钠97.5(1.5mol)，开动搅拌，升温到40℃，保温40℃反应8小时，取样HPLC控制反应终点，控制4-乙氧基苄溴≤0.2％。反应完毕，降温至室温，加入甲酸乙酯1000g，搅拌20分钟，静止分层，再用饱和盐水200ml洗涤一次，水100ml洗涤一次，得化学式(Ⅱ)有机溶液。
(2)1-(4-乙氧基苄基)-三氮唑(化学式(III)化合物)的制备
将上步所得有机溶液转入2000ml高压釜内，氮气试压，置换三次，然后充入乙炔气体至压力0.2Mpa，升温100℃搅拌反应，反应过程中保持压力。取样检测中间体化学式(II)消失。反应完毕，反应液转入蒸馏烧瓶，减压浓缩溶剂至残留200ml，滴加正庚烷400ml，搅拌析晶。20℃搅拌3小时，然后冷却到0℃搅拌1小时，过滤，真空40℃干燥3小时，得中间体化学式(III)186.9g，摩尔收率92％。
(3)1H-1,2,3-三氮唑(化学式(I)化合物)的制备
将上步化学式(III)203.2g(1mol)1投入到3L烧瓶中，加入甲苯1520g，投入甲基磺酸144.2g(1.5mol)，搅拌升温到回流100℃，保温反应30小时，HPLC控制反应终点，控制化学式(Ⅱ)≤0.1％。反应完毕，降温到内温50℃，减压回收甲苯，残液中加入二氯甲烷500ml，加水50ml*2次洗涤，加饱和碳酸氢钠50ml*2次洗涤，加水50ml洗涤，再减压蒸馏回收二氯甲烷，再蒸馏收集化学式(I)粗品，所得粗品再通过精馏柱减压精馏提纯得到纯的化学式(Ⅲ)1H-1,2,3-三氮唑56.5g，GC含量99％以上，收率82％。
实施例3
(1)4-甲氧基苄基叠氮(化学式(Ⅱ)化合物)的制备
氮气保护下，在2L反应烧瓶中投入4-甲氧基苄溴201.1g(1mol)，异丙醇823g，水117g，叠氮化钠78g(1.2mol)，开动搅拌，升温到80℃，保温80℃反应6小时，取样HPLC控制反应终点，控制4-甲氧基苄溴≤0.2％。反应完毕，降温至室温，加入乙酸异丙酯1253g，搅拌20分钟，静止分层，再用饱和盐水200ml洗涤一次，水100ml洗涤一次，得化学式(Ⅱ)有机溶液。
(2)1-(4-甲氧基苄基)-三氮唑(化学式(III)化合物)的制备
将上步所得有机溶液转入2000ml高压釜内，氮气试压，置换三次，然后充入乙炔气体至压力1.0Mpa，50℃搅拌反应，反应过程中保持压力。取样检测中间体化学式(II)消失。反应完毕，反应液转入蒸馏烧瓶，减压浓缩溶剂至残留200ml，滴加石油醚400ml，搅拌析晶。25℃搅拌3小时，然后冷却到5℃，搅拌1小时，过滤，真空40℃干燥3小时，得中间体化学式(III)172.2g，摩尔收率91％。
(3)1H-1,2,3-三氮唑(化学式(I)化合物)的制备
将上步化学式(III)189.2g(1mol)1投入到2L烧瓶中，加入二氯乙烷946g，投入三氟乙酸342g(3mol)，搅拌升温升温到回流70℃，保温反应30小时，HPLC控制反应终点，控制化学式(Ⅱ)≤0.1％。反应完毕，降温到内温50℃，减压回收三氟乙酸和二氯乙烷，残液中加入二氯甲烷500ml，加水50ml*2次洗涤，加饱和碳酸钠50ml*2次洗涤，加水50ml洗涤，再减压蒸馏回收二氯甲烷，再蒸馏收集化学式(I)粗品，所得粗品再通过精馏柱减压精馏提纯得到纯的化学式(Ⅲ)1H-1,2,3-三氮唑58.65g，GC含量99％以上，收率85％。
实施例4
(1)4-乙氧基苄基叠氮(化学式(Ⅱ)化合物)的制备
氮气保护下，在2L反应烧瓶中投入4-乙氧基苄氯170.6g(1mol)，乙醇878g，水146g，叠氮化钠78g(1.2mol)，开动搅拌，升温到20℃，保温20℃反应10小时，取样HPLC控制反应终点，控制4-乙氧基苄氯≤0.2％。反应完毕，降温至室温，加入乙酸乙酯780g，搅拌20分钟，静止分层，再用饱和盐水200ml洗涤一次，水100ml洗涤一次，得化学式(Ⅱ)有机溶液。
(2)1-(4-乙氧基苄基)-三氮唑(化学式(III)化合物)的制备
将上步所得有机溶液转入2000ml高压釜内，氮气试压，置换三次，然后充入乙炔气体至压力2.0Mpa，80℃搅拌反应20小时，反应过程中保持压力。取样检测中间体化学式(II)消失。反应完毕，反应液转入蒸馏烧瓶，减压浓缩溶剂至残留200ml，滴加正己烷400ml，搅拌析晶。25℃搅拌3小时，然后冷却到5℃，搅拌1小时，过滤，真空40℃干燥3小时，得中间体化学式(III)186g，摩尔收率91.5％。
