CN109897010A - 一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种1,2,3‑三氮唑类化合物的连续合成方法。该连续合成方法包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3‑三氮唑类化合物。本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，后处理操作简单。

Description

一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法

技术领域

本发明涉及1,2,3-三氮唑的合成技术领域，具体而言，涉及一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法。

背景技术

含氮杂环化合物具有重要的应用价值和良好的生物活性，已有许多杂环化合物被开发为新药和农药品种，其合成、结构优化及开发研究，是当前有机化学和农药化学的研究重点。唑类化合物是最大的临床使用抗真菌药物。含有1,2,3-三氮唑的化合物显示出多样的生物活性，例如抗过敏、抗菌、抗病毒、抗结核等。

关于1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，现有技术主要有两种，一种是由烷基或酰基卤代物与1H-1,2,3-三氮唑发生取代反应得到(见Wang,X.；Zhang,L.；Krishnamurthy,D.；Senanayake,C.H.；Wipf,P.Org.Lett.2010,12,4632-4635.)，反应式如下：

但由于三氮唑有N-1和N-2两个反应位点，取代反应往往生成N-1取代和N-2取代两种混合物，区域选择性较差，异构体难以分离，收率较低。

另一种是由叠氮化合物与乙炔发生Huisgen环加成反应得到(见Wu,L.-Y.；Xie,Y.-X.；Chen,Z.-S.；Niu,Y.-N.；Liang,Y.-M.Synlett 2009,9,1453-1456.)，反应式如下：

由于乙炔气体极易燃烧爆炸，在传统釜式反应中存在极大的安全风险，对设备要求也高，不适合于工业化大生产。同时，上述反应在传统釜式工艺反应时间长，往往需要十几个小时甚至几天，生产效率较低。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，以解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。

进一步地，上述叠氮类化合物具有以下通式其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。

进一步地，上述叠氮类化合物和乙炔的摩尔比为1:1～30。

进一步地，上述连续反应设备中具有催化剂，催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种，优选催化剂相对于叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。

进一步地，上述反应原料中含有溶剂，溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷以及氯仿中的一种或多种，溶剂相对于叠氮类化合物的用量为1～50mL/g。

进一步地，上述叠氮类化合物和乙炔在0～100℃下发生Huisgen反应，优选在30～60℃下发生Huisgen反应。

进一步地，上述连续反应设备包括管式连续反应器或柱状反应器。

进一步地，上述反应原料在柱状反应器中的停留时间为10～100min。

进一步地，上述将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中的步骤包括：将叠氮类化合物溶解在溶剂中，形成叠氮类化合物溶液；将叠氮类化合物溶液通过液体泵泵入连续反应设备中同时将乙炔通过气体流量控制器送入连续反应设备中。

进一步地，上述液体泵的泵速为0.5～2.0mL/min，乙炔的流速为10～50mL/min，优选为25～35mL/min。

进一步地，上述连续反应设备配备有：换热设备，用于调节连续反应设备的温度；温度检测设备，用于监测连续反应设备中的反应温度；压力检测设备，用于监测连续反应设备中的反应压力；在线PAT设备，用于检测连续反应设备的产物组成；自动化控制系统；自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、换热设备、温度检测设备、压力检测设备和在线PAT设备电连接。

应用本发明的技术方案，连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。另外采用连续反应设备，使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，纯度高达90％以上，后处理操作简单。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，现有将叠氮化合物与乙炔在传统反应釜中发生Huisgen环加成反应，由于乙炔气体极易燃烧爆炸，在传统釜式反应中存在极大的安全风险，对设备要求也高，不适合于工业化大生产。同时，上述反应在传统釜式工艺反应时间长，往往需要十几个小时甚至几天，生产效率较低，因此为了解决上述安全风险高、生产效率低的问题，本申请提供了一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，该连续合成方法包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。

本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。另外采用连续反应设备，使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，纯度高达90％以上，后处理操作简单。

