CN104284899A - 三环化合物和其应用方法 - Google Patents

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乔治亚特·卡斯塔涅多
冯健文
克里斯汀·A·G·N·蒙塔尔贝蒂
史蒂文·施塔本
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及新的式I化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R4、R5、R6、R7、R8和下标m和n各自具有文中所述的含义。式I化合物和其药物组合物可用于治疗其中观察到NF-kB信号的不希望的或过度活化的疾病和病症。

Description

三环化合物和其应用方法
发明领域
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物疾病的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗癌症和炎性疾病和病症等的NF-kB-诱导激酶(NIK)的抑制剂。NF-kB诱导激酶(NIK)也被称为MAPK激酶14(MAP3K14)并且是丝氨酸/苏氨酸激酶和MAPK家族的成员。其最初是在双杂交筛选中作为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合伴侣被发现的[参见Malinin,NL等,Nature,1997,385:540-4]。NIK的过度表达导致NF-kB的活化，并且缺乏激酶活性的NIK的显性阴性形式能够抑制响应于TNF和IL-1处理的NF-kB活化。因此，NIK已被认定是NF-kB信号通道的重要组成部分。科学研究已表明在癌症细胞中阻断NF-kB信号通道可造成该细胞停止增殖、死亡和/或对其它抗癌治疗的作用更加敏感。另外，研究还表明NF-κB控制炎症所涉及的许多基因的表达，并且发现NF-kB信号在许多炎性疾病例如狼疮(包括系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、关节炎、脓毒病、胃炎、哮喘等中是长期活化的。因此，能抑制NIK并且由此抑制、减弱和/或减轻NF-kB信号通道的不希望的或过度活化的有机化合物对于其中可观察到NF-kB信号的所述不希望的或过度活化的疾病和病症的治疗具有治疗益处。
发明概述
式I化合物
其中
A1、A2、A3和A4选自由以下组成的组：A1、A2、A3各自是N且A4是C；A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3是N(RN3)且A4是C；
A1是C，A2是N(RN2)，A3是N且A4是C，其中RN2是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；A1是C且A2和A3之一是N且另一个是S且A4是C；A1是C，A2是S，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3和A4是N；A1是C，A2是N，A3是C(RA3)且A4是N；A1是C，A2是C(RC2)，A3是S且A4是C，其中RC2是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；和A1是C，A2和A3和A4各自是N；A5和A6各自独立地是C或N；X是O或C(R1)2；m是0至4的整数；R1、R2和RA3和RN3每次出现时各自独立地选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-10环烷基、-C(＝O)(X1)1-C2-9杂环烷基、＝O、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-4亚烷基氧基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基、亚苯基、5-6元亚杂芳基，R1a和R1b各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C2-6杂环烷基、C2-6杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基和苄基，或R1a和R1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y1是O、NR1d或S，其中R1d是氢或C1-6烷基；其中R1、R2和RA3和RN3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0-4个R1/2取代基取代，所述R1/2取代基选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、C2-6杂环烷基、-C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-6(卤代)烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝NOH)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-6烷基)C1-6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接在B环中的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6-元碳环或杂环任选被1至2个R1/2取代基取代；R4和R6当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；R5选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；R7在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)R7a、-C(＝O)H、-C(＝O)OR7a或-C(＝O)NR7aR7b，其中R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-9杂环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，和其中R7a和R7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的C2-9杂环烷基；R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH；或备选地R7和R8结合形成C3-10环烷基、C2-9杂环烷基，其中6元芳基、5-6元杂芳基环或3-6元杂环烷基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基；并且其中单独的或与R8结合的R7取代基任选被1至5个RR7/8取代基取代，RR7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5环烷基和C2-5杂环烷基、＝O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)OH、-(X7)0-1-C(＝O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(＝O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)ORR7和-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)ORR7，其中X7选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基，且RR7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C2-6杂环烷基；并且下标n是0-1的整数。
在一个实施方案中和任何前述或下面的实施方案的方面中，本发明提供式I化合物，其中在式I中
其中A1、A2、A3和A4选自由以下组成的组：A1、A2、A3各自是N且A4是C；A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3是N(RN3)且A4是C；A1是C，A2是N(RN2)，A3是N且A4是C，其中RN2是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；A1是C且A2和A3之一是N且另一个是S且A4是C；A1是C，A2是S，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3和A4是N；A1是C，A2是N，A3是C(RA3)且A4是N；A1是C，A2是C(RC2)，A3是S且A4是C，其中RC2是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；和A1是C，A2和A3和A4各自是N。符号A5和A6各自独立地是C或N。符号X是O或C(R1)2。下标m是0至4的整数。R1、R2和RA3和RN3每次出现时各自独立地选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、＝O、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基、亚苯基、5-6元亚杂芳基，R1a和R1b各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C2-6杂环烷基、C2-6杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基和苄基，或R1a和R1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y1是O、NR1d或S，其中R1d是氢或C1-6烷基；其中R1、R2和RA3和RN3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0-4个R1/2取代基取代，所述R1/2取代基选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-CF3、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、C2-6杂环烷基、-C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOH)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-6烷基)C1-6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接在B环中的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6-元碳环或杂环任选被1至2个R1/2取代基取代。R4和R6当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。R5选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2
R7在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)R7a、-C(＝O)OR7a或-C(＝O)NR7aR7b，其中R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-9杂环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，和其中R7a和R7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的C2-9杂环烷基。R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH或备选地R7和R8结合形成C3-10环烷基、C2-9杂环烷基，其中6元芳基或5-6元杂芳基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基；并且其中单独的或与R8结合的R7取代基任选被1至5个RR7/8取代基取代，所述RR7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5环烷基和C2-5杂环烷基、＝O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)OH、-(X7)0-1-C(＝O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(＝O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)ORR7和-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)ORR7，其中X7选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基，和RR7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C2-6杂环烷基；并且下标n是0-1的整数。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，本发明提供式I-A或I-B化合物
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，所述化合物具有下面式的结构
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，化合物具有下面式的结构
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1、A2和A3各自是N且A4是C，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在式I或其亚式化合物中，m是1-4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在式I或其亚式化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在式I或其亚式化合物中，m是0-2且RA3不是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中m是0至4。R2任选被取代并选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A4各自是C且A2是NRN2，且A3是N，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中RN3任选被取代并选自氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。
R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A4各自是C且A2和A3之一是N且另一个是S，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是N；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是N；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，其中A1、A4各自是C，A2是S且A3是C(RA3)；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1、A4各自是C，A2是S且A3是C(RA3)；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，其中A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)，其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1是C且A2、A3和A4各自是N，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，A1和A4各自是C且A2是CRA2且A3是S，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是1-4。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，Y1是O。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7在每次出现时任选被取代且独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或-C(＝O)NR7aR7b；且R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7任选被取代且选自：呋喃、唑、异唑、二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃和苯并噻吩。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7任选被取代且选自：呋喃、唑、异唑、二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃和苯并噻吩。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7任选被取代且选自：唑、异唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7任选被取代且选自：唑、异唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑、噻唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7任选被1-5个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H和-(X7)0-1-ORa。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7选自：
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7选自甲基、乙基羟基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、环丙基、3-羟基环丁-1-基环丙基甲基、异丙基和1-羟基乙-1-基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，并且其中6元芳基或5-6元杂芳基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、戊内酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、四氢吡喃、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、二环[2.2.1]庚烷、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和6-氧杂二环[3.2.1]己烷。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R7和R8与它们所连接的式I中的碳原子(下面以“*C”表示)结合形成选自以下的环：
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，n是0。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R4、R5和R6，当存在时，各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R4、R5和R6各自独立地选自氢、F、Cl、CN和NO2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R4、R5和R7各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0和RA3和RN3,，如果存在的话，是氢。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH；且R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；或备选地连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接至B环的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元碳环或杂环，且其中所述3-7元碳环或杂环任选被取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，m是0，且RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，RA3和RN3,，如果存在的话，选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；m是1至2；且R2在每次出现时独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，RA3和RN3,，如果存在的话，是氢，且m是1至2，且R2在每次出现时独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R2，在第一次出现时，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，X1不存在，或X1是C1-4亚烷基、C1-4亚烷基氧基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-4卤代亚烷基和5-6元亚杂芳基，且其中X1任选被1-2个R1/2基团取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，X1不存在，或X1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚甲基氧基。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，X1不存在，或X1任选被取代且选自吡咯、吡唑、三唑、咪唑、四唑、唑、二唑、噻唑和噻二唑。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，Y1是O。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在式I、I-A、I-A1-I-A10或II-A1-II-A10化合物中，连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基结合形成3至6元碳环或杂环并被1至2个R1/2取代基取代。
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，R1、R2在其首次出现时，RA3和RN3，各自如果存在的话，独立地选自：
在一个实施方案中和任何前述或后面的实施方案的方面中，在其亚式的式I化合物中，其中所述本发明化合物选自下面表1中所列的组：
另一方面，本发明提供用于合成式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)的化合物中间体。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和治疗惰性载体。
另一方面，本发明提供式I化合物治疗疾病和病症例如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等的方法(和/或用途)。
另一方面，本发明提供了用于制备治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等的药物的式I化合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗疾病和病症包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等的式I化合物。
发明详述
本发明提供了式I化合物、包含式I化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物治疗涉及NF-kB信号通道的不希望的或过度活化的疾病和病症、例如某些癌症和炎性疾病和病症的方法。
定义
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指具有所指定的碳原子数(即，C1-8是指1至8个碳)的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔丁基、异-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个叁键的不饱和烷基。所述不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。术语“环烷基”、“碳环的”或“碳环”是指总共具有3至10个环原子的烃环系统(例如3-10元环烷基是具有3至10个环原子的环烷基，或C3-10环烷基是具有3-10个碳环原子的环烷基)，并且3-5元环烷基是完全饱和的或在环顶点间具有不超过一个双键，且6元环烷基或更大的环烷基是完全饱和的或在环顶点间具有不超过两个双键。所述单环或多环可以任选被1个或多个氧代基团取代。术语"环烷基"、"碳环的"或"碳环"还包括多环系统，其中连接至分子的其余部分的环基是如上所定义的饱和的或部分不饱和的环，并且其中所述多环系统在多环环系统内还可能包含文中所定义的稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。本文所用的“环烷基”、“碳环的”或“碳环”还可以是指二环、多环和螺环烃环系统，例如二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃等。本文所用的术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环”和“碳环的”包括其单和多卤化的变体，并且可以任选被例如＝O取代。术语“亚环烷基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自环烷基、碳环或碳环基团的二价基团。
除非另有说明，术语“杂烷基”，自身或与其它术语组合的，是指由指定数量的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可置于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可置于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的剩余部分相连接的位置。“杂烷基”可包含最多三个不饱和单元，并且还包括单-和多-卤化的变体或其组合。其实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH＝N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。文中所用的术语"羟基烷基"包括被一个或多个羟基基团取代的烷基。
术语“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”是指饱和或部分不饱和的环系统基团，其总共具有3-10个环原子(例如3-10元杂环烷基是具有3-10个环原子的杂环烷基，C2-9杂环烷基是具有3-10个环原子且其中2-9个环原子是碳的杂环烷基)，含有1至5个选自N、O和S的作为环原子的杂原子，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。术语“杂环烷基”、“杂环的”和“杂环”还包括多环系统，其中连接至分子的其余部分的环基是如上所定义的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的饱和的或部分不饱和的环，并且其中所述多环系统在多环环系统内还可能包含文中所定义的稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。除非另有说明，“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”可以是单环、二环、螺环或多环环系。“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”基团可通过一个或多个环碳或杂原子连接到分子的剩余部分上。“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”可包括其单-和多-卤化的变体并且可以任选被例如＝O取代。术语“亚杂环烷基”本身或作为另一取代基的部分意指衍生自杂环烷基、杂环的或杂环基团的二价基团。
术语“亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指由烷烃衍生的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的这些基团在本发明中是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”是指分别具有双键或叁键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”还可以包括单和多-卤化的变体。
术语“亚杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和–S-CH2-C≡C-。对于亚杂烷基来说，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。术语“亚杂烷基”还可以包括单和多-卤化的变体。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的剩余部分的这些烷基基团，并且进一步包括其单-和多-卤化的变体。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”自身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤代)烷基”意在包括“烷基”和“卤代烷基”取代基。另外，术语“卤代烷基”旨在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如术语“C1-4卤代烷基”包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。文中所用的术语"(卤代)烷基"包括任选卤代的烷基。因此术语"(卤代)烷基"包括烷基和卤代烷基(例如单卤代烷基和多卤代烷基)。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的、通常是芳香族的烃环基团，其可以是单环或稠合在一起的多环(最多三个环)并且具有所述数目的芳基环原子。术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基环，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的剩余部分上。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。对于所有的上述芳基和杂芳基环系来说，任选的取代基可以选自以下进一步描述的可接受的取代基。
在某些实施方案中，以上术语(例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所示基团的取代和未取代形式。对于各类型的基团来说，优选的取代基如下所示。
烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基的那些基团)的取代基可以是各种基团，包括但不限于-卤素、-OR'、-NR'R″、-SR'、-SiR'R″R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R″、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR″′C(O)NR'R″、-NR″C(O)2R'、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR'、-NR″′C(NR'R″)＝N-CN、-NR″′C(NR'R″)＝NOR'、-NHC(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NR'S(O)2R″、-NR″′S(O)2NR'R″、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R″、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-(CH2)1-4CONR'R″，数量是0至(2m'+1)，其中m'是该基团中的碳原子总数。R'、R″和R″′彼此独立地是指包括下述的基团：例如氢、未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基、或未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基等。当R'和R″连接到相同的氮原子上时，它们可与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基(包括杂烷基、亚烷基)的其它取代基包括例如＝O、＝NR'、＝N-OR'、＝N-CN、＝NH，其中R'包括以上所述的取代基。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是可变的并且通常选自(包括但不限于)-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R″、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R″、-C(O)R'、-OC(O)NR'R″、-NR″C(O)R'、-NR″C(O)2R'、-NR'C(O)NR″R″′、-NHC(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R″、-NR'S(O)2R″、-N3、全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R″、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R″R″′、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-(CH2)1-4CONR'R″，数量是0至芳香族环系上的开放价键的总数；并且其中R'、R″和R″′独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳基氧基-C1-4烷基。其它适当的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基连接到环原子上的所有上述芳基取代基。当芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接基(例如-(CH2)1-4-NR'R")时，亚烷基连接基还包括卤代变体。例如，当用作取代基的一部分时，连接基“-(CH2)1-4-”包括二氟亚甲基、1,2-二氟亚乙基等。
本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
本文所用的术语“手性的”是指与其镜像不能重叠的分子，而术语“非手性的”是指能够与其镜像重叠的分子。
本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学构成、但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
本文所用的在化学结构中与键相交的波浪线“”表示在化学结构中与波浪键相连的原子与分子的其余部分或分子片段的其余部分的连接点。
本文中，位于带有下标整数范围的括号(例如(Xd)0-2)内的基团(例如Xd)表示该基团可具有该整数范围所指定的出现次数。例如(Xd)0-1是指基团Xd可以不存在或可出现一次。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、波谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析方法例如电泳和色谱进行分离。
“对映异构体”是指化合物的互为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
本文所用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”，John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物例如外消旋混合物均构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，将前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来指定该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋性的。带有前缀(+)或d的化合物是右旋性的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，所不同的是它们互为镜像。特定的立体异构体也被称作对映异构体，并且，该异构体的混合物通常被称作对映异构体混合物。将对映异构体的50:50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们出现在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指全无光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也被称作质子转移互变异构体)包括通过质子的迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过键合电子的结构重构所产生的相互转化。
本文所用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中的溶剂分子是水的复合物。
本文所用的术语“保护基”是指通常用于阻挡或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如“氨基保护基”是连接到氨基上的阻挡或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻挡或保护羟基官能团的羟基的取代基。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指阻挡或保护羧基官能团的羧基的取代基。常用的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其应用的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述的化合物上的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过将该化合物的中性形式与足量的所需碱直接或在适当的惰性溶剂中接触来得到。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁(ferric)、亚铁(ferrous)、锂、镁、锰(manganic)、二价锰(manganous)、钾、钠、锌的盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐的实例包括下述化合物的盐：伯、仲和叔胺，包括取代的胺、环状胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过将该化合物的中性形式与足量的所需酸直接或在适当的惰性溶剂中接触来得到。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸的盐例如精氨酸盐等以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。(参见例如Berge,S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有可使得该化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式可通过将盐与碱或酸接触、然后按照常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度方面，但对于本发明的目的来说，盐与化合物的母体形式是等价的。
除了盐的形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所用的术语“前药”是指在生理学条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境下通过化学或生物化学方法转化成本发明化合物。例如，当与适当的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化成本发明化合物。
本发明的前药包括其中的氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的通常用三个字母符号指定的氨基酸，并且还包括磷酸化丝氨酸、磷酸化苏氨酸、磷酸化酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基可以被衍生化成酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将羟基转化成例如不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基来衍生化成前药的形式，如Fleisher,D.等，(1996)，改进的口服药物传递:通过使用前药克服溶解度的限制(Improved oral drugdelivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs)，AdvancedDrug Delivery Reviews,19:115所述的那样。与羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯一样，羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被基团(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能团取代的烷基酯，或其中酰基是上述的氨基酸酯。该类型的前药记载于J.Med.Chem.,(1996),39:10。更具体的实例包括将醇基团的氢原子用基团例如(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基代替，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基所产生的基团)。
关于前药衍生物的其它实例，可参见例如a)前药的设计(Design ofProdrugs)，H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等编(Academic Press,1985)；b)药物设计和开发手册(A Textbook of Drug Design and Development)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前药的设计和应用(Designand Application of Prodrugs)”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，在此将它们均具体地加入作为参考。
另外，本发明还提供了本发明化合物的代谢物。本文所用的“代谢物”是指特定化合物或其盐通过在体内代谢所产生的产物。该产物可以例如由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶分解等所产生。
代谢产物通常通过以下方法确定：制备本发明化合物的放射性标记(例如14C或3H)的同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)胃肠外施用给动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，给予足够的时间发生代谢(通常是约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血液或其它生物样本分离。这些产物易于分离，因为它们是标记的(其它的通过使用能结合代谢物中存在的抗原表位的抗体来分离)。代谢物的结构按照常规的方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。一般地，代谢物的分析按照与本领域技术人员已知的常规的药物代谢研究相同的方法来完成。代谢产物(只要它们在其它情况下不会在体内发现即可)可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
某些本发明化合物可以非溶剂化物以及溶剂化物的形式(包括水合形式)存在。一般地，溶剂化物形式等同于非溶剂化物形成并且都包括在本发明的范围内。某些本发明化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般地，所有的物理形式对于本发明所考虑的用途都是等同的，并且都在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如分离的对映异构体)都包括在本发明的范围内。
本发明化合物在构成该化合物的一个或多个原子上还可含有原子同位素的非天然比例。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，它们与本文所述的化合物相同，但有一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的该原子的主要的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素及其应用都预期包括在本发明的范围内。可加入本发明化合物的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如用3H或14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布试验。氚(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和检测是有用的。其它的用较重同位素例如氘(即2H)的取代可提供某些由更大的代谢稳定性产生的治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在一些情况下是优选的。发射正电子的同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物一般通过与下文在流程和/或实施例中所公开的程序(procedure)相类似的方法、通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
术语“治疗”是指治疗性的治疗和/或预防性的治疗或预防措施，其目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或病症，例如癌症的发展或扩散。对于本发明的该目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的减轻、疾病或病症状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态或病症的改善或减轻和缓解(不论是部分的或全部的)、不论是可察觉或不可察觉的。“治疗”还可以是指与如果不接受治疗的预期的生存期相比延长的生存期。需要治疗的患者包括已经患有疾病或病症的患者以及容易患有疾病或病症的患者或需要预防所述疾病或病症的患者。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指可(i)治疗或预防特定的疾病、状况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、状况或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。对于癌症的治疗，药效可以例如通过评估疾病进展的时间(TTP)和/或确定响应率(RR)来测量。在免疫性疾病的情况下，治疗有效量是足以减少或减轻过敏性病症、自身免疫性和/或炎性疾病(例如银屑病或炎性肠疾病)的症状或急性炎症反应(例如哮喘)的症状的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B-细胞的活性或数量的本文所述的化学实体的量。
术语“生物利用度”是指施用给患者的给定量药物的全身可利用率(即血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语，其表示从给药剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。
本文所用的“炎性疾病或病症”是指其中过度的或失调的炎症反应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合症。
本文所用的“炎症”是指由组织的损伤或破坏所引起的局部的、保护性的反应，其用于破坏、稀释或隔离(隔绝)损害性物质以及受伤的组织。炎症明显与白细胞的涌入和/或中性粒细胞的趋化有关。炎症可由致病性生物和病毒的感染以及由非感染性手段例如外伤或心肌梗死或中风后的再灌注、外源抗原的免疫应答和自身免疫反应所引起。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述其特征通常在于失控的细胞生长和/或增殖的哺乳动物的生理学状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤，以及白血病或淋巴系统恶性肿瘤。
本文所用的“自身免疫性疾病”是指其中的组织损伤与体液或细胞介导的对人体自身成分的响应有关的任何病症。
化合物
在一个方面，本发明提供新化合物。在此类化合物的第一个实施方案(实施方案1；简称为“E1”)中，本发明提供式I化合物
E1:式I化合物
其中
A1、A2、A3和A4选自由以下组成的组：A1、A2、A3各自是N且A4是C；A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3是N(RN3)且A4是C；
A1是C，A2是N(RN2)，A3是N且A4是C，其中RN2是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；A1是C且A2和A3之一是N且另一个是S且A4是C；A1是C，A2是S，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3和A4是N；A1是C，A2是N，A3是C(RA3)且A4是N；A1是C，A2是C(RC2)，A3是S且A4是C，其中RC2是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；且A1是C，A2和A3和A4各自是N；A5和A6各自独立地是C或N；X是O或C(R1)2；m是0至4的整数；R1、R2和RA3和RN3每次出现时各自独立地选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-10环烷基、-C(＝O)(X1)1-C2-9杂环烷基、＝O、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)其中X1选自C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-4亚烷基氧基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基、亚苯基、5-6元亚杂芳基，R1a和R1b各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C2-6杂环烷基、C2-6杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基和苄基，或R1a和R1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y1是O、NR1d或S其中R1d是氢或C1-6烷基；其中R1、R2和RA3和RN3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0-4个R1/2取代基取代，所述R1/2取代基选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、C2-6杂环烷基、-C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-6(卤代)烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝NOH)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-6烷基)C1-6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接在B环中的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6-元碳环或杂环任选被1至2个R1/2取代基取代；R4和R6当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；R5选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；R7在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)R7a、-C(＝O)H、-C(＝O)OR7a或-C(＝O)NR7aR7b，其中R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-9杂环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，和其中R7a和R7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的C2-9杂环烷基；R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH；或备选地R7和R8结合形成C3-10环烷基、C2-9杂环烷基，其中6元芳基、5-6元杂芳基环或3-6元杂环烷基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基；并且其中单独的或与R8结合的R7取代基任选被1至5个RR7/8取代基取代，RR7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5环烷基和C2-5杂环烷基、＝O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)OH、-(X7)0-1-C(＝O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(＝O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)ORR7和-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)ORR7，其中X7选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基，且RR7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C2-6杂环烷基；并且下标n是0-1的整数。
E2：E1的化合物，其中在式I中
其中A1、A2、A3和A4选自由以下组成的组：A1、A2、A3各自是N且A4是C；A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3是N(RN3)且A4是C；A1是C，A2是N(RN2)，A3是N且A4是C，其中RN2是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；A1是C且A2和A3之一是N且另一个是S且A4是C；A1是C，A2是S，A3是C(RA3)且A4是C；A1是C，A2是N，A3和A4是N；A1是C，A2是N，A3是C(RA3)且A4是N；A1是C，A2是C(RC2)，A3是S且A4是C，其中RC2是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；且A1是C，A2和A3和A4各自是N。符号A5和A6各自独立地是C或N。符号X是O或C(R1)2。下标m是0至4的整数。R1、R2和RA3和RN3每次出现时各自独立地选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、＝O、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)其中X1选自C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基、亚苯基、5-6元亚杂芳基，R1a和R1b各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C2-6杂环烷基、C2-6杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基和苄基，或R1a和R1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y1是O、NR1d或S其中R1d是氢或C1-6烷基；其中R1、R2和RA3和RN3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0-4个R1/2取代基取代，所述R1/2取代基选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-CF3、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、C2-6杂环烷基、-C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOH)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-6烷基)C1-6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接在B环中的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6-元碳环或杂环任选被1至2个R1/2取代基取代。R4和R6当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。R5选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2
R7在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)R7a、-C(＝O)OR7a或-C(＝O)NR7aR7b，其中R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-9杂环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，且其中R7a和R7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的C2-9杂环烷基。R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH或备选地R7和R8结合形成C3-10环烷基、C2-9杂环烷基，其中6元芳基或5-6元杂芳基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基；并且其中单独的或与R8结合的R7取代基任选被1至5个RR7/8取代基取代，所述RR7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5环烷基和C2-5杂环烷基、＝O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)OH、-(X7)0-1-C(＝O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(＝O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)ORR7和-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)ORR7，其中X7选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基，且RR7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C2-6杂环烷基；并且下标n是0-1的整数。
E3：E1或E2中任何一个的化合物，其中所述化合物具有式I-A或I-B结构：
E4：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中所述化合物具有选自下列式的结构
E5：E1、E2、E3或E4中任何一个的化合物，其中所述化合物具有选自下列式的结构
E6：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1、A2和A3各自是N且A4是C，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
E7：E6的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-4。
E8：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
E9：E8的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RA3不是氢。
E10：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中m是0至4。R2任选被取代并选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基。
E11：E10的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
E12：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A4各自是C且A2是NRN2，且A3是N，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E13：E10的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-4。
E14：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中RN3任选被取代并选自氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。
R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
E15：E14的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
E16：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E17：E16的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
E18：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A4各自是C且A2和A3之一是N且另一个是S，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
E19：E18的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-4。
E20：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是N；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。
R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
E21：E20的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
E22：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是N；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E23：E22的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
E24：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1、A4各自是C，A2是S且A3是C(RA3)；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
E25：E24的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
E26：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1、A4各自是C，A2是S且A3是C(RA3)；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E27：E22的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
E28：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
E29：E28的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
E30：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，其中A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)，其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)。RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E31：E30的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
E32：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1是C且A2、A3和A4各自是N，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
E33：E1、E2或E3中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1和A4各自是C且A2是CRA2且A3是S，其中m是0-4，其中在R2的第一次出现时，R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且R2的另外出现时，R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且任选被取代。
E34：E33的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-4。
E35：E1-E30、E52或E54-E57中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，Y1是O。
E36：E1-E35中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7在每次出现时任选被取代且独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或-C(＝O)NR7aR7b；且R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH。
E37：E1-E36中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7任选被取代且选自：呋喃、唑、异唑、二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃和苯并噻吩。
E38：E1-E37中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7任选被取代且选自：呋喃、唑、异唑、二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃和苯并噻吩。
E39：E1-E38中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7任选被取代且选自：唑、异唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑
E40：E1-E36或E38中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7任选被取代且选自：唑、异唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑、噻唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
E41：E36-E340中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7任选被1-5个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H和-(X7)0-1-ORa。
E42：E36-E41中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7选自：
E43：E1-E3或E36中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7选自甲基、乙基羟基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、环丙基、3-羟基环丁-1-基环丙基甲基、异丙基和1-羟基乙-1-基。
E44：E1-E43中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，并且其中6元芳基或5-6元杂芳基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基。
E45：E44的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷、氧杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、戊内酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、四氢吡喃、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、二环[2.2.1]庚烷、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和6-氧杂二环[3.2.1]己烷。
E46：E44或E45的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R7和R8与它们所连接的式I中的碳原子(下面以“＊C”表示)结合形成选自以下的环：
E47：E1-E2、E4-E46中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，n是0。
E48：E1-E47中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R4、R5和R6，当存在时，各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。
E49：E48的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R4、R5和R6各自独立地选自氢、F、Cl、CN和NO2。
E50：E1-E49中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R4、R5和R7各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。
E51：E1-E5或E36-E50的化合物，其中，在式I或其亚式化合物中，m是0且RA3和RN3,，如果存在的话，是氢。
E52：E1-E51中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
E53：E1-E5或E36-E50中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH；且R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；或备选地连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接至B环的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3-6元碳环或杂环，且其中所述3-7元碳环或杂环任选被取代。
E54：E1-E7、E8-E9、E15-E15、E20-E21、E24-E25、E28-E29或E35中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0且RA3和RN3，如果存在的话，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
E55：E1-E5或E36-E50中任何一个的化合物，其中式I或其亚式化合物，RA3和RN3，如果存在的话，选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；m是1至2；且R2在每次出现时独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
E56：E1-E5、E6-E7、E10-E11、E12-E13、E16-E17、E18-E19、E22-E23、E26-E27或E30-E35中任何一个的化合物，其中式I或其亚式化合物，RA3和RN3,，如果存在的话，是氢且m是1至2，且R2在每次出现时独立地选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
E57：E56的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R2，在第一次出现时，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
E58：E1-E57中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，X1不存在，或X1是C1-4亚烷基、C1-4亚烷基氧基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-4卤代亚烷基和5-6元亚杂芳基，且其中X1任选被1-2个R1/2基团取代。
E59：E58的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，X1不存在，或X1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚甲基氧基。
E60：E58的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，X1不存在，或X1任选被取代且选自吡咯、吡唑、三唑、咪唑、四唑、唑、二唑、噻唑和噻二唑。
E61：E52-E59中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，Y1是O。
E62：E1-E5中任何一个的化合物，其中在式I、I-A、I-A1-I-A10或II-A1-II-A10中，连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基结合形成3至6元碳环或杂环并被1至2个R1/2取代基取代。
E63：E1-E62中任何一个的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，R1、R2在其首次出现时，RA3和RN3，如果存在的话，独立地选自：
E63：E1的化合物，其中所述本发明化合物选自下面的表1所列化合物：
表1
在另一实施方案中，本发明提供可用于合成式I化合物的中间体化合物。
化合物的合成
为了解释说明的目的，流程1-19显示了制备关键中间体和本发明化合物的一般方法。对于某些个体反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将会意识到其它合成路线也可用于合成本发明的化合物。尽管以下在流程中描述了具体的原料和试剂并且进行了讨论，但也可以容易地用其它原料和试剂代替以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，还可将通过以下描述的方法制备的许多化合物根据该公开内容利用本领域技术人员已知的常规化学方法进一步进行修饰。
原料通常可获自商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)或采用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006 ed.)或Beilstein’s Handbuch der organishcen chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin包括经Beilstein在线数据库包含的增刊中一般描述的方法制备)。
在制备式I化合物时，可能需要对中间体的远程官能团(例如伯或仲胺)进行保护。进行该保护的必要性取决于远程官能团的性质和制备方法的条件。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员很容易确定进行该保护的必要性。对于保护基及其应用的一般性描述可参见T.W.Greene,有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley&Sons,New York,1991。
中间体和本发明的化合物可以根据下面所提供的流程合成，其中R、R’和R”在每次出现时独立地广泛代表非干扰(non-interferring)取代基(除非在流程的描述中另外地指明具体的取代基)；符号A在每次出现时独立地代表氮或碳原子；符号X、X’、X”和X1代表任何卤素(除非在流程的描述中另外地指明具体的卤素)，且下标n代表0至6的整数。
流程1
流程1显示如下的制备中间体S1-iv的一般方法：用任选取代的4-溴丁酸乙酯化合物O-烷基化苯酚化合物S1-i，得到任选取代的4-苯氧基丁酸乙酯中间体S1-ii，随后皂化得到甲酸S1-iii，并在酸性条件下分子内环化。
流程2
流程2显示制备中间体S2-iv的一般方法。用三氯氧磷和二甲基甲酰胺(DMF)甲酰基化中间体S2-i，得到氯醛中间体S2-ii。在碳酸钾和DMF中用任选取代的巯基乙酸酯(HSCH2CO2R，其中R是烷基或芳基)将S2-ii环化，得到酯中间体S2-iii。用在THF和水中的氢氧化锂皂化S2-iii中的酯基团，得到相应的酸(未显示)，将其用亚硫酰氯在回流下处理，随后用氨源和催化量的DMAP(4,4-二甲基氨基吡啶)、三乙胺和二氯甲烷处理，得到酰胺中间体S2-iv。或者，将该酸用草酰氯和催化量的DMF处理，产生酰氯，随后与氨源和碳酸钾在乙腈中反应，得到酰胺例如S2-iv。当X是溴或其它卤素时，S2-iv的溴或其中X是溴的另外的中间体例如S2-i、S2-ii或S2-iii的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程3
流程3显示制备苯并氧杂噻唑S3-v的一般方法。将酮苯并氧杂S3-iii溴化形成2-溴酮苯并氧杂中间体S3-iv。用硫代酰胺化合物(其中硫代酰胺试剂中的R是保护的羧基或酰氨基团)环化形成S3-v(参见:Rueeger等人(2004)Bioorganic&Med.Chem.Letters 14:2451-2457；US2005/0277630；WO 2001/064675；US 6222040；US 6225330；US 5314889)。当X是溴或其它卤素时，S3-iv的溴或其中X是溴的另外的中间体例如S3-i、S3-ii、S3-iii或S3-iv的溴可以通过Sonogashira偶联(Chinchilla,R.；Najera,C.(2007),"The Sonogashira Reaction:A Booming Methodology inSynthetic Organic Chemistry",Chem.Rev.107:874–922)被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程4
在流程4的a-f中的试剂和参考条件如下：步骤a)乙二醛、氨、甲醇r.t.；步骤b)I.二溴乙烷,Cs2CO3,K2CO3 DMF 100℃.；II.NIS(N-碘琥珀酰亚胺),DMF,80℃；III.EtMgBr,THF，然后NH4Cl(aq)；步骤c)(X1＝H)EtMgBr,CO2,THF；步骤e)(COCl)2,ACN(乙腈),然后NH4OH；步骤d)(X1＝F)PdCl2(PPh3)2,HMDS,CO,DMF 50℃；和步骤f)(X1＝H)NIS,DMF,80℃；(X1＝F)NIS,DMSO,80℃。
流程4显示制备咪唑三环中间体S4-vi的一般方法。使羟基醛S4-i与乙二醛和氨缩合，形成咪唑化合物S4-ii。用任选取代的二溴乙烷环化S4-ii，随后用N-碘琥珀酰亚胺碘化，产生碘-咪唑三环S4-iii。对于某些碘-咪唑三环S4-iii，用乙基溴化镁转金属化，随后与CO2反应，产生羧酸中间体S4-iv，使其与草酰氯和氢氧化铵反应，形成伯酰胺S4-v。用N-碘琥珀酰亚胺碘化S4-v，得到碘代中间体S4-vi。对于某些其它碘-咪唑三环S4-iii，进行钯介导的羰基化，随后用HMDS(六甲基二甲硅基胺)捕获，直接得到伯酰胺S4-v。碘化伯酰胺S4-v，得到中间体S4-vi。可通过实施例7和实施例8中公开的方法在5元杂芳基环处进一步修饰伯酰胺化合物S4-v或碘代中间体S4-vi。S4-v的溴或另外的中间体例如S4-i、S4-ii、S4-iii或S4-iv的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程5