(3)1H-1,2,3-三氮唑(化学式(I)化合物)的制备
将上步化学式(III)203.2g(1mol)1投入到2L烧瓶中，加入甲苯1220g，投入三氟乙酸228g(2mol)，搅拌升温升温到回流100℃，保温反应15小时，HPLC控制反应终点，控制化学式(Ⅱ)≤0.1％。反应完毕，降温到内温50℃，减压回收三氟乙酸和甲苯，残液中加入二氯甲烷500ml，加水50ml*2次洗涤，加饱和碳酸钠50ml*2次洗涤，加水50ml洗涤，再减压蒸馏回收二氯甲烷，再蒸馏收集化学式(I)粗品，所得粗品再通过精馏柱减压精馏提纯得到纯的化学式(III)1H-1,2,3-三氮唑57.3g，GC含量99％以上，收率83％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤a：4-取代苄卤和叠氮化钠反应制备4-取代苄基叠氮；
步骤b：4-取代苄基叠氮与乙炔气体反应制备1-(4-取代苄基)-三氮唑；
步骤c：在酸性脱苄剂，1-(4-取代苄基)-三氮唑在有机溶剂中回流反应，脱除苄基，经后处理，得到1H-1,2,3-三氮唑；
其中R＝H，CH3O-，CH3CH2O-；X＝Cl或者Br。
2.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，4-取代苄卤选自氯苄、溴苄、4-甲氧基氯化苄、4-甲氧基溴化苄、4-乙氧基氯化苄和4-乙氧基溴化苄中的至少一种；优选为4-甲氧基氯化苄。
3.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，反应的溶剂为低级脂肪醇和水的混合溶剂，所述低级脂肪醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，所述低级脂肪醇与水的混合溶剂投料比为6～8∶1(m/m)；优选地，混合溶剂和4-取代苄卤的投料比为混合溶剂：4-取代苄卤＝5～8∶1(m/m)。
4.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，4-取代苄卤与叠氮化钠的投料摩尔比为1∶1.1～1.5；
优选地，所述反应的温度为20～80℃，反应时间6～10小时。
5.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述反应完成后，还需采用有机溶剂提取、洗涤，得到4-取代苄基叠氮的有机溶液，直接用于下一步反应；所述提取有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；
优选地，提取有机溶剂与4-取代苄卤的投料比为5～8∶1(m/m)。
6.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述反应的压力为0.2～2Mpa，反应温度20～100℃。
7.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，析晶所用的有溶剂选自正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种；20～25℃析晶2～3小时，0～5℃析晶1～2小时。
8.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，所述酸性脱苄剂为三氟乙酸或甲基磺酸，酸性脱苄剂与1-(4-取代苄基)-三氮唑的摩尔比为2～5∶1；
9.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，有机溶剂选自甲苯和二氯乙烷中的至少一种，1-(4-取代苄基)-三氮唑与有机溶剂的投料比为1∶5～8(m/m)；优选地，反应温度为70～100℃，反应时间为15～30小时。
10.根据权利要求1所述的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，后处理包括蒸馏、提取、洗涤、浓缩、精馏提纯。
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