用于本申请的叠氮类化合物可以采用现有技术中Huisgen反应常用的叠氮类化合物，优选上述叠氮类化合物具有以下通式其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。其中上述的直链烷基优选为C1～C10的直链烷基，支链烷基为C2～C10的支链烷基，取代芳基的取代基选自C1～C10的烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基或卤素原子中的任意一种或多种，取代杂环的取代基选自C1～C10的烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基或卤素原子中的任意一种或多种，环状烷基为C1～C10的环状烷基。

为了提高叠氮类化合物的转化率，优选上述叠氮类化合物和乙炔的摩尔比为1:1～30。

在本申请一种实施例中，上述连续反应设备中具有催化剂，用于本申请的催化剂可以选自Huisgen反应常用的催化剂，优选上述催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种。为了在尽可能提高催化效率的同时节约催化剂成本，优选催化剂相对于叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。

为了提高反应效率，优选上述反应原料中含有溶剂，用于本申请的溶剂需要能够对叠氮类化合物具有良好的溶解性，优选溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷以及氯仿中的一种或多种。通过添加溶剂使得反应速率增加，并且通过进一步控制溶剂的添加量来得到适宜的反应速率，优选上述溶剂相对于叠氮类化合物的用量为1～50mL/g。

本申请的叠氮类化合物和乙炔在0～100℃下发生Huisgen反应，优选在30～60℃下发生Huisgen反应。通过上述温度的控制，进一步控制Huisgen反应在较高且较安全的反应速率。

用于本申请的连续反应设备包括但不限于管式连续反应器和柱状反应器，优选上述连续柱状反应器。选用柱状反应器更适合本申请的气液原料的反应。此外，上述连续反应设备也可以采用连续式反应釜进行。

为了尽可能控制副反应的发生，优选上述反应原料在柱状反应器中的停留时间为10～100min。

在本申请一种实施例中，将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中的步骤包括：将叠氮类化合物溶解在溶剂中，形成叠氮类化合物溶液；将叠氮类化合物溶液利用液体泵泵入连续反应设备中同时将乙炔通过气体流量控制器送入连续反应设备中。将气体反应物和液体反应物通过不同的设备连续送入，易于控制反应物的比例以及连续反应设备的压力。

优选地，上述液体泵的泵速为0.5～2.0mL/min，上述乙炔的流速为10～50mL/min，优选为25～35mL/min。以在实现上述叠氮化合物和乙炔摩尔比的基层上，依据上述泵速调整乙炔的送入速度，进而控制连续反应设备的压力在安全压力范围内。

在本申请一种实施例中，为了提高本申请的上述连续合成方法进行的精确度和安全性，优选上述连续反应设备配备有换热设备、温度检测设备、压力检测设备、在线PAT设备和自动化控制系统，换热设备用于调节连续反应设备的温度；温度检测设备用于监测连续反应设备中的反应温度；压力检测设备用于监测连续反应设备中的反应压力；在线PAT设备用于检测连续反应设备的产物组成；自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、换热设备、温度检测设备、压力检测设备和在线PAT设备电连接。

采用自动化控制系统与上述各设备连接，比如温度检测设备和压力检测设备将检测结果输送至自动化控制系统，自动化控制系统根据该检测结果判断是否需要调整连续反应设备的温度和压力，根据判断结果向气体流量控制器发送是否调节乙炔流速的指令，向换热设备发出是否需要调整温度的指令；在线PAT设备将产物组成结果传输至自动化控制系统，自动化控制系统根据该结果判断是否需要调整叠氮类化合物和乙炔的比例、连续反应设备的温度和压力，并且根据判断结果向液体泵发出是否调节泵速的指令、向气体流量控制器发送是否调节乙炔流速的指令，向换热设备发出是否需要调整温度的指令。因此，通过上述设置可对反应的相关参数例如温度、压力、流速等进行精确的控制和实时的反馈，同时可以实现在线分析，使得产物质量在线监控，大大提高设备集成化程度，为反应提供可靠的设备支持。