流程5中的a-g中的试剂和条件是：步骤a)碳酸钾,DMF；步骤b)FeCl3●6H2O,铁粉；步骤c.6N HCl,NaNO2；步骤d)2-氯-3-氧代丁酸乙酯,NaOAc；步骤e)TEA,甲苯,120℃；步骤f)LiOH,THF/H2O；步骤g)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据上面对流程5所述的反应条件，用炔基醇S5-ii SNAr取代邻-卤代硝基芳烃S5-i，随后进行硝基还原、重氮化，并与2-氯-3-氧代丁酸乙酯反应，得到氯腙S5-iv。在三乙胺存在下加热，得到三环中间体(例如Zecchi等人Heterocycles,1976,13,1339)，可以通过两步合成将其转化为伯酰胺S5-v。S5-v的溴可通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程6
流程6的a-g中的试剂和条件是：步骤a)CH2N2(或TMSCHN2),BF3●Et2O,Et2O；步骤b)CuBr2,EtOAc,回流；步骤c)DMSO,100℃；步骤d)乙醛酸乙酯,NH4OAc,THF/MeOH；步骤e)对于R’＝烷基:烷基-卤化物,CsCO3 DMF/THF,对于R’＝芳基、芳基-卤化物,参见文献；步骤f)LiOH,THF/H2O；g.NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据上面对于流程6所述的反应条件，重氮甲烷介导的Tiffeneau-Demjanov型扩环反应提供中间体S6-ii(参见:Fattori,D.等人.Tetrahedron,1993,49,1649)。在α溴化和Kornblum氧化条件下处理S6-ii得到二酮中间体S6-iii。用乙醛酸乙酯和乙酸铵处理S6-iii促使形成2-羧基咪唑三环S6-iv，可在咪唑环的氮原子上将其进一步官能化(例如所述氮原子的芳基化(参见Buchwald等人J.Am.Chem.Soc.2012,134,700)或烷基化(R’)，甚至进一步转化，得到伯酰胺区域异构体S6-v1和S6-v2，将通过色谱法分离。S6-v1和S6-v2的溴可通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程7
流程7的a-e中的试剂和条件：步骤a)POCl3,DMF；步骤b)硫代乙酸甲酯,K2CO3,DMF；步骤c)LiOH,THF/H2O；步骤d)NH4Cl,HATU,DMF/THF；步骤e)NIS,DMF。
根据上面流程7中所述的反应条件，在改良的Vilsmeier甲酰基化条件下处理化合物S7-i，然后与硫代乙酸甲酯反应，得到三环中间体S7-ii(参见WO/2009/123971,US 7,928,248)。该化合物可被转化为伯酰胺S7-iii。能够用NIS碘化噻吩中间体，形成碘代中间体S7-iv。可通过实施例7和实施例8中公开的方法在5元杂芳基环处进一步修饰伯酰胺化合物S7-iii或碘代中间体S7-iv。S7-iii的溴或另外的中间体例如S7-ii、S7-i的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程8
流程8的a-d中的试剂和条件是：步骤a)CuBr2,EtOAc,回流；步骤b)硫代草氨酸甲酯,TEA/DMF；步骤c)LiOH,THF/H2O；和步骤d)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据上面流程8中所述的反应条件，酮S8-i进行α溴化，随后与硫代草氨酸乙酯反应，得到三唑三环中间体S8-ii(参见:WO/2009/123971,US7,928,248)，其可被进一步转化为伯酰胺S8-iii。S8-iii的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程9
流程9的a-g中的试剂和条件是：步骤a)碳酸钾,DMF；步骤b)FeCl3-6H2O,铁粉或SnCl2,6N HCl；步骤c)6N HCl,NaNO2；步骤d)2-氯-3-氧代丁酸乙酯,NaOAc；步骤e)TEA,甲苯,120℃；步骤f)LiOH,THF/H2O；和步骤g)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据对流程9所述的反应条件，用炔基醇S9-ii亲核芳香(SNAr)取代邻-卤代硝基芳烃S9-i，随后进行硝基还原、重氮化，并与2-氯-3-氧代丁酸乙酯反应，得到氯腙S9-iv。可在碱性条件下促使S9-iv分子内3+2环化，得到三环中间体酯化合物(参见：Padwa,A.等人J.Org.Chem.1978,43,1664)，其可以被皂化并转化为伯酰胺中间体S9-v。S9-v或任何更早期中间体S9-I、S9-ii、S9-iii或S9-iv的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程10
流程10的a-f中的试剂和条件是：步骤a)氢化钠，然后S10-ii,THF/DMF；步骤b)PPTS,MeOH,分离区域异构体产物；步骤c)DIAD,PPh3,THF；步骤d)Pd(OAc)2,PivOH,DMF–或-CuI,碱DMF；步骤e)LiOH,THF/H2O；步骤f)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据上面所述的反应条件，用保护的卤代乙醇S10-ii烷基化S10-i，得到中间体S10-iii，其中醇保护基可以被除去，提供脱保护的化合物S10-iii。Mitsunobu-型醚化，随后钯(参见：Gevorgyan等人Org.Lett.2007,9,2333)或铜(参见：Miura等人Org.Lett.2009,11,3702)促使的分子内芳基化，得到三环中间体，其可以被进一步修饰以提供伯酰胺S10-vi。S10-vi或更早期中间体例如S10-v的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基化合物(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程11
流程11的步骤a-e中的试剂和条件是：步骤a)(对于X1＝H，R”＝Me)步骤I.Et3SiH,TFA,步骤II.NaOH,H2O/MeOH,步骤III.PPA,120℃和(对于X1＝F，R”＝H)步骤I.Et3SiH,TFA,步骤II.PPA,90℃；步骤b)(对于X1＝H)步骤I.NH2OH-HCl,KOH,MeOH,THF,步骤II.SOCl2,1,4-二氧六环,回流,步骤III.PCl5,DIPEA,甲苯85℃,步骤IV.H2NCH2CH(OMe)2,tBuOH 85℃,步骤V.10％HCl水溶液100℃和(对于X1＝F)步骤I.H2OH-HCl,Na2CO3,MeOH,THF,步骤II.SOCl2,1,4-二氧六环,回流,步骤III.PCl5,甲苯25℃,步骤IV.H2NCH2CH(OMe)2,nBuOH 100℃；V.3N HCl水溶液r.t.；步骤c)步骤I.NIS,DMF,90℃,步骤II.EtMgBr然后NH4Cl(aq)；步骤d)(对于X1＝H，R’＝OMe)Pd(dppf)Cl2,CO,MeOH/TEA 50℃和(对于X1＝H，R’＝NH2)PdCl2(PPh3)2,HMDS,CO,DMF 60℃，和(对于X1＝F，R’＝OMe)Pd(dppf)Cl2,CO,MeOH/TEA 50℃，然后I.NaOH/MeOH/H2O和II.HBTU,DIPEA,THF,NH4OH(对于X1＝F，R’＝NH2)；步骤e)NIS,DMF85℃。
根据流程11中所述的反应条件，化合物S11-i的分子内环化可以产生桥二环化合物S11-ii。可以通过Beckman-型重排，随后使得到的酰胺产物与α氨基缩醛缩合，使化合物S11-ii转化为咪唑中间体Sx-iii。该咪唑中间体S11-iii可以被碘化，且得到的碘化产物S11-iv可以通过钯介导的羰基化方法处理，转化为酰胺或酯产物S11-v。该酰胺或酯化合物可以通过碘化试剂处理被进一步卤化，提供碘代-中间体S11-vi。可通过实施例7和实施例8中公开的方法在5元杂芳基环处进一步修饰伯酰胺化合物S11-v或碘代中间体S11-vi。S11-v或另外的中间体例如S11-i、S11-ii、S11-iii、S11-iv或S11-vi的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程12
流程12的步骤a-d中的试剂和条件是：步骤a)LHMDS,然后iPrMgCl-LiCl，随后环丁酮；步骤b)TFA,TES-H；步骤c)HATU,DIPEA,2-氨基-2-亚氨基乙酰胺,DMF然后肼,AcOH；步骤d)PPh3,DIAD,THF。
根据流程12中所述的反应条件，在去质子化和金属卤素交换条件下处理S12-i，随后加入适当保护的羟基环烷酮S12-ii，得到加成产物S12-iii。在TFA介导的利用TES-H的苄醇还原条件下处理S12-iii，随后是利用2-氨基-2-亚氨基乙酰胺的两步一锅三唑合成(Staben等人J.Org.Chem.2011,76,1177)，得到三唑中间体S12-iv。在Mitsunobu-型反应条件下处理未保护的醇S12-iv，得到环状化合物S12-v(R’＝NH2)。S12-v的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程13
流程13的步骤a-d中的试剂和条件是：步骤a)iPrMgCl-LiCl，随后环丁酮；步骤b)TFA,TES-H；步骤c)NaNO2,HCl，然后2-氯-3-氧代丁酸乙酯,NaOAc；步骤d)TEA,甲苯,120℃。
根据流程13中所述的反应条件，在金属卤素交换条件下处理S13-i化合物，随后加入氰基环烷酮，得到加成产物S13-iii。在TFA介导的利用TES-H的苄醇还原条件下处理加成产物S13-iii，使得到的还原产物的硝基基团进行重氮化，随后与2-氯-3-氧代丁酸乙酯反应，得到氯腙中间体，在三乙胺存在下将其加热，得到三环中间体S13-iv(参见：Zecchi等人Heterocycles,1976,13,1339)。S13-iv的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基化合物(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程14
流程14的步骤a-g中的试剂和条件是：步骤a)CH2N2(或TMSCHN2),BF3●Et2O；步骤b)CuBr2,EtOAc回流；步骤c)DMSO,加热；步骤d)乙醛酸乙酯,NH4OAc,THF/MeOH；步骤e)对于R’＝烷基:烷基-卤化物,CsCO3 DMF/THF,对于R’＝芳基、芳基-卤化物,参见文献；步骤f)LiOH,THF/H2O；步骤g)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据流程14中所述的反应条件，化合物S14-i的重氮甲烷介导的Tiffeneau-Demjanov型扩环得到中间体(参见，Fattori,D.等人.Tetrahedron,1993,49,1649)，将其在α溴化和Kornblum氧化条件下进一步处理，得到二酮S14-ii。用乙醛酸乙酯和乙酸铵处理二酮S14-ii促使形成2-羧基咪唑S14-iii。可以用许多官能团包括芳基(对于芳基化参见Buchwald等人J.Am.Chem.Soc.2012,134,700)或烷基(通过烷基化)将R’基团引入到咪唑氮原子上来完成咪唑S14-iii的氮原子的官能化。S14-iii的酯官能团可以转化为相应的伯酰胺，提供S14-iv1和S14-iv2，可以通过色谱法将其分离。S14-iv1和S14-iv2的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基化合物(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程15
流程15的步骤a-e中的试剂和条件是：步骤a)CH2N2(或TMSCHN2),BF3●Et2O；步骤b)CuBr2,EtOAc,回流；步骤c)硫代草氨酸乙酯,TEA,加热；步骤d)LiOH,THF/H2O；步骤e)NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据对流程15所述的反应条件，重氮甲烷介导的Tiffeneau-Demjanov型扩环得到S15-ii1和S15-ii2的混合物(参见，Fattori,D.等人.Tetrahedron,1993,49,1649)，可通过色谱法将其分离。在α溴化条件下处理S15-ii1和S15-ii2，并使得到的溴产物与硫代草氨酸乙酯反应，提供三环中间体(参见：WO/2009/123971,US 7,928,248)，通过两步合成将其转化为它们相应的三环伯酰胺中间体，得到S15-iii1和S15-iii2。S15-iii1和S15-iii2的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程16
流程16的步骤a-e中的试剂和条件是：步骤a)POCl3,DMF；步骤b)硫代乙酸甲酯,K2CO3,DMF；步骤c)LiOH,THF/H2O；步骤d)NH4Cl,HATU,DMF/THF；步骤e)NIS,DMF。
根据对流程16所述的反应条件，在改良的Vilsmeier甲酰基化条件下处理酮S16-i，随后与硫代乙酸甲酯反应，提供噻吩三环中间体(参见WO/2009/123971,US 7,928,248)。可以通过两步合成将此类噻吩三环S16-ii转化为伯酰胺S16-ii。可以采用NIS完成噻吩的碘化，提供中间体S16-iii，可以按照例如实施例7和实施例8所述的程序，将其在碘原子连接的碳原子处进一步功能化。溴化合物中间体例如S16-iii(在碘代基团的进一步官能化后)或其它中间体例如S16-ii可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)或通过下面实施例3详细描述的任何其它方法被置换。
流程17
流程17的步骤a-d中的试剂和条件是：步骤a)三甲基甲硅基重氮甲烷,BF3·Et2O；步骤b)CuBr2,EtOAc；步骤c)硫代草氨酸乙酯,DMF；步骤d)LiOH,THF/H2O,然后NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据对流程17所述的反应条件，通过三甲基甲硅基重氮甲烷和BF3·Et2O协助扩环，得到酮S17-ii。α溴化和Hansch噻唑合成得到酯S17-iii。皂化和酰胺化得到伯酰胺中间体S17-iv。S17-iv的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)。
流程18
流程18的步骤a-g中的试剂和条件是：步骤a)Et3SiH,三氟乙酸；步骤b)SOCl2，然后重氮甲烷；步骤c)cat.PhCO2Ag,二氧六环/水；步骤d)多磷酸,>100℃；步骤e)POCl3,DMF；步骤f)硫代乙酸甲酯,K2CO3,DMF；步骤g)LiOH,THF/H2O,然后NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据对流程18所述的反应条件，还原苄醇，随后Arndt-Eistert同系化和Friedel-Crafts环化，得到酮S18-ii。改良的Vilsmeyer甲酰基化，并与硫代乙酸甲酯反应，提供酯中间体S18-iii(例如WO/2009/123971,US7,928,248)。皂化和酰胺化提供伯酰胺中间体S18-iv。XX的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)。
流程19
流程19的步骤a-h中的试剂和条件是：步骤a)Et3SiH,三氟乙酸；步骤b)LiAlH4,THF；步骤c)氯铬酸吡啶CH2Cl2；步骤d)(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯,K2CO3,MeOH；步骤e)6N HCl,NaNO2；步骤f)2-氯-3-氧代丁酸乙酯,NaOAc；步骤g)TEA,甲苯,120℃；步骤h)LiOH,THF/H2O，然后NH4Cl,HATU,DMF/THF。
根据上面对于流程19所述的反应条件，同时还原硝基和苄醇，并将羧酸转化为炔，提供苯胺S19-ii。重氮化并与2-氯-3-氧代丁酸乙酯反应，得到氯腙S19-iii。在碱性条件下进行分子内3+2环化，产生三环中间体化合物(例如参见：Padwa,A.等人J.Org.Chem.1978,43,1664)。皂化和酰胺化，得到伯酰胺中间体S19-v。S19-v的溴可以通过Sonogashira偶联被置换提供炔基(–C≡CR)。
在下面的实施例部分描述了进一步的合成细节和另外的合成程序。
药物组合物和给药
除了以上提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)之外，本发明还提供了包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药物。本发明的组合物可用于通过例如抑制NIK活性来抑制哺乳动物(例如人类患者)的NF-kB信号活性。
本文所用的术语“组合物”包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接地或间接地由指定量的指定成分的组合所产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者必须是无害的。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(或药物)。在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供了将式I化合物和包含式I化合物的组合物施用给有其需要的哺乳动物(例如人类患者)。
组合物按照与良好的医学实践相一致的方式配制、给药和施用。在该上下文中所考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、活性剂投递的位置、给药的方法、给药方案和医师已知的其它因素。待给药的化合物的有效量将根据所述的考虑进行调节，并且是抑制NIK活性所需的最小量，而抑制NIK活性是预防或治疗不希望的疾病或病症、例如神经退行性病变、淀粉样变性、神经原纤维缠结的形成或不希望的细胞生长(例如癌细胞生长)所需的。例如，该量可低于对正常细胞或对哺乳动物整体产生毒性的量。
在一个实例中，每剂胃肠外给药的本发明化合物的治疗有效量是约0.01-100mg/kg，还可以是约例如0.1至20mg/kg患者体重/天，所用化合物的常用的初始范围是0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，日剂量以单一日剂量的形式或以每天2至6次的分开的剂量形式或以持续释放的形式给药。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常是约7mg至约1,400mg。可以调节该给药方案以提供最佳的治疗响应。将化合物以每天1至4次，优选每天1次或两次的方案给药。
本发明化合物可以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可包含药物制剂中的常规成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、膨胀剂和其它的活性试剂。
本发明化合物可通过任何适当的方式给药，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，还可以病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
包含式I化合物的组合物通常根据标准制药实践以药物组合物的形式配制。常用的制剂通过将本发明化合物和稀释剂、载体或赋形剂混合来制备。适当的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且详细记载于例如Ansel,Howard C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等，Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe、Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适当的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且包括物质诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的应用方法和目的。通常基于本领域技术人员认为对于施用给哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)进行溶剂选择。一般地，安全的溶剂是无毒的水性溶剂例如水和其它无毒的可溶于水或与水混溶的溶剂。适当的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。该制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖类例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子型表面活性剂例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性制药成分(例如式I化合物)还可例如通过凝聚技术或通过界面聚合包埋在所制备的微胶囊中，例如位于胶态药物投递系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米-粒子和纳米胶囊)或宏乳液中的羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。该技术公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)，第21版，Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA。
可以制备本发明化合物(例如式I化合物)的持续释放的制剂。持续释放制剂的适当实例包括含式I化合物的固体疏水性聚合物的半透性骨架，该骨架是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放的骨架的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
该制剂包括适于本文详细描述的给药途径的那些制剂。该制剂可方便地以单位剂型的形式呈现并且可通过制药领域已知的任何方法制备。技术和制剂通常可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)，第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA。该方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。
一般地，制剂通过将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细碎的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀地且密切地混合然后，如果需要的话，将产物成型来制备。常用的制剂通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂相混合来制备。该制剂可利用常规的溶解和混合的方法制备。例如，将原料药(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知的复合剂复合))在以上所述的一种或多种赋形剂的存在下溶于适当的溶剂。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供易于控制的药物剂量，并且能使患者遵从给药处方。
在一个实例中，将式I化合物通过在环境温度下、在适当的pH下以及在所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即在制成盖仑给药形式所用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)相混合来配制。制剂的pH主要取决于特定的用途和化合物的浓度，但通常优选约3至约8。在一个实例中，将式I化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5下配制。在另一个实施方案中，式I化合物是无菌的。将化合物例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式存储。
适于口服给药的本发明化合物(例如式I化合物)的制剂可以制成各自包含预定量的本发明化合物的离散单位例如丸剂、胶囊、扁囊或片剂的形式。
压制片剂可通过在适当的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制备，其中任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。还可将片剂任选地包衣或刻痕，并任选地配制成能够提供活性成分的缓慢或可控释放的形式。
对于口服应用，可制备片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬液、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服应用的本发明化合物(例如式I化合物)的制剂可按照制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，并且，该组合物可含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的物质以提供适口的制剂。包含与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或通过已知的技术包括微封装包衣，以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，由此在较长的时间内提供持续的作用。例如，可单独使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡组合使用。
适当的口服给药形式的实例是包含与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明化合物的片剂。将粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液相混合。将形成的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁相混合，然后利用常规设备压缩成片剂形式。气溶胶制剂的实例可通过将例如5-400mg本发明化合物溶于适当的缓冲溶液、例如磷酸盐缓冲液、加入张力调节剂、例如盐如氯化钠(如果需要的话)来制备。将溶液过滤、例如利用0.2微米过滤器过滤以除去杂质和污染物。
对于眼睛或其它外部组织、例如嘴和皮肤的治疗，优选将制剂以例如0.075至20％w/w的量含有活性成分的局部软膏或霜剂的形式涂敷。当以软膏的形式配制时，可将活性成分与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，还可用水包油霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要的话，霜剂基质的水相可包含多元醇、即具有两个或更多个羟基的醇例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂优选包含能提高活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它患病区域的化合物。该皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
本发明的乳剂的油相可按照已知的方式由已知的成分构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但其优选包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选同时包含亲水性乳化剂和充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包含油和脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括鲸蜡硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物(例如式I化合物)的含水混悬液含有与适于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂包括助悬剂例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，分散剂或润湿剂例如天然磷脂(例如卵磷脂)、亚烷基环氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧基鲸腊醇heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如式I化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可按照已知的技术利用以上所述的适当的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者以冻干粉末的形式制备。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常也用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，任何温和的不挥发性油均可使用，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于制备可注射制剂。
可与载体物质相混合以制得单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和给药的特定方式而变化。例如，旨在口服施用给人的延时释放制剂可包含与适当和方便量的载体物质相混合的约1至1000mg活性物质，所述载体物质的量可以在总组合物的约5至约95％(重量:重量)之间变化。可以制备药物组合物以提供易于度量的给药量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率进行适当体积的输注。
适于胃肠外给药的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及能使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和含有助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。
适于眼睛局部给药的制剂还包括眼药水，其中将活性成分溶解或悬浮在适当的载体中，特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分在该制剂中优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在。
适于口腔内局部给药的制剂包括在矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性成分的糖锭；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；以及在适当的液体载体中包含活性物质的漱口水。
用于直肠给药的制剂可以以包含适当基质例如可可脂或水杨酸酯的栓剂的形式呈现。
适于肺内或鼻内给药的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒径(包括0.1至500微米范围内的以增量微米表示的粒径，例如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过鼻道快速吸入或通过口腔吸入给药，从而到达肺泡囊。适当的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉给药的制剂可按照常规方法制备，并且可与其它治疗剂例如目前用于治疗以下所述病症的化合物一起投递。
适于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式，除了活性成分之外，其还含有适当的本领域已知的载体。
可将制剂包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可保存下冷冻干燥(冻干)条件下，在临用前仅需要加入无菌液体载体例如注射用水即可。现场配制的注射溶液和混悬液从前面所述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有活性成分的日剂量或单位日剂量的亚剂量(如上文所述)或其适当的分数的制剂。
治疗的适应症和方法
式I化合物抑制NIK的活性。因此，在本发明的另一方面，本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗其中在患者中抑制NIK将会是治疗有效的哺乳动物例如人类患者的疾病和病症。例如，本发明化合物可用于治疗哺乳动物(例如人类患者)中与通过例如NIK的过度活化而引起的过度活化或不希望的NF-kB信号有关的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于抑制NIK的活性，例如在体外试验设置中，通过将所述的式I化合物与NIK相接触。例如，式I化合物在体外试验设置中可用作对照化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于通过将式I化合物加入细胞中来抑制不希望的NF-kB信号，例如在细胞增殖试验中。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(例如人类患者)中与过度活化的或不希望的NF-kB信号有关的疾病或病症(例如癌症、炎性疾病等)的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物(例如人类患者)施用治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)。
可根据本发明的方法进行治疗的疾病和病症包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病和医疗处置后诱导的增殖(例如关节炎、移植排斥、炎性肠疾病、外科血管成形术后诱导的细胞增殖等)。在一个实施方案中，将哺乳动物(例如人类患者)用本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物治疗，其中所述的本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)以通过(例如但不限于)抑制NIK而抑制NF-kB信号的量存在。
在一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗细胞增殖性病症，包括下列种类的癌症:(1)心脏的:肉瘤(血管肉瘤、成纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(2)肺部:支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌；(3)胃肠的:食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；(4)泌尿生殖道:肾(腺癌、Wilm's肿瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、致畸癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；(5)肝脏:肝细胞瘤(肝癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；(6)骨头:成骨细胞肉瘤(骨肉瘤)、成纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；(7)神经系统:头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；(8)妇科:子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌]、颗粒卵泡膜细胞瘤、卵巢塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig celltumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮癌、腺癌、成纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；(9)血液的:血液(髓细胞性白血病[急性和慢性的]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异样综合征)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；(10)皮肤:晚期黑色素瘤、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；(11)肾上腺:神经母细胞瘤；(12)乳房:转移性乳腺癌；乳腺癌；(13)结肠；(14)口腔；(15)毛细胞白血病；(16)头部和颈部；(17)和其它疾病，包括难治性转移性疾病；卡波西肉瘤；Bannayan-Zonana综合征；和Cowden病或Lhermitte-Duclos病、癌症的其它种类。
在本发明的一个实施方案中，可通过式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)治疗的癌症选自：肺(支气管癌(非小细胞肺癌)；胃肠道–直肠癌、结肠直肠癌和结肠癌；泌尿生殖道-肾(乳头状肾细胞癌)；和皮肤–头部和颈部鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗选自下列的癌症：头部和颈部鳞状细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
在一个实施方案中，式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗选自下列的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
在一个实施方案中，式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗选自下列的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
在一个实施方案中，式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗选自下列的癌症：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)用于治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)的用于治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的药物的制备。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)。
在一个实施方案中，本发明的化合物(例如式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗炎性疾病和状况，包括但不限于狼疮(包括系统性红斑狼疮)、哮喘、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、胃炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症、移植排斥、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、炎性肠疾病、脓毒病和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)用于治疗炎性状况的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)在制备用于治疗炎性状况的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性状况的式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性状况的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗选自下列的炎性状况的方法：狼疮(包括系统性红斑狼疮)、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥，该方法包括施用有效量的式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)。
组合
式I化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、药学上可接受的盐或前药)可单独使用或与其它用于治疗的治疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明化合物可单独使用或与化疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明化合物可单独使用或与抗炎剂组合使用。本发明化合物可以与一种或多种另外的药物组合使用，例如通过不同的作用机理起作用的抗炎化合物或抗癌化合物。该药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选对本发明化合物具有互补的活性，从而它们不会不利地相互影响。该分子适当地以对期望的目的有效的量存在于组合中。可将化合物在单一的药物组合物中一起给药或分别给药，并且当分别给药时，可以任何顺序同时或依次进行。所述依次给药可以在时间上接近或在时间上相隔较远。
在某些实施方案中，在药物组合制剂中或在联合治疗的给药方案中，将式I或其亚式的化合物与具有消炎或抗癌性能或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性疾病(例如癌症)的第二种治疗性化合物相组合。第二种治疗剂可以是NSAID(非甾体抗炎药)或其它抗炎剂。第二种治疗剂可以是化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与治疗剂例如NSAID相组合的式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药学上可接受的盐或前药。
联合治疗可提供“协同效应”，并且证明是“协同的”，即，将活性成分一起使用所达到的效果大于单独使用化合物所达到的效果之和。当将多种活性成分:(1)共同配制和给药或以组合的单位剂型同时给药时；(2)以独立的制剂交替或平行给药时；或(3)通过某些其它方案给药时，可达到协同效应。当在交替治疗中投递时，当将化合物依次给药或投递时、例如通过用不同的注射器分别注射时，可达到协同效应。一般地，在交替治疗中，将每种活性成分的有效剂量依次给药，即，连续地给药，然而，在联合治疗中，将两种或多种活性成分的有效剂量一起给药。
用于以上共同给药的活性剂的任何一种的适当剂量是目前所用的剂量，并且可能因新确认的活性剂和其它化学治疗剂或治疗方法的组合作用(协同效应)而被下调。
实施例
通过参考以下实施例可更充分地理解本发明。然而，它们不应该被解释成对本发明范围的限制。这些实施例的目的不是限制本发明的范围，而是为熟练技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的特定实施方案，但熟练技术人员将会意识到可进行各种改变和修饰而不偏离本发明的精神实质和范围。
在所述实施例中的化学反应可以容易地进行修改以制备本发明的许多其它化合物，并且，制备本发明化合物的替代方法也被认为是在本发明的范围内。例如，未给出实施例的本发明化合物的合成可成功地通过本领域技术人员显而易见的修饰来进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除本文所述试剂之外的其它适当的本领域已知的试剂，和/或通过进行反应条件的常规修饰。另外，本文公开的或本领域已知的其它反应也被认为适用于制备本发明的其它化合物。
一般反应条件的描述
可购买的试剂购买自供应商例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化即可使用，除非另有说明。2-甲基丁-3-炔-2-醇、1-乙炔基环戊烷-1-醇和3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔易于得到并且购买自商业来源。以下列出的反应一般在氮气或氩气的正压下或利用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中完成，并且反应烧瓶通常装配有橡胶隔片以通过注射器加入底物和试剂。将玻璃器具用烘箱干燥和/或加热干燥。在具有硅胶柱的Biotage系统(Isolera Four)上进行柱色谱，或者利用硅胶短柱(Biotage)进行柱色谱。1H NMR波谱在250MHz下运行的Bruker DPX仪器上或在500MHz下运行的Bruker DRX仪器上记录。1H NMR波谱在氘化的CDCl3、d6-DMSO或CH3OD中得到(以ppm报告)，利用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写词:s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(加宽的),dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出时偶合常数时，以赫兹(Hz)报告。在可能的条件下，反应混合物中产物的形成通过采用下述LC-MS参数之一的LC-MS监测：
LC-MS方法1
LC-MS方法2
反相HPLC纯化方法使用0-100％在水中的乙腈，并且可含有0.1％甲酸、0.1％TFA或0.2％氢氧化铵，并且使用下列柱之一:
a)Waters Sunfire OBD C18 5um,30x150mm柱；
b)Phenomenex Gemini Axia C18 5um,30x100mm柱；
c)Waters XBridge Prep C18 5um,19x 100mm；
用于描述试剂的缩写和首字母缩写的定义遵循Journal of OrganicChemistry对于草稿所设的一般指导:http://pubs.acs.org/paragonplus/ submission/joceah/joceah authguide.pdfChemical或如文中另外所述，包括：NIS＝N-碘琥珀酰亚胺，NBS＝N-溴琥珀酰亚胺，EA＝乙酸乙酯，ES(I)＝电喷雾(电离)，APCI＝大气压化学电离，ACN＝乙腈；DCM＝二氯甲烷，EtOAc＝乙酸乙酯，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，TEA＝三乙胺；THF＝四氢呋喃，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，TMEDA＝N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，LDA＝二异丙基氨基锂，TMP＝2,2,6,6-四甲基哌啶，LiHMDS＝六甲基二甲硅基氨基锂，NaHMDS＝六甲基二甲硅基氨基钠，DMSO＝二甲基亚砜，DIPEA＝二异丙基乙胺，Py＝吡啶，ACN＝MeCN＝乙腈，TES-H＝三乙基硅烷；TFA＝三氟乙酸；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氯磷酸盐甲铵(Methanaminium)，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；TBAF＝四丁基氟化铵。化学结构按照以下方法命名:供应商指定；IUPAC惯例；J Chem for Excel,Version 5.3.8.14,ChemAxonLtd.或Autonom 2000Name,MDL Inc。本领域技术人员将会意识到，化合物根据不同的惯例可具有一个以上的名称。
实施例1
合成炔丙醇试剂的一般路线
程序A(Procedure A):乙炔基溴化镁加至酮。
在0℃下，向溴化(乙炔基)镁的溶液(1.3eq 0.5mol/L的THF溶液)中，滴加酮的THF(1mL/mmol)的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1hr，然后浓缩至干，获得炔粗品，将其通过快速柱色谱法纯化或没有纯化用于随后的sonagashira反应。
程序B:甲硅基乙炔基锂加至酮和脱保护
在-78℃下，将甲硅基乙炔(1eq)的四氢呋喃(10mL/mmol)溶液用n-BuLi(1eq)处理。将溶液搅拌0.5h。然后将酮加入并将溶液加热至室温并搅拌同时通过LCMS监测转化。将反应混合物用氯化铵淬灭并用有机溶剂萃取。收集有机物，用硫酸镁干燥并浓缩，通常没有纯化即用于下一步骤。
将来自上述的甲硅基炔产物的四氢呋喃(10mL/mmol)溶液加入到四丁基氟化铵(0.94g,3.6mmol)中。将溶液在室温下搅拌过夜，浓缩并将残留物通过柱色谱法纯化，或没有纯化在随后的操作中使用。
程序C:芳基有机金属化物加至4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-酮
在-78℃下，在搅拌下将芳基卤化物(Ar-Br,1.00equiv)的四氢呋喃(10mL/mmol)溶液通过滴加n-BuLi(1.20eq)进行处理。将得到的溶液在-78℃下，搅拌直至LCMS显示金属卤化物交换完成。在-78℃、搅拌下，向该溶液中滴加3-三烷基甲硅基-2,3-炔-1-酮(1.10equiv)，将得到的溶液缓慢升温至0℃并搅拌同时通过TLC或LCMS监测完全转化。通过加入10mL饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。如上的后处理提供粗的甲硅基保护的丙炔醇。通过氟化物(如上所述的TBAF,KF)进行所述炔的脱保护或将粗的甲硅基保护的丙炔醇溶解在甲醇(5mL/mmol)中，并用固体K2CO3(过量)处理。将混合物在室温下搅拌并监测转化过程。将K2CO3过滤并将混合物浓缩并通过色谱法纯化或没有纯化用于随后的操作。
实施例2
从杂环甲酸合成酰胺。
将芳香族的或非芳香族的杂环酸(1eq)和HATU(1.2eq)称重并转移到小瓶中，随后向其加入DMF和DIPEA(3-5eq)。在短时间后将胺(HNR3R4)以游离碱或HCl盐加入到反应混合物中，并将反应在室温或50℃下搅拌2-18小时。通过LCMS监测反应转化。一旦完成，将反应冷却并将粗产物通过加入水研磨(triterated)，并通过过滤收集，或用饱和氯化铵和DCM萃取。研磨或通过色谱法纯化得到酰胺。
实施例3
芳基-卤化物(ArX)与末端炔交联的一般程序：
程序E:将芳基卤化物称重，转移到封闭管中并加入乙腈(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)。将溶液用氮气脱气并加入碘化亚铜(I)(0.05eq)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1eq)。然后加入DMF(3mL/mmol)，随后滴加炔(2-3eq)。将反应混合物在80℃下加热3-18h并通过LCMS监测原料的消耗。一旦完成，将反应冷却并将粗产物通过加入水研磨并通过过滤收集，或用饱和氯化铵和DCM萃取，然后将有机层干燥、过滤并浓缩至干。将粗产物通过反相HPLC纯化。
程序F:将芳基卤化物(其中X＝溴)(1eq)、碘化亚酮(I)(0.06eq)、三-叔丁基四硼酸盐(0.2eq)和双(苯基氰化物)二氯化钯(0.1eq)称重并转移到微波管中。一旦加入DMSO(3mL/mmol)，将反应混合物脱气随后滴加加入炔(3eq)的二异丙基胺(3eq)溶液。将反应混合物盖帽并在80℃加热，并通过LCMS监测原料的消耗。后处理与程序E相同。
程序G:称取芳基卤化物(其中X＝溴)，转移至密封管中并加入DMSO或DMF(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)。将溶液用氮气脱气，并加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.2eq)和炔(2-3eq)(“无铜”条件)。将反应混合物在80℃加热2-18hr并通过LCMS监控原料的消耗。后处理与上面的程序E中的相同。
程序H:称取芳基卤化物(其中X＝溴)，转移至密封管中并加入DMSO、乙腈或DMF(3mL/mmol)，加入K2CO3(2eq))。将溶液用氮气脱气，加入CuI(0.10eq)、Pd(OAc)2(0.2eq)、二苯基膦基丙烷(dppp)，然后加入炔(1-3eq)。将反应混合物在80℃加热2-18hrs并通过LCMS监控原料的消耗。后处理与上面的程序E中的相同。
实施例4
硼酸或硼酸酯与芳基碘化物的Suzuki偶联
将芳基碘化物、四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05eq)和硼酸或频哪醇酯(1.2eq)称至微波管或密封管中。加入乙腈(3mL/mmol)和1M碳酸钠水溶液(3eq)。将管加帽并在100℃加热3-18hrs。一旦完成，将反应冷却，并将粗产物通过加入水研磨并通过过滤收集，或用饱和氯化铵和DCM萃取。如果粗产物是中间体，在大多数情况下没有进一步纯化将其用于下一步骤，或者当其为终产物时将其用反相HPLC纯化。
实施例5
芳基碘化物与三氟硼酸钾盐的Suzuki偶联
向含有三氟硼酸盐(1.5eq)、碳酸铯(3eq)、乙酸钯(II)(0.06eq)、丁基二-1-金刚烷基膦(“A”)(0.12eq)和碘化物(1eq)的微波管或密封管中，加入THF/H2O的10:1混合物(20mL/mmmol)。将反应密封，并在70℃、氮气气氛下加热24小时。通过LCMS监控反应，并且当需要时再加入配体和催化剂以使反应进行完全。一旦冷却，将反应混合物用饱和氯化铵和DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过反相HPLC纯化粗物质，获得纯的中间体。
实施例6
芳基碘化物的羰基化的(Carbonylative)甲醇解。
向氮气清洗的芳基碘化物的TEA(3mL/mmol)、DMF(3mL/mmol)和MeOH(3mL/mmol)溶液中，加入乙酸钯(II)(0.03eq)和Xantphos(0.06eq)。将反应混合物用一氧化碳气体冲洗数分钟，然后用CO气球密封，并加热至60℃反应3小时。一旦完成，将反应冷却至室温，并通过加入水将粗产物研磨，并通过过滤收集。没有进一步纯化将粗中间体用于下一步骤。
实施例7
芳基醛的还原胺化。
向含有在10％乙酸的DMF(6mL/mmol)中的芳基醛(1eq)的管形瓶中，加入分子筛(1eq按wt)、胺(HNR1R2,4eq)，然后加入氰基硼氢化钠(1.2eq)。将反应在45℃下加热或在室温下搅拌。一旦完成，将反应用DCM和饱和氯化铵萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物，没有纯化将其用于下一步骤。
实施例8
咪唑-4-甲酸酯的直接锂化和亲电捕获。
在-78℃历经20mins向芳基酯的THF溶液中滴加加入二异丙基氨基锂(2eq)。将反应在-78℃搅拌1小时，然后加入亲电体(例如甲基碘或甲酸乙酯)。将反应混合物在-78℃搅拌然后升温至0℃，并用饱和氯化铵溶液淬灭。将淬灭的反应立即用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗物质用反相HPLC纯化，或加入水研磨，并通过过滤收集。
实施例9
咪唑-4-甲酸酯的直接镁化和亲电捕获。
将咪唑-4-甲酸酯(1eq)溶解在THF(3mL/mmol)中，并将溶液冷却至0℃。将TMPMgCl/LiCl的溶液(1M在甲苯/THF中,1.6equiv)沿着管壁缓慢加入。将混合物搅拌30分钟。30分钟后，加入亲电体(1.0–10eq)，并将反应物持续搅拌，通过LCMS监测转化。将反应用饱和NH4Cl淬灭，并用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4或MgSO4干燥并浓缩。将粗物质通过色谱法纯化或没有纯化用于随后的操作。
实施例10
采用HMDS的羰基化的酰胺化。
向氮气脱气的芳基碘化物(Ar-I)的DMF(170eq)溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05eq)和六甲基二甲硅基胺(6eq)。将反应混合物用一氧化碳气体冲洗数分钟，然后用连接的CO气球密封，并加热至70℃反应18hrs。一旦完成，将反应冷却至室温，将粗物质通过加入水研磨并通过过滤收集。没有进一步纯化将粗中间体用于下一步骤。
实施例11
中间体化合物的合成：9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺；9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺；9-溴-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺和9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺
4-氟-2-羟基苯甲醛:将3-氟苯酚(400g,3.57mol,1.00equiv)的CH3CN(5L)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在0℃分数批次加入MgCl2(1018g,3.00equiv)。在0-5℃、在搅拌下，向其滴加加入TEA(1443g,14.26mol,4.00equiv)，随后加入多聚甲醛(640g,6.00equiv)。将得到的溶液在80℃搅拌3h，冷却至20℃，通过加入5L 2N HCl淬灭，并用3x3L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得545g(粗品)4-氟-2-羟基苯甲醛，为黄色固体。
5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛：将4-氟-2-羟基苯甲醛(545g,3.89mol,1.00equiv)的AcOH(5L)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在搅拌下在0-5℃，滴加加入Br2(623g,3.90mol,1.00equiv)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，通过加入3L饱和Na2SO3水溶液淬灭，并用6L冰/水稀释。通过过滤收集固体，用2x1.5L水洗涤，并干燥，获得145g(粗品)5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛，为黄色固体。
4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚:将5-溴-2-羟基苯甲醛(1500g,7.46mol,1.00equiv)的甲醇(30L)溶液、草醛(3.42L,4.00equiv)和氨(7.8L,20equiv)置于50-L容器中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。通过过滤收集固体，获得1350g(粗品)4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚，为灰色固体。
4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚:将5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛(145g,662.08mmol,1.00equiv)的甲醇(1.5L)溶液、乙二醛(373.4g,4.00equiv,40％)置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的3-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在0-5℃在搅拌下滴加加入氢氧化铵(720g,16.50equiv)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。通过过滤收集固体，用2x250mL水洗涤并干燥，获得170g(粗品)4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚，为棕色固体。
9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁:将4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(835g,3.49mol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(8.5L)溶液、1,2-二溴乙烷(2366g,12.59mol,3.60equiv)、碳酸钾(1930g,4.00equiv)和Cs2CO3(1160g,1.00equiv)置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在100℃搅拌过夜，通过加入20L的水/冰淬灭，并用4x10L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用4x5L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物从EA:PE(1:2)中重结晶，获得350g(38％)9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁。
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁:将4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(755g,2.94mol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(7.5L)溶液、Cs2CO3(3350g,10.28mol,3.50equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后加入1,2-二溴乙烷(2208g,11.75mol,4.00equiv)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。向其加入1,2-二溴乙烷(200g)。将得到的溶液在80℃搅拌5.5h。将反应重复2次。将反应混合物冷却至室温并用20L冰/水稀释。通过过滤收集固体，用2x4L水洗涤并干燥，获得1870g(粗品)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，为灰色固体。
9-溴-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁:将9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(1050g,3.96mol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.5L)溶液和NIS(2416g,2.70equiv)置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20L 4-颈圆底烧瓶冲。将得到的溶液在80℃搅拌过夜，通过加入20L的水/冰淬灭，并通过加入NaHSO3脱色。通过过滤收集固体，用5x1000mL水和3x500mL EA洗涤，并在真空烘箱中干燥，获得1800g(88％)9-溴-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，为黄色固体。
9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁:将9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(915g,3.23mol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(9.5L)溶液和NIS(1600g,7.11mol,2.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在90℃搅拌过夜，冷却至室温，并用15L饱和Na2CO3水溶液稀释。向得到的溶液中加入1.7L饱和Na2SO3水溶液。将混合物搅拌30min。通过过滤收集固体，用2x4L水洗涤并干燥，获得1338g(粗品)9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁。
9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁：将9-溴-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(900g,1.74mol,1.00equiv)的四氢呋喃(9L)溶液置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20L 4-颈圆底烧瓶中，然后在-30℃在搅拌下历经60min滴加加入EtMgBr(755mL,1.30equiv)。将得到的溶液在-30～15℃搅拌10min，通过加入1500mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用3x3000mL四氢呋喃萃取。将合并的有机层用2x2000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得450g(66％)9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，为黄色固体。
9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁:将9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(886g,1.66mol,1.00equiv)的四氢呋喃(7L)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在搅拌下在-40℃滴加加入乙基溴化镁(1987mL,1.20equiv,1M)。将得到的溶液在室温下搅拌30min。将反应重复2次。然后将反应通过加入10L饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用24L四氢呋喃稀释。将得到的溶液分离，并将水层用4x3L四氢呋喃萃取。合并有机层并在真空下浓缩。通过过滤收集固体，用1x2L EA洗涤并干燥获得2100g(粗品)9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁，为棕色固体。
9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸:将9-溴-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(700g,1.79mol,1.00equiv)的四氢呋喃(13L)溶液置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20L 4-颈圆底烧瓶中，然后在搅拌下在-30℃历经60min滴加加入EtMgBr(1400mL)。在-78℃历经3h向其中加入过量的CO2(气体)。使得到的溶液自然地升温至室温。用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集沉淀，用2x100mL EA洗涤并在真空烘箱中干燥，获得410g(74％)9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸，为白色固体。
9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基氯:将9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸(450g,1.46mol,1.00equiv)的ACN(4500mL)溶液置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的10000-mL 4-颈圆底烧瓶中，然后在0℃历经45min在搅拌下滴加加入(COCl)2(450mL)。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将得到的溶液在室温下搅拌7h，用2000mL DCM稀释并在真空下浓缩，获得450g(94％)9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基氯，为灰色固体。
9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:将9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-羰基氯(460g,1.40mol,1.00equiv)的四氢呋喃(4.5L)溶液置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20L 4-颈圆底烧瓶中，随后一次性加入氨(0℃)(9L)。将得到的溶液在0～8℃搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。通过过滤收集沉淀，用5x500mL水和3x500mL EA洗涤，并在真空烘箱中干燥，获得300g(69％)9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:308[M+H]+ 1H-NMR(300MHz,DMSO,ppm):δ4.48(4H,s),6.99～7.02(1H,d),7.16(1H,s),7.43～7.47(1H,m),7.59(1H,s),7.80(1H,s),8.62～8.63(1H,d)。
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:将9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁(204g,498.79mmol,1.00equiv)、HMDS(403.5g,2.50mol,5.00equiv)、Pd(PPh3)Cl2(11g,25.02mmol,0.05equiv)和N,N-二甲基甲酰胺(3L)置于用氮气惰性气氛冲洗并维持的5000-mL压力罐反应器(10atm)中。向其中引入CO(10atm)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜，并通过加入5L的水淬灭。通过过滤收集固体。将粗产物从800mL EA中重结晶。将混合物在50℃搅拌3h。通过过滤收集固体，用3x100mL EA洗涤并干燥，获得48.5g(30％)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色固体。LC-MS:326[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300MHz,ppm):δ8.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.16-7.11(m,2H),4.49-4.50(m,4H)。
9-溴-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:将9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(150g,486.81mmol,1.00equiv的N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)溶液和NIS(296g,2.10equiv)置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的3000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在80℃搅拌过夜，冷却至25℃，通过加入4L的水/冰淬灭，并通过加入500g NaHSO3脱色。通过过滤收集固体。通过从甲醇中重结晶将粗产物纯化并在真空烘箱中干燥，获得158g(75％)9-溴-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为粉色固体。LC-MS:434[M+H]+；1H NMR(DMSO,300MHz,ppm):δ4.36～4.38(2H,m),4.50～4.53(2H,m),6.99～7.02(1H,d),7.20(1H,s),7.44～7.48(1H,dd),7.73(1H,s),8.66～8.67(1H,d)。
9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:将9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(150g,459.95mmol,1.00equiv)的DMSO(1500mL)溶液和NIS(206.1g,916.08mmol,2.00equiv)置于惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的3000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在80℃搅拌过夜，冷却至室温，通过加入6L的水淬灭，并用600mL饱和Na2SO3水溶液和600mL饱和Na2CO3水溶液稀释。通过过滤收集固体，并用5x300mL的水洗涤。通过Flash-Prep-HPLC将粗产物纯化，获得98g(47％)9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅棕色固体。LC-MS:452[M+H]+:1H-NMR(DMSO,300MHz,ppm):δ8.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),4.39-4.36(m,2H).
实施例12
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯：将4-溴-3-氟苯酚(50g,261.78mmol,1.00equiv)、丙酮(500mL)、NaI(2.8g,0.07equiv)、碳酸钾(54.2g,392.16mmol,1.50equiv)和4-溴丁酸乙酯(61.3g,314.27mmol,1.20equiv)置于氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在56℃搅拌过夜。将固体过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残留物溶解在1000mL EA中，并将得到的混合物用2x100mL氢氧化钠(1N)和3x100mL的水洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得80.6g(粗品)4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯，为浅黄色油状物。
4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸:将4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯(80.6g,264.14mmol,1.00equiv)、LiOH(12.7g,530.27mmol,2.00equiv)、四氢呋喃(250mL)和水(240mL)置于氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在50℃搅拌过夜，用水/冰浴冷却至0℃，用盐酸(2N)调节至pH＝3-4，并用3x100mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在30mL EA中研磨，获得50g(68％)4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸，为白色固体。
7-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂 -5-酮：在0℃将4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸(30g,108.27mmol,1.00equiv)的DCM(60mL)溶液置于用氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的250-mL 3-颈圆底烧瓶中，然后在5℃滴加加入亚硫酰氯(14.3g,120.17mmol,1.10equiv)。将得到的溶液在55℃下加热1.5h并在80℃加热过夜。将得到的溶液冷却，在真空下浓缩并溶解在二氯甲烷(150mL)中，得到溶液A。将AlCl3(21.8g,1.50equiv)的二氯甲烷(300mL)溶液置于另外的用氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的500-mL 3-颈圆底烧瓶中，然后在0℃历经1小时滴加加入溶液A。将得到的溶液在室温下搅拌3h，通过加入350mL HCl(10％)淬灭，并用3x50mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得24.6g(88％)7-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮，为浅黄色固体。
4,7-二溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂 -5-酮：将7-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮(1168g,4.51mol,1.00equiv)和二氯甲烷(8L)置于用氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在-20℃历经90min在搅拌下滴加加入Br2(724.3g,4.53mol,1.00equiv)。将得到的溶液在-20℃搅拌30min，并在室温下搅拌3h。然后在0℃加入6000mL饱和Na2SO3水溶液将反应淬灭，并用4x2L的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用2x3000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得1170g(77％)4,7-二溴-8-氟-2,3,4,5-四氢-1-苯并氧杂-5-酮，为黄色固体。
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯:将4,7-二溴-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮(1400g,4.14mol,1.00equiv)、NMP(0mg)和硫代氨基甲酰基甲酸乙酯(554g,4.16mol,1.00equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在80℃搅拌3h，冷却至25℃，并用6L乙醇稀释。通过过滤收集固体，用3x1L乙醇洗涤并干燥，获得390g(25％)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸:将9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯(350g,940.33mmol,1.00equiv)、四氢呋喃(1.3L)、水(2.6L)和LiOH(62g,2.59mol,2.73equiv)置于用氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的10-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌3h，冷却至<10℃，并用盐酸调节至pH＝2-3。通过过滤收集沉淀，用4x1L水洗涤并干燥，获得260g(80％)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸，为棕色固体。
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯:将甲醇(1L)置于2000-mL 4-颈圆底烧瓶中，随后加入氯化氢(气体)，然后加入9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸(130g,377.74mmol,1.00equiv)。将得到的溶液在70℃加热回流过夜。通过过滤收集固体，用4x200mL甲醇和3x200mL EA洗涤，并干燥，获得74.8g(55％)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯。LC-MS:358[M+H]+1H-NMR(300HMz,CD3COCD3,ppm)δ3.51-3.54(m,2H),3.99(s,3H),4.47-4.50(m,2H),6.98-7.01(d,1H),8.70-8.73(d,1H)。
9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:将9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸(130g,377.74mmol,1.00equiv)、NH4Cl(81.95g,1.53mol,4.08equiv)、四氢呋喃(1L)、DIEA(97.782g,756.59mmol,2.00equiv)和HATU(158.08g,415.75mmol,1.10equiv)置于用氩气惰性气氛冲洗并保持氩气惰性气氛的3-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，并用2.5L冰/水稀释。通过过滤收集固体，用4x1L水洗涤并干燥，获得84.2g(65％)9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:343[M+H]+1H NMR(300MHz,DMSO,ppm)δ3.33-3.43(m,2H),4.36-4.39(m,2H),7.02-7.14(d,1H),7.88(s,1H),8.52(s,1H),8.88-8.90(d,1H)。19F-NMR(300MHz,DMSO,ppm)δ107.91(s,1F).
