CN106831599A - 一种合成1‑二氟甲基咪唑及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法,其特征在于,将二氟溴乙酸乙酯、底物咪唑及其衍生物、碱溶解于反应溶剂中,并加热搅拌混合液使之发生二氟甲醚化反应,其中底物为苯并咪唑,2‑苯基苯并咪唑,5‑硝基苯并咪唑,5,6‑二甲基苯并咪唑,咪唑,2‑甲基咪唑,2‑乙基咪唑。本发明以二氟溴乙酸乙酯作为二氟甲基化试剂,无需消耗臭氧,绿色环保,整个反应条件温和,后处理简单。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及1-二氟甲基咪唑及其衍生物的制备方法。
背景技术
咪唑及其衍生物是一些具有生物活性化合物的重要结构单元,已经被广泛应用于医药,材料学和催化反应中,此外,它们还可以被用来制备N-杂环卡宾前体。N-杂环卡宾作为一种常用的金属配体和有机小分子催化剂,已经得到了科研工作者的广泛关注。随着含氟有机合成方法的发展,科学家们发现对有机化合物进行选择性的氟化和氟烷基化,能够明显的改变其电子和结构特性。其中,含二氟甲基的化合物由于其在药物、农药、化学试剂以及材料学中的潜在应用,已经引起人们广泛的关注。尤其在药物方面,二氟甲基的引入能够明显提高药物的膜通透性,生物利用率,以及增加其新陈代谢的稳定性。常见的药品如依洛尼塞,加雷沙星,常见的农药如甲磺草胺和唑草酮。因此在咪唑及其衍生物的氮上引入二氟甲基基团,具有重要的理论和实际意义。关于1-二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法的研究也吸引了许多有机合成工作者的广泛关注。
目前,通过二氟化试剂形成二氟卡宾来合成二氟甲醚化合物是构建二氟甲醚化合物的重要途径之一。Lyga等以二氟氯甲烷为二氟卡宾试剂,以四氢呋喃作为溶剂,在氢化钠作为碱的条件下,得到N-二氟甲醚化合物;胡金波等以二氟氯甲基芳基酮和二氟氯甲基芳基砜作为二氟卡宾试剂,以乙腈为溶剂,在氢氧化钾存在的条件下,得到相应的二氟甲氧基化合物和N-二氟甲基化合物;并于2013年发现以溴代二氟甲基三甲基硅烷作为二氟卡宾来源,在碱性条件下,可以与O-,S-,N-,P-亲核物质生成相应的二氟甲醚化合物;Prakash等以咪唑和苯并咪唑为原料,用三氟甲基三甲基硅烷试剂,在中性条件下生成二氟甲醚化合物。然而,由于这些方法中常用的二氟氯甲烷会消耗臭氧,而其它的二氟卡宾试剂需要制备且价格昂贵,考虑到环境保护和放大生产的可行性,因此,急需寻找一种新的且价格低廉的二氟卡宾试剂用于合成1-二氟甲基咪唑及其衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用廉价的二氟卡宾试剂合成1-二氟甲基咪唑及其衍生物的方法。
本发明的目的实现途径为:一种1-二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法,将二氟溴乙酸乙酯、底物咪唑及其衍生物和碱溶解于反应溶剂中,并加热搅拌混合液使之发生二氟甲醚化反应,其中底物为如下任意结构化合物之一:
上述步骤中,碱采用氢氧化钾,其用量为底物咪唑及其衍生物的0.5-1.5当量。
上述步骤中,反应溶剂为乙醇、DMF、乙腈和二氧六环中任意一种。
上述步骤中,反应温度为50℃-60℃。
上述步骤中,二氟溴乙酸乙酯与底物咪唑及其衍生物的摩尔比为1-2:1。
与现有技术相比,本发明的优点有:
1.二氟溴乙酸乙酯作为二氟甲基化试剂,与传统方法中的二氟氯甲烷相比,无需消耗臭氧,绿色环保。
2.二氟溴乙酸乙酯作为二氟甲基化试剂,易于购买、价格低廉。
3.氢氧化钾作为碱的用量大幅度缩减。
4.整个反应条件温和,后处理简单。
5.本反应无需过渡金属作为催化剂,使其对环境的危害降到最低。
具体实施方式
实施例1
向25mL耐压瓶中依次加入苯并咪唑(0.5mmol),二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol),氢氧化钾(0.5mmol),乙腈(1ml),密封耐压瓶,将其放入预先加热到60℃的油浴中反应6h。反应结束后,冷却至室温。向反应液中加入30mL水,再用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作洗脱液经过柱层析得到目标化合物,得率为94%。
实施例2
向25mL耐压瓶中依次加入5,6-二甲基苯并咪唑(0.5mmol),二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol),氢氧化钾(0.5mmol),乙腈(1ml),密封耐压瓶,将其放入预先加热到60℃的油浴中反应6h。反应结束后,冷却至室温。向反应液中加入30mL水,再用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物。粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作洗脱液经过柱层析得到目标化合物,得率为87%。
将其中的苯并咪唑替换成5-硝基苯并咪唑,产率为79%。将其中的苯并咪唑替换成2-苯基苯并咪唑,产率为93%。将其中的苯并咪唑替换成咪唑,产率为76%。将其中的苯并咪唑替换成2-甲基咪唑,产率为92%。将其中的苯并咪唑替换成2-乙基咪唑,产率为94%。
实施例3
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:
氢氧化钾的使用量为0.75mmol,1-二氟甲基苯并咪唑收率为95%。
实施例4
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:,
氢氧化钾的使用量为0.25mmol,1-二氟甲基苯并咪唑收率为63%。
实施例5
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:
反应溶剂为二氧六环,1-二氟甲基苯并咪唑收率为90%。
实施例6
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:
反应溶剂为DMF,1-二氟甲基苯并咪唑收率为91%。
实施例7
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:
反应溶剂为乙醇,1-二氟甲基苯并咪唑收率为73%。
实施例8
反应步骤与实施例1完全相同,不同之处在于:
反应温度为50℃,1-二氟甲基苯并咪唑收率为84%。
Claims (5)
1.一种1‐二氟甲基咪唑及其衍生物的合成方法,其特征在于,将二氟溴乙酸乙酯、底物咪唑及其衍生物、碱溶解于反应溶剂中,并加热搅拌混合液使之发生二氟甲醚化反应,其中底物为如下任意结构化合物之一:
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,碱采用氢氧化钾,其用量为底物咪唑及其衍生物的0.5‐1.5当量。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应溶剂为乙醇、DMF、乙腈和二氧六环中任意一种。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应温度为50℃‐60℃。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,二氟溴乙酸乙酯与底物咪唑及其衍生物的摩尔比为1‐2:1。
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