以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。

采用以下实施例实现上述反应。

实施例1

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中(化合物Ia和乙炔的摩尔比约为1:1.8)，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.8g，收率90％。

实施例2

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以0.5mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为50min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.9g，收率91％。

实施例3

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以2.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为15min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为97％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.5g，收率88％。

实施例4

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于甲苯(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为96％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.2g，收率85％。

实施例5

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有无水硫酸铜催化剂(0.51g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，流经过核磁共振确认产物为目标产物，出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.9g，收率91％。

实施例6

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以10mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为40min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为96％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.3g，收率86％。

实施例7

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以50mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为10min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为97％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.2g，收率85％。

实施例8

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以25mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为35min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.9g，收率91％。

实施例9

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在60℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品11.0g，收率92％。

实施例10

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在100℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.0g，收率84％。

实施例11

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在30℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为99％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品10.8g，收率90％。

实施例12

室温下，将化合物Ia(10g，75.1mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在0℃油浴中反应生成化合物IIa，出口取样HPLC分析，产品纯度为93％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品9.9g，收率83％。

实施例13

室温下，将化合物Ib(10g，68.0mmol)溶解于DMSO(100mL)中搅拌澄清后形成溶液，用液体泵以1.0mL/min的速度将溶液打入到一段装有CuI催化剂(0.43g，2.3mmol)的连续反应柱(连续反应柱的体积为50mL)中，通过气体流量控制器将乙炔气体以30mL/min的速度同时打入到上述连续反应柱中，控制保留时间为30min，连续反应柱浸没在40℃油浴中反应生成化合物IIb，出口取样HPLC分析，产品纯度为90％，经过核磁共振确认产物为目标产物，流出的体系于真空下浓缩脱除溶剂得到产品9.5g，收率81％。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：。

本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。另外采用连续反应设备，使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，纯度高达90％以上，后处理操作简单。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，其特征在于，包括：

将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在所述连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。

2.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述叠氮类化合物具有以下通式或R′-N₃，其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述叠氮类化合物和所述乙炔的摩尔比为1:1～30。

4.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应设备中具有催化剂，所述催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种，优选所述催化剂相对于所述叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。

5.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述反应原料中含有溶剂，所述溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷以及氯仿中的一种或多种，所述溶剂相对于所述叠氮类化合物的用量为1～50mL/g。

6.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述叠氮类化合物和所述乙炔在0～100℃下发生所述Huisgen反应，优选在30～60℃下发生所述Huisgen反应。

7.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应设备包括管式连续反应器或柱状反应器。

8.根据权利要求7所述的连续合成方法，其特征在于，所述反应原料在所述柱状反应器中的停留时间为10～100min。

9.根据权利要求5所述的连续合成方法，其特征在于，将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中的步骤包括：

将所述叠氮类化合物溶解在所述溶剂中，形成叠氮类化合物溶液；

将所述叠氮类化合物溶液通过液体泵泵入所述连续反应设备中同时将所述乙炔通过气体流量控制器送入所述连续反应设备中。

10.根据权利要求9所述的连续合成方法，其特征在于，所述液体泵的泵速为0.5～2.0mL/min，所述乙炔的流速为10～50mL/min，优选为25～35mL/min。

11.根据权利要求9所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应设备配备有：

换热设备，用于调节所述连续反应设备的温度；

温度检测设备，用于监测所述连续反应设备中的反应温度；

压力检测设备，用于监测所述连续反应设备中的反应压力；

在线PAT设备，用于检测所述连续反应设备的产物组成；

自动化控制系统；所述自动化控制系统与所述液体泵、所述气体流量控制器、所述换热设备、所述温度检测设备、所述压力检测设备和所述在线PAT设备电连接。