9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺:根据WO2011/036284描述的方案合成该物质。
实施例13
中间体9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺；9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺和10-氟-9-溴-3-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯:将3-氧代环丁烷-1-甲酸(114g,999.13mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(400mL)溶液、2-甲基丙-2-醇(102g,1.38mol,1.37equiv)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(67.2g,550.06mmol,0.55equiv)置于2000-mL 4-颈圆底烧瓶中，然后在室温下历经25min在搅拌下滴加加入N-(N-环己基碳亚氨基)环己胺即N-(N-cyclohexylcarboximidoyl)cyclohexanamine(226.6g,1.10mol,1.10equiv)的二氯甲烷(300mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并将滤液用2x500mL HCl(1M)和1x500mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，并在真空下浓缩。将残留物用500mL己烷稀释。将混合物用50g活性碳脱色并搅拌3分钟。将固体过滤并将滤液在真空下浓缩，获得102g(60％)3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色液体。
3-(4-溴苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯:将四氢呋喃(12L)、1,4-二溴苯(2020g,8.56mol,1.03equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在-78℃在搅拌下滴加加入n-BuLi(3566mL,1.03equiv,2.4M)。将混合物在-78℃搅拌1h。将3-氧代环丁烷-1-甲酸甲酯(1064g,8.30mol,1.00equiv)的四氢呋喃(4L)溶液置于另一用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的20-L 4-颈圆底烧瓶中。在-78℃在搅拌下向其滴加加入第一个烧瓶中得到的溶液。将得到的溶液在25℃搅拌过夜。将该反应再重复两次。然后通过加入15L饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，在真空下浓缩，用15L H2O稀释，并用2x5L乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x8L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得6500g(92％)3-(4-溴苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯，为暗红色油状物。
3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯:将1-溴-2-氟-4-碘苯(58g,192.76mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(600mL)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的2000-mL 4-颈圆底烧瓶中，然后在0℃历经30min在搅拌下滴加加入i-PrMgCl(96.3mL,1.00equiv)。将混合物在0℃搅拌3h。在-78℃历经10min在搅拌下向其滴加加入3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(32.7g,192.12mmol,1.00equiv)。将混合物在-78℃搅拌1h，并在室温下搅拌过夜。然后通过在0℃加入200mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，并用3x500mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得62g(粗品)3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸:将3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(62g,179.60mmol,1.00equiv)的甲醇/NaOH(40％)(300/300mL)溶液置于1000-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌3h，在真空下浓缩，并用3x200mL乙酸乙酯萃取。用氯化氢(2mol/L)将水层的pH值调节至4。将得到的溶液用3x300mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x500mL水和1x500mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得50g(96％)3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸，为黄色液体。
3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯:将三氟乙酸(12L)、3-(4-溴苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(2330g,8.17mol,1.00equiv)置于20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在10-25℃在搅拌下滴加加入Et3SiH(3556g,30.58mol,5.00equiv)。将得到的溶液在室温下搅拌0.5h，在真空下浓缩，用8L H2O稀释，并用1x8L乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x3L饱和碳酸氢钠水溶液和1x2L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得2175g(粗品)3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯，为橙色油状物。
3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-甲酸:将3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸(50g,172.95mmol,1.00equiv)的三氟乙酸(500mL)溶液和三乙基硅烷(40.1g,344.87mmol,2.00equiv)置于1000-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌4h并在真空下浓缩。将得到的溶液用200mL EA稀释并用2x200mL饱和碳酸钠水溶液洗涤。合并水层，并用3x500mL EA萃取。用氯化氢(1mol/L)将水层的pH值调节至4。将得到的溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x1000mL水和1x1000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得35g(粗品)3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-甲酸，为黄色液体。
3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸:将甲醇(5L)、3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸甲酯(2175g,8.08mol,1.00equiv)置于20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后加入氢氧化钠(1623g,40.58mol,5.02equiv,5M)的水(5L)溶液。将得到的溶液在80℃搅拌3h，冷却至30℃并在真空下浓缩。将得到的溶液用10L H2O和8L DCM稀释，然后用2x2L的二氯甲烷萃取。用氯化氢(6mol/L)将合并的水层的pH值调节至5-6。将得到的溶液用3x4L的二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物用1.5L己烷和300mL EA研磨。通过过滤收集固体。将滤液在真空下浓缩，并与之前的固体合并，获得1312g(粗品)3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸，为暗红色固体。
5-溴三环[7.1.1.0 [2,7] ]十一-2,4,6-三烯-8-酮:将PPA(13000g)置于20-L4-颈圆底烧瓶中，然后在90℃搅拌下以数批次加入3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸(1400g,5.49mol,1.00equiv)。将得到的溶液在120℃搅拌3h，冷却至90℃，并通过加入30L的水/冰淬灭。通过过滤收集固体，然后溶解在10L EA中，用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至7。将有机层用无水硫酸钠干燥，与500g活性碳搅拌2h并在真空下浓缩，获得920g(71％)5-溴三环[7.1.1.0[2,7]]十一-2,4,6-三烯-8-酮，为棕色固体。
6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮:将3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-甲酸(55.5g,203.22mmol,1.00equiv)的PPA(300g)溶液置于500-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液在90℃搅拌8h，冷却至室温，通过加入1000mL的水/冰淬灭，并用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x1000mL的水、1x1000mL饱和碳酸钠水溶液和1x1000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上采用乙酸乙酯:石油醚(1:20)洗脱纯化，获得27.1g(52％)6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮，为白色固体。LC-MS:255[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ2.31-2.37(2H,m),2.92-3.02(2H,m)；3.20-3.29(1H,m)；3.30-3.34(1H)；7.01-7.04(1H,d,J＝8.1Hz)；8.16-8.19(1H,m).
6-溴-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟:将6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮(920g,3.88mol,1.00equiv)、甲醇(7.5L)、四氢呋喃(2.5L)、NH2OH.HCl(538.2g,2.00equiv)和KOH(655.2g,3.00equiv,50％)置于20-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在80℃搅拌2.5h，并冷却至25℃。将固体过滤并用3x1L DCM洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将残留物用5L H2O和8L EA稀释。用HCl(3M)将溶液的pH值调节至7。将有机层用1x2L的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得980g(粗品)6-溴-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟，为暗红色固体。
6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟:将6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮(4.5g,17.64mmol,1.00equiv)的乙醇/H2O(20/20mL)溶液、碳酸钠(3.8g,35.85mmol,2.00equiv)和NH2OH.HCl(2.4g,2.00equiv)置于100-mL 3-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在85℃搅拌过夜，冷却并在真空下浓缩。通过过滤收集固体，用2x50mL水洗涤并干燥，获得3.5g(73％)6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟，为白色固体。
5-溴-9-氮杂-三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6-三烯-8-酮:将6-溴-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟(790g,3.13mol,1.00equiv)、1,4-二氧六环(7.5L)置于20-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在25℃在搅拌下滴加加入亚硫酰氯(12000g,32.00equiv)的1,4-二氧六环(7.5L)溶液。将得到的溶液在65℃搅拌6h。将该反应再重复两次。将得到的混合物在真空下浓缩，用10L DCM稀释，然后加入8L的水淬灭。将得到的溶液用2x10L的二氯甲烷萃取，并合并有机层。用碳酸氢钠(sat.)将溶液的pH值调节至7。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物用4L EA稀释，并回流搅拌0.5h。通过过滤收集固体，用2x500mL EA洗涤。将滤液在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用PE:EA(5:1-3:1)洗脱。将该固体与先前的固体合并，获得1749g(74％)5-溴-9-氮杂-三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6-三烯-8-酮，为灰白色固体。
5-溴-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6-三烯-8-酮:将6-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-1,3-桥亚甲基-萘-4-酮肟(3.5g,12.96mmol,1.00equiv)的1,4-二氧六环(30mL)溶液和亚硫酰氯(24.7g,207.56mmol,16.00equiv)置于100-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液加热回流6h，冷却，在真空下浓缩，并通过加入50mL的水/冰淬灭。通过过滤收集固体，用2x50mL饱和NaHCO3水溶液和2x50mL的水洗涤，获得3.1g(89％)5-溴-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6-三烯-8-酮，为白色固体。
5-溴-8-氯-9-氮杂三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6,8-四烯:将5-溴-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6-三烯-8-酮(223g,884.55mmol,1.00equiv)、PhCH3(3500mL)、PCl5(560g,2.69mol,3.00equiv)和DIPEA(275g,3.00equiv)置于5000-mL 3-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在85℃搅拌5h，并通过加入300g DIPEA淬灭。将固体过滤并将滤液在真空下浓缩，获得260g(粗品)5-溴-8-氯-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯，为黑色油状物。
5-溴-8-氯-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6,8-四烯:将5-溴-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6-三烯-8-酮(800g,2.96mol,1.00equiv)的甲苯(10000mL)溶液置于20000-mL 4-颈圆底烧瓶中，然后在25℃历经1小时以数批次加入PCl5(1540g,7.40mol,2.50equiv)。将得到的溶液加热回流5hr，冷却至室温，并用5000mL乙醚稀释。通过过滤收集固体并溶解在10000mL乙醚中。将得到的混合物用5000mL氨水(10％)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得700g(82％)5-溴-8-氯-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯，为白色固体。
5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮杂三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6,8-四烯-8- 胺:将5-溴-8-氯-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯(260g,960.99mmol,1.00equiv)、2-甲基丙-2-醇(6000mL)和2,2-二甲氧基乙-1-胺(600g,5.71mol,6.00equiv)置于10-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在85℃搅拌5h，冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物用2x500mL水洗涤，并用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并在真空下浓缩，获得340g(粗品)5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯-8-胺，为黑色油状物。
5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0 [2,7] ]十二-2,4,6,8-四 烯-8-胺:将5-溴-8-氯-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯(3.75g,13.00mmol,1.00equiv)的n-BuOH(50mL)溶液和2,2-二甲氧基乙-1-胺(1.5g,14.27mmol,1.10equiv)置于100-mL 3-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在100℃搅拌1.5，用50mL水稀释并用1x50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并在真空下浓缩，获得5.0g(粗品)5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯-8-胺，为黄色油状物。
9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯:将5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯-8-胺(33.4g,98.46mmol,1.00equiv)、四氢呋喃(340mL)和氯化氢(340mL,10％)置于1000-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液加热回流2h，在真空下浓缩，并用2x150mL乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠(2mol/L)将合并的水层的pH值调节至8-9。将得到的溶液用3x300mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，用2x150mL水和1x150mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过加入活性碳将粗产物脱色，搅拌30min。将固体过滤并将滤液在真空下浓缩，获得15g(55％)9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为白色固体。
9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯:将5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮杂三环[8.1.1.0[2,7]]十二-2,4,6,8-四烯-8-胺(350g,979.79mmol,1.00equiv)的氯化氢(3M)(1500mL)溶液置于3000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在90℃搅拌90min，并用1x1000mL乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠(3mol/L)将水层的pH值调节至10。将得到的溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脱，获得150g(52％)9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为白色固体。
9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯:将9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(43g,156.28mmol,1.00equiv)、N,N-二甲基甲酰胺(800mL)和NIS(105.5g,468.93mmol,3.00equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的2-L 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在90℃搅拌3h。将该反应再重复两次。将反应混合物冷却至25℃，通过加入1L NaOH(1M)淬灭并用1x300mL饱和Na2SO3洗涤。通过过滤收集固体并干燥，获得262g(粗品)9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为粉色固体。
9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11- 五烯:将9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(150g,511.71mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)溶液和NIS(288g,1.28mol,2.50equiv)置于5000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在90℃搅拌6h，并用4000mL H2O稀释。通过过滤收集固体，用1x1000mL饱和Na2CO3水溶液、1x1000mL饱和Na2SO3水溶液和2x1000mL的水洗涤，并干燥获得252g(90％)9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为灰色固体。
9-溴-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯:将四氢呋喃(1200mL)、9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(119.3g,226.40mmol,1.00equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的3-L 4-颈圆底烧瓶中，然后在-40℃在搅拌下滴加加入EtMgBr(90.7mL,1.20equiv)。将得到的溶液在-40℃搅拌1h。将该反应再重复两次。然后通过加入500mL 5％氯化氢将反应淬灭，并用3x500mL的二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得259g(97％)9-溴-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为棕色固体。
9-溴-10-氟-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯:将9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(252g,462.45mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(2000mL)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的3000-mL 4-颈圆底烧瓶中，然后在-40℃历经30min在搅拌下滴加加入EtMgBr(163mL,1.05equiv,3M)。将得到的溶液在-40℃搅拌30min，通过加入200mL NH4Cl(sat)淬灭，并用2x1000mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x1000mL水和1x1000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得173g(89％)9-溴-10-氟-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯，为红色固体。
9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲 酯:将甲醇(2.5L)、9-溴-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(180g,448.83mmol,1.00equiv)、三乙胺(136.4g,1.35mol,3.00equiv)和Pd(dppf)Cl2(18g,24.60mmol,0.10equiv)置于5-L压力罐反应器(20atm)中。向其引入CO(足够量)。将得到的溶液在50℃搅拌过夜。向其加入Pd(dppf)Cl2(7g)。将混合物在50℃搅拌5h，冷却至25℃并在真空下浓缩。将得到的溶液用1L H2O稀释，并用2x2L的二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用二氯甲烷:甲醇(50:1)洗脱，获得90g(60％)9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯，为灰色固体。LC-MS:[M+1]+3331H-NMR(DMSO,300MHz,ppm):δ8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.44-7.45(dd,1H),7.25-7.28(dd,1H),4.93-4.99(m,1H),3.79(s,3H),3.68-3.74(m,1H),3.05-3.105(m,2H),1.66-1.70(m,2H).
9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲 酸甲酯:将9-溴-10-氟-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(150g,357.97mmol,1.00equiv)的甲醇(1200mL)溶液、三乙胺(108.5g,1.07mol,3.00equiv)置于2000-mL压力罐反应器(10atm)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(13.1g,17.90mmol,0.05equiv)。向其引入CO(足够量)。将得到的溶液在50℃搅拌5h并在真空下浓缩。通过过滤收集固体并用1x500mL的水洗涤。将滤饼溶解在1000mL氯化氢(6M)中，并用5x500mL EA萃取。用氢氧化钠(3mol/L)将水层的pH值调节至10。将得到的溶液用3x1000mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，用1x1000mL水和1x1000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得76.2g(61％)9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯，为白色固体。LC-MS:351[M+H]+1H-NMR(DMSO,300MHz,ppm)δ1.68-1.73(2H,m),3.06-3.15(2H,m),3.68-3.75(1H,m),3.79(3H,s),4.93-4.98(1H,m),7.39-7.42(1H,d,J＝9.6Hz),8.13(1H,s),8.69-8.71(1H,d,J＝7.5Hz).
9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲 酸:将9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(110g,313.24mmol,1.00equiv)的甲醇/NaOH(40％)(1000mL)溶液置于5000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液加热回流1.5小时并在真空下浓缩。使用氯化氢(2mol/L)调节pH至4。通过过滤收集沉淀，用1x1000mL水洗涤并干燥，获得91g(86％)9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸，为白色固体。
9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲 酰胺:将9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸(280g,830.51mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2500mL)溶液、HBTU(315g,830.61mmol,1.00equiv)和DIEA(139g,1.08mol,1.30equiv)置于5000-mL 4-颈圆底烧瓶中。将得到的溶液在室温下搅拌1.5h。然后加入胺水合物(300mL)。将得到的溶液在室温下搅拌0.5h，并用2000mL H2O稀释。通过过滤收集固体，用3x1000mL水洗涤并干燥，获得150.6g(54％)9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺，为白色固体。LC-MS:[M+H]+3361H-NMR(DMSO,300MHz,ppm)δ1.66-1.70(2H,m),3.08-3.12(2H,m),3.70-3.71(1H,m),4.88-4.94(1H,m),7.14(1H,s),7.36-7.39(1H,m),7.60(1H,s),7.83(1H,s),8.84-8.86(1H,m)。
9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺:将9-溴-4-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯(65g,162.08mmol,1.00equiv)、N,N-二甲基甲酰胺(1.2L)、HMDS(208g,1.29mol,8.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl(9.1g,0.08equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的2-L 4-颈圆底烧瓶中。向其引入CO(2atm)。将得到的溶液在60℃搅拌2h。将该反应再重复3次。将反应混合物冷却至40℃，并通过加入1500mL的水淬灭。通过过滤收集固体并用3x500mL的水洗涤。将固体用2L EA稀释，并在室温下搅拌1h。通过过滤收集固体。滤饼用2L EA稀释并在50℃搅拌1h。通过过滤收集固体并干燥，获得172g(83％)9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:318[M+1]+1H-NMR(DMSO,300MHz,ppm):δ8.75(s,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.44-4.44(dd,1H),7.23-7.25(dd,1H),7.14(s,1H),4.89-4.95(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.04-3.12(m,2H),1.64-1.68(m,2H).
10-氟-9-溴-3-碘-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10- 五烯-4-甲酰胺:
将9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺(20.00g,59.5mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(2.00equiv.,27.60g,119mmol)溶解在DMF(300mL,5mL/mmol)中并在70℃搅拌过夜。24小时后，将溶液真空浓缩，并用水稀释，然后研磨1小时并过滤。将固体再溶解于乙酸乙酯中，研磨1小时，并过滤，获得23.93g(87％产率)的标题化合物，为浅橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(br s,1H),7.37(d,J＝9.5Hz,1H),7.16(br s,1H),5.12(td,J＝6.7,4.1Hz,1H),3.68(td,J＝7.6,4.1Hz,1H),3.25–3.11(m,2H),1.78–1.64(m,2H).
9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯:
向搅拌的9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸(20.0g,61.3mmol)的MeOH(280mL)混合物中，在室温下滴加加入H2SO4(45.1g,450mmol)。然后将混合物加热回流(85℃)，将混合物过滤并将固体用饱和NaHCO3水溶液洗涤，真空干燥获得9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(12g,57％)，为黄色固体，其没有任何纯化直接用于下一步骤。LC-MS:341.8(M+2).
向搅拌的9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5g,14.70mmol)的CCl4(100mL)混合物中加入AIBN(0.24g,1.46mmol)和NBS(2.88g,16.18mmol)。将混合物加热回流过夜。然后将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc(2X 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化，获得4,9-二溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5.8g,94％)，为浅黄色固体。LC-MS:422.3(M+3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.44Hz,1H),7.10(d,J＝8.64Hz,1H),6.34(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(m,2H),3.93(s,3H)
向搅拌的9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9.6g 28.22mmol)的CCl4(500mL)混合物中加入AIBN(3.70g,22.53mmol)和NBS(25.0g,140.4mmol)。将混合物加热回流过夜。然后将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc(2X 300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化，获得4,4,9-三溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9g,64％)，为浅黄色固体。LC-MS:500.3(M+2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝2.48Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.48Hz,1H),7.01(d,J＝8.64Hz,1H),4.72(s,2H),4.05(s,3H).
将4,4,9-三溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9.0g,18.07mmol)的丙酮(250mL)和水(250mL)混合物在室温下搅拌4h。然后将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc(2X 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其用EtOAc和己烷(EtOAc/己烷＝1/5)研磨。过滤后，将固体真空干燥，获得化合物9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5.5g,86％)，为浅黄色固体。
实施例14
(±)-3-乙炔基-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯的合成
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。向用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的100-mL 3-颈圆底烧瓶中，加入溴化(乙炔基)镁(0.5M在THF中,50mL,1.20equiv)。然后在-70℃下15min内在搅拌下滴加加入3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯(3.0g,21.10mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(3mL)溶液。将得到的溶液在-70℃下搅拌30min。然后将反应通过加入10mL氯化铵饱和水溶液淬灭。将得到的溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上采用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。这得到2.6g(66％)3-乙炔基-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯，为浅黄色油状物(单一未确定的非对映异构体)。
实施例15
3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在-78℃下，向3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加乙炔基溴化镁(70mL,35mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥获得3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,44％).
实施例16
(±)-2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将溴化(乙炔基)镁(54mL,1.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的100-mL3-颈圆底烧瓶中。然后在0℃在搅拌下滴加加入1-[(叔丁基二苯基甲硅基)氧基]丙-2-酮(7.0g,69.89mmol,1.00equiv,312％)。将得到的溶液在室温下搅拌12h。然后将反应通过加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭。将得到的溶液用20mL的水稀释。将得到的溶液用3x50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这得到0.24g(3％)2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇，为黄色油状物。
实施例17
(±)-1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇的合成
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将溴化(乙炔基)镁溶液(0.5M的THF溶液,16mL,1.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的50-mL 3-颈圆底烧瓶中。然后在0℃在搅拌下滴加加入1-氟丙-2-酮(500mg,6.24mmol,1.00equiv)。将得到的溶液在0℃搅拌1h。然后将反应通过加入20mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。将得到的溶液用3x30mL乙醚萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到0.7g(55％)1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇，为浅黄色油状物。
实施例18
(±)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的250-mL 3-颈圆底烧瓶中，在搅拌下在0℃，将1,1,1-三氟丙-2-酮(5.6g,49.98mmol,1.00equiv)加入溴化(乙炔基)镁(0.5M的THF溶液,150mL,1.50equiv)的溶液中。在0℃将得到的溶液搅拌15min。然后将溶液升温至室温并搅拌4h。然后将反应通过加入10mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。将得到的溶液用2x100mL乙醚萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到5.0g(36％)1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇，为无色油状物。
实施例19
(±)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
将溴化(乙炔基)镁(0.5M的THF溶液,77mL,1.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的250-mL 3-颈圆底烧瓶中。然后在20min内在0℃在搅拌下滴加加入1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(4.0g,32.22mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(15mL)溶液。在0℃将得到的溶液搅拌20min。使得到的溶液在室温、搅拌下再反应5h。然后通过加入50mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱上，采用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，得到2.8g(58％)2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ7.065(d,1H),6.842(d,1H),3.935(d,3H),3.092(s,3H),1.950(s,3H).
实施例20
(±)-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将乙炔基溴化镁(45mL,2.50equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的100-mL 3-颈圆底烧瓶中。然后在0℃在搅拌下滴加加入1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-酮(1000mg,9.00mmol,1.00equiv)的THF(2mL)溶液。将得到的溶液在0℃搅拌10min。使得到的溶液在室温、搅拌下再反应6h。然后通过加入10mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用2x50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥。将残留物施用至硅胶柱，采用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脱。这得到0.4g(32％)2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇，为白色固体。
实施例21
(±)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(6.0g,49.53mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的500-mL 3-颈圆底烧瓶中。然后在0℃在搅拌下滴加加入溴化(乙炔基)镁(0.5M的THF溶液,250mL,2.50equiv)。将得到的溶液在0℃搅拌30min。使得到的溶液在室温、搅拌下再反应18h。然后通过加入50mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用100mL的水稀释。将得到的溶液用3x200mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱，采用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗脱。这得到0.8g(11％)2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇，为灰白色固体。H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ:8.534(d,1H),7.800-7.744(t,1H),7.620(d,1H),7.295-7.263(m,1H),5.481-5.300(br s,1H),2.546(s,1H),1.797(s,3H).
实施例22
(±)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-酮的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将溴化(乙炔基)镁的溶液(0.5M的THF溶液,38mL,1.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的100-mL圆底烧瓶中，然后在0℃在搅拌下滴加加入1-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1,2-二酮(2g,15.73mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的溶液升温至室温并在该温度下搅拌3h。将反应混合物用水/冰浴冷却。然后通过加入150mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:3))。这得到1g(38％)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-酮，为棕色油状物。
实施例23
(±)-2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将溴化(乙炔基)镁(0.5M的THF溶液,41.7mL,1.20equiv)置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的100-mL 3-颈圆底烧瓶中，然后在0℃在搅拌下滴加加入N,N-二甲基-2-氧代丙酰胺(2mg,0.02mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的溶液升温至室温并搅拌120min。用水/冰浴将反应混合物冷却。然后通过加入100mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1/5))。这得到1g(37％)2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺，为黄色油状物。
1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ5.235(s,1H),3.306(s,3H),3.074(s,3H),2.639(s,1H),1.674(s,3H).
实施例24
(±)-2-(1-甲基环丙基)丁-3-炔-2-醇的合成
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在100-mL 3-颈圆底烧瓶中，将1-(1-甲基环丙基)乙-1-酮(2g,20.38mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(5mL)溶液加入溴化(乙炔基)镁(0.5M的THF溶液,53mL,1.30equiv)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将得到的溶液在0℃在冰/盐浴中搅拌8h。然后通过加入50mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用3x150mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3x150mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到120mg(5％)2-(1-甲基环丙基)丁-3-炔-2-醇，无色油状物。
实施例25
(±)苯甲酸3-乙炔基-3-羟基环丁酯的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。将苯甲酸3-氧代环丁酯(380mg,2.0mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液置于25-mL三颈圆底烧瓶中。滴加加入乙炔基溴化镁(0.5M的四氢呋喃溶液、6mL)，然后将得到的溶液在-76℃搅拌30min。当将混合物在空气中升温至室温时，通过加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(采用乙酸乙酯/石油醚(1:6))。这得到300mg(69％)苯甲酸3-乙炔基-3-羟基环丁酯，为白色固体。1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm)δ8.100-8.000(m,1H),7.610-7.500(t,1H),7.499-7.380(m,2H),5.160-5.040(m,1H),3.150-3.010(m,2H),2.610-2.470(m,3H).
实施例26
(±)-2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在100-mL 3-颈圆底烧瓶中，在氮气气氛下，将1-(3-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(3.2g,23.68mmol,1.00equiv)溶解在6mL THF中。然后在0℃将乙炔基溴化镁(2M的THF溶液,61mL,1.30equiv)滴加至所述溶液中。将得到的溶液搅拌10min，然后使其升温至室温并再搅拌2h。然后通过加入20mL饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，将得到的溶液用2x25mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残留物，将其施用至硅胶柱上(乙酸乙酯/石油醚(1:5))，得到3.5g(88％)2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇，为浅黄色固体。
实施例27
3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在-0℃向3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.25g,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加乙炔基溴化镁(60mL,30mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，获得3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.8g,32％).1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ5.43(s,1H),3.98(s,2H),3.24(s,1H),2.08-1.91(m,8H),1.37(s,9H).
实施例28
3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在-78℃下向3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液滴加乙炔基溴化镁(70mL,35mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，获得3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,44％).
实施例29
3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序A所述相似的程序制备。在-0℃向3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.25g,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加乙炔基溴化镁(60mL,30mmol)。然后将溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，获得3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.8g,32％).1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ5.43(s,1H),3.98(s,2H),3.24(s,1H),2.08-1.91(m,8H),1.37(s,9H).
实施例30
7-乙炔基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇的合成。
该化合物根据与程序B所述相似的程序制备。在-78℃下，向2.5M n-丁基锂己烷溶液(3.91ml)的THF(3ml)溶液中滴加乙炔基(三甲基)硅烷(1.28ml,9.01mmol)。将反应在-78℃下搅拌10min然后加入5,6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(1g,7.51mmol)的THF(7ml)溶液。将反应混合物搅拌，允许升至RT搅拌3hr。然后将混合物用水稀释并除去挥发物。将产物用CHCl3:IPA(2:1比例,2x 25ml)萃取。将有机相用水(20mL)然后盐水(20mL)洗涤；干燥(Na2SO4)，并在真空下除去溶剂。通过柱色谱法纯化(25g Isolute柱，100％DCM至5％MeOH的DCM溶液)，随后经另一柱色谱法(30％EtOAc-庚烷)纯化，得到标题化合物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.49(1H,ddd,J＝13.44,8.24,6.07Hz),2.63-2.76(2H,m),2.90-3.02(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.42(1H,s),7.22(1H,dd,J＝7.57,4.89Hz),7.62(1H,d,J＝7.57Hz),8.51(1H,d,J＝4.73Hz)；LC-MS:459.95(M+H)+.
实施例31
氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序B所述相似的程序制备。在-78C，将搅拌的三乙基(乙炔基)硅烷(1.05eq,5.4mL)的THF溶液通过滴加n-BuLi(2.5mol/L在己烷中,1.1eq)处理。将反应搅拌15分钟，然后加入1-氟丙-2-酮(2.1mL)，然后再在-78C搅拌1小时，此后使其缓慢升温至室温。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到澄清油状物。将该粗中间体通过ISCO用ELSD选项(0-100％庚烷:乙酸乙酯，历经25分钟)纯化，获得1-氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇。1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.81(s,1H),4.36–4.27(m,1H),4.24–4.14(m,1H),1.45(d,J＝1.8Hz,3H),1.06–0.97(m,9H),0.65–0.55(m,6H).
实施例32
3-乙炔基-1-甲基吡咯烷-3-醇的合成。
该化合物根据与程序B所述相似的程序制备。在-78℃下，向乙炔基-三异丙基-硅烷(1.1g，6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加n-BuLi(2.4mL,6mmol)。将溶液搅拌0.5h。然后加入1-甲基-吡咯烷-3-酮(0.5g,5mmol)。使溶液升温至室温并搅拌3h。然后将反应混合物加入到50mLEtOAc中，并用水洗涤三次。在真空下除去溶剂获得1-甲基-3-[(三异丙基甲硅烷基)-乙炔基]-吡咯烷-3-醇(0.55g,39％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.53(s,1H),2.74-2.63(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.23(s,3H),2.13-1.96(m,2H),1.07-0.97(m,21H)。将1-甲基-3-[(三异丙基甲硅烷基)-乙炔基]-吡咯烷-3-醇(1.0g,3.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液用四丁基氟化铵(0.94g,3.6mmol)处理。将溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物通过柱纯化(洗脱液:CH2Cl2:MeOH＝10:1)，获得3-乙炔基-1-甲基-吡咯烷-3-醇(0.26g,58％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.55(s,1H),3.31(s,1H),2.74-2.56(m,3H),2.49-2.46(m,1H),2.22(s,3H),2.11-1.91(m,2H).
实施例33
(±)-2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序C所述相似的程序制备。将2-溴-4-甲基吡啶(8.5g,49.41mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(110mL)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的250-mL 3-颈圆底烧瓶中，然后在-78℃下，在搅拌下滴加加入n-BuLi(22mL,1.20equiv)。在-78℃下，将得到的溶液搅拌30min。在搅拌下在-78℃下，向其滴加加入4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-酮(7.6g,54.19mmol,1.10equiv)。将得到的溶液缓慢升温至0℃并在该温度下搅拌10min。然后通过加入10mL饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用2x40mL乙酸乙酯萃取，将有机层合并并用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯(5:1))。这得到6.5g(56％)2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇，为无色油状物。将2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇(6.5g,27.85mmol,1.00equiv)和氟化钾二水合物(6.6g,2.50equiv)的甲醇(50mL)混悬液置于250-mL圆底烧瓶中。将得到的溶液搅在50℃拌4h。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用100mL乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x50mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:5))。这得到3.5g(78％)2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇，为粉色固体。
实施例34
(±)-2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序C所述相似的程序制备。在100-mL 3-颈圆底烧瓶中，在-76℃将s-BuLi(1.3M在己烷中，10mL)加入2-溴-5-氯吡啶(1.92g,9.98mmol,1.00equiv)的乙醚(20mL)溶液中，在该温度搅拌1h，加入4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-酮(1.54g,10.98mmol,1.10equiv)。在-76℃将得到的溶液搅拌2h。然后通过加入10mL氯化铵(sat.,aq.)将反应淬灭。将得到的溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用1x20mL的盐水洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。这得到2.5g(粗品)1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三甲基甲硅基)丙-2-炔-1-酮，为棕色油状物。在50-mL圆底烧瓶中，将碳酸钾(2.8g,20.29mmol,2.06equiv)分批加入2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇(2.5g,9.85mmol,1.00equiv)的甲醇(25mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2h。TLC指示反应完成，在真空下浓缩溶剂。将残留物用20mL的水稀释。将得到的溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用1x20mL的盐水洗涤。过滤固体。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:10))。这得到800mg(45％)2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇，为棕色油状物。
实施例35
(±)-2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序C所述相似的程序制备。在100-mL 3-颈圆底烧瓶中，在-76℃将s-BuLi(1.3M的己烷溶液，10mL)滴加至2-溴-5-氟吡啶(1.76g,10.00mmol,1.00equiv)的乙醚(20mL)溶液中。将得到的溶液搅拌1h，然后加入4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-酮(1.54g,10.98mmol,1.10equiv)。将得到的溶液在-76℃搅拌2h。然后通过加入10mL NH4Cl(sat.,aq.)将反应淬灭。将得到的溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用1x20mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到2.2g(粗品)2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇，为棕色油状物。在50-mL圆底烧瓶中，将碳酸钾(2.8g,20.29mmol,2.19equiv)分批加至2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇(2.2g,9.27mmol,1.00equiv)的甲醇(25mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌2h。当通过TLC和LCMS监测反应完全时，在真空下浓缩溶剂。将残留物用20mL的水稀释。将得到的溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用1x20mL的盐水洗涤，过滤固体。将得到的溶液用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:10))。这得到700mg(46％)2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇，为浅棕色固体。
实施例36
(±)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序C所述相似的程序制备。在50-mL 3-颈圆底烧瓶中，在0℃将异丙基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，6mL)滴加至4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.04g,5.00mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在0℃搅拌30min后，在0℃将4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-酮(840mg,5.99mmol,1.20equiv)加入至得到的溶液中。将得到的溶液升温至室温并搅拌24h。然后通过加入10mL饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。将得到的混合物用1x10mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(20:1))。这得到890mg(80％)2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇，为棕色固体。
将氟化钾二水合物(940mg,10.00mmol,2.50equiv)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇(888mg,3.99mmol,1.00equiv)的甲醇(10mL)混悬液置于15-mL Schlenk管中。将得到的溶液在50℃搅拌2h。然后在真空下浓缩大部分溶剂，并将得到的混合物用30mL乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x10mL水和1x10mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。这得到255mg(43％)2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇，为灰色固体。
实施例37
(±)-2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
该化合物根据与程序C所述相似的程序制备。将4-溴-1H-吡唑(3g,20.41mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(40mL)溶液置于用惰性氮气气体冲洗并保持惰性氮气气体的250-mL 3-颈圆底烧瓶中，然后在-78℃下，在搅拌下滴加加入n-BuLi(19.5mL,2.40equiv)。然后缓慢升温至室温并在该温度下搅拌1.5h。冷却至-70℃，在搅拌下向其滴加加入4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-酮(2.9g,20.68mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(40mL)溶液。加完后，将得到的溶液升温至室温并再搅拌3.5h。然后通过加入20mL饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。将得到的溶液用150mL的水稀释。将得到的溶液用2x150mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/己烷)。这得到1.2g(28％)2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇，为黄色固体。
在20-mL密闭管中，将2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三甲基甲硅基)丁-3-炔-2-醇(1.4g,6.72mmol,1.00equiv)和氟化钾二水合物(2.0g)的甲醇(10mL)混悬液在50℃搅拌1.5h。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用20mL的水稀释。将得到的溶液用3x20mL四氢呋喃/乙酸乙酯(2/1)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到1g(98％)2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇，为固体。
实施例38
9-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序H所述相似的程序制备。在室温下，向溴(100mg×3,1.0mmol)、丙炔醇(140mg×3,2.0mmol)的DMF(2mL×3)的混合物加入K2CO3(90mg×3,2.0mmol)、Pd(OAc)2(10mg×3)、dppp(20mg×3)。然后向混合物鼓泡通入N2并在120℃、微波下加热40min。LC-MS显示50％的预期的MS。然后过滤并浓缩，残留物直接用于下一步骤。
实施例39
9-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在0℃下，向化合物9-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(300mg,0.66mmol)的THF(20mL)的溶液中加入TBAF(340mg,1.3mmol)，保持大约1h。用水洗涤并用EtOAc萃取后，将粗产物通过Pre-HPLC纯化得到标题化合物(100.0mg,产率46.5％)。LCMS＝328.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(s,4H),3.45-3.37(q,J＝10.4Hz,2H),1.39(s,3H).
实施例40
3-((2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)乙炔基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序H所述相似的程序制备。向9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(100mg,0.32mmol)的N,N-二甲基-甲酰胺(3mL)溶液中加入1,3-双(二苯基膦基)-丙烷(26mg,0.064mmol)、Pd(OAc)2(7.2mg,0.032mmol)、K2CO3(110mg,0.8mmol)、3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(136mg,0.64mmol)和CuI(12mg,0.064mmol)。然后向溶液鼓泡通入N25min并在120℃、氮气下微波处理1h。将反应混合物过滤并将滤液通过柱纯化获得粗标题化合物(40mg,28％)。LCMS＝383.0[M-56]+.
实施例41
10-((3-羟基吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向3-(2-氨基甲酰基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基乙炔基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.1mmol)的甲醇(20ml)的溶液中加入HCl/EA(20ml)。将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物通过柱纯化获得标题化合物(3.5mg,10％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(s,4H),3.54-3.40(m,4H),2.43(t,J＝5.4Hz,2H)。LCMS:339.1[M+H]+.
实施例42
9-(3-羟基-1-甲基-吡咯烷-3-基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序E所述相似的程序制备。向9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.64mmol)的乙腈(3mL)和三乙胺(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(44mg,0.06mmol)、3-乙炔基-1-甲基-吡咯烷-3-醇(160mg,1.3mmol)和CuI(12mg,0.06mmol)。然后向溶液鼓泡通入N25min并通过微波在100℃、氮气下加热1h。将反应混合物过滤并将滤液通过柱纯化获得粗产物。将粗产物通过制备HPLC纯化获得标题化合物(22.3mg,10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(s,4H),2.95(m,1H),2.77(m,2H),2.67(m,1H),2.31(s,3H),2.28(m,1H),2.08(m,1H).LCMS＝353.1[M+H]+.
实施例44
3-((2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)乙炔基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
该化合物根据与程序E所述相似的程序制备。向9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(300mg,1.0mmol)的乙腈(6mL)和三乙胺(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.1mmol)、3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.5g,2mmol)和CuI(19mg,0.1mmol)。然后向溶液鼓泡通入N25min并在120℃、氮气下微波处理2h。将反应混合物过滤并将滤液通过柱纯化(EtOAc/己烷2:1)获得粗产物(0.5g,99％)。LCMS＝479.2[M+H]+.
实施例45
10-(((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在0℃下，向3-(2-氨基甲酰基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基乙炔基)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.5g,1.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M,20mL)。将溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤，获得为HCl盐的预期产物(400mg,96％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ9.44(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,4H),3.96(s,2H),2.45-2.17(m,6H),1.91-1.88(m,2H)。LCMS[M+H]+＝379.0.
实施例46
9-(3-羟基-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向10-(((1R,5S)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(0.15g,0.4mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入(HCHO)n(144mg,4.8mmol)和NaBH(OAc)3(260mg,1.2mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用水淬灭并通过PrepHPLC纯化，获得9-(3-羟基-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(13.5mg,8.5％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ8.30(m,1H),8.10(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.67(s,4H),3.94(s,2H),2.81(s,3H),2.65-2.20(m,8H).LCMS[M+H]+＝393.0.
实施例47
10-(4-(叔丁基二甲基甲硅基氧基)-3-甲基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序E所述相似的程序制备。将芳基溴(200mg,0.64mmol)、9(568mg,1.92mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(87.2mg,0.065mmol)、CuI(47.2mg,0.065mmol)合并在管中，加入MeCN:H2O(2:1,10mL)，并将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物浓缩，通过硅胶色谱法纯化获得预期产物(120mg,37.1％)。
LCMS(方法0-60AB,ESI):RT＝1.459min/2min,M+H+＝507.2.
实施例48
9-[4-羟基-3-甲基-3-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
将9-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-3-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(120mg,0.2mmol)溶解在THF(10mL)中，加入TBAF(62.9mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。将混合物通过HPLC分离纯化(0.1％HCOOH)获得标题化合物(17.6mg,23.0％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.4(s,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,1H),7.11(s,1H,),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.45(s,4H),3.77(s,2H),2.29(s,3H),1.21(s,3H)。LCMS:[M+H]+＝393.0.
实施例49
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(150mg,0.99mmol,3.50equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(91.92mg,0.28mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(98.97mg,0.14mmol,0.50equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将得到的溶液在90℃下油浴中搅拌12h。将得到的混合物用10mL的H2O稀释并用3x50mL二氯甲烷萃取，将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。浓缩并将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))。这得到5.3mg(5％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:398[M+H]+,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.571(d,1H),7.776(s,1H),7.562(br s,1H),7.117(br s,1H),7.026(d,1H),6.775(s,1H),4.560-4.410(m,4H),2.612(s,3H),1.841(s,3H)。
实施例50
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(170mg,0.52mmol,1.00equiv)、2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(269mg,1.67mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(141mg,0.40equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液并将反应混合物在70℃下微波辐射2h。然后将得到的溶液用50mL的二氯甲烷稀释，用2x20mL的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到残留物，将其通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))纯化获得15.0mg(7％)8-氟-9-[3-羟基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅黄色固体。LC-MS:407[M+H]+,
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.000(d,1H),8.648(br s,1H),7.789(br s,1H),7.210(s,2H),7.021(d,1H),6.670(d,1H),6.745(d,1H),5.677(s,1H),5.481(t,1H),4.472(s,4H),1.988(s,3H),1.414(s,3H)。
实施例51
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(300mg,2.20mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(200mg,0.50equiv)的DMSO(1.5mL)和三乙胺(1.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用20mL的水稀释。将得到的溶液用3x30mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用于硅胶柱上(DCM:MeOH(10:1))。这得到46.3mg(19％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:382[M+H]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.660(br s,1H),8.581(d,1H),7.779(s,1H),7.586(s,3H),7.128(s,1H),7.021(d,1H),5.955(s,1H),4.531-4。410(m,4H),1.764(s,3H)。
实施例52
苯甲酸3-((2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)乙炔基)-3-羟基环丁基酯的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。在5-mL密闭管中，将9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(163mg,0.50mmol,1.00equiv)、苯甲酸3-乙炔基-3-羟基环丁基酯(216mg,1.00mmol,2.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.10mmol,0.20equiv)的三乙胺(1mL)和DMSO(1mL)混悬液用N2脱气。然后将反应混合物用微波辐射在100℃下辐射30min。冷却至室温后，将得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x10mL的水和1x10mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到190mg粗标题产物。
实施例53
9-(1,3-二羟基-环丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在25-mL圆底烧瓶中，将9-(1-羟基-3-苯甲酰氧基-环丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(190mg,～0.4mmol)、氢氧化锂(lithiumol)(96mg,4.01mmol)的甲醇(0.5mL)和水(1mL)混悬液在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用20mL的二氯甲烷和10mL水稀释。将有机层用10mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用于硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(1:10))。这得到7mg的9-(1,3-二羟基-环丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅黄色固体(单个未确定的非对映异构体)。LC-MS(ES,m/z):358[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.570(d,1H),7.783(s,1H),7.591(br s,1H),7.139(br s,1H),7.015(d,1H),5.982(s,1H),5.200(d,1H),4.520-4.496(m,4H),4.000-3.949(m,1H),2.760-2.716(m,2H),2.164-2.115(m,2H)。
实施例54
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-环丙基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。在10-mL密闭管中，放置2-(1-甲基环丙基)丁-3-炔-2-醇(120mg,0.97mmol,3.50equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(90mg,0.28mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(19.5mg,0.03mmol,0.1equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)溶液。将得到的溶液用微波辐射在90℃下辐射2h。然后将得到的混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用2x5mL的盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到7.8mg(8％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-环丙基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):370[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.525(d,1H),7.782(s,1H),7.556(s,1H),7.155(d,1H),7.099(d,1H),5.323(s,1H),4.500-4.400(m,4H),1.477(s,3H),1.169(s,3H),0.780(t,2H),0.222(t,2H)。
实施例55
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置2-甲基丁-3-炔-2-醇(300mg,3.57mmol,1.00equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(270mg,0.83mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.10mmol,0.10equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将得到的溶液在70℃下搅拌12h。将得到的溶液用20mL的H2O稀释。将得到的溶液用3x50mL的二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))。这得到0.173g(14％)8-氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):330[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.553(d,1H),7.782(s,1H),7.567(br s,1H),7.136(br s,1H),7.006(d,1H),5.534(s,1H),4.516-4.400(m,4H),1.891(s,6H).
实施例56
4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯的合成。
该化合物根据与程序G所述相似的程序制备。向8-mL密闭管中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(236mg,1.84mmol,3.00equiv)、Pd(PPh3)2Cl2(43mg,0.06mmol,0.10equiv)的DMSO(0.5mL)和三乙胺(0.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用20mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x10mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到300mg(粗)的标题化合物，为棕色固体。
实施例57
(±)-9-[4-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向10-mL密闭管中，放置4-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(10),2,4,11,13-五烯-13-基]-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(150mg,0.40mmol,1.00equiv)、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(237mg,2.00mmol,5.00equiv)、三乙胺(203mg,2.01mmol,5.00equiv)的甲醇(5mL)溶液。将得到的溶液在40℃下油浴中搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(30:1))。这得到8.8mg(5％)的9-[4-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):424[M+H]+ 1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.594(d,1H),7.785(s,1H),7.562(d,1H),7.145(s,1H),7.062(d,1H),6.438(d,1H),4.748(t,1H),4.600-4.410(m,5H),4.300-4.190(m,1H),4.180-4.000(m,1H),3.900-3.710(m,1H),1.610(s,3H).
实施例58
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-甲基氨基甲酰基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在20-mL密闭管中，将4-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.0[2，6]十四-1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基]-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120mg,0.32mmol,1.00equiv)加入到甲胺溶液(30％w/w在乙醇中,5mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌8h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:5))。这得到35mg(29％)8-氟-9-(3-羟基-3-甲基氨基甲酰基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):373[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.548(d,1H),8.000-7.800(m,1H),7.773(s,1H),7.564(br s,1H),7.108(br s,1H),7.012(d,1H),6.551(s,1H),4.551-4。481(m,4H),2.624(d,3H),1.603(s,3H).
实施例59
(±)-9-(3-环丙基氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向8-mL密闭管中，放置4-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120mg,0.32mmol,1.00equiv)和环丙胺(1.83g,32.05mmol,99.72equiv)的甲醇(2mL)溶液。将得到的溶液在40℃下油浴中搅拌12h并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(30:1))。这得到23mg(18％)的9-(3-环丙基氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):399[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.558(d,1H),7.892(d,1H),7.782(s,1H),7.575(br s,1H),7.126(br s,1H),7.023(d,1H),6.510(s,1H),4.600-4.400(m,4H),2.800-2.600(m,1H),1.600(s,3H),0.633-0565(m,4H).
实施例60
8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羟基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.58mmol,1.00equiv)、1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇(280mg,1.75mmol,3.00equiv)和Pd(PPh3)Cl2(82mg,0.20equiv)的DMSO(0.7mL)和三乙胺(0.7mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射1h。将得到的溶液用15mL的水稀释。将得到的溶液用3x15mL的二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(DCM:MeOH(10:1))。这得到72.9mg(32％)的8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羟基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):383[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.735(d,1H),6.875(d,1H),4.559(d,4H),4.400(t,2H),3.450(t,2H).
实施例61
(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置13-溴-12-氟-9-氧杂-5-硫杂-3-氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(14),2(6),3,10,12-五烯-4-甲酰胺(200mg,0.58mmol,1.00equiv)、1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(360mg,1.76mmol,3.00equiv)和Pd(PPh3)Cl2(82mg,0.20equiv)的DMSO(0.5mL)和三乙胺(0.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射1h。将得到的溶液用10mL的水稀释。将得到的溶液用3x15mL的二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(DCM:MeOH(10:1))。这得到0.06g(28％)8-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺。LC-MS:(ES,m/z):365[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)δ8.708(d,1H),6.857(d,1H),4.427(t,2H),4.410(d,2H),3.442(t,2H),1.601(s,3H)。
实施例62
(±)-9-(3-二甲基氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(150mg,0.46mmol,1.00equiv)、2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺(194mg,1.37mmol,3.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(32mg,0.05mmol,0.10equiv)的DMSO/Et3N(0.5/0.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用30mL的水稀释。将得到的溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1/1))。这得到24.2mg(13％)的9-(3-二甲基氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):387[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.569(d,1H),7.786(s,1H),7.589(br s,1H),7.138(br s,1H),7.038(d,1H),6.235(s,1H),4.580-4.450(m,4H),3.340(s,3H),2.901(s,3H),1.661(s,3H).
实施例63
(±)-9-(3-氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放置4-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3，6-二氮杂三环[8.4.0.0[2，6]十四-1(14)，2，4，10，12-五烯-13-基]-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(300mg,0.80mmol,1.00equiv)的NH3/MeOH(30w/w％,40mL)溶液。将得到的溶液在25℃下搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的混合物用3x10mL的甲醇和2x5mL的CH3CN洗涤。将微量的溶剂在减压下除去。这得到43mg(15％)的9-(3-氨基甲酰基-3-羟基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):359[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.579(d,1H),7.786(s,1H),7.589(br s,1H),7.378(br s,2H),7.128(br s,1H),7.029(d,1H),6.423(s,1H),4.600-4.410(m,4H),1.612(s,3H).
实施例64
(±)-9-(4-氮杂环丁烷-1-基-3-羟基-3-甲基-4-氧代-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-酮(211mg,1.38mmol,3.00equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(150mg,0.46mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(32mg,0.05mmol,0.10equiv)的DMSO/Et3N(0.5/0.5mL)溶液。将最终反应混合物用微波辐射在100℃下辐射2h。将得到的溶液用20ml的H2O稀释。将得到的溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯(1/1))。这得到40mg(22％)的9-(4-氮杂环丁烷-1-基-3-羟基-3-甲基-4-氧代-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):399[M+H]+ 1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.576(d,1H),7.784(s,1H)7.590(br s,1H),7.134(br s,1H),7.036(d,1H),6.138(s,1H),4.523-4.446(m,6H),3.932(t,2H),2.282-2.182(m,2H),1.589(s,3H).
实施例65
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(300mg,0.92mmol,1.00equiv)、2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(520mg,3.23mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(130mg,0.19mmol,0.20equiv)的DMSO/TEA(1/1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用20mL的水稀释。将得到的溶液用4x50mL的二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过Prep-HPLC采用下列条件纯化，所述条件为(1#-Pre-HPLC-016(Waters)):柱，Xbridge Prep C18,5um,19*50mm；流动相，含有0.5％NH4HCO3的水和CH3CN(35％CH3CN直至55％在17min内)；检测器，uv254/220nm。这得到39mg(10％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):407[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.539(d,1H),8.419(d,1H),7.780(s,1H),7.596(s,1H),7.576(br s,1H),7.164(d,1H),7.127(br s,1H),7.010(d,1H),6.378(s,1H),4.530-4.450(m,4H),2.370(s,3H),1.809(s,3H).
实施例66
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。在5-mL密闭管中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(220mg,0.67mmol,1.00equiv)、2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(294mg,2.00mmol,2.96equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(49mg)的三乙胺(2mL)和DMSO(2mL)混悬液。将最终反应混合物用N2脱气，然后密闭并用微波辐射在70℃下辐射2h。冷却至室温后，将得到的混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用水(10x2mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物进一步用FC(硅胶(Silica),乙酸乙酯:石油醚2:1)纯化，得到80mg(30％)的8-氟-9-(3-羟基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰色固体。LC-MS:(ES,m/z):393[M+H]+H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.568-8.520(m,2H),7.883-7.826(m,1H),7.768-7.744(m,2H),7.556(br s,1H),7.347-7.303(m,1H),7.103(br s,1H),6.997(d,1H),6.404(s,1H),4.522-4.464(m,4H),1.816(s,3H).
实施例67
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL压力槽反应器中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(170mg,0.52mmol,1.00equiv)、2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(250mg,1.82mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(146mg,0.50equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。冷却至室温并用40mL的乙酸乙酯稀释并用10mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物(200mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，1#-PrepC-010(XBridge C1819*100186002978014713818311309),n；流动相，含有50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(5％CH3CN直至40％在10min内,直至100％在1.5min分钟内,降至5％在2min内)；检测器，UV220/254nm。得到40mg产物。这得到40mg(19.8％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):383[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.547(d,1H),8.488(br s,1H),7.892(br s,1H),7.761(s,1H),7.004(d,1H),4.560-4.410(m,4H),1.853(s,3H)。
实施例68
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。在5-mL密闭管中，放置2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(150mg,1.00mmol,2.96equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(110mg,0.34mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(21mg,0.03mmol,0.09equiv)的三乙胺(1mL)和DMSO(1mL)混悬液。将最终反应混合物用N2脱气，然后用微波辐射在70℃下辐射。冷却至室温后，将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10x2mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物进一步通过FC(硅胶,乙酸乙酯:石油醚2:1)纯化，得到22mg(16％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):396[M+H]+ 1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.560(d,1H),7.781(s,1H),7.578(br s,1H),7.160(s,1H),7.130(brs,1H),7.030(d,1H),6.788(s,1H),6.359(s,1H),4.534-4.494(m,4H),3.892(s,3H),1.971(s,3H)。
实施例69
(±)-8-氟-9-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL压力槽反应器中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(170mg,0.52mmol,1.00equiv)、1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(509mg,1.84mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(183mg,0.50equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射2h。将得到的溶液用150mL的二氯甲烷稀释。将得到的混合物用2x30mL的水洗涤。用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，1#-PrepC-014(Atlantis T3 19*150186003698 012139334114 02),N；流动相，含有50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(在13min内20％CH3CN直至50％，保持50％1.5min,在1.5min内直至95％，在2min内降至20％)；检测器，UV220/254nm。得到80mg产物。这得到80mg(40％)的8-氟-9-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):384[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.614(d,1H),7.790(s,1H),7.569(br s,1H),7.194(s,1H),7.140(br s,1H),7.059(d,1H),4.550-4.430(m,4H),1.651(s,3H)。
实施例70
(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(400mg,3.92mmol,3.50equiv)、Pd(PPh3)Cl2(86mg,0.20equiv)、DMSO(1mL)、三乙胺(1mL)。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射2h。将得到的溶液用10mL的H2O稀释。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。这得到70mg(33％)的8-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z):348[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.579(d,1H),7.788(s,1H),7.564(s,1H),7.147(s,1H),7.043(d,1H),6.000(s,1H),4.526-4.420(m,4H),4.363(d,2H),1.488(s,3H)。
实施例71
(±)-9-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(395mg,1.84mmol,3.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(43mg,0.06mmol,0.10equiv)的DMSO/Et3N(1.0mL,1:1)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射1h。将得到的溶液用40mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x20mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物用3x10mL的甲醇和2x5mL的乙腈洗涤，真空干燥。这得到30.8mg(15％)的9-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):346[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.607(d,1H),7.785(s,1H),7.541(br s,1H),7.139(br s,1H),7.005(d,1H),4.518-4.483(m,4H),3.444-3.330(m,2H),1.419(s,3H)。
实施例72
(±)-8-氟-9-(3-羟基-四氢-呋喃-3-基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL压力槽反应器中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、3-乙炔基氧杂环戊烷-3-醇(241mg,2.15mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(43mg,0.06mmol,0.10equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射2h。将粗产物(200mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，1#-PrepC-014(Atlantis T3 19*150 186003698 012139334114 02),N；流动相，含有50mmol NH4HCO3的水和CH3CN(在8min内10％CH3CN直至40％，保持40％1.5min，在1min内直至95％，在2min内降至10％)；检测器，UV254/220nm。获得41mg产物。这得到41mg(19％)的8-氟-9-(3-羟基-四氢-呋喃-3-基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅棕色固体。LC-MS:(ES,m/z):358[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.574(d,1H),7.765(s,1H),7.548(br s,1H),7.121(br s,1H),7.008(d,1H),5.916(s,1H),4.518-4.465(m,4H),3.902(t,2H),3.819(s,2H),2.236(m,2H).
实施例73
3-(2-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL管中，放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(300mg,0.92mmol,1.00equiv)、3-乙炔基-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯(600mg,3.57mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)Cl2(120mg,0.17mmol,0.20equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将得到的溶液在70℃下搅拌12h。将得到的溶液用20mL的水稀释。通过过滤收集固体。这得到0.2g(53％)的3-(2-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯，为白色固体。
实施例74
8-氟-9-(1-羟基-3-羟基甲基-环丁基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向8-mL密闭管中，放置3-(2-[4-氨基甲酰基-12-氟-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.0[2,6]]十四-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯(140mg,0.34mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(5mL)溶液。然后在搅拌、-70℃下滴加DIBAL-H(1.0M的THF溶液,7mL,2.00equiv)。将得到的溶液在-70℃下搅拌4h。然后将反应通过加入2mL的10％酒石酸钠钾淬灭。将固体滤出。将混合物用40mL的乙酸乙酯稀释，并用20mL的盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤并浓缩，将残留物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-016(Waters)):柱，Xbridge Prep C18,5um,19*150mm；流动相，含有0.03％NH4CO3的水和CH3CN(在13min内10％CH3CN直至29％)；检测器，uv254/220nm。这得到25mg(20％)的8-氟-9-(1-羟基-3-羟基甲基-环丁基乙炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体。(单一未确定的非对映异构体)。LC-MS:(ES,m/z):372[M+H]+ 1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.602(d,1H),7.785(s,1H),7.596(s,1H),7.142(s,1H),7.033(d,1H),5.907(s,1H),4.559-4.410(m,4H),3.422(t,2H),2.449(t,2H),2.238-2.100(m,1H),2.029(t,2H)。
实施例75
(±)-8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。在氮气气氛下，向5-mL密闭管中，放置2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(150mg,1.00mmol,2.99equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(109mg,0.33mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.10mmol,0.30equiv)的TEA(1mL)和DMSO(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x10mL的水和1x10mL的盐水洗涤。将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)):柱，SunFire Prep C18,19*150mm5um；流动相，含有0.03％NH3H2O的水和CH3CN(在11min内5.0％CH3CN直至42.0％,在2min内直至95.0％，在1min内降至5.0％)；检测器，uv254/220nm。这得到15mg(11％)的8-氟-9-[3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):396[M+H]+；1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ:8.576(s,1H),7.786(s,1H),7.635(br s,1H),7.585(br s,1H),7.149(br s,1H),7.039(d,1H),6.956(d,1H),6.269(d,1H),4.560-4.410(m,4H),3.857(s,3H),1.905(s,3H).
实施例76
(±)-8-氟-9-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-羟基-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。在5-mL密闭管中，放置2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(248mg,1.50mmol,3.00equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(163mg,0.50mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol,0.10equiv)的三乙胺(1mL)和DMSO(1mL)溶液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射1h。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x15mL的水和1x15mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，SunFire Prep C18,19*150mm5um；流动相，含有50mmolNH4HCO3的水和CH3CN(在10min内,20.0％CH3CN直至54.0％，在2min内直至95.0％,在1min内降至20.0％)；检测器，uv254/220nm。这得到55mg(27％)的8-氟-9-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-羟基-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰色固体。LC-MS:(ES,m/z):411[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ:8.555(s,1H),8.546(d,1H),7.844-7.748(m,3H),7.739(br s,1H),7.125(br s,1H),7.018(d,1H),6.523(s,1H),4.528-4.471(m,1H),1.819(s,1H)。
实施例77
(±)-9-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-3-羟基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。在5-mL密闭管中，放置2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(273mg,1.50mmol,3.01equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(163mg,0.50mmol,1.00equiv)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol,0.10equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)溶液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射1h。将反应混合物在空气中冷却至室温。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x15mL水和1x15mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-016(Waters)):柱，Xbridge Prep C18,5um,19*50mm；流动相，含有0.03％NH3H2O的水和CH3CN(在11min内39.0％CH3CN直至69.0％，在2min内保持95.0％，在1min内保持39.0％)；检测器，uv254/220nm。这得到60mg(28％)的9-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-3-羟基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰色固体。LC-MS:(ES,m/z):427[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ:8.626(d,1H),8.541(d,1H),8.005(AB,1H),7.977(AB,1H),7.973(s,1H),7.561(br s,1H),7.128(br s,1H),7.056(d,1H),6.572(s,1H),4.529-4.471(m,1H),1.815(s,1H)。
实施例78
8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羟基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的10-mL密闭管中放置9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.61mmol,1.00equiv)、1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇(300mg,2.50mmol,3.00equiv)和Pd(PPh3)Cl2(0.86g,0.20equiv)的DMSO(0.7mL)和三乙胺(0.7mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射1h。将得到的溶液用10mL的水稀释。过滤收集固体。粗产物用比例为3:1的甲醇:水重结晶。这得到42mg(18％)的8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羟基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):366[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.600(d,1H),7.787.s,1H),7.541(br s,1H),7.143(br s,1H),7.047(d,1H),6.546(s,1H),4.527(m,4H),4.508(d,4H).
实施例79
(±)-8-氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的20-mL密闭管中放置1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇(300mg,2.63mmol,3.00equiv)、9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(285.6mg,0.88mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(184.5mg,0.26mmol,0.30equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液并在70℃下油浴中搅拌12h。将得到的溶液用10mL的水稀释。然后过滤并将滤饼用10mL的乙腈和10mL己烷洗涤，得到59.1mg(19％)的8-氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰色固体。LC-MS0:(ES,m/z):360[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ:8.613(d,1H),7.735(s,1H),7.461(br s,1H),6.856(d,1H),4.600-4.410(m,4H),3.521(s,2H),3.494(s,3H),1.554(s,3H)。
实施例80
9-[(S)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
9-[(S)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺。根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(515mg,3.41mmol,3.50equiv)、13-溴-9-氧杂-3,6-二氮杂三环[8.4.0.02,6]十四-1(14),2,4,10,12-五烯-4-甲酰胺(300mg,0.97mmol,1equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(205mg,0.29mmol,0.3equiv)的DMSO(2mL)和三乙胺(2mL)混合物。将最终反应混合物用微波辐射在70℃辐射2h。将得到的混合物用1x100mL水和2x100mL CH3CN洗涤。通过过滤收集固体。通过Chiral-Prep-HPLC将残留物进一步纯化，其采用下面的条件(2#-Gilson Gx281(HPLC-09):柱，Chiralpak IA2*25cm,5umChiral-P(IA)004IA00CJ-MB003；相A:MTBE相B:EtOH(0.2％DEA)-HPLC(10.0％EtOH，60min；然后降至0％)；检测器，uv254/220nm.这得到34.2mg(9％)9-[(S)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体LC-MS(ES,m/z):379[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.536(s,1H),7.802(s,1H),7.558(br s,1H),7.340-7.300(m,1H),7.143(br s,1H),7.040(d,1H),6.504(s,1H),6.360(s,1H),4.492(s,4H),2.365(s,3H),1.920(s,3H).
实施例81
(±)-9-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.58mmol,1.00equiv)、2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(200mg,2.00mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(40mg,0.06mmol,0.10equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射1h。将得到的溶液用20mL的水稀释。通过过滤收集固体并用乙腈(10mL)洗涤。这得到30mg(14％)的9-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅棕色固体。LC-MS(ES,m/z):363[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.64(d,1H),8.438(br s,1H),7.873(br s,1H),6.997(d,1H),5.397(s,1H),4.971(t,1H),4.383(t,2H),3.510-3.380(m,4H),1.426(s,3H).
实施例82
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(200mg,0.58mmol,1.00equiv)、2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(300mg,2.04mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg,0.28mmol,0.50equiv)的DMSO(0.5mL)和三乙胺(0.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射3h。将得到的溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用3x25mL的水洗涤。将混合物用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-016(Waters)):柱，XSelect Prep C18；流动相，含有0.05％NH3H2O的水和CH3CN(在10min内23％CH3CN直至63％，保持3min)；检测器，uv254/220nm。这得到18mg(7％)8-氟-9-(3-羟基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为浅黄色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.657(d,1H),8.574(d,1H),8.482(s,1H),7.884(m,2H),7.792(d,1H),7.352(m,1H),7.020(d,1H),6.383(s,1H),4.386(t,2H),3.408(t,2H),1.841(s,3H).
实施例83
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(300mg,0.87mmol,1.00equiv)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(260mg,3.09mmol,3.50equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(60mg,0.09mmol,0.10equiv)的DMSO(1mL)和三乙胺(1mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在70℃下辐射1h。将得到的溶液用20mL的水稀释。通过过滤收集固体并用20mL的乙酸乙酯洗涤。这得到0.24g(79％)的8-氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):347[M+H]+；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.652(d,1H),8.460(s,1H),7.860(s,1H),7.007(d,1H),5.497(s,1H),4.391(t,2H),3.414(t,2H),1.491(s,6H)。
实施例84
8-氟-9-[(R)-3-羟基-3-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
根据与程序G所述类似的程序制备标题化合物。向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的8-mL密闭管中放置(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(304mg,2.00mmol,4.00equiv)、9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(171mg,0.50mmol,1.00equiv)和Pd(PPh3)2Cl2(140.4mg,0.20mmol,0.40equiv)的DMSO(1.5mL)和三乙胺(1.5mL)混悬液。将最终反应混合物用微波辐射在90℃下辐射2h。将得到的溶液用25mL的水稀释。将得到的溶液用3x50mL的二氯甲烷萃取并合并有机层。将得到的混合物用2x20mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-016(Waters)):柱，Xbridge Prep C18,5um,19*150mm；流动相，含有0.5％NH4HCO3的水和CH3CN(在12min内8％CH3CN直至56％)；检测器，uv254/220nm。这得到11.5mg(6％)的8-氟-9-[(R)-3-羟基-3-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):398[M-17]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.683(d,1H),8.484(br s,1H),7.875(br s,1H),7.037(d,1H),6.765(s,1H),4.399(t,2H),3.400(t,2H),2.624(s,3H),1.868(s,3H).
实施例85
9-[(R)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-3-吗啉-4-基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在程序F后，将10-溴-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过SFC纯化后得到标题化合物，为无色固体。LC MS:478.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.46(s,1H),6.35(s,1H),4.50(br m,4H),3.97(br s,2H),3.52(br m,4H),2.40(s,3H),2.39(m,2H),1.80(s,3H).
实施例86
8-氟-9-[(R)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在程序F后，使9-溴-8-氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过反相HPLC纯化后得到为无色固体的标题化合物。LCMS:396.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.02(d,J＝10.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.35(s,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.39(m,3H),2.41(s,3H),1.83(s,3H).
实施例87
9-[(R)-3-羟基-3-(5-甲基-异唑-3-基)-丁-1-炔基]-8-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在程序F后，使10-溴-9-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过反相HPLC纯化后得到为无色固体的标题化合物。LCMS:393.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.08(s,1H),7.03(s,1H),6.95(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4.46(s,4H),2.41(s,3H),2.34(s,3H),1.81(s,3H).
实施例88
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。向10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(73mg,0.12mmol)的无水DMF(0.5mL)和乙腈(0.7mL)的混合物的溶液中引入(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(168mg,1.10mmol)、碘化亚铜(I)(4mg,0.02mmol)和三乙胺(700mg,6.92mmol)。通过鼓泡通入氮气将溶液脱氧5min，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)并继续鼓泡5min。将反应混合物在氮气气氛下加热至90℃反应48hr，然后再置于室温下24hr。真空下将反应混合物脱水后，将残留物再溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到黄褐色固体，将其混悬在乙腈(0.3mL)中，超声30秒，并将固体通过抽滤分离。在过滤器上干燥得到标题化合物，为灰白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.81(3H,s),2.41(3H,s),4.50-4.55(2H,m),4.58-4.63(2H,m),6.35(1H,d,J＝0.63Hz),6.60(1H,s),7.10(1H,d,J＝10.40Hz),7.53(1H,br.s.),7.99(1H,s),8.63(1H,d,J＝8.20Hz)；19F NMR(235MHz,DMSO)δ-54.3,-108.0；LC-MS:m/z465.05(M+H)+.
实施例89
10-[(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E通过使10-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与7-乙炔基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇反应，类似地制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ2.30-2.43(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.83-2.95(1H,m),2.96-3.07(1H,m),4.49(4H,s),6.21(1H,br.s.),7.03(1H,d,J＝8.51Hz),7.14(1H,br.s.),7.24-7.36(2H,m),7.57(1H,br.s.),7.73(1H,d,J＝7.41Hz),7.80(1H,s),8.46(1H,d,J＝4.26Hz),8.53(1H,d,J＝2.05Hz)；LC-MS:m/z＝387.10(M+H)+.
实施例90
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。向10-溴-9-氟-3-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(200mg,0.41mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.05equiv.,14.5mg,0.02mmol)和碘化亚酮(I)(0.05equiv.,4.0mg,0.02mmol)的二异丙胺(1.1mL,2.6mL/mmol)和DMF(0.53mL,1.3mL/mmol)的溶液中加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.0equiv.,0.08mL,0.82mmol)。将反应加热至85℃反应30分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤。将粗产物通过反相HPLC纯化获得73mg(36.3％产率)的蓬松的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(br s,1H),7.48(br s,1H),7.05(d,J＝10.5Hz,1H),5.53(s,1H),5.12–4.96(m,2H),4.56–4.47(m,2H),4.30–3.98(m,2H),2.37(s,3H),1.50(s,6H)。M+H＝493.2.
实施例91
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使10-溴-9-氟-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇反应获得35.3％产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73-8.67(m,3H),7.99(br s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.47(br s,1H),7.06(d,J＝10.5Hz,1H),5.53(s,1H),4.58-4.52(m,2H),4.38-4.28(m,2H),3.83(s,3H),1.51(s,6H)。M+H＝488.2
实施例92
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-1-醇反应获得35.3％产率的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.85(br s,1H),8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(br s,1H),7.75(brs,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),5.52(s,1H),4.98-4.82(m,2H),4.62-4.54(m,2H),2.15–2.00(m,1H),1.50(s,7H),1.02-0.95(m,2H),0.95–0.83(m,2H)。M+H＝437.1.
实施例93
10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得92.4mg(76.4％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(br s,1H),7.30(d,J＝10.2Hz,1H),7.09(br s,1H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),4.95-4.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.17–2.99(m,2H),2.42(s,3H),1.82(s,3H),1.72-1.65(m,3H).M+H＝407.1.
实施例94
10-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-1-醇反应获得70.9mg(70.2％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(br s,1H),7.27(d,J＝10.3Hz,1H),7.10(br s,1H),5.55(s,1H),4.94-4.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.14-3.03(m,2H),1.68(d,J＝12.2Hz,2H),1.50(s,6H).M+H＝340.1.
实施例95
10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得26.1mg(21.5％产率)的产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(br s,1H),7.31(d,J＝10.3Hz,1H),7.09(br s,1H),6.80(s,1H),4.95-4.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.62(s,3H),1.86(s,3H),1.73-1.64(m,2H).M+H＝408.1.
实施例96
9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序E类似地制备标题化合物。使10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-1-醇反应，获得36.9mg(56.4％产率)的产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(br s,1H),7.76(br s,1H),7.66-7.54(m,3H),7.45(be s,1H),7.12(d,J＝5.4Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),5.50(s,1H),4.61–4.47(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.07–3.92(m,1H),1.49(s,6H)。M+H＝504.1.
实施例97
10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
按着羰基化三唑合成的程序(文中称为程序I，如Staben,S.T.；Blaquiere,N Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,p.325中所述)制备标题化合物。向10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(300mg,0.66mmol)和乙脒盐酸盐(1.50equiv.,99.1mg,0.99mmol)的DMF(3.3mL,0.2M)溶液中加入三乙胺(0.66mL,1.0mL/mmol)。将溶液用氮气冲洗。加入乙酸钯(II)(0.05equiv.,7.4mg)和xantphos(0.05equiv.,19.8mg)并将烧瓶用一氧化碳气球冲洗。将反应加热至80℃持续2小时。除去CO气球并将反应混合物冷却至室温。加入2,2,2-三氟乙基肼(70％的H2O溶液,3.0equiv.,0.25mL)和乙酸(2.6mL,4mL/mmol)并将混合物加热至80℃反应1小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤。加入1N NaOH并将溶液用二氯甲烷萃取3x。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗残留物通过快速柱色谱法纯化(10-100％乙酸乙酯的己烷溶液)得到黄色固体(282mg)。
实施例98
10-溴-9-氟-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序I类似地制备标题化合物。使吡啶-4-甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺然后甲基肼反应得到标题化合物。
实施例99
10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
依照程序I类似地制备标题化合物。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺然后肼一水合物反应得到标题化合物。
实施例100
10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(113mg,0.25mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中引入三氟甲基(1,10-菲咯啉)铜(117mg,0.37mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物升温至50℃持续20hr。在室温下静置36hr，将反应混合物在真空下浓缩并将残留物在二氯甲烷(2mL)中浆化。将该浆体在真空下过滤并将滤饼用二氯甲烷(2mL)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发获得粗标题化合物，为黄绿色蜡状固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.49–4.57(4H,m),5.55(1H,br.s),6.87(1H,d,J＝9.2Hz),7.17(1H,br.s),8.69(1H,d,J＝7.9Hz)；19F NMR(235MHz,CDCl3)δ-55.1,-102.6；LC-MS:m/z+393.85/+395.70(M+H)+,(纯度＝68％).该中间体没有进一步纯化用于下一步骤。
实施例101
10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备标题化合物。使10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯(150mg,0.44mmol)溶解在THF(1.3mL,3mL/mmol)中并将溶液冷却至0℃。将TMPMgCl/LiCl溶液(1M在甲苯/THF中,1.6equiv.,0.704mL,0.70mmol)沿管壁缓慢加入。将混合物搅拌30分钟。30分钟后，加入3-(三氟甲基)苯甲醛(1.0equiv.,0.06mL,0.44mmol)并将反应持续搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl淬灭并用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过快速色谱法纯化获得73mg(32.2％产率)的白色固体。
实施例102
10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成。
将10-溴-9-氟-3-[羟基-[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯(73mg,0.142mmol)溶解在THF(0.35mL)和水(0.20mL)中。加入氢氧化锂(4.0equiv.,13.85mg,0.567mmol)并将反应加热至45℃反应1时。将溶液用2N HCl酸化至pH＝1。将溶液用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩，获得粗产物，其没有进一步纯化即使用。
实施例103
10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例2中所述的程序类似地制备标题化合物。使10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸与氯化铵反应得到标题化合物，其没有纯化即用于随后步骤。
实施例104
9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向4,9-二溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400mg,0.954mmol)的THF(6mL)溶液中加入吗啉(416mg,4.775mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌5h。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配和，并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，获得粗产物，为黄色油状物。将油状产物在n-己烷(6mL)中室温下搅拌0.5h，然后过滤获得化合物9-溴-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(300mg,75％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.13(d,J1＝8.64Hz,1H),4.55(dd,J1＝12.08Hz,J2＝3.32Hz,1H),4.40(dd,J1＝6.6Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.31(m,1H)；3.94(s,3H)3.56(m,4H)；2.68(m,4H)；LC-MS(ESI&APCI):427.2(M+2).
向搅拌的9-溴-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(270mg,0.635mmol)的TEA(5mL)和DMF(1mL)混合物中加入Pd(OAc)2(14.22mg)、PPh3(49.9mg0.190mmol)、CuI(24.1mg,0.127mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(266.6mg,3.174mmol)。将反应混合物用N2脱气并加热至80℃反应6h。然后将混合物冷却至室温，并加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％的EtOAc的己烷溶液)获得9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(180mg,66％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI&APCI):429.0(M+1).
将9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(130mg,0.30mmol)的甲醇-氨(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。然后将反应混合物浓缩，获得粗化合物，将其用EtOAc研磨获得化合物9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-吗啉-4-基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(80mg,64％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝1.88Hz,1H),8.41(s,1H),7.86(s,1H),7.27(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.92Hz,1H),7.02(d,J＝8.32Hz,1H),5.43(s,1H),4.40(m,3H),3.54(m,4H),2.65(m,4H),1.46(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):414.6(M+1).
实施例105
4-二甲基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向4,9-二溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(200mg,0.477mmol)的THF(6mL)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(77.8mg,0.954mmol)、DIPEA(308mg,2.38mmol)。将反应混合物在高压釜中在60℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配，并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％至20％EtOAc的己烷溶液)获得9-溴-4-二甲基氨基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(120mg,65％).
向搅拌9-溴-4-二甲基氨基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(120mg,0.31mmol)的TEA(5mL)和DMF(1mL)混合物中加入Pd(OAc)2(7.0mg,0.03mmol)、PPh3(24.6mg,0.09mmol)、CuI(11.9mg,0.06mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(131.5mg,1.56mmol)。将反应混合物用N2脱气并在高压釜中在80℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，并加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％至20％EtOAc的己烷溶液)获得4-二甲基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50mg,41％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI&APCI):387.5(M+1).
将4-二甲基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50mg,0.130mmol)的甲醇-氨(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。然后将混合物过滤获得化合物4-二甲基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(42mg,87％)，为白色固体。LC-MS(ESI&APCI):372.4(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.30(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.46(s,1H),4.40(m,3H),2.36(s,6H),1.49(s,6H).
实施例106
4-环丁基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向4,9-二溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400mg,0.95mmol)的DMF(9mL)溶液中加入环丁胺(81.5mg,1.15mmol)、DIPEA(370mg,2.86mmol)。将反应混合物在高压釜中在90℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配，并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％EtOAc的己烷溶液)获得9-溴-4-环丁基氨基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(110mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.42(m,2H),3.96(m,1H),3.14(m,1H),2.15(m,1H),1.74(m,2H),1.55(m,2H).
向搅拌的9-溴-4-环丁基氨基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(110mg,0.27mmol)的TEA(5mL)和DMF(1mL)混合物中加入Pd(OAc)2(6.0mg,0.027mmol)、PPh3(21.1mg,0.081mmol)、CuI(10.2mg,0.054mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(113mg,1.34mmol)。将反应混合物用N2脱气并在高压釜中在80℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，并加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％EtOAc的己烷溶液)获得4-环丁基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(80mg,72％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(s,1H),4.44(m,1H),4.3(m,1H),3.95(m,1H),3.22(m,1H),2.14(m,2H),1.7(m,2H),1.52(m,2H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):413.7(M+1).
将4-环丁基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(80mg,0.19mmol)的甲醇-氨(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。然后将混合物过滤获得4环丁基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(42mg,54％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.28(d,J＝8.36Hz,1H),7.03(d,J＝8.32Hz,1H),5.45(s,1H),4.36(m,1H),4.28(m,1H),3.97(m,1H),3.01(m,2H),2.13(m,2H),1.76(m,2H),1.70(m,2H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):398.3(M+1).
实施例107
4-乙酰基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在室温下，向搅拌的4,9-二溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400mg,0.95mmol)的MeOH(20mL)混合物中滴加NaN3(93.1mg,1.43mmol)的水(2mL)溶液。将混合物加热至60℃过夜。将混合物冷却至室温，然后加入20mL的水。将混合物搅拌0.5h，然后过滤获得4-叠氮基-9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(m,1H),4.75(m,1H),4.33(m,1H),3.98(s,3H).
向4-叠氮基-9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(280mg,0.735mmol)的THF/水(15mL/3mL)溶液中加入PPh3(192.5mg,0.735mmol)。将反应混合物加热至65℃过夜。将混合物冷却至-5℃，并加入TEA(222mg,2.200mmol)，随后加入乙酰氯(86.5mg,1.101mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得粗产物，将其用EtOAc和己烷(1:1)研磨，然后过滤获得4-乙酰基氨基-9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(160mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.53(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.6MHz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),5.51(m,1H),4.41(m,1H),4.23(m,1H),3.96(s,3H),1.90(s,3H)；LC-MS(ESI&APCI):399.1(M+2).
向搅拌的4-乙酰基氨基-9-溴-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(180mg,0.453mmol)的TEA(5mL)和DMF(1mL)混合物中加入Pd(OAc)2(20.3mg,0.091mmol)、PPh3(35.6mg,0.136mmol)、CuI(17.26mg,0.091mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(190.6mg,2.266mmol)。将反应混合物用N2脱气并在微波反应器中在80℃下加热2h。然后将混合物冷却至室温，并加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下，并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％EtOAc的己烷溶液)获得4-乙酰基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81mg,45％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI&APCI):399.1(M-1).
将4-乙酰基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81mg,0.202mmol)的甲醇-氨(5mL)溶液在室温下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩，获得粗产物，将其用EtOAc和己烷(1:1)研磨，然后过滤获得化合物4-乙酰基氨基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(36mg,47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(d,J＝8.5Hz,1H),8.6(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.34(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(m,1H),5.45(s,1H),4.37(m,1H),4.18(m,1H),1.89(s,3H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):386.5(M+1).
实施例108
4,4-二氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在0℃下，向9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(500mg,1.41mmol)的DCM溶液中，滴加DAST(454mg,2.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM(20mL X2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至20％EtOAc的己烷溶液)得到9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯，为黄色固体(166.5mg,31％)。LC-MS(ESI&APCI):376.1(M+1).
将为黄色固体的9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(166.5mg,0.443mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(298mg,3.544mmol)、Pd(OAc)2(10mg,0.0443mmol)、CuI(17mg,0.0886mmol)和PPh3(35mg,0.1329mmol)的Et3N(20mL)混合物用N2脱气，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至40％EtOAc的己烷溶液)得到4,4-二氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯，为黄色固体(86mg,51％)。LC-MS(ESI&APCI):380.4(M+1).
在室温下，向4,4-二氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(86mg,0.227mmol)的THF(5mL)溶液中加入NH3/CH3OH(自制的,5mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩得到残留物，将其通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至50％EtOAc的己烷溶液)得到4,4-二氟-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体(25mg,30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.46(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.75(t,J＝10.7Hz,2H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):365.4(M+1).
实施例109
9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺和4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
将9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(200mg,0.565mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(237mg,2.825mmol)、Pd(OAc)2(13mg,0.0565mmol)、CuI(21mg,0.113mmol)和PPh3(45mg,0.17mmol)的Et3N(10mL)混合物用N2脱气，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至30％EtOAc的己烷溶液)得到9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(81mg,40％)。LC-MS(ESI&APCI):358.2(M+1).
在室温下，向9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81mg,0.23mmol)的THF(4mL)溶液中加入NH3/CH3OH(自制的,4mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩得到9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为黄色油状物，没有进一步纯化将其用于下一步骤(粗品,80mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.50(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,1H),4.87(s,2H),1.47(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):343.2(M+1).
在0℃下，向9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(80mg,0.23mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(9mg,0.23mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2h，然后加入水(2mL)，将混合物用EtOAc(10mL X3)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至50％EtOAc的己烷溶液)得到4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为白色固体(29mg,36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(s,1H),7.91(s,1H),7.31(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.09-5.14(m,1H),4.08-4.35(m,2H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):345.3(M+1).
实施例110
4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在-70℃下，向搅拌的9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(500mg,1.41mmol)的THF(20mL)溶液中滴加MeMgBr(1.8M的THF溶液,1.57mL,2.82mmol)。将反应在-70℃下搅拌3h，然后升温至-30℃反应1h。在-30℃下，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(20mL X2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0至30％EtOAc的己烷溶液)得到9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯，为黄色固体(387mg,74％)LC-MS(ESI&APCI):372.2(M+2).
将9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(387mg,1.04mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(699mg,8.32mmol),Pd(OAc)2(23mg,0.104mmol)、CuI(39mg,0.208mmol)和PPh3(82mg,0.312mmol)的Et3N(15mL)混合物用N2脱气，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,从0至50％EtOAc的己烷溶液)得到4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯，为黄色固体(312mg,80％)。LC-MS(ESI&APCI):374.3(M+1).
在室温，向4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(312mg,0.84mmol)的THF(8mL)溶液中加入NH3/CH3OH(自制的,8mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩得到残留物，将其通过快速柱色谱法纯化(硅胶,从0至50％EtOAc的己烷溶液)得到4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺，为灰白色固体(212mg,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.31(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(s,1H),5.46(s,1H),4.21(d,J＝11.7Hz,1H),4.01(d,J＝11.8Hz,1H),1.57(s,3H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):359.2(M+1).
实施例110.1
4-氨基甲酰基甲基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
向搅拌的9-溴-4-氧代-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(100mg,0.28mmol)的THF(7mL)溶液中加入甲氧基羰基甲基(三苯基)溴化(120mg,0.28mmol)、NaH(6.8mg,0.28mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜。将混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O和之间分配。将水层用EtOAc(2X10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化获得9-溴-4-[1-甲氧基羰基-甲-(E)-亚基]-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50mg,43％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI&APCI):412.3(M+2).
向搅拌的9-溴-4-[1-甲氧基羰基-甲-(E)-亚基]-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70mg,0.17mmol)的EtOAc(15mL)溶液中，加入10％Pd/C(1％H2O)(30mg)。将反应混合物用H2脱气。将混合物在50℃、50Psi的H2下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化获得9-溴-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(60mg,85％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(dd,J1＝12.2Hz,J2＝3.7Hz,1H),4.07(m,1H),4.04(s,3H),3.98(m,1H),2.79(s,3H),2.88(m,1H)；LC-MS(ESI&APCI):414.4(M+2).
向搅拌的9-溴-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(90mg,0.22mmol)的TEA(5mL)和DMF(1mL)混合物中加入Pd(PPh3)Cl2(15mg,0.021mmol)、PPh3(17.2mg,0.065mmol)、CuI(8.3mg,0.043mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(92mg,1.09mmol)。将反应混合物用N2脱气并在微波反应器中加热至80℃反应1.5h。然后将混合物冷却至室温，加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％EtOAc的己烷溶液)，获得9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70mg,77％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI&APCI):416.7(M+1).
将9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(60mg,0.144mmol)的甲醇-氨(40mL)溶液在高压釜中50℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，过滤并浓缩，获得粗化合物，将其用EtOAc研磨获得4-氨基甲酰基甲基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(30mg,50％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(s,1H,),7.88(s,1H),7.29(s,1H),7.27(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.36Hz,2H),5.46(s,1H),4.49(m,1H),4.09(m,1H),3.87(m,1H),2.60(m,1H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):386.4(M+1).
实施例111
[2-氨基甲酰基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-4-基]-乙酸和4-二甲基氨基甲酰基甲基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺的合成。
在室温下，将9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70mg,0.117mmol)的甲醇-氨(40mL)溶液搅拌2h。然后将混合物浓缩，获得粗化合物，将其通过快速柱色谱法纯化(硅胶,10％到20％EtOAc的己烷溶液)获得[2-氨基甲酰基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-4-基]-乙酸甲酯，为浅黄色油状物。LC-MS(ESI&APCI):401.4(M+1).
向[2-氨基甲酰基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-4-基]-乙酸甲酯的MeOH(5mL)溶液中加入4mol/LLiOH水溶液(0.2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物在EtOAc和H2O之间分配，并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并用EtOAc和己烷(1:1)研磨，获得[2-氨基甲酰基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-4-基]-乙酸(20mg)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.66(br,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.28(dd,J1＝8.36Hz,J2＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.45(s,1H),4.5(m,1H),4.16(m,1H),2.72(m,1H),2.62(m,1H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):387.6(M+1).
向[2-氨基甲酰基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-4-基]-乙酸(60mg,0.155mmol)的DCM(20mL)混合物中加入二甲基胺盐酸盐(31.7mg,0.388mmol)、HOBt(31.5mg,0.233mmol)、EDCI(44.7mg,0.233mmol)和DIPEA(60.3mg,0.466mmol)。将混合物在高压釜中在60℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配，并将水层用EtOAc(2X20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物用EtOAc和己烷(1:1)研磨，获得4-二甲基氨基甲酰基甲基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-甲酰胺(30mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.45(s,1H),4.5(m,1H),4.10(m,1H),3.93(m,1H),2.90(d,J＝16Hz,6H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.47(s,6H)；LC-MS(ESI&APCI):414.5(M+1).
实施例112
(±)10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺和(±)10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在室温下，将氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇(80mg)与碳酸钾(3eq)在甲醇(1mL)中搅拌24hrs，此后将碳酸盐过滤，并将得到的甲醇干燥至粘稠油状物。将该中间体1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇与10-溴-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(30mg)反应(根据程序E所述的程序)，反相纯化后获得1.9mg的(±)10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺[MS(Q1)429(M)+]和6.4mg的(±)10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吗啉代甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺[MS(Q1)441(M)+].1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),5.53(s,1H),4.54–4.42(m,5H),3.98(s,2H),3.57–3.48(m,6H),3.37(s,4H),2.41–2.37(m,4H),1.43(s,4H)]。
实施例113
(±)10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(±)10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在室温下，将氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇(125mg)与碳酸钾(3eq)在甲醇(1mL)中搅拌24hrs，然后将碳酸盐过滤，并将得到的甲醇干燥至粘稠油状物。将该中间体1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇与10-溴-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(66mg)反应(根据程序G所述的程序)，反相纯化后获得12.7mg的(±)10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺[MS(Q1)387.1(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(q,J＝4.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.89(s,1H),5.02–4.94(m,2H),4.54–4.47(m,2H),4.43–4.36(m,1H),4.31–4.25(m,1H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),1.48(d,J＝1.6Hz,3H)]和7.1mg的(±)10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺[MS(Q1)399(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(q,J＝4.5Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),5.53(s,1H),4.99–4.94(m,2H),4.53–4.47(m,2H),3.37(s,3H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),1.43(s,3H),1.30(d,J＝11.5Hz,2H)]。
实施例114
(±)9-氟-10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(±)9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在室温下，将氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇(0.25g)与碳酸钾(3eq)在甲醇(1mL)中搅拌24hrs，然后将碳酸盐过滤，并将得到的甲醇干燥至粘稠油状物。类似于一般程序E所述那样，使该中间体1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇与10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.12g)反应，反相纯化后获得2.8mg的(±)9-氟-10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺[MS(Q1)405(M)+]和3.2mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺[MS(Q1)417(M)+]。
实施例115
(±)10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.08g)与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应，反相hplc纯化后获得2.7mg的(±)10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)403(M)+.
实施例116
(±)10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.08g)与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应，反相纯化后获得6.8mg的(±)10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)385(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(q,J＝3.9Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.98–4.92(m,3H),4.56–4.45(m,2H),3.48–3.36(m,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),1.40(s,3H).
实施例117
9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺和9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺的合成。
类似于实施例8或实施例9所述那样，使9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(1.5g)与异氰酸甲酯反应得到(0.86g)粗的9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸和9-溴-10-氟-3-(甲基氨基甲酰基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸的混合物。类似于实施例2所述那样，使该混合物与氯化铵反应得到0.48g的9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺和9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺的混合物。
实施例118
(±)9-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺和(±)9-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-2,5二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺的合成
类似于程序E所述那样，使9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺和9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺(125mg)的混合物与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应，反相hplc纯化后获得25.2mg的(±)9-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺[MS(Q1)413(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.56(q,J＝4.6Hz,1H),8.83(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.75(s,1H),7.29(d,J＝10.0Hz,1H),6.16–6.02(m,1H),5.43(s,1H),4.99(t,J＝6.1Hz,1H),3.74–3.60(m,1H),3.54–3.37(m,2H),3.20–3.02(m,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),1.76–1.62(m,2H),1.44(s,3H)]和14.3mg的(±)9-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-2,5二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺[MS(Q1)356(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.45(s,1H),5.01(s,1H),4.91(q,J＝10.6,1H),3.75–3.67(m,1H),3.44(q,J＝10.6Hz,2H),3.14–3.03(m,2H),1.68(d,J＝12.2Hz,2H),1.43(s,3H).]。
实施例119
10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺(125mg)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得19.5mg的10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺。MS(Q1)464(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(q,J＝4.6Hz,1H),8.85(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.32(d,J＝10.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.36(s,1H),6.19–6.03(m,1H),3.73–3.61(m,1H),3.18–3.05(m,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,4H),1.68(d,J＝12.0Hz,3H).
实施例120
10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺(125mg)与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得14.5mg的10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺。MS(Q1)465(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(q,J＝4.1Hz,1H),8.86(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J＝10.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.13–6.05(m,1H),3.74–3.63(m,1H),3.18–3.05(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,2H),2.62(s,3H),1.87(s,3H),1.68(d,J＝12.3Hz,2H).
实施例121
9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺(30mg)与1-乙炔基环戊醇反应，反相hplc纯化后获得8.9mg的9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺。MS(Q1)348(M)+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝11.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.26(s,2H),7.09(s,1H),5.33(s,1H),4.92(q,J＝4.5Hz,1H),3.75–3.66(m,1H),3.12–3.03(m,2H),1.96–1.88(m,4H),1.81–1.62(m,7H).
实施例121.1
10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺的合成。
类似于程序G所述那样，使9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺(0.3g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得224mg的10-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲酰胺。MS(Q1)389(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.29(s,2H),7.09(s,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),4.97–4.85(m,1H),3.78–3.67(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.66(d,J＝11.9Hz,2H).
实施例121.2
9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
类似于程序G所述那样，使9-溴-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺(0.15g)与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得24.2mg的9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺。MS(Q1)390.1(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.30(s,2H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),4.98–4.88(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.15–3.02(m,2H),2.62(s,3H),1.85(s,3H),1.66(d,J＝11.9Hz,2H).
实施例121.3
9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯的合成。
类似于实施例8或实施例9所述那样，使9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(4g)与甲酸乙酯反应，从水中研磨后得到(2.3g)的9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯。
实施例121.4
9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸的合成。
将9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯(125mg)与LiOH在H2O/MeOH中皂化得到90mg的9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸。
实施例121.5
9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸(0.09g)与氯化铵反应得到60mg的9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺。
实施例121.6
9-溴-10-氟-3-(吗啉-4-基甲基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
类似于实施例7所述那样，使9-溴-10-氟-3-甲酰基-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺(0.06g)与吗啉反应获得72mg的粗9-溴-10-氟-3-(吗啉-4-基甲基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺。
实施例121.7
10-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
类似于程序G所述那样，使9-溴-10-氟-3-(吗啉-4-基甲基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺(72mg)与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得2.8mg的10-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(吗啉-4-基甲基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺。MS(Q1)441.2(M)+.
实施例121.8
(±)10-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.02,6.07,12]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺的合成。
向含有9-溴-10-氟-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酰胺(0.1g)、乙酸钯(0.05eq)、乙酸钠(4eq)和四丁基氯化铵(1eq)的小瓶中滴加DMF(15mL/mmol)和1-氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇(2eq)。将反应密闭并加热至100℃在biotage微波中反应15分钟。将反应混合物用DCM和饱和氯化铵萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干并通过反相hplc纯化，获得(±)10-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮杂四环[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酰胺。MS(Q1)358(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,J＝10.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.01(s,1H),4.91(q,J＝10.6,6.2Hz,1H),4.48–4.37(m,1H),4.37–4.27(m,1H),3.78–3.64(m,1H),3.15–2.99(m,2H),1.68(d,J＝12.2Hz,2H),1.50(s,3H).
实施例121.9
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(50mg)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得5.7mg的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)379(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝18.3Hz,1H),6.35(s,1H),4.49(s,4H),2.39(d,J＝11.3Hz,3H),1.80(s,3H).
实施例122
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-吡嗪-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使吡嗪-2-基乙酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-吡嗪-2-基丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后，获得23mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-吡嗪-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)394(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.67–8.61(m,2H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.11(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),6.71(s,1H),4.50(d,J＝10.5Hz,4H),1.86(s,3H).
实施例123
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使嘧啶-2-基乙酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后，获得7mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)394(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.50(t,J＝4.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(d,J＝10.6Hz,1H),4.50(d,J＝9.6Hz,4H),1.88(s,3H).
实施例124
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺和9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使嘧啶-5-基乙酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-嘧啶-5-基丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应。通过手性SFC分离对映异构体，获得9.3mg的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺和9.6mg的9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)394(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),9.03(s,2H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝10.6Hz,1H),6.62(brs,1H),4.51(dd,J＝17.0,5.1Hz,4H),1.84(s,3H).
实施例125
(±)9-氟-10-[3-(2-氟苯基)-3-羟基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使1-(2-氟苯基)乙酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-(2-氟苯基)丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后，获得11mg的(±)9-氟-10-[3-(2-氟苯基)-3-羟基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)410(M)+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(dd,J＝13.0,5.7Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.11(s,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,1H),6.47(s,1H),4.50(dd,J＝15.1,5.3Hz,4H),1.82(s,3H).
实施例126
9-氟-10-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使环丁酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的1-乙炔基环丁醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应，在从甲醇中研磨和活性碳处理后，获得33.8mg的9-氟-10-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。将母液浓缩并通过反相hplc纯化获得另外8.9mg的产物。MS(Q1)342(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.94(s,1H),4.50(dd,J＝14.9,5.3Hz,4H),2.44–2.36(m,2H),2.23(m,3H),1.89–1.70(m,2H).
实施例127
(±)9-氟-10-[3-羟基-3-(2-甲基-3-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
使1-(2-甲基-3-吡啶基)乙酮(0.2g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-(2-甲基-3-吡啶基)丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得3.1mg的(±)9-氟-10-[3-羟基-3-(2-甲基-3-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)407(M)+.
实施例128
3-苄基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例5所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(70mg)与苄基三氟硼酸钾反应并通过反相hplc纯化得到3-苄基-10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得4.9mg的3-苄基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)420(M)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.22–7.15(m,3H),6.69(d,J＝9.9Hz,1H),5.46(s,1H),4.59(s,2H),4.31(dd,J＝5.2,3.1Hz,2H),4.04(dd,J＝5.1,3.1Hz,2H),1.65(s,6H).
实施例129
9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(70mg)与2-(2-氟苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环反应并通过反相hplc纯化得到35mg的10-溴-9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得14.9mg的9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)438(M)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),7.08–7.00(m,2H),6.74(dd,J＝29.1,9.5Hz,1H),5.40(s,1H),4.59(s,2H),4.37(dd,J＝5.0,3.1Hz,2H),4.09(dd,J＝5.1,3.1Hz,2H),1.65(s,6H).
实施例130
3-氰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将氰化钾(0.8eq)和碘化亚酮(I)(0.2eq)加入到10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.05g)的DMF(3ml/mmol)溶液中。将反应在150℃下加热过夜，过滤并通过反相hplc纯化得到10-溴-3-氰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得12mg的3-氰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)355(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69–8.56(m,1H),8.04(s,1H),7.64(s,1H),7.14–7.00(m,1H),5.51(d,J＝10.2Hz,1H),4.63–4.57(m,2H),4.56–4.49(m,2H),1.49(s,6H).
实施例131
(±)9-氟-10-[3-羟基-3-[5-(羟基甲基)异唑-3-基]丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将2-丙-2-炔氧基四氢吡喃(3mL)和硝酸铁(1eq)的乙腈(60mL)混合物在55℃下搅拌15hrs。将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO快速柱色谱法(0-90％乙酸乙酯:庚烷历经25mins)纯化得到2.16g的1-[5-(羟基甲基)异唑-3-基]乙酮，为黄色油状物。使1-[5-(羟基甲基)异唑-3-基]乙酮(0.3g)类似于程序A中所述那样反应，形成粗的2-[5-(羟基甲基)异唑-3-基]丁-3-炔-2-醇，其与10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.15g)类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后，获得20.7mg的(±)9-氟-10-[3-羟基-3-[5-(羟基甲基)异唑-3-基]丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)413(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.50(d,J＝12.9Hz,1H),5.63(t,J＝6.1Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.55–4.45(m,4H),1.83(s,3H).
实施例132
9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例5所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.2g)与甲基三氟硼酸钾反应，反相hplc纯化后，得到20mg的10-溴-9-氟-3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得17.4mg的9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)344(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.98(d,J＝10.5Hz,2H),5.49(s,1H),4.63–4.36(m,2H),4.35–4.24(m,2H),1.49(s,6H).
实施例133
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.2g)与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑反应，并从水中研磨然后用甲醇研磨得到107mg的10-溴-9-氟-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得3.3mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)396(M)+.
实施例134
3-环丙基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例5所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.2g)与环丙基三氟硼酸钾反应，反相hplc纯化后得到48mg的10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得26.3mg的3-环丙基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)370(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(d,J＝10.5Hz,1H),6.94(s,1H),5.50(s,1H),4.47(dd,J＝54.2,27.1Hz,4H),1.85–1.69(m,1H),1.48(s,6H),1.02–0.93(m,2H),0.82(d,J＝5.0Hz,2H).
实施例135
8-氟-9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺(0.25g)与1-乙炔基环戊醇反应，反相hplc纯化后获得157mg的8-氟-9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。MS(Q1)338(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.03(t,J＝25.1Hz,1H),5.29(d,J＝38.1Hz,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(t,J＝4.8Hz,2H),2.02–1.86(m,4H),1.85–1.57(m,5H).
实施例136
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例6所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(2g)反应，得到1.22g的10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯。将75mg的10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯用LiOH在水/THF中处理，获得59mg10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸。该中间体与N-甲基胺盐酸盐类似于实施例2所述那样反应，产生粗的10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后类似于程序E所述那样，使其与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得8.6mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)387(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(q,J＝4.6Hz,1H),8.61(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),5.50(s,1H),5.05–4.94(m,2H),4.58–4.47(m,2H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.49(s,6H).
实施例137
9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯(0.3g)加入硼氢化锂(2mol/L在THF中,1.2eq)并将反应搅拌1小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。类似于程序E所述那样，使10-溴-9-氟-3-(羟基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.15g)与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得17.1mg的9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)360(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J＝10.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.38(t,J＝5.3Hz,1H),4.90(d,J＝5.3Hz,2H),4.57–4.40(m,4H),1.49(s,6H).
实施例138
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3,N3-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(60mg)与二甲基胺盐酸盐类似于实施例2所述那样反应，产生粗的10-溴-9-氟-N3,N3-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后使其与2-甲基-3-丁炔-醇类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得41.3mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3,N3-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)401(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.24(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.51(s,1H),4.61–4.48(m,2H),4.39–4.12(m,2H),3.01(s,3H),2.88(s,3H),1.49(s,6H).
实施例139
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.14g)与1-Boc-4-吡唑硼酸频哪醇酯反应，并从水随后甲醇中研磨，得到100mg的10-溴-9-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得47.5mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)396(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),8.62(s,1H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.01(s,1H),6.99(s,1H),5.50(s,1H),4.54–4.41(m,2H),4.38–4.20(m,2H),2.07(s,1H),1.51(s,6H).
实施例140
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例5所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反应并从水随后甲醇中研磨，得到100mg的10-溴-9-氟-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得18.1mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)468(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.08–6.91(m,2H),5.50(s,1H),4.68(s,1H),4.54–4.45(m,2H),4.41–4.29(m,2H),4.07(s,2H),1.50(s,6H),1.10(s,6H).
实施例141
3-环丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(62mg)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得39.2mg的3-环丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)437(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝18.5Hz,1H),7.44(s,1H),6.99(d,J＝10.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.51(s,1H),6.34(s,1H),4.64–4.37(m,4H),2.40(s,3H),1.81(s,2H),1.79–1.71(m,1H),1.03–0.93(m,2H),0.86–0.77(m,2H).
实施例142
2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯(2g)与2-甲基-3-丁炔-醇反应，从水中研磨后，获得2g的2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯。MS(Q1)388(M)+.将2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯(1.5g)用LiOH在水/THF中皂化获得定量产率的2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸.MS(Q1)383(M)+.
实施例143
9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.09g)与2-氨基-2-甲基丙腈反应，反相hplc纯化后获得20.8mg的9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)440(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),5.50(s,1H),5.10–4.93(m,2H),4.64–4.46(m,2H),1.70(s,6H),1.49(s,6H).
实施例144
9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.09g)与3-氧杂环丁胺,3-甲基反应，反相hplc纯化后获得17.9mg的9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)443(M)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.07–4.92(m,2H),4.69(d,J＝6.1Hz,2H),4.66–4.49(m,2H),4.42(d,J＝6.1Hz,2H),1.63(s,3H),1.49(s,6H).
实施例145
9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2g所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与3-氧杂环丁胺反应，反相hplc纯化后获得3mg的9-氟-3-(羟基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)429(M)+.
实施例146
N3-(2-二甲基氨基乙基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与N,N-二甲基乙二胺反应，反相hplc纯化后获得19.1mg的N3-(2-二甲基氨基乙基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(t,J＝5.3Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.04–4.87(m,2H),4.65–4.46(m,2H),3.45(dd,J＝11.9,6.1Hz,2H),2.77–2.61(m,2H),2.38(s,5H),1.49(s,6H).
实施例147
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与1-吡咯烷乙基胺反应，反相hplc纯化后获得21.1mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)470(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(t,J＝5.5Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.02–4.84(m,2H),4.64–4.43(m,2H),3.65–3.49(m,2H),3.16–2.81(m,6H),1.95–1.79(m,4H),1.49(s,6H).
实施例148
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与4-(2-氨基乙基)吗啉反应，反相hplc纯化后获得13.3mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)486(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.08–4.77(m,2H),4.61–4.48(m,2H),3.70–3.51(m,3H),3.51–3.35(m,1H),2.49–2.30(m,3H),1.49(s,6H).
实施例149
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与3-氧杂环丁胺反应，反相hplc纯化后获得16mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)499(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24–11.05(m,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(d,J＝37.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.06–4.90(m,2H),4.52(dd,J＝16.4,12.2Hz,2H),3.39(dd,J＝12.2,6.5Hz,3H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),1.49(s,6H).
实施例150
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与4-氨基-1-甲基哌啶反应，反相hplc纯化后获得17.8mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)470(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.47(s,1H),5.07–4.93(m,2H),4.63–4.46(m,2H),2.98–2.81(m,2H),2.48–2.39(m,1H),2.36(s,3H),1.98–1.87(m,2H),1.65–1.52(m,2H),1.49(s,6H).
实施例151
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基胺反应，反相hplc纯化后获得7.6mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)470(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.27(s,1H),7.01(d,J＝10.4,4.6Hz,1H),4.67–4.44(m,2H),4.44–4.14(m,2H),2.96(s,2H),2.36(s,1H),2.02–1.86(m,2H),1.83(s,1H),1.78–1.62(m,1H),1.49(s,6H).
实施例152
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与c-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺反应，反相hplc纯化后获得15.7mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)470(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.04–4.91(m,2H),4.66–4.47(m,2H),2.89(s,1H),2.47–2.31(m,5H),2.00–1.86(m,2H),1.66–1.51(m,2H),1.49(s,6H).
实施例153
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺反应，反相hplc纯化后获得14.8mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(t,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.10–4.90(m,2H),4.63–4.45(m,2H),3.34(d,J＝5.6Hz,2H),3.14(s,3H),1.49(s,7H),1.15(s,6H).
实施例154
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与1-[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲胺单盐酸盐反应，反相hplc纯化后获得11mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[[1-(甲氧基甲基)环丙基]甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(t,J＝5.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.09–4.88(m,2H),4.67–4.44(m,2H),3.25(s,4H),1.49(s,5H),0.63–0.30(m,4H).
实施例155
N3-(氰基甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与氨基乙腈盐酸盐反应，反相hplc纯化后获得9mg的N3-(氰基甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)412(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(t,J＝5.3Hz,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.07–4.90(m,2H),4.66–4.53(m,2H),4.39(d,J＝5.3Hz,2H),1.50(s,6H).
实施例156
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氢呋喃-3-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与(四氢呋喃-3-基)甲胺反应，反相hplc纯化后获得6.2mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氢呋喃-3-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)457(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(t,J＝5.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.06–4.94(m,2H),4.60–4.44(m,2H),3.81–3.71(m,2H),3.63(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.44(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),2.48–2.37(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.68–1.54(m,1H),1.49(s,6H).
实施例157
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氢吡喃-4-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.05g)与1-四氢-2H-吡喃-4-基甲胺反应，反相hplc纯化后获得6mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氢吡喃-4-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(t,J＝5.4Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.05–4.97(m,2H),4.59–4.51(m,2H),3.91–3.74(m,3H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),1.82–1.67(m,1H),1.67–1.58(m,2H),1.49(s,6H),1.32–1.18(m,3H).
实施例158
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.06g)与1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐反应，反相hplc纯化后获得13.4mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)442(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(d,J＝6.7Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.90(s,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.01–4.93(m,2H),4.55–4.49(m,2H),4.37(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.49(s,6H).
实施例159
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.06g)与1-甲基吡咯烷-3-胺反应，反相hplc纯化后获得15.9mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)456(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(d,J＝6.5Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.84(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.07–4.91(m,2H),4.62–4.45(m,2H),4.42–4.24(m,1H),2.75–2.67(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.43–2.34(m,2H),2.24–2.14(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.50(s,6H).
实施例160
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.06g)与1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐反应，反相hplc纯化后获得22.3mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)470(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(d,J＝7.4Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.08–4.88(m,2H),4.63–4.46(m,2H),3.99–3.83(m,1H),2.74–2.64(m,1H),2.48–2.42(m,1H),2.06(t,J＝8.0Hz,1H),1.97(t,J＝10.6Hz,1H),1.75(n,J＝13.8Hz,2H),1.59–1.51(m,1H),1.49(s,6H),1.36–1.19(m,1H).
实施例161
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-奎宁环-3-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.06g)与1,3-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐反应，反相hplc纯化后获得20.5mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-奎宁环-3-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)482(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(d,J＝6.7Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.03–4.99(m,2H),4.56–4.51(m,2H),2.89–2.59(m,5H),1.88–1.79(m,2H),1.68–1.52(m,3H),1.49(s,6H),1.44–1.30(m,1H).
实施例162
(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氢呋喃-3-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(55mg)与四氢-呋喃-3-基胺反应，产生粗的10-溴-9-氟-N3-四氢呋喃-3-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后使其与2-甲基-3-丁炔-醇类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得26.1mg的(±)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氢呋喃-3-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(d,J＝6.1Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.06–4.92(m,2H),4.60–4.48(m,2H),4.47–4.33(m,1H),3.89–3.80(m,2H),3.79–3.71(m,1H),3.57(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),2.25–2.14(m,1H),1.87–1.76(m,1H),1.49(s,6H).
实施例163
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(55mg)与4-氨基四氢吡喃反应，产生粗的10-溴-9-氟-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后使其与2-甲基-3-丁炔-醇类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得12.5mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)457(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(d,J＝11.5Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),5.47(s,1H),5.08–4.94(m,2H),4.60–4.49(m,2H),4.10–3.92(m,1H),3.91–3.79(m,2H),3.54–3.43(m,2H),1.93–1.80(m,2H),1.49(s,6H),1.48–1.42(m,1H).
实施例164
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(55mg)与氧杂环丁烷-3-基甲胺反应，产生粗的10-溴-9-氟-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后使其与2-甲基-3-丁炔-醇类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得13mg的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(t,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,1H),5.05–4.93(m,2H),4.68–4.61(m,2H),4.58–4.50(m,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝6.1Hz,2H),3.21–3.13(m,1H),1.49(s,6H).
实施例165
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.1g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得32.6mg的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)454(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(q,J＝4.2Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.05(d,J＝10.5Hz,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),5.04–4.95(m,2H),4.59–4.51(m,2H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,3H),1.82(s,3H).
实施例166
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.08g)与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得8.6mg的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)455(M)+.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(q,J＝4.4Hz,1H),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.86(s,1H),7.06(d,J＝10.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.59(s,1H),5.08–4.94(m,2H),4.63–4.41(m,2H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),2.62(s,3H),1.86(s,3H).
实施例167
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
使10-溴-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(5g)类似于实施例6所述那样反应，得到4.2g的10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯。将10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸甲酯(0.52g)置于氢氧化锂水/THF中，得到0.44g10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸。使10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(0.44g)与甲胺盐酸盐类似于实施例2所述那样反应，从水中研磨后，获得314mg10-溴-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
然后10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.1g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇类似于程序G所述那样反应，反相hplc纯化后，获得43.9mg的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)436(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(q,J＝4.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.36(s,1H),5.04–4.91(m,2H),4.57–4.44(m,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,3H),1.81(s,3H).
实施例168
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于程序F所述那样，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺(0.05g)与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得8.4mg的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)437(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(q,J＝4.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),5.02–4.93(m,2H),4.58–4.45(m,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),2.61(s,3H),1.84(s,3H).
实施例169
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑反应，并从水中研磨，得到90mg的10-溴-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得13.2mg的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)392(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.05–7.00(m,2H),5.43(s,1H),4.46–4.40(m,2H),4.31(d,J＝4.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.48(s,6H).
实施例170
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺和3,10-双(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑反应并从水中研磨，得到86mg的原料和10-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的混合物。类似于程序E所述那样，使混合物与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得5mg的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺[MS(Q1)378(M)+]和28.6mg的3,10-双(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺[MS(Q1)394(M)+].1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,1H),5.44(s,1H),4.57–4.49(m,2H),4.44–4.37(m,2H),1.49(d,J＝10.9Hz,12H)]。
实施例171
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述那样，使10-溴-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯反应并从水中研磨，得到86mg的10-溴-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。类似于程序E所述那样，使该中间体与2-甲基-3-丁炔-醇反应，反相hplc纯化后获得5.5mg的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)378(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.10–6.95(m,2H),5.43(s,1H),4.49–4.40(m,2H),4.35–4.25(m,2H),1.49(s,6H).
实施例172
N3-(氰基甲基)-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，使10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-3-甲酸(85mg)与氨基乙腈盐酸盐反应，产生75mg粗10-溴-N3-(氰基甲基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺，然后使其与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇类似于程序E所述那样反应，反相hplc纯化后获得26.1mg的N3-(氰基甲基)-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。MS(Q1)479(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.05(t,J＝5.3Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.06(s,1H),7.06(d,J＝10.5Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),5.05–4.95(m,2H),4.61–4.54(m,2H),4.40(d,J＝5.3Hz,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H).
实施例173
9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使9-溴-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺(0.15g)与1-乙炔基环戊醇反应，反相hplc纯化后获得46.2mg的9-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。MS(Q1)355(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.34(t,J＝4.9Hz,2H),3.41(t,J＝4.9Hz,2H),2.00–1.82(m,4H),1.82–1.59(m,5H).
实施例174
9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使9-溴-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺(0.15g)与二甲基乙炔基甲醇反应，反相hplc纯化后获得56.9mg的9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。MS(Q1)329(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.34(t,J＝4.9Hz,2H),3.41(t,J＝4.9Hz,2H),1.49(s,6H).
实施例175
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与二甲基乙炔基甲醇反应，反相hplc纯化后获得52.2mg的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)338(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.42(s,1H),4.48(s,4H),1.48(s,7H).
实施例176
10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与1-乙炔基环戊醇反应，反相hplc纯化后获得22.4mg的10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)338(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.84–7.71(m,1H),7.54(d,J＝23.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.28(s,1H),4.49(d,J＝12.6Hz,4H),1.94–1.84(m,4H),1.82–1.62(m,5H)。
实施例177
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于程序E所述那样，使10-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺(0.1g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得66.5mg的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。MS(Q1)397(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),6.53(d,J＝23.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.57–4.45(m,4H),2.39(s,4H),1.81(s,3H).
实施例178
9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于程序F所述那样，但用ZnBr替换CuI并用二氧六环作为溶剂，使9-溴-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.2g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相hplc纯化后获得70mg的9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。MS(Q1)411.2(M)+.随后类似于实施例2所述那样，使9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(70mg)用LiOH在THF/水中皂化，反相hplc纯化后获得39.7mg的9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。MS(Q1)396(M)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.31(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(s,1H),4.35(t,J＝4.9Hz,2H),3.41(t,J＝4.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H).
实施例179
杂环官能化的一般程序
一般程序J:三氟甲基化的一般程序
I-Ar→F3C-Ar
向芳基碘化物的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL/mmol,48.4mmol)溶液中引入三氟甲基(1,10-菲咯啉)铜(1.5equiv.,1.136mmol)。将反应混合物升温至50℃反应48小时，然后将其浓缩至干。将得到的粗固体溶取至二氯甲烷中并冲洗数次。过滤收集合并的有机提取物，并浓缩，得到胶状固体，然后将其溶取在水中，超声，过滤，收集并在真空下干燥，获得蓬松的浅绿色固体。没有进一步纯化将固体用于随后的反应。
一般程序K:CH卤化的一般程序:
使用进行最小修改的Sanford's条件(Organic Letters,2006,Vol.8,No.12,pg2523-26)。向咪唑的无水乙腈(6mL/mmol,1720mmol)中加入乙酸钯(II)(5mol％)和N-碘琥珀酰亚胺(1.5eq)。在回流冷凝器下将反应在100℃下加热12小时，将反应混合物冷却至室温，然后将粗产物通过加入水研磨。通过过滤收集固体，用水淋洗3次，然后用乙醚淋洗3次，获得黄色固体，将其在真空下干燥过夜。没有进一步纯化将固体用于随后的反应。
实施例180
羧酸酯衍生物转化的一般程序
一般程序L:利用甲氧基钠/甲酰胺的酯向酰胺转化：
向杂环酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入甲酰胺(10eq)，随后滴加甲醇钠(3eq)。将混合物在室温下搅拌或加热至40℃，并通过LC-MS监测完成。通过加入饱和氯化铵将粗反应混合物研磨，或者在产物不析出的情况下用二氯甲烷萃取。在其为中间体的情况中，将粗物质直接用于随后的反应。
一般程序M:利用氢氧化铵在二氧六环中的酰胺转化:
向杂环酯的二氧六环(10mL/mmol)溶液中加入氢氧化铵(25％质量)的水溶液(50eq.,14mmol)。将反应混合物在40℃搅拌，并通过LC-MS监测完成。将粗反应混合物浓缩至干并通过反相hplc纯化获得产物。
一般程序N:皂化:
向杂环酯的1:1四氢呋喃/水溶液中加入氢氧化锂单水合物(3-10eq)。将反应在室温下搅拌或加热至50℃，并通过LC-MS监测完成。然后蒸发四氢呋喃，将水性的粗反应混合物的pH调节至3，然后使产物析出并分离，或者在其中产物不析出的情况中，将水层用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。在其为中间体的情况中，将粗物质直接用于随后的反应。
一般程序O:酮/醛还原:
向杂环酮/醛的甲醇溶液中加入硼氢化钠(1-3eq)。将反应在0℃下，或室温搅拌直到鼓泡减少，并通过LC-MS监测完成。将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取，然后将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗杂环醇中间体，并直接用于随后的反应。
实施例181:卤化的一般程序
一般程序P:氟化
向醇、醛或酮的二氯甲烷或二氯乙烷溶液中加入4当量的二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。将反应在室温下搅拌或加热至45℃，并通过LC-MS监测完成。将反应混合物浓缩至干，并通过加入水将粗中间体研磨，没有进一步纯化将其用于随后的反应。
实施例182
10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的备选合成。
类似于实施例10所述那样，将10-溴-9-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(16.0g,39.12mmol,1.00equiv)(US2012/245144A1)、HMDS(19.3g,119.88mmol,3.06equiv)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.6g,1.95mmol,0.05equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(240mL)混悬液在70℃、一氧化碳气氛(1atm)下搅拌2h。冷却至室温后，将反应通过加入甲醇(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(1L)稀释，用水(200x4mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过FC(硅胶和乙酸乙酯/石油醚2:1)进一步纯化得到7.0g(55％)的标题化合物，为灰色固体。
实施例183
(±)-4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯反应得到标题化合物，为棕色油状物。M+1＝374
实施例184
(±)-10-(4-(二甲基氨基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺反应得到24.2mg的标题化合物(13％)。
M+1＝387；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(br s,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,J＝10.8Hz,1H),6.24(s,1H),4.58-4.45(m,4H),3.34(s,3H),2.90(s,3H),1.66(s,3H)
实施例185
(±)-10-(4-氨基-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序M那样，使4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(300mg,0.80mmol,1.00equiv)(通过2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯与10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺反应制备的)的用氨饱和的甲醇(40mL)溶液在25℃下搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物用3x10mL的甲醇和2x5mL的CH3CN洗涤。将固体在烘箱中减压干燥。这得到43mg(15％)的标题化合物，为棕色固体。
M+1＝359,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(br s,1H),7.38(br s,2H),7.13(br s,1H),7.028(d,J＝10.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.54-4.45(m,4H),1.61(s,3H).
实施例186
(±)-10-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-酮反应得到标题化合物，为黄色固体(40mg,22％)。
M+1＝399,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(s,1H)7.59(br s,1H),7.13(br s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),6.14(s,1H),4.52-4.44(m,6H),3.95-3.90(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.59(s,3H).
实施例187
(±)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物(34.8mg,30％)。
M+1＝402,1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)8.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝10.2Hz,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.37(m,4H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.33(m,1H).
实施例188
(±)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺)与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为棕色固体(56.1mg,48％)。
M+1＝406；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)8.65(s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(t,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.38(m,4H),2.93(s,3H),2.63-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H).
实施例189
(±)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反应得到标题化合物，为白色固体(20mg,16％)。
M+1＝416；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J＝10.4Hz,1H),6.09(s,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.46-3.41(m,4H),2.87(s,3H),2.21-2.18(m,1H),2.07-1.91(m,3H).
实施例190
(±)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应得到标题化合物，为白色固体(10mg,8％)。
M+1＝398；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),3.55-3.44(m,4H),3.01(s,3H),2.37-2.03(m,4H).
实施例191
(±)-9-氟-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为棕色固体(37mg,31％)。
M+1＝385；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(s,1H),6.85(d,J＝10.2Hz,1H),4.55-4.49(m,4H),3.57-3.46(m,2H),2.93(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.37-2.27(m,1H).
实施例192
(±)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为浅黄色固体(17mg,7％)。
M+1＝367；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.36-7.32(m,1H),3.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(s,4H),3.51-3.40(m,2H),2.90(s,3H),2.59-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H).
实施例193
(±)-9-氟-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反应得到标题化合物，为白色固体(20mg,16％)。
M+1＝399；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝10.8Hz,1H),6.16(s,1H),4.54-4.50(m,4H),3.36-3.32(m,2H),2.87(s,3H),2.19-2.17(m,1H),2.01-1.93(m,3H).
实施例194
(±)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反应得到标题化合物，为白色固体(20mg,17％)。
M+1＝381；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(s,1H),4.49(s,4H),3.35-3.33(m,2H),2.86(s,3H),2.19-2.16(m,1H),2.00-1.94(m,3H).
实施例195
2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯的合成。
2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9甲酸甲酯的合成的流程
在0℃下，将DIAD(24g,113.74mmol,2.00equiv)滴加到搅拌的6-氯-2-碘吡啶-3-醇(15g,58.72mmol,1.00equiv)、2-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(13.1g,116.83mmol,2.00equiv)和PPh3(31g,118.19mmol,2.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(550mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100:1-2:1))。这得到13.6g(66％)的6-氯-3-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-2-碘吡啶，为黄色固体。将该中间体(10.2g,29.18mmol,1.00equiv)、L-脯氨酸(0.67g,0.20equiv)、碳酸钾(6g,43.41mmol,1.50equiv)和碘化亚铜(I)(553mg,2.90mmol,0.10equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)混合物在50℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/1))。这得到3.9g(60％)的2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂，为白色固体。在室温下将NIS(1.218g,5.41mmol,10.00equiv)分次加入到搅拌的该中间体(120mg,0.54mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。在80℃下搅拌12h后，将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用5％的Na2S2O3和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1/2))。这得到210mg(粗品)的2-氯-9,10-二碘-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂，为棕色固体。在-5℃下将乙基溴化镁(1M,8mL,1.00equiv)滴加到搅拌的该中间体(3.8g,8.03mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(100mL)溶液中。将得到的溶液在-5℃下搅拌15min并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/4))。这得到2g(72％)的2-氯-9-碘-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂，为白色固体。向用惰性气体CO(g)冲洗并保持惰性CO(g)气氛的20-mL密闭管中放置该中间体(600mg,1.73mmol,1.00equiv)、TEA(696mg,6.88mmol,4.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(138mg,0.19mmol,0.10equiv)的甲醇(4mL)溶液。将得到的溶液在30℃下搅拌6h，用20mL的H2O稀释，用3x50mL的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(5:1))。这得到450mg(93％)的标题化合物，为黄色固体。M+1＝280.
实施例196
2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酰胺的合成。
向20-mL的密闭管中，放置2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯(100mg,0.31mmol,1.00equiv,通过2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酸甲酯与2-甲基丁-3-炔-醇类似于一般程序G所述那样反应而制备)的溶液。类似于一般程序M所述的那样，将该粗混合物与NH3·H2O(2mL,37％)在1,4-二氧六环(4mL)中反应。将得到的溶液在100℃下搅拌过夜，用10mL的H2O稀释，用3x50mL乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物通过Flash-Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(CombiFlash-1):柱，硅胶；流动相，DCM/MeOH(100:1-10:1)；检测器，UV 254nm。这得到42.3mg(44％)的标题化合物，为浅黄色固体。
M+1＝313；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.61(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(t,J＝10.2Hz,2H),3.42(t,J＝10.5Hz,2H),1.60(s,6H).
实施例197
(R)-2-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，除了用Pd(PPh3)4替换PdCl2(PPh3)2，使2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(US2012/214762A1)反应得到标题化合物，为白色固体(36mg,21％)。
M+1＝380；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝12.4Hz,1H),6.34(s,1H),4.54(t,J＝10.4Hz,2H),3.43(t,J＝10.4Hz,2H),2.46(s,3H),1.91(s,3H).
实施例198
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(4-甲基吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为白色固体(39mg,10％)。
M+1＝407；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.539(d,1H),8.419(d,1H),7.780(s,1H),7.596(s,1H),7.576(br s,1H),7.164(d,1H),7.127(br s,1H),7.010(d,1H),6.378(s,1H),4.530-4.450(m,4H),2.370(s,3H),1.809(s,3H)
实施例199
9-氟-10-(3-羟基-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(15.0mg,7％)。
M+1＝407；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,1H),8.65(br s,1H),7.79(br s,1H),7.21(s,2H),7.02(d,1H),6.67(d,1H),6.75(d,1H),5.68(s,1H),5.48(t,1H),4.47(s,4H),1.99(s,3H),1.41(s,3H).
实施例200
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物(80mg,30％)。
M+1＝393；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.52(m,2H),7.88-7.83(m,1H),7.77-7.74(m,2H),7.56(br s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10(br s,1H),7.00(d,1H),6.40(s,1H),4.52-4.46(m,4H),1.816(s,3H).
实施例201
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(5.3mg,5％；)。
M+1＝398；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.12(s,1H),7.03(d,1H),6.78(s,1H),4.50(d,4H),2.61(s,3H),1.84(s,3H).
实施例202
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(40mg,20％)。
M+1＝383；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,1H),8.49(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.02(d,1H),4.50(s,2H),4.47(s,2H),1.85(s,3H).
实施例203
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(22mg,16％)。
M+1＝396；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,1H),7.78(s,1H),7.58(br s,1H),7.16(s,1H),7.13(br s,1H),7.03(d,1H),6.79(s,1H),6.36(s,1H),4.53-4.49(m,4H),3.89(s,3H),1.971(s,3H).
实施例204
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在室温下，将9-氟-10-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(200mg,0.39mmol,1.00equiv)和TFA(1.5mL)的二氯甲烷(4.5mL)溶液搅拌5h。将得到的溶液用50mL的二氯甲烷稀释。用饱和的碳酸钾调节溶液的pH值至9。将得到的混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(DCM/MeOH(10/1))得到标题化合物，为灰白色固体。
M+1＝382；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.02(s,2H),6.86(d,J＝10.4Hz,1H),4.53(m,4H),1.95(s,3H).
实施例204.1
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应，除去SEM保护基(n-Bu4NF,THF)后，得到标题化合物。白色固体(9mg,6％)。
M+1＝396；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝10.4Hz,1H),5.84(br s,1H),4.50～4.52(m,4H),2.26(s,3H),1.75(s,3H).
实施例205
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(46.3mg,19％)。
M+1＝382；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(br s,1H),8.58(d,1H),7.78(s,1H),7.59(s,3H),7.13(s,1H),7.02(d,1H),5.96(s,1H),4.53-4.41(m,4H),1.764(s,3H).
实施例206
(±)-9-氟-10-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(US2005/250741 A1)反应得到标题化合物，为白色固体(80mg,40％)。
M+1＝384；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.08(d,1H),4.53(m,4H),1.65(s,3H).
实施例207
(±)-9-氟-10-(4-氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(70mg,33％)。
M+1＝348；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),6.00(s,1H),4.53(d,4H),4.42(s,1H),4.30(s,1H),1.49(s,3H).
实施例208
(±)-10-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(30.8mg,15％)。
M+1＝346；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,1H),7.79(s,1H),7.54(br s,1H),7.14(br s,1H),7.01(d,1H),4.52-4.48(m,4H),3.44-3.33(m,2H),1.419(s,3H).
实施例209
(±)-9-氟-10-((3-羟基四氢呋喃-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基氧杂环戊烷-3-醇(US2010/144757 A1,2010)反应得到标题化合物，为淡棕色固体(41mg,19％)。
M+1＝358；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.12(s,1H),7.02(d,1H),5.92(d,1H),4.50(s,2H),4.47(s,2H),3.90(t,2H),3.82(s,2H),2.24(m,2H).
实施例210
10-((1,3-二羟基环丁基)乙炔基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
将苯甲酸3-((2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)乙炔基)-3-羟基环丁基酯(190mg,粗产物)、氢氧化锂(96mg,4.01mmol)的甲醇(0.5mL)和水(1mL)混悬液在室温下搅拌过夜。将得到的溶液用20mL的二氯甲烷和10mL水稀释。将有机层用10mL的盐水洗涤。将有机物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(1:10))。这得到7mg的标题化合物，为浅黄色固体。作为单一的未指定的非对映异构体，分离得到该化合物。
M+1＝358；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,1H),7.78(s,1H),7.59(br s,1H),7.14(br s,1H),7.02(d,1H),5.98(s,1H),5.20(d,1H),4.52-4.50(m,2H),4.00-3.95(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.16-2.12(m,2H).
实施例211
9-氟-10-((1-羟基-3-(羟基甲基)环丁基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在氮气、-70℃下，将DIBAL(7mL,2.00equiv)加入到3-((2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)乙炔基)-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(140mg,0.34mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在-70℃下4h后将反应用2mL的10％酒石酸钠钾淬灭。将固体滤出并将滤液用硫酸钠干燥。将残留物施用至硅胶柱(DCM/MeOH(10/1))得到标题化合物，为白色固体。作为单一的未指定的非对映异构体，分离得到该化合物。
M+1＝372；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.14(s,1H),7.03(d,1H),5.91(s,1H),4.56(m,4H),3.42(t,2H),2.45(t,2H),2.24(m,1H),2.03(t,2H).
实施例211.1
9-氟-10-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基氧杂环丁烷-3-醇反应得到标题化合物，为淡棕色固体(140mg,83％)。
M+1＝344；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.13(s,1H),7.06(d,1H),6.69(s,1H),4.78(d,2H),4.63(d,2H),4.54(br s,4H).
实施例212
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1-甲基环丙基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1-甲基环丙基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为淡棕色固体(7.8mg,8％)。
M+1＝370；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),5.32(s,1H),4.50(m,4H),1.48(s,3H),1.17(s,3H),0.78(s,4H),0.22(s,4H).
实施例213
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为淡棕色固体(140mg,83％)。
M+1＝330；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.14(s,1H),7.02(d,1H),5.53(s,1H),4.52(d,4H),1.89(s,6H).
实施例214
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应并随后除去SEM保护基团(nBu4F,THF)得到标题化合物，为灰白色固体(1.5mg,3％)。
M+1＝382；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(t,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝4.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.86(d,J＝4.8Hz 1H),4.52(s,4H),1.92(s,3H).
实施例215
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(15mg,11％)。
M+1＝396；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.79(s,1H),7.66(br s,1H),7.59(br s,1H),7.149(br s,1H),7.039(d,1H),6.956(d,1H),6.269(d,1H),4.560-4.410(m,4H),3.86(s,3H),1.905(s,3H).
实施例216
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇1反应得到标题化合物，为无色固体(7mg,5％)。
M+1＝397；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),6.85(d,J＝10.4Hz,1H),4.58-4.45(m,4H),2.43(s,3H),1.94(s,3H).
实施例217
(±)-10-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(5mg,4％).
M+1＝410；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.05(s,1H),7.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.58-4.49(m,4H),3.62(s,3H),2.68(s,3H),1.86(s,3H).
实施例218
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(哒嗪-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(哒嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(26mg,9％)。
M+1＝394；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J＝10.4Hz,1H),4.51(dd,J＝10.4Hz,4H),1.94(s,3H).
实施例219
(±)-9-氟-10-(3-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(US2012/214762A1)反应得到标题化合物，为灰色固体(55mg,27％)。
M+1＝411；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.55(d,1H),7.84-7.75(m,3H),7.74(br s,1H),7.13(br s,1H),7.02(d,1H),6.52(s,1H),4.53-4.47(m,1H),1.82(s,1H).
实施例220
(±)-10-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰色固体(60mg,28％)。
M+1＝427；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,1H),8.54(d,1H),8.01(AB,1H),7.977(AB,1H),7.97(s,1H),7.56(br s,1H),7.13(br s,1H),7.06(d,1H),6.57(s,1H),4.53-4.47(m,1H),1.82(s,1H).
实施例221
(±)-9-氟-10-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-氟嘧啶-2-基）丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(3.5mg,1％)。
M+1＝412；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,2H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),6.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.50-4.40(m,4H),1.87(s,3H).
实施例222
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(嘧啶-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(嘧啶-4-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(60mg,33％)。
M+1＝394；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.87(d,J＝5.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.77(s,1H),7.56(br s,1H),7.12(br s,3H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.52～4.47(m,4H),1.81(s,3H).
实施例223
9-氟-10-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(42mg,18％)。
M+1＝366；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),7.79(s,1H),7.54(br s,1H),7.14(br s,1H),7.05(d,1H),6.55(s,1H),4.53(m,4H),4.51(d,4H).
实施例224
(±)-9-氟-10-(3-(4-氟吡啶-2-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(4-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(16mg,12％)。
M+1＝411；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64-8.55(m,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝10.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.52-4.48(m,1H),1.82(s,3H).
实施例225
(±)-9-氟-10-(3-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(27mg,18％)。
M+1＝411；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(t,J＝10.8Hz,2H),7.53(m,J＝4.4Hz,2H),7.12(s,1H),7.00(d,J＝10.4Hz,1H),6.30(s,1H)4.50(d,J＝9.6Hz,4H),1.90(s,3H).
实施例226
9-氟-10-(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与叔丁基[(2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷反应，叔丁基二甲基甲硅基醚脱保护(用HF处理)后，得到标题化合物，为灰白色固体(72mg,60％)。
M+1＝344；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.14(s,1H),7.96(d,J＝10.5Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.49-4.48(m,4H),3.37(d,J＝5.4Hz,2H),1.22(s,6H).
实施例227
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为棕色固体(41mg,30％)。
M+1＝399；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝3.2Hz,1H),7.70(t,J＝3.2Hz,1H),7.58(br s,1H),7.12(br s,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.55-4.45(m,4H),1.90(d,3H).
实施例228
(±)-10-(3-(5-氰基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-氟-10-(3-(5-甲酰基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(90mg,0.22mmol,1.00equiv)、羟胺盐酸盐(15mg,0.22mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在140℃下加热1h。在0℃下，向该溶液中加入三乙胺(90mg,0.89mmol,4.00equiv)。在搅拌0℃下向混合物中滴加TEAA(70mg,1.50equiv)。将得到的溶液在120℃下搅拌12h。将反应溶液用DCM稀释并用水洗涤。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-005(Waters)):柱，XBridge Shield RP18OBD柱,5um,19*150mm；流动相，含有10mmolNH4HCO3的水和CH3CN(在10min内15％CH3CN直至70％,在1min内直至95％,在1min内保持95％,在2min内降至15％)；检测器，UV 254/220nm。这得到标题化合物(5.4mg,6％).
M+1＝408；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.80(s,1H),7.05(t,3H),4.52(d,J＝12.4Hz,4H),1.89(s,3H).
实施例229
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(5-乙烯基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在0℃下，将KHMDS(0.9mL,3.20equiv)的甲苯溶液(0.5M)滴加到搅拌的Ph3PCH3I(180mg,3.02equiv)的四氢呋喃(3mL)溶液中并将得到的混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下，向其中滴加9-氟-10-(3-(5-甲酰基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(60mg,0.15mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(0.2mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌3h。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，SunFire Prep C18 OBD柱,5um,19*150mm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和CH3CN(25％CH3CN直至40％在10min内,直至95％在2min内,降至25％在2min内)；检测器，UV 254/220nm，得到标题化合物(10％)，为浅黄色固体。
M+1＝409；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(s,1H),6.78-6.49(m,2H),6.49(s,1H),5.95(d,J＝16.8Hz,1H),5.52(d,J＝10.5Hz,1H),4.44-4.39(m,4H),1.82(s,3H).
实施例229.1
(±)-10-(3-(5-乙炔基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在室温下，将[1-(次甲基亚氨基)-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(27.9mg,0.15mmol,1.00equiv)的甲醇(0.2mL)溶液滴加到搅拌的9-氟-10-(3-(5-甲酰基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(60mg,0.15mmol,1.00equiv)和碳酸钾(39mg,0.28mmol,2.00equiv)的甲醇(1.5mL)混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌12h并将固体滤出。将粗产物(50mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):柱，SunFire Prep C18 OBD柱,5um,19*150mm,；流动相，含有10mmolNH4HCO3的水和CH3CN(22％CH3CN直至43％在15min内，直至95％在2min内，降至22％在2min内)；检测器，UV 254/220nm得到12.7mg的标题化合物(21％)，为无色固体。
M+1＝407；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.147(s,1H),7.03-7.07(m,2H),6.79(s,1H),5.26(s,1H),4.49-4.55(m,4H),1.851(s,3H).
实施例230
(±)-9-氟-10-(3-(5-甲酰基异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-(2-羟基丁-3-炔-2-基)-1,2-唑-5-甲醛反应得到标题化合物，为浅黄色固体(14mg,10％)。
M+1＝411；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.53(m,4H),1.937(s,3H).
实施例231
(±)-10-(3-(5-(氰基甲基)异唑-3-基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-[3-(2-羟基丁-3-炔-2-基)-1,2-唑-5-基]反应得到标题化合物，为浅黄色固体(59mg,30％).
M+1＝408；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝10.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.64(s,1H),4.52-4.46(m,6H),1.84(s,3H).
实施例232
(R)-N3-(叔丁基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例10(羰基化酰胺化)所述那样，在CO气氛下将10-溴-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(500mg,1.15mmol,1.00equiv)、DMSO(5mL)、TEA(348mg,3.44mmol,3.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(84mg,0.11mmol,0.10equiv)和2-甲基丙-2-胺(168mg,2.30mmol,2.00equiv)在40℃下搅拌过夜。然后将反应通过加入100mL的冰/水淬灭。收集固体得到520mg(粗品)10-溴-N3-(叔丁基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺，为浅黄色固体。类似于一般程序G所述那样，使上述粗固体与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(58.7mg,25％)。
M+1＝482；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝3Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.68(d,J＝2.1Hz,1H),5.13-5.16(m,2H),4.50-4.53(m,2H),2.46(s,3H),1.97(s,3H),1.48(s,9H).
实施例233
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺(按照(R)-N3-(叔丁基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成所述那样但用3-甲基氨基氧杂环丁烷替换叔丁胺制备)与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(6.7mg,2％).
M+1＝392；1H NMR(300MHz,CDOD3)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.82-99(m,2H),4.51-4.55(m,4H),3.67-3.69(m,2H),3.22-3.29(m,1H),2.42(s,3H),1.89(s,3H).
实施例234
(±)-10-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔-1-酮反应得到标题化合物，为灰白色固体(14mg,5％)。
M+1＝435；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),6.88(d,J＝10.4Hz,1H),4.93(t,2H),4.53(d,J＝7.2Hz,4H),4.43(t,2H),1.75(s,3H).
实施例235
10-(4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(150mg,0.40mmol,1.00equiv)、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(237mg,2.00mmol,5.00equiv)、三乙胺(203mg,2.01mmol,5.00equiv)的甲醇(5mL)溶液在40℃下搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(30:1))，得到8.8mg(5％)标题化合物，为灰白色固体。
M+1＝424；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.15(s,1H),7.06(d,1H),6.49(d,1H),4.75(t,1H),4.60-4.41(m,5H),4.30-4.19(m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.90-3.71(m,1H),1.610(s,3H).
实施例236
(±)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰色固体(59mg,19％)。
M+1＝360；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.61(d,1H),7.74(s,1H),7.46(s,2H),6.86(d,1H),4.52(d,4H),3.52-3.32(m,5H),1.55(s,3H).
实施例237
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120mg,0.32mmol,1.00equiv)和甲胺(30％w/w在乙醇中,5mL)的溶液在室温下搅拌8h。将得到的混合物浓缩并将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:5))，得到35mg(29％)的标题化合物，为黄色固体。
M+1＝373；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,1H),8.00-7.80(m,1H),7.77(s,1H),7.56(br s,1H),7.11(br s,1H),7.01(d,1H),6.55(s,1H),4.55-4.48(m,4H),2.62(d,3H),1.60(s,3H).
实施例238
(±)-10-(4-氰基-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-羟基-3-甲基戊-4-炔腈反应得到标题化合物，为棕色固体(70mg,30％)。
M+1＝355；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),7.04(d,1H),6.32(s,1H),4.52(d,4H),3.02(s,2H),1.60(s,3H).
实施例239
(±)-10-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将4-(2-氨基甲酰基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-10-基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120mg,0.32mmol,1.00equiv)和环丙胺(1.83g,32.05mmol,99.72equiv)的甲醇(2mL)溶液在40℃下搅拌12h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(30:1))，得到标题化合物，23mg(18％)，为黄色固体。
M+1＝399；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,1H),7.89(d,1H),7.78(s,1H),7.58(br s,1H),7.13(br s,1H),7.02(d,1H),6.51(s,1H),4.60-4.40(m,4H),2.80-2.60(m,1H),1.60(s,3H),0.63-057(m,4H).
实施例240
(±)-10-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-羟基-3-甲基-4-氧代丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与N-(2,2-二氟乙基)-2-羟基-2-甲基丁-3-炔酰胺反应得到标题化合物，为灰白色固体(60mg,31％)。
M+1＝423；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(s,1H),6.81(d,J＝10.2Hz,1H),6.10-5.73(m,1H),4.47(t,4H),3.67-3.54(m,2H),1.70(s,3H).
实施例241
(R)-9-氟-10-(4-氟-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-氟-10-(4-氟-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与外消旋的1-氟-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将对映异构体通过手性Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)):柱，Chiralpak IC,2*25cm,5um；流动相,Hex(0.1％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在28min内保持50.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，uv 220/254nm得到17.7mg(5％)的化合物116.0mg(4％)的化合物2。任意地指定两个对映体的立体化学。
化合物1:手性HPLC保留时间11.600min.；灰白色固体；LC-MS416[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),6.84(d,J＝10.5Hz,1H),4.69(s,1H),4.56-4.46(m,5H),2.62(s,3H)；
化合物2:手性HPLC保留时间15.728min.；灰白色固体；LC-MS416[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),6.84(d,J＝10.5Hz,1H),4.69(s,1H),4.561-4。461(m,5H),2.616(s,3H).
实施例242
(S)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2S)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(34mg,9％)。
M+H＝379；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.56(br s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),4.49(s,4H),2.37(s,3H),1.92(s,3H).
实施例243
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(35mg,28％)
M+1＝379；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.56(br s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),4.49(s,4H),2.37(s,3H),1.92(s,3H).
实施例244
10-(4-羟基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与叔丁基[(2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷反应，叔丁基二甲基甲硅基醚(HF/MeCN)脱保护后，得到标题化合物，为灰白色固体(35mg,28％)。
M+1＝326；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.27(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(t,J＝5.8Hz,1H),4.47(s,4H),3.36(d,J＝5.7Hz,2H),1.21(s,6H).
实施例245
(±)-10-(3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(14mg,10％)。
M+1＝380；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(s,4H),2.55(s,3H),1.90(s,3H).
实施例246
10-(3-羟基-3-(1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1,3,4-二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(3.1mg,3％)。
M+1＝366；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.8(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),4.49(s,4H),1.94(s,3H).
实施例247
10-(3-羟基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1,3,4-噻二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(1.7mg,2％)。
M+1＝382；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,)δ9.58(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(s,1H),7.36(s,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),4.49(s,4H),1.97(s,3H).
实施例248
(R)-10-(3-羟基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-10-(3-羟基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物的外消旋混合物。通过Chiral-Prep-HPLC分离两个对映异构体，其采用下列条件(Prep-HPLC-032):柱，Chiralpak IC(SFC),2*25cm,5um；流动相，二氯甲烷和IPA(在26min内保持7.0％IPA)；检测器，uv 220/254nm得到化合物153.8mg(34％)和化合物257.6mg(37％)。任意地指定这些化合物的立体化学。
化合物1:白色固体；CHIRALPAK IC,25℃,254nm,93:7DCM:IPA,1.0mL/min；tR＝12.4min；LC-MS 382[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(s,4H),1.99(s,3H).
化合物2:白色固体；CHIRALPAK IC,25℃,254nm,93:7DCM:IPA,1.0mL/min；tR＝20.7min.；LC-MS 382[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(s,4H),1.99(s,3H).
实施例249
(±)-9-(3,4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(US2010/144757 A1)反应得到标题化合物，为棕色固体(30mg,14％)。
M+1＝363；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,1H),8.44(s,1H),7.873(s,1H),7.01(s,1H),5.40(s,1H),4.99(t,1H),4.40t,2H),3.47(m,4H),1.43(s,3H).
实施例250
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反应得到标题化合物，为无色固体(19mg,9％)。
M+1＝413；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.7Hz,1H),8.48(br s,1H),7.86(br s,1H),7.58(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.21(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.84(s,3H),3.40-3.30(m,2H),1.23(s,3H).
实施例251
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为白色固体(18mg,7％)。
M+1＝410；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,1H),8.57(d,1H),8.48(s,1H),7.88(m,2H),7.79(d,1H),7.35(m,1H),7.02(d,1H),6.38(s,1H),4.40(t,2H),3.42(t,2H),1.84(s,3H).
实施例252
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和2-甲基丁-3-炔-2-醇反应，得到灰白色固体(249mg,79％).
M+1＝347；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H),8.46(s,1H),7.86(s,1H),7.01(d,1H),5.50(s,1H),4.39(t,2H),3.41(t,2H),1.49(s,6H).
实施例253
(±)-8-氟-9-(3-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与2-(1-[[2-(三甲基甲硅基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到8-氟-9-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺。将粗8-氟-9-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺(150mg,0.28mmol,1.00equiv)和氢氟酸(2mL)的CH3CN(4mL)溶液在室温下搅拌3h。用饱和NaHCO3(10mL)调节溶液的pH值至10。将得到的溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物(50mg)通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(1#pre-HPLC-006(Waters)):柱，sunfire prep C18 19*150mm 5um；流动相，含有0.5％CF3COOH的水和CH3CN(在12min内10％CH3CN直至45％，在3min内直至100％，在2min内降至10％)；检测器，UV220/254nm.得到10mg的产物。将其用强阴离子交换树脂(cleanertSAX-SPE)处理。这得到7.2mg(6％)的标题化合物，为灰白色固体。
M+1＝400；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),6.85(d,J＝10.2Hz,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,2H),3.43(t,J＝5.1Hz,2H),1.98(s,3H).
实施例254
(R)-8-氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[6,7]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-反应得到标题化合物，为灰白色固体(12mg,6％)。
M+1＝398；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.68(d,1H),8.48(br s,1H),7.88(br s,1H),7.04(d,1H),6.77(s,1H),4.40(t,2H),3.40(t,2H),2.62(s,3H),1.87(s,3H).
实施例255
8-氟-9-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羟基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(73mg,32％)。
M+1＝383；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.735(d,1H),6.875(d,1H),4.559(d,4H),4.400(t,2H),3.450(t,2H).
实施例256
(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(6mg,28％).
M+1＝365；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,1H),6.86(d,1H),4.43(t,2H),4.41(d,2H),3.44(t,2H),1.60(s,3H).
实施例257
(R)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(二甲基氨基)-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的外消旋混合物。将混合物(100mg)通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)):柱，Venusil Chiral OD-H,21.1*25cm,5um；流动相，Hex(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在30min内保持10.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，UV220/254nm。这得到21.8mg(11％)化合物1和24.8mg(12％)的化合物2。任意指定两种异构体的立体化学。
化合物1手性HPLC保留时间22.982min.；灰白色固体；M+1＝390；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝10.2Hz,1H),4.45-4.53(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.44(s,6H),1.59(s,6H).
化合物2手性HPLC保留时间29.276min.；灰白色固体；M+1＝390；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝9.9Hz,1H),4.43-4.45(m,2H),4.26-4.28(m,1H),2.41(s,6H),1.56(s,6H).
实施例258
(S)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(二甲基氨基)-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将混合物(100mg)通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)):柱，Chiralpak AD-H,2*25cm；流动相，Hex(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在40min内保持40.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，UV 220/254nm。这得到33.5mg(19％)的化合物1和18.2mg(10％)的化合物2。任意指定两种异构体的4-二甲基氨基立体中心处的立体化学。
化合物1:手性HPLC保留时间21.482min.；灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)479[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝10.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.42-4.54(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.25(s,9H),1.90(s,3H)；
化合物2:手性HPLC保留时间25.976min.；灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)479[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝10.2Hz,1H),6.26(s,1H),4.40-4.43(m,2H),4.23-4.26(m,1H),2.38(s,9H),1.83(s,3H).
实施例259
(R)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-(二甲基氨基)-8-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(二甲基氨基)-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物(80mg)。将其通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx281(HPLC-09)):柱，Venusil Chiral OD-H,21.1*25cm,5um；流动相，Hex(0.2％TEA)和IPA(在27min内保持5.0％IPA)；检测器，UV220/254nm。这得到11.9mg(7％)的化合物1和8.1mg(4％)的化合物2。任意指定4-二甲基氨基立体种心处的立体化学。
化合物1:手性HPLC保留时间28.497min.；灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)458[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.9Hz,1H),4.50-4.54(m,2H),4.35-4.37(m,1H),2.67(s,3H),2.48(s,6H)1.98(s,3H)；
化合物2:手性HPLC保留时间34.736min.；灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)480[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δv8.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝9.9Hz,1H),4.39-4.51(m,2H),4.27-4.30(m,1H),2.60(s,3H),2.41(s,6H)1.91(s,3H).
实施例260
4-(二甲基氨基)-8-氟-9-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(二甲基氨基)-8-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与外消旋的2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物的异构体混合物。将混合物(80mg)通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx281(HPLC-09)):柱，CHIRALPAK AD-H SFC,5*25cm,5um；流动相，Hex(0.2％TEA)和乙醇(0.2％TEA)(在30min内保持30.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，UV 220/254nm得到1st3.7mg(2％)化合物1、10.2mg(4％)的化合物2和18.6mg(8％)化合物3。这些化合物的立体化学未被确定。
化合物1:手性HPLC保留时间10.630；LC-MS 453[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝8Hz,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.90-7.93(m,2H),7.36-7.40(m,1H),6.89(d,J＝10.0Hz,1H),4.44-4.57(m,2H),4.32-4.38(m,1H),2.46(s,6H),1.91(s,3H)；
化合物2(大约单个立体中心的外消旋混合物):手性HPLC保留时间12.480和13.467min.(两个峰)；LC-MS453[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝8.1Hz,1H),8.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.35-7.39(m,1H),6.83(d,J＝9.9Hz,1H),4.46-4.54(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.44(s,6H),1.93(s,3H)；
化合物3:手性HPLC保留时间17.827；LC-MS 453[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),7.31-7.35(m,1H),6.83(d,J＝9.9Hz,1H),4.38-4.50(m,2H),4.26-4.29(m,1H),2.41(s,6H),1.86(s,3H).
实施例261
9-氯-10-(2-羟基-4-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-9-氯-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(10mg,8％)。
M+1＝414；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.83(s,1H),7.44(s,1H),4.52(d,J＝5.2Hz,4H),2.68(s,3H),1.83(s,3H).
实施例262
(±)-9-氯-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使10-溴-9-氯-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与外消旋的2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(40mg,32％)。
M+1＝413；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),4.54(d,J＝7.2Hz,4H),2.42(s,3H),1.80(s,3H).
实施例263
9-氯-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使10-溴-9-氯-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-反应得到标题化合物，为灰色固体(40mg,32％)。
M+1＝346[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.158(s,1H),5.49(s,1H),4.52(d,J＝3.6Hz,4H),1.46(s,6H).
实施例264
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成的流程:
将10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(300mg,0.77mmol,1.00equiv)、HCHO/H2O(312mg,4.00equiv)、吡咯烷(332mg,4.67mmol,6.00equiv)的乙酸(4mL)溶液在55℃下搅拌过夜。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/MeOH(10/1))。这得到200mg的10-溴-2-碘-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂，为黄色油状物，没有进一步纯化或鉴定将其使用。类似于实施例10(羰基化的酰胺化)所述那样，使该中间体(200mg,0.42mmol,1.00equiv)、HMDS(135mg,0.84mmol,2.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05mmol,0.10equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在70℃、CO(g)气氛下搅拌过夜。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(1:10))。这得到80mg(48％)的10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺，为黄色固体。类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(14mg,18％)。
M+1＝395；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.33(q,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(q,J＝6.4Hz,4H),4.19(s,2H),2.69(s,4H),1.83(s,4H),1.59(s,6H).
实施例265
3-((二甲基氨基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((二甲基氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用二甲基胺替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰色固体(41mg,34％)。
M+1＝369；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(s,4H),3.97(s,2H),2.31(s,6H),1.59(s,6H).
实施例266
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用3-氨基氧杂环丁烷替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(17mg,17％)。
M+1＝397；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.29(d,J＝6.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(s,1H),4.57-4.45(m,6H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),4.08(s,2H),3.89(s,1H),1.48(s,6H).
实施例267
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((异丙基氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((异丙基氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用异丙基胺替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为棕色固体(16mg,39％)。
M+1＝383；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.9(br s,1H),7.7-7.4(br s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,1H),4.48(t,J＝4.8Hz,4H),4.30(s,2H),1.470(s,6H).
实施例268
(R)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使(R)-10-溴-3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用(R)-3-羟基吡咯烷替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为白色固体(11mg,14％)。
M+1＝411；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.33(q,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.51(m,4H),4.34(s,1H),4.17(s,2H),2.87(d,J＝6.4Hz,1H),2.80-2.77(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.55(s,1H),2.21-2.15(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.59(s,6H).
实施例269
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-甲氧基-N-甲基乙胺替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(20mg,20％)。
M+1＝413；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝1.8,5.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),4.51-4。43(m,4H),3.98(s,2H),3.43(t,J＝5.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.57(t,J＝5.4Hz,3H),2.22(s,3H),1.53(s,6H).
实施例270
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-甲氧基乙胺替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(25mg,20％)。
M+1＝399；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.46(m,4H),4.16(s,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.53(s,3H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H),1.58(s,6H).
实施例271
3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用1-(哌嗪-1-基)乙酮替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(34mg,42％)。
M+1＝452；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝4.5Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,4H),4.06(s,2H),3.53(d,J＝18.3Hz,4H),2.52(s,4H),2.08(s,3H),1.53(s,3H).
实施例272
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用N-甲基哌嗪替换吡咯烷制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(12mg,23％)。
M+1＝424；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0Hz,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,1H),4.50(s,4H),4.11(s,2H),2.73-2.57(m,6H),2.44(s,2H),1.68(s,6H).
实施例273
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成的流程:
在0℃、氮气下，将偶氮二甲酸二-叔丁酯(470mg,1.79mmol,1.50equiv)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到搅拌的(10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-基)甲醇(500mg,1.19mmol,1.00equiv))、2-甲基-1H-咪唑(200mg,2.44mmol,2.00equiv)和三苯基膦(400mg,1.74mmol,1.50equiv)的四氢呋喃(3mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌3h并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))。这得到260mg(45％)的10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂，为无色固体。类似于实施例10(羰基化的酰胺化)所述那样，使该中间体转化为10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(2mg,2％)。
M+1＝406+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),5.72(s,2H),4.47-4.44(m,2H),4.21-4。19(m,2H),2.46(s,3H),1.59(s,6H).
实施例274
3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用吡唑替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(14mg,14％)。
M+1＝392；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,1H),5.87(s,2H),4.50-4.47(m,4H),1.57(s,6H).
实施例275
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-吡咯烷酮替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(64mg,63％)。
M+1＝409；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(t,J＝4Hz,2H),3.51(t,J＝4Hz,2H),2.43(t,J＝8.0Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例276
3-(氰基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
3-(氰基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成流程:
类似于实施例6(羰基化的甲醇解)所述的那样，使(10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-基)甲醇(1.5g,3.56mmol,1.00equiv)、三乙胺(1.44g,14.23mmol,4.00equiv)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(300mg,0.37mmol,0.10equiv)的甲醇(40mL)/DMF(20mL)混悬液在50℃、一氧化碳气氛(1atm)下搅拌14h。在真空下除去大部分的甲醇并将残留物用60mL的水稀释。收集固体得到1.6g(粗品)的10-溴-3-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为灰白色固体。M+1＝353/355。在0℃下，将亚硫酰氯(12mL)加入到上述中间体(400mg,1.13mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌30min。将得到的混合物浓缩得到450mg(粗品)10-溴-3-(氯甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为黄色固体；M+1＝371/373。将氰化钠(296mg,6.04mmol,5.00equiv)、上述中间体(450mg,1.21mmol,1.00equiv)、四丁基氯化铵(50mg,0.16mmol,0.13equiv)的二氯甲烷(20mL)/水(10mL)混合物在室温下搅拌14h。将得到的溶液用60mL的二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚(1:2))，得到270mg(62％)10-溴-3-(氰基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯；M+1＝362/364。除了使用Pd(PPh3)4和哌啶外，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-(氰基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到3-(氰基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为黄色固体(40mg,30％)；M+1＝366。将该化合物(40mg,0.11mmol,1.00equiv)的甲醇(用氨饱和的，40mL)溶液在室温下搅拌6天。将得到的混合物在真空下浓缩并将残留物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(Prep-HPLC-005):柱，SunFire Prep C18OBD柱,5um,19*150mm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在15min内20.0％MeCN直至50.0％，在2min内直至95.0％，在2min内降至20.0％)；检测器，UV254/220nm；无色固体(1.3mg,3％).
M+1＝351；1H NMR(300MHz,CD3OD)8.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(d,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),4.54-4.45(m,2H),4.37-4.34(m,2H),1.47(s,6H).
实施例277
3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于3-(氰基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述，由10-溴-3-(氯甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸酯开始，但用2-氯苯酚替换氰化钠，制备得到标题化合物，为灰白色固体(7mg,6％).
M+1＝452；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.42-7.22(m,4H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝6.6Hz,1H),5.78(s,2H),4.61-4.58(m,2H),4.54-5.51(m,2H),1.57(s,6H).
实施例278
3-((2-氟苯氧基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((2-氟苯氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-氟苯酚替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(7mg,6％)。
M+1＝436；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.11-6.90(m,4H),5.79(s,2H),4.58-4.54(m,4H),1.57(s,6H).
实施例279
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-吡啶酮替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(5mg,5％).
M+1＝419；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝6.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.55-7.29(m,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(t,J＝6.3Hz,1H),5.47(d,J＝10.8Hz,3H),4.49(d,J＝3.0Hz,1H),1.57(s,6H).
实施例280
3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用苯并咪唑替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(28mg,35％)。
M+1＝442；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.33-7.26(m,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.07(s,2H),4.40(t,J＝3.9Hz,2H),4.23(t,J＝3.9Hz,2H),1.57(s,6H).
实施例281
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用2-甲基苯并咪唑替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(26mg,24％)。
M+1＝456；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.40-7.21(m,4H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(s,2H),4.28-4.26(m,2H),3.95-3.94(m,2H),2.62(s,3H),1.57(s,6H).
实施例282
3-((1H-吲唑-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-((1H-吲唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用吲唑替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(11mg,19％)。
M+1＝442；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.34-7.24(m,2H),7.08-6.98(m,2H),6.17(s,2H),4.59-4.49(m,4H),1.57(s,6H).
实施例283
3-((6-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和3-((6-氰基-2H-吲唑-2-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((6-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和10-溴-3-((6-氰基-2H-吲唑-2-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用6-氰基吲唑替换2-甲基咪唑制备)的混合物与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到两种化合物(吲唑1-和2-烷基化)。两种异构体的区域化学没有确定。
化合物1:白色固体(13.7mg,27％)；LC-MS(ES,m/z)467[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(s,2H),4.67-4.65(m,2H),4.59(s,1H),4.50-4.48(m,2H),1.56(s,6H)；
化合物2:白色固体(17.9mg,35％)；LC-MS(ES,m/z)511[M+HCOOH-1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(s,2H),5.45(s,1H),4.56(d,J＝7.8Hz,1H),1.47(s,6H)；
实施例284
3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样但用6-氮杂吲唑替换2-甲基咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(21mg,40％)。
M+1＝443；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝3.3Hz,1H),8.58(s,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝6.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.34-7.25(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.255(s,2H),4.43-4.41(m,2H),4.35-4.32(m,2H),1.58(s,6H).
实施例285
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成流程:
将10-溴-3-(氯甲基)-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(200mg,0.46mmol,1.00equiv)、2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(304mg,2.30mmol,5.00equiv)、Cs2CO3(450mg,1.38mmol,3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))。这得到140mg(57％)的10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂，为无色固体。类似实施例10(羰基化的酰胺化)，向用CO(g)惰性气氛冲洗并维持CO(g)惰性气氛的20-mL密闭管中，放置10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(140mg,0.26mmol,1.00equiv)、HMDS(105mg,0.65mmol,2.50equiv)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.10equiv)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液。将得到的溶液加热至70℃反应4h并用水稀释。然后将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10:1))。这得到90mg(76％)的10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺，为黄色固体。除了使用Pd(PPh3)4的DMSO溶液外，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(29mg,31％).
M+1＝523；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(q,J＝2.4Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),6.11(s,1H),4.30(t,J＝8Hz,2H),3.96(t,J＝8Hz,2H),2.63(s,3H),1.90(s,3H).
实施例286
(R)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
除了使用Pd(PPh3)4的DMSO溶液外，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物，为黄色固体(21mg,19％).
M+1＝511；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.26-7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(s,2H),4.96-4.29(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.63(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.31(s,1H).
实施例287
(R)-3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
除了使用Pd(PPh3)4的DMSO溶液外，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺但用2-氯苯酚替换2-甲基苯并咪唑制备)与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(39mg,28％)。
M+1＝519；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.29-7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.98-6.92(m,1H),6.32(s,1H),5.79(s,2H),4.62-4.53(m,4H),2.45(s,3H),1.89(s,3H).
实施例288
(R)-3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
除了使用Pd(PPh3)4的DMSO溶液，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物，为无色固体(12mg,23％).
M+1＝507；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.48-7.35(m,3H),7.26(t,J＝15.9Hz 1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(t,J＝15Hz,1H),5.79(s,2H),4.58(d,J＝12.6Hz,4H),3.55-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.36-2.27(m,1H).
实施例289
(R)-3-(氰基甲基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使(R)-3-(氰基甲基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，用氨处理甲酯后得到标题化合物。
M+1＝406；1H NMR(300MHz,CD3OD)8.53(s,1H),7.29(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.76-4.45(m,2H),4.43-4.34(m,2H),3.40-3.31(m,2H),2.83(s,3H),2.52-2.44(m,1H),2.25-2.16(m,1H).
实施例290
(S)-3-((3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-3-((3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
除了使用Pd(PPh3)4的DMSO溶液外，类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((3-氰基吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(类似于10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺但用外消旋的3-氰基吡咯烷替换2-甲基苯并咪唑制备)与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将外消旋的混合物(25mg)通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(Prep-HPLC-004):柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-4,2.12*25,5um；流动相，Hex和乙醇(在37min内保持18.0％乙醇)；检测器，uv 254/220nm。得到9.7mg(40％)的化合物1和7.8mg(32％)的化合物2。任意指定两种异构体的立体化学。
化合物1:无色；tR 22.3min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex(0.1％TEA):EtOH＝80:20,1.0ml/min)；LC-MS 420[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.34(dd,J＝0.8,7.2Hz 1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.52(m,4H),4.21(dd,J＝13.6,18.8Hz 2H),3.19-3.02(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.49(s,6H).
化合物2:无色固体；tR 26.4min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex(0.1％TEA):EtOH＝80:20,1.0ml/min)；LC-MS 420[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz 1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.61-4.52(m,4H),4.21(dd,J＝13.6,19.2Hz,2H),3.21-3.15(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.35-2.10(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.49(s,6H).
实施例291
10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((3-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((3-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(34.0mg,31％)。
M+1＝409；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝2.1,8.4Hz 1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.49(m,4H),4.26(s,2H),3.04-3.00(m,4H),2.38(t,J＝6.9Hz,1H),1.58(s,6H).
实施例292
(R)-3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将外消旋的混合物通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-04)):柱，Phenomenex Lux 5uCellulose-4,2.12*25,5um；流动相，Hex和乙醇(在21min内保持30.0％乙醇)；检测器，uv 254/220nm。这得到42.5mg(41％)的化合物1和33.4mg(33％)的化合物2。任意指定两种异构体的立体化学。
化合物1:手性HPLC保留时间7.550min.；浅黄色固体；LC-MS413[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz 1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(d,J＝25.2Hz,1H),4.55-4.50(m,4H),4.18(s,2H),2.98-2.67(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.24-1.78(m,2H),1.57(s,6H).
化合物2:手性HPLC保留时间9.165min.；浅黄色固体；LC-MS413[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz 1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(d,J＝25.2Hz,1H),4.55-4.50(m,4H),4.18(s,2H),2.98-2.67(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.24-1.78(m,2H),1.57(s,6H).
实施例293
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例10(羰基化的酰胺化)所述那样，使10-溴-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(200mg,0.46mmol,1.00equiv)、4-氨基四氢吡喃盐酸盐(126mg,0.92mmol,2.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05mmol,0.10equiv)、TEA(202mg,2.00mmol,4.00equiv)和DMSO(5mL)的混合物在40℃、CO(g)气氛下搅拌过夜。将反应用水淬灭并收集固体。这得到250mg(粗品)的10-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺，为棕色固体。类似于一般程序F所述的那样，使10-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(38.6mg,6.6％)。
M+1＝506；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.55(m,2H),3.96-4.08(m,3H),3.54-3.61(m,2H),2.46(s,3H),1.96-2.00(m,2H),1.89(s,3H),1.59-1.7(m,2H).
实施例294
(R)-N3-(3-氟苄基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用3-氟苄基胺替换氧杂环己-4-胺盐酸盐来制备。灰白色固体(45.4mg,5％)。
M+1＝530；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72-11.76(m,1H),8.44-(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.33-7.41(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.10-7.16(m,2H),6.92-7.07(m,2H),6.16(s,1H),5.72(d,J＝2.7Hz,1H),5.15(d,J＝8.4Hz,2H),4.58(d,J＝5.7MHz,2H),4.47-4.49(m,2H),3.17(s,1H),2.44(s,3H),1.96(s,3H).
实施例295
(R)-N3-(叔丁基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用叔丁胺盐酸盐替换氧杂环己-4-胺盐酸盐来制备。灰白色固体(58.7mg,25％)。
M+1＝482；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),8.45-8.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.78-7.79(d,J＝3Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),6.99-7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.68-5.69(d,J＝2.1Hz,1H),5.13-5.16(m,2H),4.50-4.53(m,2H),2.46(s,3H),1.97(s,3H),1.48(s,9H).
实施例296
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用3-甲基氨基氧杂环丁烷盐酸盐替换氧杂环己-4-胺盐酸盐来制备。灰白色固体(6.7mg,2％).
M+1＝392；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-46(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.82-99(m,2H),4.51-4.55(m,4H),3.67-3.69(m,2H),3.22-3.29(m,1H),2.42(s,3H),1.89(s,3H).
实施例297
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用3-(甲基氨基)吡啶替换氧杂环己-4-胺盐酸盐来制备。灰白色固体(26.4mg,9％).
M+1＝513；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.32-7.42(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.71(s,1H),5.12-5.15(m,2H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),4.49-4.51(m,2H),2.45(s,3H),1.96(s,3H).
实施例298
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用4-(甲基氨基)四氢吡喃替换4-氨基四氢吡喃来制备。灰白色固体(19.4mg,7％)；
M+1＝520；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.62(m,2H),3.95-4.00(m,2H),3.32-3.36(m,2H),3.09-3.29(m,2H),2.46(s,3H),1.89(s,4H),1.75(d,J＝12.9Hz,2H),1.31-1.1.45(m,2H).
实施例299
(R)-N3-(4,4-二氟环己基)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用4-氨基-1,1-二氟环己烷盐酸盐替换4-氨基四氢吡喃来制备。灰白色固体40.2mg,12％).
M+23＝562.1(M+Na)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ11.39(d,J＝6.3Hz,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.69(s,1H),5.15(s,2H),4.51(s,2H),4.07(s,1H),2.46(s,3H),2.10-2.17(m,2H),1.89-2.07(m,7H),1.80-1.86(m,2H).
实施例300
10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((S)-四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用(S)-3-氨基四氢呋喃替换4-氨基四氢吡喃来制备。灰白色固体11.7mg,3％).
M+1＝492；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.03(m,2H),4.52-4.90(m,3H),3.75-4.02(m,4H),2.46(s,3H),2.25-2.35(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.89(s,3H).
实施例301
10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((R)-四氢呋喃-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用(R)-3-氨基四氢呋喃替换4-氨基四氢吡喃来制备。灰白色固体48.3mg,13％).
M+1＝492；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.06(d,J＝6.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.90(m,3H),3.75-4.03(m,4H),2.46(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.99(s,3H).
实施例302
10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺和10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用外消旋的3-甲基氨基四氢呋喃替换4-氨基四氢吡喃来制备。将非对映异构的混合物通过手性Prep-HPLC分离，其采用下列条件(Prep-HPLC-009):柱，Chiralpak IC,0.46*25cm,5um；流动相，DCM:IPA＝90:10；检测器，uv 254/220nm。这得到38.7mg(14％)的化合物1和37.2mg(13％)的化合物2。没有测定各异构体的四氢呋喃立体中心处的立体化学。
化合物1:灰白色固体；tR＝8.696min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nm DCM:IPA＝90:10,1.0ml/min；LC-MS(ES,m/z)506.25[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.45(m,1H),7.06(d,J＝6.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.52-4.54(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.29-3.46(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.11-2.18(m,1H),1.89(s,3H),1.69-1.78(m,1H).
化合物2:灰白色固体；tR＝11.955min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z)506.25[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.43-7.45(m,1H),7.06(d,J＝6.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.52-4.54(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.29-3.46(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.11-2.18(m,1H),1.89(s,3H),1.69-1.78(m,1H).
实施例303
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
如对(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺所述那样但用2-甲基-1-吗啉代丙-2-胺替换4-氨基四氢吡喃来制备。灰白色固体20mg,12％)。
M+1＝503；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ11.82(s,1H),9.34(d,J＝1.8Hz,1H),9.13(s,1H),8.68(s,1H),8.19-8.23(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.17(s,1H),5.72(d,J＝5.1Hz,2H),5.32(d,J＝5.1Hz,2H),4.32-4.35(m,4H),3.42(s,2H),3.28-3.31(m,4H),3.22(s,3H),2.61(s,3H),2.15(s,6H).
实施例303.1
10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成:
制备10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成流程如下:
在0℃下，将NH4OH(580g,34.12mol,20.00equiv)和C2H2O2(288g,4.97mol,4.00equiv)分批依次加入到搅拌的5-溴-2-氟苯甲醛(100g,492.59mmol,1.00equiv)的甲醇(500mL)溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残留物与DCM混合，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:4))。这得到50g的2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑，为黄色固体。
在0℃下，将氢化钠(1.33g,55.42mmol,1.10equiv)分批加入到搅拌的2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(12.2g,50.61mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(148g,2.02mol,40.00equiv)溶液中。在0℃下将叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(11.4g,60.53mmol,1.20equiv)滴加到所述溶液中。将得到的混合物加热至95℃反应6h并在90℃下加热2天。然后将反应用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施用至硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(1:3))。这得到6.8g(33％)的10-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂，为黄色固体。
采用与2-氯-6,7-二氢咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂-9甲酸甲酯的合成所描述的相同程序，由10-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂制备10-溴-6-(((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。在室温下将TBAF(1.7g,6.50mmol,2.00equiv)以数批次加入到搅拌的该中间体(1.6g,3.54mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(7mL)溶液中。1h后，将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺，为灰色固体。
实施例304
(R)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将外消旋物通过手性Prep-HPLC分离。各个异构体的立体化学未被确认。
化合物1:手性HPLC保留时间13.264min.；灰白色固体(17.6mg,9％)；M+1＝342；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.31(q,J＝6.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.63(d,J＝12.9Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),3.78-3.72(dd,1H),3.67-3.62(dd,1H),1.47(s,6H).
化合物2:手性HPLC保留时间19.880min.；灰白色固体(16mg,9％)；M+1＝342；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(8.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.31(q,J＝6.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(s,1H),5.22(t,J＝5.7Hz,1H),4.62(d,J＝13.2Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),3.77-3.63(m,2H),1.48(s,6H).
实施例305
(±)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与外消旋的2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为黄色固体(非对映异构体混合物,98mg,40％).
M+1＝409；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝0.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),5.22(t,J＝0.6Hz,1H),4.63(d,J＝13.5Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.79-3.61(m,2H),2.41(s,3H),1.80(s,3H).
实施例306
((S)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应得到标题化合物的外消旋的混合物。将外消旋物通过手性Prep-HPLC分离。各个异构体的绝对立体化学未被确认。
化合物1:手性HPLC保留时间16.727min.；灰白色固体(4mg,2％)；M+1＝368；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,1H),7.25(s,1H),7.05(d,1H),5.31(s,1H),5.21(m,1H),4.66(d,1H),4.29(m,2H),3.80-3.60(m,2H),1.90(m,4H),1.744(m,4H).
化合物1:手性HPLC保留时间23.153min.；灰白色固体(3mg,1％)；M+1＝368；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,1H),7.25(s,1H),7.05(d,1H),5.31(s,1H),5.21(m,1H),4.66(d,1H),4.29(m,2H),3.80-3.60(m,2H),1.90(m,4H),1.74(m,4H).
实施例307
(±)-10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-6-甲酸的合成。
在0℃下，将TEMPO(17mg,0.11mmol,0.33equiv)和PhI(OAc)2(255mg,0.79mmol,2.37equiv)加入到搅拌的10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(113mg,0.33mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(4mL)和水(0.8mL)混悬液中。30min后，将得到的混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应通过加入碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷洗涤。用2N氯化氢调节水溶液的pH值至2。将水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到85mg(粗品)的10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-6-甲酸，为白色固体。
实施例308
(R)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N6,N6-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺和(S)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N6,N6-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的10-溴-N6,N6-二甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应得到标题化合物的外消旋混合物。将外消旋物通过手性Prep-HPLC分离。各个异构体的绝对立体化学未被确认。
化合物1手性HPLC保留时间12.658min.；灰白色固体(5mg,6％)；M+1＝409；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(br s,1H),5.00(d,J＝8.1Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),3.11(s,3H),3.06(s,3H),2.14-1.74(m,8H)。
化合物1手性HPLC保留时间16.973min.；灰白色固体(5mg,6％)；M+1＝409；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(br s,1H),5.00(d,J＝8.1Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),3.11(s,3H),3.06(s,3H),2.14-1.74(m,8H).
实施例309
(R)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N6-异丙基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺和(S)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N6-异丙基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的10-溴-6-(异丙基氨基甲酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与1-乙炔基环戊醇反应得到10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的外消旋的混合物。将10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6-(异丙基氨基甲酰基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯(60mg,0.14mmol,1.00equiv)的NH3/MeOH(60mL)溶液在室温下搅拌7天。将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Chiral-Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(2#-Gilson Gx281(HPLC-09)):柱，Chiralpak IC,2*25cm,5um；流动相，Hex和乙醇(在18min内保持40.0％乙醇)；检测器，uv 254/220nm。这得到14.3mg(25％)化合物1和21.3mg(37％)化合物2。各个异构体的绝对立体化学未被确认。
化合物1:13.542min.；灰白色固体；M+1＝423；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.30(d,J＝18.6Hz,1H),5.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.89-4.78(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.14-4.03(m,1H),2.04-2.01(m,4H),1.89-1.75(m,4H),1.38-1.31(m,6H)；
化合物2:16.142min.；灰白色固体；M+1＝423；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.11-4。02(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.88-1.80(m,4H),1.21-1.14(m,6H).
实施例310
(±)-10-溴-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
在0℃下，将MsCl(400mg,3.49mmol,1.10equiv)加入到搅拌的10-溴-6-(羟基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯(1g,2.83mmol,1.00equiv)、4-二甲基氨基吡啶(30mg,0.25mmol,0.10equiv)和三乙胺(900mg,8.89mmol,3.00equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在室温下搅拌2.5h后，将反应用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯/石油醚(3:2)在硅胶柱上纯化，得到1.0g(82％)10-溴-6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。M+1＝431/433.将该中间体(400mg,0.92mmol,1.00equiv)和吗啉(810mg,9.30mmol,10.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液在60℃下搅拌过夜。将得到的溶液用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯/石油醚(1:9)在硅胶柱上纯化，得到345mg(88％)的10-溴-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为粉色固体。
实施例311
(S)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的10-溴-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应生成10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为非对映异构的混合物。将10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯(220mg,0.45mmol,1.00equiv)的氨水(40mL)混悬液在60℃下搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩并将残留物用二氯甲烷/甲醇(20:1)在硅胶柱上纯化。这得到43mg(20％)的10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(吗啉代甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺，为无色固体。将两个非对映异构体通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下列条件：柱，CHIRALPAK IC-3；流动相，Hex(0.1％TEA):EtOH＝50/50；检测器，254nm。这得到12.2mg(30％)的化合物1和15.3mg(38％)化合物2.
化合物1手性HPLC保留时间:6.308min.；无色固体；M+1＝478；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.84-2.51(m,6H),2.46(s,3H),1.89(s,3H).
化合物2手性HPLC保留时间:11.580min.；无色固体；M+1＝478；1H NMR(300MHz,)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.84-2.51(m,6H),2.46(s,3H),1.89(s,3H).
实施例312
((R)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的10-溴-6-(2-羟基丙-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。M+1＝452。将上述化合物(100mg,0.22mmol,1.00equiv)的甲醇(用氨饱和的,20mL)溶液在60℃搅拌3天。将得到的混合物在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上采用二氯甲烷/甲醇(19:1)纯化，得到非对映异构体的混合物。通过Chiral-Prep-HPLC分离两种非对映异构体，其采用以下条件(Prep-HPLC-004):柱，Chiralpak IC,2*25cm,5um；流动相，Hex和乙醇(在25min内维持40.0％乙醇)；检测器，UV 254/220nm，得到12.2mg(13％)化合物1，为灰白色固体，Chiralpak IC-3,25℃,254nm,60:40Hex(0.1％TEA):EtOH,1mL/min,tR＝2.7min；和11.5mg(12％)化合物2，为灰白色固体，Chiralpak IC-3,25℃,254nm,60:40Hex(0.1％TEA):EtOH,1mL/min,tR＝5.0min.
化合物1M+1＝437；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.94(d,J＝7.8Hz,1H),2.41(s,3H),1.85(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)
化合物1M+1＝437；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.94(d,J＝7.8Hz,1H),2.41(s,3H),1.85(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H).
实施例313
(R)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺和(S)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的10-溴-N6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,6-二甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将其通过手性prep-HPLC分离。
化合物1:4.5mg(6％)；灰白色固体；Chiralpak IC-3,25℃,254nm,50:50Hex(0.1％TEA):EtOH,1.2mL/min,tR＝4.4min；M+1＝436；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.48(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.05-4.82(m,2H),4.55-4.48(m,1H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),1.89(s,3H)；
化合物2:2.7mg(3％)；灰白色固体，Chiralpak IC-3,25℃,254nm,50:50Hex(0.1％TEA):EtOH,1.2mL/min,tR＝6.8min.M+1＝436；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.36(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.05-4.82(m,2H),4.55-4.48(m,1H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),1.89(s,3H).
实施例314
10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
合成10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的流程：
在0℃,将双(2-甲氧基乙基)(三氟-^4-硫烷基)胺(525mg,2.37mmol,2.00equiv)滴加至(10-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-6-基)甲醇(500mg,1.19mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(60mL)溶液中。在室温下搅拌4小时后，将反应溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上采用乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化。这得到320mg(64％)10-溴-6-(氟甲基)-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂，为灰白色固体。在70℃、在一氧化碳气氛(1atm)下，将该中间体(100mg,0.24mmol,1.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(39mg,0.05mmol,0.10equiv)和HMDS(96mg,0.59mmol,2.50equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混悬液搅拌2h。然后将反应通过加入2mL甲醇淬灭，然后将其在室温下搅拌30min。将得到的溶液用50mL的二氯甲烷稀释，用3x15mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到180mg(粗品)标题化合物，为棕色油状物。
实施例315
(R)-6-(氟甲基)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和((S)-6-(氟甲基)-10-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物的混合物。将混合物通过Chiral-Prep-HPLC纯化，其采用下面的条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)):柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-3,5*25cm,5um；流动相，Hex；检测器，uv 220/254nm，得到7.0mg(6％)化合物1，为灰白色固体，Cellulose-4,25℃,254nm,50:50Hex(0.1TEA):EtOH,1mL/min,8.4min；和17.0mg(14％)化合物2，为灰白色固体，Cellulose-4,25℃,254nm,50:50Hex(0.1TEA):EtOH,1mL/min,13.1min.
化合物1:M+1＝411；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.31(s,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,1H),4.69-4.62(m,3H),4.42-4.34(m,1H),2.45(s,3H),1.88(s,3H)；
化合物2:M+1＝411；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.31(s,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,1H),4.69-4.62(m,3H),4.42-4.34(m,1H),2.45(s,3H),1.88(s,3H).
实施例316
9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺的合成
合成9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺的流程:
在0℃，将草酰氯(20.7g,164.29mmol,1.20equiv)和两滴DMF加入到3-(4-溴苯基)环丁烷-1-甲酸(38g,148.96mmol,1.00equiv)(US5541343A1)的二氯甲烷(200mL)溶液中。在25℃搅拌1小时后，除去溶剂，并将残留物溶解在四氢呋喃(300mL)中。在搅拌、0℃下，向其滴加三乙胺(16g,158.12mmol,1.07equiv)。在0℃下，将溶液搅拌10min并在0℃下滴加TMSCHN2溶液(2.0M的己烷溶液,145mL,1.95equiv)。将得到的溶液在室温下搅拌3h，用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化。这得到28.0g(67％)的2-[3-(4-溴苯基)环丁基]-2-氧代乙烷-1-重氮为黄色固体。LC-MS279,281[M+H]+；在-30℃、氮气气氛下，在黑暗中，将三氟乙酸银(2.7g,12.27mmol,0.10equiv)的三乙胺(48mL)溶液加入到上述重氮(35g,125.39mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(350mL)/水(35mL)溶液中。在室温下将反应溶液搅拌4h并用2N氯化氢调节溶液的pH值至2。将得到的溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化得到22g(65％)的2-[3-(4-溴苯基)环丁基]乙酸，为黄色固体。LC-MS267,269[M-H]-.在100℃下，将2-[3-(4-溴苯基)环丁基]乙酸(6g,22.29mmol,1.00equiv)的多磷酸(100mL)混悬液搅拌12h。将得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化。这得到1.0g(18％)2-溴-7,8-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9(6H)-酮，为黄色油状物。在-10℃下，将溴(100uL,1.00equiv)在搅拌下加入到该中间体(500mg,1.99mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(3mL)溶液中。在-10℃下搅拌2h，将反应用碳酸氢钠淬灭，用50mL的DCM稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到600mg(91％)的2,8-二溴-7,8-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9(6H)-酮，为黄色油状物；LC-MS329,331[M+H]+.将该中间体(650mg,1.97mmol,1.00equiv)和硫脲(0.6mg,0.01mmol,4.00equiv)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在90℃下搅拌12h。将得到的溶液用100mL的DCM稀释，用50mL的饱和碳酸氢钠和50mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化。这得到350mg(58％)的9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-胺，为浅棕色油状物。LC-MS307,309[M+H]+。将该中间体(350g,1.14mol,1.00equiv)、n-BuONO(0.65g,5.50equiv)、CH2I2(0.5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温下搅拌6h。将得到的混合物在真空下浓缩并将残留物用石油醚在硅胶柱上纯化。这得到200mg(42％)的9-溴-2-碘-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑LC-MS418,420[M+H]+。将该中间体(200mg,0.48mmol,1.00equiv)和氰化亚铜(169mg,1.90mmol,4.00equiv)的DMSO(2mL)和水(0.2mL)的混悬液在90℃下搅拌12h。将得到的溶液用100mL的DCM稀释并用水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化得到30mg(19％)的标题化合物。
实施例317
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物，为灰白色固体(14.4mg,59％)。
M+1＝394；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.74(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.68(m,2H).
实施例318
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(14.3mg,58％)。
M+1＝406；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.79-3.74(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.47(s,3H),1.91(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.70-1.65(m,2H).
实施例319
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(5.2mg,14％)。
M+23＝429；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.81-3.74(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.66(s,3H),2.00(s,3H),1.70-1.65(m,2H).
实施例320
9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
将9-溴-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(700mg,1.90mmol,1.00equiv)和二乙基氨基三氟化硫(10mL)的二氯甲烷(2mL)混悬液在30℃下搅拌2天。将反应用30mL的水淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:32)纯化得到438mg(49％)的标题化合物，为浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z)390,392[M+H]+.
实施例321
9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
在-70℃、氮气下，将甲基溴化镁(3M的四氢呋喃溶液,0.22mL,1.00equiv)滴加到搅拌的9-溴-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(200mg,0.54mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(3mL)混悬液中。将得到的溶液在-70℃下搅拌1h，用3mL的饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化，得到200mg(96％)的标题化合物，为黄色固体；LC-MS384,386[M+H]+.
实施例322
9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
由9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯和DAST，如9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成所述那样制备标题化合物。
实施例323
9-溴-4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
将9-溴-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(300mg,0.81mmol,1.00equiv)、TMS-CF3(347.3mg,3.00equiv)和TBAF(25.7mg,0.10mmol,0.10equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混悬液在100℃下搅拌2h。在室温下加入HCl(1M,3mL)并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应用Na2CO3淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化得到120mg(34％)的标题化合物，为黄色固体；LC-MS(ES,m/z)438,440[M+H]+.
实施例324
9-溴-4-甲氧基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
将9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(500mg,1.35mmol,1.00equiv)、Ag2O(1.247g,4.00equiv)和碘甲烷(763mg,5.38mmol,4.00equiv)的二氯甲烷(5mL)混悬液在50℃下搅拌3h。将反应用10mL的盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)纯化得到150mg(29％)的标题化合物，为白色固体；LC-MS(ES,m/z)384,386[M+H]+.
实施例325
9-溴-4-氰基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，将亚硫酰氯(3mL)滴加到搅拌的9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(600mg,1.61mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在室温下搅拌4小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。这得到600mg(95％)9-溴-4-氯-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯，为黄色固体；LC-MS(ES,m/z)388,390[M+H]+.将该中间体(600mg,1.54mmol,1.00equiv)、18-冠-6(320mg,1.21mmol,0.50equiv)和KCN(524mg,8.05mmol,5.00equiv)的CH3CN(10mL)混悬液在室温下搅拌过夜。将反应溶液用10mL的水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:6)纯化得到206mg(35％)的标题化合物，为黄色固体；LC-MS(ES,m/z)379,381[M+H]+
实施例326
9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-环氧乙烷]-2-甲酸乙酯的合成。
在室温下，向用惰性氮气冲洗并保持惰性氮气气氛的100-mL3-颈圆底烧瓶中放置S,S-二甲基甲烷亚磺酰碘(1.15g,5.23mmol,1.60equiv)、t-BuOK(4mL,1.20equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液，30分钟后将9-溴-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(1.2g,3.26mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢地加入。将得到的溶液在室温下搅拌5h，用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:19)纯化得到600mg(48％)的标题化合物，为灰白色固体；LC-MS382,384[M+H]+.
实施例327
9-溴-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，将三氟化硼二乙醚(0.16mL,1.00equiv)滴加到搅拌的9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-环氧乙烷]-2-甲酸乙酯(500mg,1.31mmol,1.00equiv)和Et3SiH(227.5mg,1.96mmol,1.50equiv)的二氯甲烷(25mL)溶液中。在室温下搅拌15min后，将反应溶液用50mL的NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化得到340mg(68％)的标题化合物，为灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)384,386[M+H]+.
实施例328
9-溴-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
将9-溴-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(200mg,0.52mmol,1.00equiv)、MeI(750mg,5.28mmol,10.00equiv)和氧化银(480mg,2.07mmol,4.00equiv)的二氯甲烷(15mL)混悬液在50℃下搅拌6h。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化，得到110mg(53％)的标题化合物，为灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)398,400[M+H]+.
实施例329
9-溴-4-(氟甲基)-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
将9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-环氧乙烷]-2-甲酸乙酯(421mg,1.10mmol,1.00equiv)、KHF2(258mg,3.00equiv)、Bu4NF3(99.5mg,0.30equiv)的氯苯(2mL)混悬液在130℃下搅拌2h。然后将反应用3ml的水淬灭，用3x5ml的乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用EA:PE(1:5)纯化得到200mg(45％)的标题化合物，为黄色固体；LC-MS(ES,m/z)402,404[M+H]+.
实施例330
9-溴-4-氟-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，将HF-吡啶(70％)(2mL)滴加到搅拌的9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-环氧乙烷]-2-甲酸乙酯(600mg,1.57mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在0℃下搅拌1h后，将反应用盐水淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化得到270mg(43％)的标题化合物，为灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)402,404[M+H]+.
实施例331
9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，将TFA(891mg,7.88mmol,30.00equiv)滴加到搅拌的9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(100mg,0.26mmol,1.00equiv)和Et3SiH(454mg,3.90mmol,15.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应用10mL的饱和NaHCO3淬灭，用5x20mL的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:15)纯化得到70mg(73％)的标题化合物，为浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z)368,369[M+H]+.
实施例332
4-羟基-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
将硝酸银(0.3g,2.00equiv)加入到搅拌的4-溴-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(400mg,0.86mmol,1.00equiv)的丙酮(20mL)/水(20mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌12小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化得到0.12g(35％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z)401[M+H]+.
实施例333
4-羟基-9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
在-10℃下，向9-碘-4-氧代-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(3g,7.53mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三甲基铝烷(alumane)(2.0M的甲苯溶液)(4.5mL,1.20equiv)。在-10℃下搅拌2小时后，将得到的溶液用20mL的二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)纯化得到2.4g(77％)的标题化合物，为浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z):415[M+H]+.
实施例334
9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
在室温下，向4-羟基-9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(2.3g,5.55mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙基硅烷(9.7g,83.42mmol,15.00equiv)和三氟化硼二乙醚络合物(7.8g,10.00equiv)。在室温下1h后，将得到的混合物用30mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化得到370mg(17％)的标题化合物，为浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z)399[M+H]+.
实施例335
4-氟-9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，向4-羟基-9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(350mg,0.85mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(271mg,1.68mmol,2.00equiv)。在室温下搅拌过夜，将得到的混合物用水洗涤，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:20)纯化得到200mg(57％)的标题化合物，为白色固体；LC-MS(ES,m/z)417[M+H]+.
实施例336
4-氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，向4-羟基-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(400mg,1.00mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(25mL)溶液加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(442mg,2.00mmol,2.00equiv)。在室温下4h后，将得到的混合物用盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱采用乙酸乙酯/石油醚(1:10)纯化。这得到330mg(82％)的标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z)403[M+H]+.
实施例337
(S)-4-(氟甲基)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4-(氟甲基)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(氟甲基)-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到4-(氟甲基)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构混合物。所述乙酯氨解后(类似于一般程序M所述的那样)得到标题化合物的混合物并通过手性Prep HPLC分离。没有测定各异构体4-氟甲基位置处的绝对立体化学。
化合物1无色固体(16.9mg,9％)；tR＝18.1min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝50:50,1.0ml/min)；M+1＝432；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1Hz,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.87-4.46(m,3H),4.02(dd,J＝3.0Hz,J＝12.0Hz,1H),3.54-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.66-2.55(m,1H),2.36-2.31(m,1H).
化合物1白色固体(32mg,17％)；tR＝22.5min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝50:50,1.0ml/min)；M+1＝432；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.89-4.48(m,3H),4.04(dd,J＝2.7Hz,J＝12.3Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),2.94(s,3H),2.61-2.59(m,1H),2.36-2.32(m,1H).
实施例338
(R)-4-(氰基甲基)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-(氰基甲基)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(氰基甲基)-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物的混合物。将其通过Chiral-Prep-HPLC分离，其采用下面的条件(Prep-HPLC-009):柱，Chiralpak IC,2＊25cm,5um；流动相，乙醇和Hex(在30min内保持60.0％Hex)；检测器，UV254/220nm.这得到4.4mg(5％)化合物15.2mg(6％)化合物2。没有测定各异构体4-氰基甲基位置处的绝对立体化学。
化合物1无色固体(16.9mg,9％)；tR＝28.1min(CHIRALPAK IC,25℃,254nm,Hex:EtOH＝60:40,1.0mL/min)；M+1＝439；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(d,J＝11.7Hz,1H),4.11(d,J＝12.0Hz,1H),3.54-3.46(m,2H),3.16(s,2H),2.94(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.36-2.27(m,1H).
化合物2无色固体(32mg,17％)；tR＝32.8min(CHIRALPAK IC,25℃,254nm,Hex:EtOH＝60:40,1.0mL/min)；M+1＝439；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.18(s,2H),2.96(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H).
实施例339
(R)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体4-羟基位置处的绝对立体化学。
化合物1无色固体(14.4mg,15％)；tR＝2.8min(Chiralpak AD-H,25℃,254nm,MeOH(0.1％DEA),4.0mL/min)；)；M+23＝434；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.19-5.16(q,J＝3.0Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.45(s,3H),1.89(s,3H).
化合物1无色固体(15.2mg,16％)；tR＝3.5min(Chiralpak AD-H,25℃,254nm,MeOH(0.1％DEA),4.0mL/min)；M+23＝434；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.19-5.16(q,J＝3.0Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.45(s,3H),1.89(s,3H).
实施例340
(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到非对映异构的乙基酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体4-羟基位置处的绝对立体化学。
化合物1无色固体(22.7mg,8％)；tR＝13.7min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex:EtOH＝65:35,1.0mL/min),4.0mL/min)；M+1＝414；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.36(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝11.7Hz,1H),4.11(d,J＝12Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.67(s,3H).
化合物2无色固体(23.3mg,8％)；tR＝16.5min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex:EtOH＝65:35,1.0mL/min)；M+1＝414；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.36(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝11.7Hz,1H),4.11(d,J＝12Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.67(s,3H).
实施例341
(R)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体4-羟基位置处的绝对立体化学。
化合物2无色固体(12.6mg,13％)；tR＝14.7min(Chiralpak IC,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):IPA＝55:45,1.0mL/min)；M+23＝435；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.37(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),5.19-5.17(q,J＝3.0Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.64(s,3H),1.94(s,3H).
化合物2无色固体(11.3mg,12％)；tR＝22.7min(Chiralpak IC,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):IPA＝55:45,1.0mL/min)；M+23＝435；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.29-7.25(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.08-5.05(m,1H),4.24-4.13(m,2H),2.52(s,3H),1.82(s,3H).
实施例342
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体4-甲基位置处的绝对立体化学。
化合物1无色固体(9.4mg,20％)；tR＝2.0min(Chiralpak IA-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0mL/min,)；M+1＝398；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.23(d,J＝4.2Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.92(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物1无色固体(6.5mg,14％)；tR＝4.6min(Chiralpak IA-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0mL/min,)；M+1＝398；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(s,1H),4.22(d,J＝4.2Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.91(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例343
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体4-羟基甲基位置处的绝对立体化学。
化合物1灰白色固体(8.9mg,12％)；tR＝16.4min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝60:40,1.0mL):EtOH＝50:50,1.0mL/min)；M+1＝414；；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.35(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.72-4.68(dd,J＝4.0Hz,J＝12.4Hz,1H),4.18-4.14(dd,J＝2.0Hz,J＝12.4Hz,1H),3.93-3.88(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.54-3.48(m,3H),2.95(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.36-2.31(m,1H).
化合物1灰白色固体(15.7mg,21％)；tR＝21.1min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝60:40,1.0mL)；M+23＝436；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.36-7.33(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.66(dd,J＝3.9Hz,J＝12.3Hz,1H),4.16-4.12(dd,J＝2.1Hz,J＝12.0Hz,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.54-3.42(m,3H),2.94(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.36-2.31(m,1H).
实施例344
(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-羟基-4-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-羟基位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(8.9mg,12％)；tR＝14.3min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝468；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.45-7.41(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(d,J＝12.6Hz,1H),4.15-4.10(dd,J＝1.8Hz,J＝14.4Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.32-2.27(m,1H).
化合物1无色固体(15.7mg,21％)；tR＝17.7min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝468；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.45-7.41(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(d,J＝12.3Hz,1H),4.15-4.10(dd,J＝1.8Hz,J＝12.6Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.32-2.27(m,1H).
实施例345
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲氧基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲氧基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲氧基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲氧基位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(13.3mg,11％)；tR＝9.1min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝414；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.42-7.38(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.91(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.37-4.32(dd,J＝2.7Hz,J＝12.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.52-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.59(s,1H),2.62-2.53(m,1H),2.34-2.30(m,1H).
化合物1白色固体(12.7mg,1％)；tR＝11.1min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝414；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.41-7.37(dd,J＝2.1Hz,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,1H),4.37(d,J＝2.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.49-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.68-2.52(m,1H),2.34-2.25(m,1H).
实施例346
4-氰基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氰基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物。黄色固体(7.6mg,14％).
M+1＝407；1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.94-6.85(m,1H),6.04-5.98(m,1H),3.44-3.35(m,2H),3.22-3.11(m,2H),2.83(s,3H),2.56-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H).
实施例347
(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物。无色固体(71.4mg,54％).
M+1＝450；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),7.52(dd,J＝1.2Hz,J＝6.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(t,J＝10.4Hz,2H),2.65(s,3H),1.95(s,3H).
实施例348
(R)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(11.9mg,11％)；tR＝12.6min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:IPA＝95:5,1.0mL/min)；M+1＝415；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.11-5.93(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.23-4.08(m,1H),2.60(s,3H),1.90(s,1H).
化合物2白色固体(9.3mg,9％)；tR＝15.2min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:IPA＝95:5,1.0mL/min)；M+1＝415；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.14-5.97(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.26-4.12(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,1H).
实施例349
(R)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(4.3mg,10％)；tR＝3.4min(CHIRALPAK OJ-H,25℃,254nm,IPA(0.2％DEA)(20％),4.0mL/min)；M+1＝427；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(AB,J＝12.0Hz,1H),4.12(AB,J＝12.0Hz,1H),2.65(s,3H),1.95(s,3H),1.68(s,3H).
化合物2无色固体(14.3mg,32％)；tR＝4.3min(CHIRALPAK OJ-H,25℃,254nm,IPA(0.2％DEA)(20％),4.0mL/min)；M+1＝427；；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(AB,J＝12.0Hz,1H),4.12(AB,J＝12.0Hz,1H),2.65(s,3H),1.95(s,3H),1.68(s,3H).
实施例350
(4S)-4-氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺、(4R)-4-氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺、(R)-4-氟-9-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与外消旋的1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇得到非对映异构的乙酯反应，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-氟和丙炔醇取代位置的绝对和相对立体化学。
化合物1:无色固体(16mg,4％)；tR＝20.0min(Chiralpak IC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝85:15,1.0mL/min)；M+23＝399；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.41(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝48.4Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H)；
化合物2:无色固体(17.3mg,5％)；tR＝22.9min(Chiralpak IC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝85:15,1.0mL/min)；M+23＝399；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.39(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝48.3Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)；
化合物3:无色固体(23.1mg,6％)；tR＝25.0min(Chiralcel OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+23＝399；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.39(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝48.3Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)
化合物4:无色固体(7.1mg,2％)；tR＝29.4min(Chiralcel OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+23＝399；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.43-7.39(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝48.3Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)/
实施例351
(R)-4-羟基-9-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与1-乙炔基环戊醇反应，得到外消旋的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。通过手性HPLC纯化外消旋的混合物。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:无色固体(22.8mg,33％)；tR＝5.3min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝70:30,1.0mL/min)；M+1＝371；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.35-4.25(m,2H),2.08-2.03(m,4H),1.90-1.78(m,4H)
化合物2:无色固体(23.6mg,34％)；tR＝7.8min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝70:30,1.0mL/min)；M+1＝371；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.35-4.25(m,2H),2.08-2.03(m,4H),1.90-1.78(m,4H).
实施例352
(R)-4-羟基-9-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-((1-羟基环戊基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与1-乙炔基环戊醇反应，得到外消旋的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。通过手性HPLC纯化外消旋的混合物。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(16.2mg,30％)；tR＝7.2min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝385；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.32(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝12.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.6Hz,1H),2.08-2.02(m,4H),1.91-1.82(m,4H),1.68(s,3H)；
化合物2无色固体(14.7mg,27％)；tR＝8.8min(Lux Cellulose-4,25℃,254nm,Hex:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+1＝385；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.32(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝12.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.6Hz,1H),2.08-2.02(m,4H),1.91-1.82(m,4H),1.68(s,3H).
实施例353
(R)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(4.3mg)；tR＝21.4min(Chiralpak IA,25℃,254nm,Hex:EtOH＝85:15,1.0mL/min)；M+1＝429；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.49-7.47(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),2.61(s,1H),2.01(s,3H),1.85(d,J＝20.4Hz,3H)；
化合物2无色固体(3.4mg)；tR＝23.9min(Chiralpak IA,25℃,254nm,Hex:EtOH＝85:15,1.0mL/min)；M+1＝429；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.49-7.47(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),2.61(s,1H),2.01(s,3H),1.88-1.83(d,J＝20.4Hz,3H).
实施例354
(R)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1黄色固体(8.8mg,11％)；tR＝13.9min(CHIRALPAK OJ-H,25℃,254nm,Hex:EtOH＝70:30,1.0mL/min)；M+23＝425；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.49(dd,J＝8.4Hz,J＝12.9Hz,1H),4.36-4.25(dd,J＝12.6Hz,J＝19.8Hz,1H),1.99(s,3H),1.86(d,J＝20.4Hz,3H).；
化合物2黄色固体(9.3mg,12％)；tR＝19.8min(CHIRALPAK OJ-H,25℃,254nm,Hex:EtOH＝70:30,1.0mL/min)；M+23＝425；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88(d,J＝5.1Hz,2H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),4.35-4.25(m,1H),1.98(s,3H),1.86(d,J＝20.1Hz,3H).
实施例355
(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4,4-二氟-9-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与外消旋的1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。通过手性HPLC纯化该对映异构体混合物。没有测定各异构体的丙炔醇取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(16.2mg,12％)；tR＝4.4min(Chiralpak IC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝90:10,1.0mL/min)；M+23＝417；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.47(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H).；
化合物2无色固体(14.2mg,11％)；tR＝5.7min(Chiralpak IC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝90:10,1.0mL/min)；M+23＝417；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.47(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.4Hz,2H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H).
实施例356
(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物。无色固体(47.7mg,64％).
M+H＝429；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,J＝5.2Hz,2H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(t,J＝10.4Hz,1H),1.98(s,3H).
实施例357(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与外消旋的2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到外消旋的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物。通过手性制备HPLC分离对映异构体。没有测定各异构体的丙炔醇取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(99.5mg,59％)；M+1＝417；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝2.1Hz1H),7.56-7.52(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.2Hz,2H),2.59(s,3H),2.00(s,3H)..；
化合物2无色固体(55.8mg,43％)；M+1＝417；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝2.1Hz1H),7.56-7.52(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝10.2Hz,2H),2.59(s,3H),2.00(s,3H).
实施例358
(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮得到乙酯反应，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物。无色固体(6.4mg,7％).
M+1＝434；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝1.8Hz1H),7.52-7.48(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(t,J＝10.5Hz,2H),3.51-3.42(m,2H),2.99(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.19-2.07(m,2H).
实施例359
(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4-(羟基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1灰白色固体(2.1mg,1％)；tR＝6.7min(Chiralcel OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝60:40,1.0mL/min)；M+1＝432；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.32(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.47(dd,J＝12.4Hz,J＝15.6Hz,1H)；
化合物2灰白色固体(6.8mg,5％)；tR＝12.5min(Chiralcel OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝60:40,1.0mL/min)；M+1＝432；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.48-7.44(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.68-4.58(dd,J＝12.6Hz,J＝15.6Hz,1H),4.47-4.41(dd,J＝7.2Hz,J＝12.6Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.64-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H).
实施例360
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲氧基甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1灰白色固体(2.1mg,4％)；tR＝8.1min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+18＝445[M+H+NH3]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝10.2Hz,1H),3.78-3.48(m,5H),3.44(s,3H),2.96(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.25(m,1H)；
化合物2灰白色固体(2.0mg,4％)；tR＝12.8min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:EtOH＝80:20,1.0mL/min)；M+18＝445[M+H+NH3]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(d,J＝8.1Hz,1H),4.19(d,J＝10.2Hz,1H),3.78-3.48(m,5H),3.44(s,3H),2.96(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.25(m,1H).
实施例361
(R)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(16.6mg,18％)；tR＝8.3min(CHIRALCEL OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝70:50,1.0mL/min)；M+1＝410；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.22(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝0.8Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.55-3.49(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)；
化合物2无色固体(15.6mg,17％)；tR＝12.1min(CHIRALCEL OJ-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝70:50,1.0mL/min)；M+1＝410；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.22(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝0.8Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.56-3.49(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例362
(R)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:灰白色固体(16.6mg,18％)；tR＝11.0min(Chiralpak AD-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝75:25,1.0mL/min)；LC-MS(ES,m/z)433[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.26(d,J＝3.9Hz,2H),3.66-3.58(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；
化合物2:灰白色固体(15.6mg,17％)；tR＝16.4min(Chiralpak AD-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝75:25,1.0mL/min)；LC-MS(ES,m/z)433[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.26(d,J＝3.9Hz,2H),3.66-3.58(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例363
(S)-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1黄色固体(13.2mg,15％)；tR＝7.7min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:IPA＝90:10,1.0mL/min)；LC-MS(ES,m/z)407[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝4.8Hz,2H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(t,J＝4.8Hz,1H),7.22-7.19(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.55-3.48(m,1H),1.85(s,3H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；
化合物2无色固体(5.8mg,7％)；tR＝11.7min(Chiralpak IA,25℃,254nm,MTBE:IPA＝90:10,1.0mL/min)；M+1＝407；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(t,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.32(dd,J＝2.1Hz,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.28-4.26(m,2H),3.67-3.62(m,1H),1.99(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例364
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体(8.0mg,12％)；tR＝2.7min(Chiralpak IA-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝50:50,1.0mL/min)；M+1＝412；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.24-7.21(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(d,J＝4.0Hz,2H),3.55-3.50(m,1H),3.35-3.33(m,2H),2.89(s,3H),2.25-2.08(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；
化合物2无色固体(8.1mg,12％)；tR＝4.7min(Chiralpak IA-3,25℃,254nm,Hex:EtOH＝50:50,1.0mL/min)；M+1＝412；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.36-7.33(dd,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(t,J＝3.2Hz,2H),3.66-3.62(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.00(s,3H),2.37-2.20(m,2H),2.13-.03(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例365
(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的4-氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应。将4-氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物(220mg,0.53mmol,1.00equiv)在用氨饱和的甲醇(20mL)中在40℃下搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(Prep-HPLC-005):柱，XBridge Prep苯基OBD柱,5um,19＊150mm,；流动相，含有0.03％NH3H2O的水和MeCN(在15min内15.0％MeCN直至27.0％)；检测器，UV254/220nm。然后将其通过Chiral-Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(Prep-HPLC-032):柱，Phenomenex Lux5u Cellulose-4,2.12＊25,5um；流动相，Hex和乙醇(在17min内保持50.0％乙醇)；检测器，uv220/254nm。这得到29.5mg(29％)的化合物1和46.2mg(45％)的化合物2。
化合物1:无色固体；tR＝12min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝50:50,1.0ml/min)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.45(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.00(d,J＝46.8Hz,1H),4.78(t,J＝13.6Hz1H),4.59(dd,J＝2.813.6Hz1H),3.51-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H).
化合物2:无色固体；tR＝15.1min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝50:50,1.0ml/min)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.45(dd,J＝1.68.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.8Hz1H),6.00(d,J＝47.2Hz,1H),4.78(dd,J＝2.8,14Hz1H),4.59(dd,J＝2.8,14Hz1H),3.51-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H).
实施例366
(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的4-羟基-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性HPLC纯化。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1绿色固体(65.1mg,27％)；tR＝12.7min(CHIRALPAK IA,25℃,UV-254nm MTBE:EtOH＝85:15,1.0ml/min)；M+1＝383；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,7.6Hz1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.12(t,J＝4.4Hz1H),4.55-4.40(m,2H),3.53-3.46(m,1H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H)；
化合物2绿色固体(59.2mg,25％)；tR＝19.5min(CHIRALPAK IA,25℃,UV-254nm MTBE:EtOH＝85:15,1.0ml/min)；M+1＝383；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.4Hz1H),7.20(d,J＝8.4,1H),6.98(s,1H),5.13-5.10(m,1H),4.55-4.40(m,2H),3.53-3.46(m,1H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H).
实施例367
(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将粗产物通过Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(Prep-HPLC-025):柱，XBridge Shield RP18OBD柱,5um,19＊150mm,；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在10min内35.0％MeCN直至45.0％)；检测器，UV254/220nm。然后将其通过Chiral-Prep-HPLC纯化，这采用下列条件(Prep-HPLC-032):柱，Chiralpak AD-H,2＊25cm；流动相，Hex和乙醇(在26min内保持25.0％乙醇)；检测器，UV254/220nm。这得到22.2mg(48％)的化合物1和22.1mg(47％)的化合物2。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1无色固体。tR＝17.2min(CHIRLPAK AD-H,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+18＝416[M+H2O]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(s,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),4.57-4.36(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.70(d,J＝16.0Hz,3H).
化合物2无色固体。tR＝23.2min(CHIRLPAK AD-H,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+18＝416[M+H2O]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),4.57-4.36(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.70(d,J＝16.0Hz,3H).
实施例368
(S)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1:42.4mg(37％)；无色固体；tR＝13.7min(CHIRLPAK AD-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.5ml/min)；M–17＝379[M-OH]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.33(s,1H),6.01(d,J＝47.2Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.69-4.56(m,1H),2.46(s,3H),1.90(s,3H).
化合物2:39.9mg(35％)；无色固体；tR＝20.7min(CHIRLPAK AD-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.5ml/min)；M–17＝379[M-OH]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz1H),6.21(s,1H),5.89(d,J＝47.2Hz,1H),4.75-4.64(m,1H),4.57-4.44(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H).
实施例369
(S)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-4-羟基-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-羟基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:33.5mg(21％)；无色固体；tR＝4.8min(CHIRLPAK IC-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝395；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝1.6Hz,1H)7.28(dd,J＝1.6,8.4Hz1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),5.01-4。98(m,1H),4.43-4.27(m,2H),2.34(s,3H),1.77(s,1H).
化合物2:31.3mg(20％)；无色固体；tR＝6.6min(CHIRLPAK IC-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝395；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H)7.28(dd,J＝2.0,8.4Hz1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),5.01-4。98(m,1H),4.43-4.27(m,2H),2.34(s,3H),1.77(s,1H).
实施例370
4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为无色固体(19mg,23％)。
M-17＝393；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝.1,8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(s,1H),4.72-4.47(m,2H),2.47(s,3H),1.91(s,3H),1.81(d,J＝20.4Hz,3H).
实施例371(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将粗产物通过Chiral-Prep-HPLC纯化，其采用下列条件(Prep-HPLC-032):柱，CHIRALPAK OJ-H,2＊25cm；流动相，Hex和乙醇(在22min内保持25.0％乙醇)；检测器，UV254/220nm。其得到23.1mg(42％)的化合物1和21.6mg(39％)的化合物2。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:无色固体；tR＝23.8min(C CHIRLCEL OJ-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝80:20,1.0ml/min)；M+1＝381；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ87.96(s,1H),7.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),5.61(s,1H),4.46(q,J＝5.2Hz,1H),4.20(t,J＝10.4,1H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.19-3.17(m,1H),2.67(s,1H),2.66-2.62(m,1H),2.44-2.10(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,1H).
化合物2:25mg(28％)；无色固体；tR＝30.5min(CHIRLCEL OJ-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝80:20,1.0ml/min)；M+1＝381；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),5.61(s,1H),4.46(q,J＝5.2Hz,1H),4.20(t,J＝10.4,1H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.19-3.17(m,1H),2.67(s,1H),2.66-2.62(m,1H),2.44-2.10(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例372
(R)-9-((S)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-((S)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:9.3mg(22％)；无色固体；tR＝20.2min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex(0.1％TEA):IPA＝85:15,1.0ml/min)；M+1＝393；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(brs,1H),6.84(s,1H),6.18(s,1H),5.60(brs,1H),4.49(dd,J＝5.4.10.5Hz),4.24(t,J＝10.5Hz,1H),3.25(brs,1H),2.48(s,3H),1.98(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H).
化合物2:25mg(28％)；无色固体；tR＝27.7min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex(0.1％TEA):IPA＝85:15,1.0ml/min)；M+1＝393；；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(brs,1H),6.84(s,1H),6.18(s,1H),5.60(brs,1H),4.49(dd,J＝5.4.10.5Hz),4.24(t,J＝10.5Hz,1H),3.25(brs,1H),2.48(s,3H),1.98(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例373
(R)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到非对映异构的乙酯，将其通过氨解(类似于一般程序M所述的那样)转化为标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体的4-甲基取代位置的绝对立体化学。
化合物1:18.8mg；无色固体；tR＝8.5min(CHIRLPAK IC-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝394；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝2.1,8.4Hz1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(s,1H),4.54-4.49(m,1H),4.23(t,J＝10.2Hz,1H),3.32-3.32(m,1H),2.64(s,3H),1.93(s,3H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物2:32.8mg；无色固体；tR＝10.2min(CHIRLPAK IC-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝394；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.23(t,J＝10.5Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),2.63(s,3H),1.92(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例374
(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-氟-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1:34mg(39％)；无色固体；tR＝8.2min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝50:50,1.5ml/min,)；M+1＝442；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J＝4.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.1Hz1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝44.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.82-2.80(m,6H),2.47-2.41(m,1H),2.23-2.14(m,1H).
化合物2:27.3mg(32％)；无色固体；tR＝13.0min(CHIRLPAK IC-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝442；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J＝3.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.4Hz1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝44.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.37-3.35(m,2H),2.82-2.81(m,6H),2.46-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H).
实施例375
(R)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(S)-4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1:36.9mg(42％)；无色固体；tR＝8.3min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝454；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J＝4.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.13(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝44.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.37(s,1H),4.86-4.69(m,2H),2.82(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,3H),1.80(s,3H).
化合物2:39.1mg(44％)；无色固体；tR＝10.0min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+1＝454；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.13(d,J＝4.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.4Hz1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝44.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.36(s,1H),4.86-4.69(m,2H),2.82(d,J＝4.5Hz,1H),2.41(s,1H),1.80(s,3H).
实施例376
(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使外消旋的9-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物的混合物。将非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1:42.6mg(89％)；无色固体；tR＝8.8min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝60:50,1.0ml/min；M+23＝475；；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝45.3Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.52-3.47(m,2H),2.95(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H).
化合物2:39.1mg(44％)；无色固体；tR＝11.0min(CHIRLPAK IA-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝75:25,1.0ml/min)；M+23＝475；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.18(d,J＝45.9Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.50-3.46(m,2H),2.93(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H).
实施例377
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物，为白色固体8.9mg(59％)。
M+18＝452；；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.60(t,J＝6.0Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.93(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.27(m,1H).
实施例378
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物，为棕色固体(32mg,25％)。
M+1＝424；1H NMR(300MHz,CD3OD,)δ8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.64-4.61(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.50-3.47(m,2H),2.98-2.86(m,6H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.29(m,1H).
实施例379
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-N3-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物，为灰白色固体(37mg,26％)。
M+1＝436；1H NMR(300MHz,CD3OD,)δ8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝2.1,8.4Hz1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝0.9Hz,1H),4.62(t,J＝6.0Hz2H),3.68-3.64(m,2H),2.92(s,3H),2.44(d,J＝0.9Hz,3H),1.88(s,3H).
实施例380
(±)-3-环丙基-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应得到21mg(50％)的(±)-3-环丙基-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝386；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),5.44(s,1H),5.02(t,J＝6.2Hz,1H),4.59–4.43(m,4H),3.49–3.37(m,2H),1.80–1.70(m,1H),1.41(s,3H),1.04–0.92(m,2H),0.87–0.73(m,2H).
实施例381
(±)-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到20mg(11％)的(±)-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝385；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),8.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.36–7.30(m,1H),7.30–7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.39(s,1H),4.98–4.87(m,1H),3.76–3.66(m,1H),3.13–3.02(m,2H),1.82(s,3H),1.69–1.62(m,2H).
实施例382
(±)-10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
向含有10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(0.2g)、乙酸钯(0.05eq)、乙酸钠(4eq)和四丁基氯化铵(1eq)的小瓶中滴加N,N-二甲基甲酰胺(15mL/mmol)和1-氟-2-甲基-4-三乙基甲硅基-丁-3-炔-2-醇(2eq)。将反应密封并在biotage微波中加热至100℃反应15分钟。将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干并通过反相hplc纯化获得9.8mg的10-(4-氟-3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝340；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14(s,1H),5.97(s,1H),5.01–4.86(m,1H),4.46–4.37(m,1H),4.36–4.23(m,1H),3.76–3.67(m,1H),3.14–3.01(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.48(s,3H).
实施例383
(±)-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到14mg(17％)的(±)-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝432；1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(q,J＝4.4Hz,1H),8.59–8.55(m,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.88–7.82(m,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,1H),4.98–4.93(m,2H),4.53–4.48(m,2H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.82(s,3H).
实施例384
(±)-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应获得145mg(87％)的标题化合物。
M+1＝352；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.33–7.19(m,2H),7.13(s,1H),5.61(s,1H),4.98–4.85(m,1H),3.78–3.64(m,1H),3.46–3.36(m,5H),3.15–2.98(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.44(s,3H).
实施例385
(±)-3-环丙基-9-氟-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到9.5mg(16％)的(±)-3-环丙基-9-氟-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝433；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.60–8.51(m,2H),7.86(ddd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),6.99(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.57–4.44(m,4H),1.82(s,3H),1.79–1.71(m,1H),1.01–0.94(m,2H),0.84–0.77(m,2H).
实施例386
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得148mg(97％)的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝322；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.33–7.20(m,2H),7.13(s,1H),5.50(s,1H),4.92(dd,J＝10.6,6.0Hz,1H),3.78–3.63(m,1H),3.14–2.99(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.49(s,6H).
实施例387
(±)-9-氟-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到8.4mg(10％)的(±)-9-氟-10-[3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝450；1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(q,J＝4.5Hz,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝4.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.89(s,1H),7.88–7.83(m,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.04(d,J＝10.5Hz,1H),6.42(s,1H),5.01–4.96(m,2H),4.57–4.50(m,2H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.83(s,3H).
实施例388
(±)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反应得到44mg(28％)的(±)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝338；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.30–7.22(m,2H),7.14(s,1H),5.41(s,1H),5.07–4.99(m,1H),4.99–4.88(m,1H),3.76–3.65(m,1H),3.51–3.38(m,2H),3.13–3.01(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.41(s,3H).
实施例389
3-环丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到8.2mg(14％)的3-环丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝438.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),4.60–4.52(m,2H),4.52–4.44(m,2H),2.62(s,3H),1.84(s,3H),1.80–1.69(m,1H),1.03–0.94(m,2H),0.88–0.75(m,2H).
实施例390
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(350mg)置于一般程序J描述的条件下，获得288mg10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得41mg(50％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝408；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝10.1Hz,1H),5.59(s,1H),5.05–4.88(m,1H),3.81–3.65(m,1H),3.27–3.12(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.50(s,6H).
实施例391
10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(410mg)置于一般程序J描述的条件下，获得355mg10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。
实施例392
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得27mg(33％)的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝380；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),5.47(s,1H),4.62–4.46(m,4H),1.48(s,6H).
实施例393
10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺甲酰胺(400mg)置于一般程序J描述的条件下，获得348mg10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
实施例394
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得26.1mg(27％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝457；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.44–7.29(m,2H),6.56(s,1H),6.37(s,1H),5.04–4.91(m,1H),3.80–3.66(m,1H),3.25–3.14(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.78–1.70(m,2H).
实施例395
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得19.4mg(21％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝458；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.43–7.33(m,2H),6.77(s,1H),5.02–4.93(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.26–3.14(m,2H),2.62(s,3H),1.85(s,3H),1.79–1.69(m,2H).
实施例396
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得19mg(20％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝380；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),4.60–4.49(m,4H),2.41(s,3H),1.80(s,3H).
实施例397
(±)-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反应获得108mg(45％)的(±)-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝386；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝4.9Hz,2H),8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.12(s,1H),6.22(s,1H),4.96–4.87(m,1H),3.76–3.66(m,1H),3.13–3.01(m,3H),1.88(s,3H),1.70–1.60(m,2H).
实施例398
9-氟-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反应获得84mg(35％)的9-氟-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝404；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝10.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.30(s,1H),4.98–4.86(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.15–3.00(m,2H),1.89(s,3H),1.71–1.64(m,2H).
实施例399
(R)-9-氟-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得38mg(46％)的(R)-9-氟-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝475；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.36(s,1H),5.04–4.91(m,1H),3.83–3.70(m,1H),3.29–3.14(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.80–1.74(m,2H).
实施例400
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得25mg(30％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝476；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝10.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.03–4.89(m,1H),3.80–3.71(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(s,3H),1.86(s,4H),1.81–1.73(m,3H)。
实施例401
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得40.6mg(58％)的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝458；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝10.1Hz,1H),5.59(s,1H),5.05–4.88(m,1H),3.81–3.65(m,1H),3.27–3.12(m,2H),1.82–1.71(m,2H),1.50(s,6H).
实施例402
10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在类似于实施例6所述的条件下，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(5g)反应生成4.56g的10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸甲酯。然后将该中间体进行一般程序N，获得1.91g的10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸。然后在类似于实施例2所述的条件，使该中间体(0.5g)与N-甲胺盐酸盐反应生成417mg的10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺，为橙色固体。
实施例403
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得32mg(39％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝446；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(q,J＝4.9Hz,1H),8.80(s,1H),8.24(s,1H),7.75(s,1H),7.38–7.28(m,2H),6.56(s,1H),6.37(s,1H),6.08–5.98(m,1H),3.72–3.63(m,1H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.70–1.60(m,2H)。
实施例404
(±)-10-[3-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-[1-(2-三甲基甲硅基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化后获得50mg(16％)的10-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。随后将该中间体与四丁基氟化铵(1mol/L)的THF溶液(3eq,0.3mmol)在45℃下反应18小时并通过反相hplc纯化获得14mg(38％)的(±)-10-[3-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝375.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69–8.62(m,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.32–7.26(m,2H),7.12(s,1H),6.54(s,1H),4.97–4.88(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.12–3.02(m,2H),1.86(s,3H),1.69–1.62(m,2H).
实施例405
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得32mg(24％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝447.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.56–10.49(q,J＝4.4Hz,1H),8.85–8.77(s,1H),8.30–8.21(s,1H),7.79–7.70(s,1H),7.39–7.29(m,2H),6.78–6.71(s,1H),6.11–5.99(m,1H),3.74–3.63(m,1H),3.16–3.06(m,3H),2.83–2.73(d,J＝4.5Hz,3H),2.66–2.60(s,3H),1.90–1.82(s,3H),1.72–1.62(m,3H).
实施例406
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3,N3-二甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在类似于实施例2所述的条件，使10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸(0.1g)与N,N-二甲胺盐酸盐反应生成10-溴-N3,N3-二甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。然后根据一般程序E，将该中间体与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得21mg(16％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3,N3-二甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝460；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75–8.65(s,1H),7.74–7.63(s,1H),7.37–7.28(s,2H),7.27–7.19(s,1H),6.58–6.50(s,1H),6.39–6.33(s,1H),4.63–4.49(m,1H),3.77–3.66(m,1H),3.16–3.04(m,2H),3.03–2.98(s,3H),2.85–2.79(s,3H),2.46–2.40(s,3H),1.86–1.79(s,3H),1.74–1.66(m,2H).
实施例407
3-[(二甲基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
向10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺的混悬液加入乙酸、二甲胺盐酸盐和200mg粉末的4埃分子筛。将反应搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠，然后持续地在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品10-溴-3-((二甲基氨基)甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使该粗中间体直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得34mg(41％)的3-[(二甲基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝397；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(d,J＝10.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.57(s,1H),5.06(q,J＝6.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.70–3.62(m,1H),3.17–3.03(m,3H),2.12(s,6H),1.73–1.58(m,2H),1.50(s,5H).
实施例408
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与N-甲基哌嗪类似于本申请的其它地方所述那样反应，获得粗品10-溴-9-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，将其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应，获得24mg(26％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝452；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),7.08(s,1H),5.57(s,1H),5.08(q,J＝6.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.71–3.62(m,1H),3.15–3.03(m,2H),2.38–2.33(m,4H),2.25–2.20(m,4H),2.11(s,3H),1.68–1.59(m,2H),1.50(s,6H).
实施例409
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在类似于实施例2所述的条件下，使10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸(0.1g)与四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐反应生成10-溴-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。然后根据一般程序E，将该中间体与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，获得5.7mg(10％)10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝516.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝7.1Hz,1H),8.82(s,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.42–7.21(m,2H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),6.22–6.09(m,1H),4.04–3.91(m,1H),3.89–3.81(m,2H),3.75–3.63(m,1H),3.50–3.40(m,2H),3.16–3.04(m,2H),2.41(s,3H),1.90–1.85(m,1H),1.82(s,3H),1.73–1.60(m,2H),1.55–1.35(m,2H).
实施例410
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反应，生成粗品10-溴-9-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，将该中间体与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得25mg(27％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝535；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.36(s,1H),4.68(s,1H),4.56–4.44(m,2H),4.41–4.28(m,2H),4.07(s,2H),2.41(s,2H),1.82(s,3H),1.10(s,6H).
实施例411
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与吡咯烷反应，获得10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应，获得15mg(17％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝423.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.03(s,1H),5.53(s,1H),5.11(q,J＝6.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.66(q,1H),3.20–3.02(m,2H),2.48–2.38(m,4H),1.72–1.57(m,6H),1.50(s,6H)。
实施例412
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与N-异丙基甲基胺反应获得10-溴-9-氟-3-((异丙基(甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应，获得31mg(35％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝425；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),7.02(s,1H),5.53(s,1H),5.11(q,J＝6.2Hz,1H),3.99(s,2H),3.66(q,J＝8.5,7.5Hz,1H),3.16–3.04(m,2H),2.73(septet,J＝6.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.67–1.59(m,2H),1.50(s,6H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例413
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(异丙基氨基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与2-氨基丙烷反应，获得10-溴-9-氟-3-((异丙基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应，获得34mg(40％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(异丙基氨基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝411.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.53(s,1H),5.10(q,J＝6.1Hz,1H),4.08(s,2H),3.73–3.59(m,1H),3.18–3.03(m,3H),2.70–2.55(m,1H),1.73–1.59(m,2H),1.50(s,5H),0.96(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例414
3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与N-乙酰基哌嗪反应获得3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与反应2-甲基-3-丁炔-醇获得41mg(41％)的3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝480.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.07(s,1H),5.53(s,1H),5.10(q,J＝6.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.70–3.63(m,1H),3.38–3.30(m,4H),3.10(q,J＝8.7Hz,2H),2.38–2.28(m,4H),1.95(s,3H),1.70–1.62(m,2H),1.50(s,6H).
实施例415
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与2-甲氧基乙基胺反应获得10-溴-9-氟-3-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应，获得14mg(16％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝427.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),5.53(s,1H),5.12–5.03(m,1H),4.08(s,2H),3.70–3.62(m,1H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.20(s,3H),3.16–3.04(m,2H),2.59(t,J＝5.6Hz,2H),1.69–1.61(m,2H),1.50(s,6H).
实施例416
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述的那样，使10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反应，生成粗品10-溴-9-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使该中间体与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得11mg(10％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝545；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.29(d,J＝10.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),6.37(s,1H),4.85–4.76(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.15–3.05(m,2H),2.42(s,3H),1.83(s,3H),1.77–1.68(m,2H),1.10(s,6H).
实施例417
3-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(50mg)加入到乙酸铵的乙醇(2.7mL)饱和溶液中，此时加入氰基硼氢化钠(3eq)和30％氨水溶液(1mL)。将混合物回流下搅拌1hr，直至通过LC-MS确认反应完全。将反应冷却至室温，浓缩至干并混悬在甲醇中。将该浆体装载在biotage scx-2柱，用甲醇冲洗，然后将粗品3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺用4N氨的甲醇溶液洗脱，并浓缩至橙色油状物。类似于实施例2所述的那样，使该粗中间体与环丙烷甲酸反应获得粗的10-溴-3-(环丙烷甲酰氨基甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得12mg(33％)的3-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝437；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(t,J＝5.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),4.94–4.84(m,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),3.72–3.59(m,1H),3.15–3.00(m,2H),1.68–1.61(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.50(s,6H),0.72–0.66(m,2H),0.66–0.59(m,2H).
实施例418
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与N-(甲氧基乙基)甲基胺反应获得10-溴-9-氟-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得24mg(26％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝441.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.53(s,1H),5.16–5.06(m,1H),3.96(s,2H),3.71–3.61(m,1H),3.35(t,J＝5.9Hz,3H),3.18(s,3H),3.15–3.03(m,2H),2.52–2.48(m,2H),2.17(s,3H),1.68–1.60(m,2H),1.50(s,6H).
实施例419
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述，使10-溴-9-氟-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(75mg)与DL-3-羟基吡咯烷反应获得10-溴-9-氟-3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序E，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得2.8mg的(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝439.
实施例420
9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(2S)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反应获得7.7mg(9％)的9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝450.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(q,J＝4.5Hz,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.58–8.53(m,1H),8.38(s,1H),7.85(td,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.02(d,J＝10.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.04–4.93(m,2H),4.58–4.50(m,2H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),1.83(s,3H).
实施例421
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反应获得8.9mg(10％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝450.
实施例422
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(0.3g)与丙酮反应生成10-溴-9-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。根据一般程序L，使该粗中间体反应生成10-溴-9-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，其作为粗品与2-甲基-3-丁炔-醇根据一般程序E反应，获得23mg(7％)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝398.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.23(d,J＝10.1Hz,1H),5.52(s,1H),5.41–5.31(m,1H),3.69–3.58(m,1H),3.18–3.04(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.51(d,J＝10.6Hz,12H).
实施例423
3-[(2-氯苯基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(0.3g)与2-氯苄基溴反应，产生10-溴-3-(2-氯苄基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使该粗中间体根据一般程序L反应，得到10-溴-3-(2-氯苄基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，其作为粗品与2-甲基-3-丁炔-醇根据一般程序E反应，获得13mg(3％)3-[(2-氯苯基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝464.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.22–7.16(m,1H),7.16–7.10(m,1H),6.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.59(s,2H),4.54–4.43(m,1H),3.69–3.55(m,1H),3.02–2.88(m,2H),1.75–1.61(m,2H),1.51(s,6H).
实施例424
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得29mg(48％)的10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝379；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(q,J＝4.5Hz,1H),8.78(s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.31–7.26(m,2H),6.10–6.03(m,1H),5.45(s,1H),3.70–3.62(m,1H),3.17–3.05(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),1.73–1.58(m,2H),1.50(s,6H).
实施例425
10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应获得17mg(26％)的10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝405；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(q,J＝4.6Hz,1H),8.78(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.34–7.24(m,2H),6.12–6.03(m,1H),5.31(s,1H),3.72–3.59(m,1H),3.17–3.02(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.06–1.56(m,9H).
实施例426
10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
在类似于实施例6所述的条件下，使10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(2.5g)反应，生成10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸甲酯。然后将该中间体置于一般程序N条件下，获得1.58g10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸。然后在类似于实施例2所述的条件下，使该中间体与N-甲胺盐酸盐反应生成500mg的10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺，为浅黄色固体。
实施例427
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得37mg(37％)的9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝397.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(q,J＝4.6Hz,1H),8.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.29(d,J＝10.1Hz,1H),6.17–6.04(m,1H),5.53(s,1H),3.74–3.59(m,1H),3.22–3.03(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),1.75–1.62(m,2H),1.51(s,6H).
实施例428
10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(30g)类似于对10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成所述那样反应，得到29.6g10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，为暗橙色固体。
实施例429
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述的那样，使10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反应生成粗品10-溴-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使该中间体与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得39mg(24％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝527.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,2H),6.97(s,1H),6.50(s,1H),6.37(s,1H),4.88–4.78(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.76–3.60(m,1H),3.16–2.98(m,2H),2.42(s,3H),1.82(s,3H),1.74–1.66(m,2H),1.10(s,6H).
实施例430
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(1g)与碘甲烷反应，生成10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。根据一般程序L，使该粗中间体(0.3g)反应，生成10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使144mg的该粗中间体直接与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得8.9mg(5％)9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝422.
实施例431
9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应获得12mg(11％)的9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝423.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(q,J＝4.5Hz,1H),8.84(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.74(s,1H),7.29(d,J＝10.0Hz,1H),6.25–5.98(m,1H),5.39(s,1H),3.80–3.55(m,1H),3.22–3.03(m,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.08–1.83(m,4H),1.83–1.60(m,6H).
实施例432
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(144mg)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得28mg(16％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝421.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),4.93–4.77(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.18–3.05(m,2H),2.52(s,4H),2.41(s,2H),1.82(s,3H),1.78–1.63(m,2H).
实施例433
9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使9-溴-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，然后根据一般程序M反应，获得87mg(43％)的9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。M+1＝384.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63–8.58(m,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.30(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.37(s,1H),4.39–4.32(m,2H),3.45–3.39(m,2H),3.38–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.24–2.14(m,1H).
实施例434
10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(5g)进行一般程序K(C-H卤化)，获得5g的10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),5.18(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.72–3.64(m,1H),3.22–3.12(m,2H),1.75–1.67(m,2H).
实施例435
10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(1g)进行一般程序K(C-H卤化)获得1.23g的10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯，为茶绿色固体。
实施例436
10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯(1g)进行一般程序K(C-H卤化)获得1.37g10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯，为暗棕色固体。
实施例437
10-[(3S)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反应获得3.4mg(6.1％)的10-[(3S)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝432.0
实施例437.1
10-[(3R)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化后获得15mg(19.0％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝442.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(q,J＝4.6Hz,1H),8.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.60–8.52(m,1H),8.21(s,1H),7.89–7.82(m,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.36–7.26(m,3H),6.34(s,1H),6.11–5.98(m,1H),3.71–3.60(m,1H),3.16–3.03(m,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),1.83(s,3H),1.70–1.60(m,2H).
实施例438
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(3-甲基异唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化后获得102mg(56.4％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(3-甲基异唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝407.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.32(d,J＝10.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),4.97–4.84(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.17–3.03(m,2H),2.25(s,3H),1.83(s,3H),1.71–1.64(m,2H).
实施例439
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述的那样，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2-叔-丁氧基羰基-5-甲基-吡唑-3-基)硼酸反应，生成粗品10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化后获得5.8mg(6.6％)9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。M+1＝478.
实施例440
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例4所述的那样，使10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反应，生成粗品10-溴-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。根据一般程序E，使10-溴-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应，反相纯化后获得20mg(14.5％)的3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝486.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.97(s,1H),5.31(s,1H),4.87–4.77(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.73–3.63(m,1H),3.13–3.02(m,2H),2.00–1.85(m,4H),1.81–1.65(m,6H),1.10(s,6H).
实施例441
9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(3-甲基异唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2S)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化后获得93mg(51.4％)的9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(3-甲基异唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝407.0
实施例442
10-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，反相纯化并手性分离后获得114mg和146mg(55％总产率)。
M+1＝377.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.33–7.24(暗合的(coincident)m,2H),7.08(s,1H),6.44(s,1H),4.97–4.88(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.41–3.33(m,J＝3.2Hz,5H),3.14–3.02(m,2H),2.81(s,3H),2.50–2.39(m,1H),2.26–2.14(m,1H),1.70–1.62(m,2H).
实施例443
9-氟-10-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，反相纯化并手性分离后获得146mg和144mg(61％总产率)。
M+1＝395.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(s,1H),4.99–4.80(m,1H),3.79–3.64(m,1H),3.42–3.32(m,2H),3.19–3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.75–1.62(m,2H).
实施例444
9-氟-3-(甲酰氨基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺混悬在N,N-二甲基甲酰胺中过夜，形成粗品10-溴-9-氟-3-(甲酰氨基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，接着萃取后处理。根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(甲酰氨基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得6.4mg(3.2％)的9-氟-3-(甲酰氨基甲基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝397.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.5Hz,1H),8.42–8.32(m,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.26(d,J＝10.2Hz,1H),7.20(s,1H),5.53(s,1H),4.98–4.90(m,1H),4.74(d,J＝5.5Hz,2H),3.71–3.63(m,1H),3.15–3.03(m,2H),1.68–1.60(m,2H),1.50(s,6H).
实施例445
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(144mg)与(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反应获得18mg(19％)9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝418.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.23(d,J＝10.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.23(s,1H),4.89–4.78(m,1H),3.73–3.61(m,1H),3.17–3.02(m,1H),2.52(s,3H),1.89(s,3H),1.73–1.63(m,2H).
实施例446
9-氟-3-(1-羟基环丁基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(0.3g)与环丁酮反应，生成10-溴-9-氟-3-(1-羟基环丁基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。根据一般程序L，使该粗中间体反应，提供10-溴-9-氟-3-(1-羟基环丁基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，其作为粗品与2-甲基-3-丁炔-醇根据一般程序F反应，获得5.2mg(5.1％)的9-氟-3-(1-羟基环丁基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝410.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),7.13(s,1H),5.78(s,1H),5.53(s,1H),5.09–5.00(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.15–3.03(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.38–2.27(m,2H),2.03–1.90(m,1H),1.70–1.63(m,2H),1.63–1.55(m,1H),1.50(s,6H.
实施例447
9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应获得8.9mg(8.3％)的9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝424.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.23(d,J＝10.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.37–5.32(m,1H),3.67–3.59(m,1H),3.18–3.07(m,2H),2.00–1.87(m,4H),1.82–1.64(m,7H),1.53(s,6H).
实施例448
9-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-9-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，反相纯化并手性分离后获得16.3和17.4mg(29.4％总产率)。
M+1＝453；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.5Hz,1H),8.14–8.08(m,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.41–5.32(m,1H),3.69–3.60(m,1H),3.42–3.29(m,2H),3.18–3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.50–2.40(m,1H),2.27–2.16(m,1H),1.73–1.65(m,2H),1.53(s,6H).
实施例449
9-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(2-羟基丙-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得55mg(47％)的9-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝465.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),5.43–5.30(m,1H),3.71–3.58(m,1H),3.20–3.06(m,2H),2.41(s,3H),1.83(s,3H),1.74–1.64(m,2H),1.53(s,6H).
实施例450
9-氟-10-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(144mg)与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，反相纯化并手性分离后获得20mg和17mg(26％总产率)。
M+1＝409；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),4.89–4.80(m,1H),3.72–3.63(m,1H),3.40–3.33(m,2H),3.15–3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.52(s,3H),2.46–2.40(m,1H),2.26–2.17(m,1H),1.73–1.65(m,2H).
实施例451
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(0.3g)与氧杂环丁烷-3-酮反应生成10-溴-9-氟-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。根据一般程序L，使该粗中间体反应生成10-溴-9-氟-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，其作为粗品与2-甲基-3-丁炔-醇根据一般程序F反应，获得23mg(51.1％)9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝412；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.55(s,1H),5.53(s,1H),4.92(d,J＝7.4Hz,2H),4.66(d,J＝7.4Hz,2H),4.41–4.31(m,1H),3.72–3.61(m,1H),3.15–3.02(m,2H),1.76–1.66(m,2H),1.50(s,6H).
实施例452
3-[1-(环丙烷羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例8所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(0.3g)与3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应生成10-溴-3-(1-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。根据一般程序L，使该粗中间体反应，然后在室温下4N HCl的二氧杂环己烷溶液(5eq)脱保护得到10-溴-9-氟-3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。类似于实施例2所述那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与环丙烷甲酸反应获得粗10-溴-3-(1-(环丙烷羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，然后根据一般程序F，将其与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得7.9mg(71.8％)3-[1-(环丙烷羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝479；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),7.21(s,1H),6.67(s,1H),5.53(s,1H),4.74(d,J＝9.8Hz,1H),4.69–4.62(m,1H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),4.27(d,J＝10.8Hz,1H),4.06(d,J＝10.8Hz,1H),3.72–3.60(m,1H),3.19–3.07(m,2H),1.78–1.68(m,2H),1.50(s,6H),0.74–0.58(m,4H).
实施例453
3-[(环丁烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述那样，没有进行重大改变，使3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与环丁烷甲酸反应获得粗10-溴-3-(环丁烷甲酰氨基甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序F，将其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得12mg(29.3％)的3-[(环丁烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝451；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝5.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),7.17(s,1H),5.53(s,1H),4.89–4.81(m,1H),4.74(d,J＝5.3Hz,2H),3.70–3.61(m,1H),3.12–3.02(m,2H),3.01–2.92(m,1H),2.16–2.06(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.88–1.70(m,2H),1.66–1.58(m,2H),1.50(s,6H).
实施例454
10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应，反相纯化后获得48mg(58％)的10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝391.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(q,J＝4.7Hz,1H),8.82(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.36–7.27(m,2H),6.12–6.05(m,1H),5.87(s,1H),3.71–3.63(m,1H),3.16–3.05(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.46–2.37(m,2H),2.29–2.18(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.71–1.61(m,2H).
实施例455
9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应获得26mg(25％)9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝399；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(q,J＝4.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),5.92(s,1H),5.03–4.96(m,2H),4.58–4.51(m,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H),2.46–2.35(m,2H),2.30–2.17(m,2H),1.88–1.73(m,2H).
实施例456
3-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序F，使10-溴-3-(环丙烷甲酰氨基甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得7.7mg(16.4％)的3-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝504；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(t,J＝5.3Hz,1H),4.93–4.85(m,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),3.71–3.64(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.41(s,3H),1.83(s,2H),1.68–1.61(m,2H),1.60–1.53(m,1H),0.72–0.66(m,2H),0.65–0.58(m,2H).
实施例457
9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应，获得13mg(12.4％)的9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝352.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝10.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.96(s,1H),4.96–4.87(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.15–3.04(m,2H),2.46–2.35(m,2H),2.31–2.19(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.69(d,J＝11.6Hz,2H).
实施例458
3-[(2,2-二甲基丙酰氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与新戊酸反应获得粗品10-溴-9-氟-3-(新戊酰氨基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序F，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得15mg(37％)的3-[(2,2-二甲基丙酰氨基)甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝453.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(t,J＝5.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),4.83–4.66(m,3H),3.72–3.56(m,1H),3.11–2.98(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.07(s,9H).
实施例459
9-氟-3-[[(1-羟基环丙烷羰基)氨基]甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-羟基-1-环丙烷甲酸反应获得粗品10-溴-9-氟-3-((1-羟基环丙烷甲酰氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序F，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得13mg(32％)的9-氟-3-[[(1-羟基环丙烷羰基)氨基]甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝453.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(t,J＝6.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.25(d,J＝10.3Hz,2H),6.22(s,1H),5.53(s,1H),5.13–5.04(m,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),3.72–3.60(m,1H),3.16–3.01(m,2H),1.70–1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.06–0.96(m,2H),0.87–0.76(m,2H).
实施例460
3-[[(2,2-二氟环丙烷羰基)氨基]甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使3-(氨基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2,2-二氟环丙烷甲酸反应获得粗品10-溴-3-((2,2-二氟环丙烷甲酰氨基)甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，根据一般程序F，使其直接与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得14mg(33％)的3-[[(2,2-二氟环丙烷羰基)氨基]甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺M+1＝473.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.6Hz,1H),8.65(t,J＝5.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.53(s,1H),4.92–4.85(m,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),3.70–3.61(m,1H),3.13–2.97(m,2H),2.63–2.55(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.69–1.58(m,2H),1.50(s,6H).
实施例461
9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应获得19.2mg(24.6％)9-氟-10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝409.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(q,J＝4.6Hz,1H),8.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),6.18–6.07(m,1H),5.95(s,1H),3.74–3.61(m,1H),3.19–3.04(m,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.46–2.39(m,2H),2.32–2.20(m,2H),1.88–1.76(m,2H),1.73–1.63(m,2H).
实施例462
10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应获得63mg(60％)的10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝334.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),7.28(s,2H),7.09(s,1H),5.88(s,1H),4.97–4.88(m,1H),3.77–3.67(m,1H),3.14–3.01(m,2H),2.46–2.34(m,2H),2.30–2.17(m,2H),1.87–1.73(m,2H),1.71–1.61(m,2H).
实施例463
10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环丁醇反应获得48mg(46.2％)的10-[2-(1-羟基环丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝381.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(q,J＝4.5Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),5.83(s,1H),5.04–4.90(m,2H),4.58–4.47(m,2H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H),2.45–2.35(m,2H),2.27–2.17(m,2H),1.85–1.74(m,2H).
实施例464
3-[[乙酰基(异丙基)氨基]甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大的改变，使9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((异丙基氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与乙酸反应获得20mg(61％)的3-[[乙酰基(异丙基)氨基]甲基]-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。M+1＝453.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J＝10.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),5.24(s,2H),4.94–4.83(m,1H),4.12–3.98(m,1H),3.70–3.60(m,1H),3.11–2.96(m,2H),2.12(s,3H),1.69–1.58(m,2H),1.50(s,6H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例465
10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向20-mL密闭管中放置10-溴-9-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(300mg,0.77mmol,1.00equiv)、甲醛(37％在水中,312mg,4.00equiv)和吡咯烷(332mg,4.67mmol,6.00equiv)的乙酸(4mL)混悬液。将得到的混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却然后用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液萃取。然后将有机层干燥，过滤并浓缩，获得橙色油状物。将该油状物用甲醇溶取并超声直至固体析出，将其通过过滤收集得到338mg的浅黄色固体。另外通过浓缩得到的母液并从水中研磨得到440mg的淡橙色的固体，其为总产率65％的10-溴-9-氟-2-碘-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂类似于实施例10所述的那样，没有进行重大改变，制备10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺，获得580mg(90％)的10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。
实施例466
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得9.8mg(10.4％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。M+1＝481.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J＝10.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.57–4.45(m,4H),4.07(s,2H),2.62(s,3H),2.49–2.43(m,4H),1.85(s,3H),1.70–1.62(m,4H).
实施例467
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得26mg(28％)的9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。M+1＝480.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.58(s,1H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),7.08–7.02(m,2H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),4.75(d,J＝5.4Hz,2H),4.63–4.54(m,4H),3.48–3.43(m,2H),3.26–3.20(m,2H),2.41(s,3H),2.07–2.02(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.82(s,3H).
实施例468
9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-9-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得3mg(3.3％)的9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。M+1＝468.2.
实施例469
10-溴-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
类似于实施例8所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(4g)与甲酸乙酯反应获得3.2g(74％)的10-溴-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯，为黄色固体。
实施例470
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-[(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
使10-溴-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸酯进行一般程序O(酮/醛还原)获得粗品10-溴-3-(羟基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。向反应烧瓶中放置10-溴-3-(羟基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(1eq)、2-甲基苯并咪唑(1.05eq)和三苯基膦(1.20equiv)的四氢呋喃的溶液。然后在搅拌、0℃下，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.1eq)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将得到的混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵萃取。通过快速柱色谱法纯化残留物获得114mg(43％)的10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯，为浅黄色油状物。使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸酯进行一般程序L获得89mg(81％)10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，为白色固体。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得6.8mg(15.1％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-[(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝521.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.38(s,1H),7.27(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.15–7.02(m,3H),6.44(s,1H),6.01(s,2H),4.55–4.46(m,1H),3.57–3.49(m,1H),3.40–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.79–2.70(m,2H),2.52(s,3H),2.44–2.42(m,1H),2.24–2.16(m,1H),1.38–1.30(m,2H).
实施例471
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于实施例7所述的那样，使10-溴-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与吡咯烷反应获得320mg(70％)的10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯，为白色固体。使10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯进行一般程序L获得130mg(47％)的10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得14mg(19％)10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝460；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.30–7.24(m,2H),7.03(s,1H),6.43(s,1H),5.17–5.08(m,1H),4.08(s,2H),3.70–3.64(m,1H),3.40–3.33(m,2H),3.15–3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,4H),2.26–2.14(m,1H),1.67–1.58(m,5H).
实施例472
4,4-二氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得粗品(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯。使粗品(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯进行一般程序M获得21.2mg(38％)的4,4-二氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。M+1＝420；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.76(t,J＝10.6Hz,2H),3.43–3.29(m,2H),2.81(s,2H),2.46(ddd,J＝12.8,6.4,5.1Hz,1H),2.26–2.15(m,1H).
实施例473
3-环丙基-9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-3-环丙基-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得14.2mg(31％)的3-环丙基-9-氟-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。M+1＝425.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(d,J＝10.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.46(s,1H),4.59–4.43(m,4H),3.42–3.28(m,2H),2.80(s,3H),2.49–2.38(m,1H),2.26–2.14(m,1H),1.81–1.69(m,1H),1.03–0.93(m,2H),0.87–0.78(m,2H).
实施例474
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得4.4mg(9％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。M+1＝424.0.
实施例475
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得56mg(48.3％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝435；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.61–4.48(m,4H),3.40–3.30(m,2H),2.80(s,2H),2.50–2.38(m,1H),2.24–2.12(m,1H).
实施例476
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-异丙基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-甲酸与2-氨基丙烷反应获得112mg(67％)10-溴-N3-异丙基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-异丙基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得16mg(12.2％)10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-异丙基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝452；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.02–4.95(m,2H),4.55–4.48(m,2H),4.04–3.93(m,1H),3.39–3.32(m,1H),2.80(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.24–2.13(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例477
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-2-氨基甲酰基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-甲酸与四氢-吡喃-4-基胺盐酸盐反应获得117mg(63％)10-溴-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得14mg(11％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝494；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝7.0Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.02–4.95(m,2H),4.55–4.48(m,2H),3.90–3.80(m,2H),3.52–3.41(m,2H),3.40–3.31(m,2H),3.30–3.23(m,1H),2.80(s,3H),2.50–2.38(m,1H),2.25–2.13(m,1H),1.91–1.83(m,2H),1.54–1.40(m,2H).
实施例478
3-[(2-氯苯氧基)甲基]-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
向10-溴-3-(羟基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(1eq)中加入三溴化磷。在室温下搅拌20分钟后，将反应用饱和氯化铵溶液萃取并将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品10-溴-3-(溴甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。向该中间体的N,N-二甲基甲酰胺(5mL/mmol)溶液中加入2-氯苯酚(2eq)和碳酸铯(1.5eq)。将反应在50℃下搅拌并用LC-MS监测直至完全，此时将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液萃取并将有机层干燥，过滤并浓缩，获得147mg(59％)粗品10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯进行一般程序L获得124mg(91％)的10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺，类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使50mg的上述化合物直接与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得31mg(55.4％)的3-[(2-氯苯氧基)甲基]-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝517；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝1.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.49–7.37(m,2H),7.35–7.21(m,4H),6.95(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.43(s,1H),5.74(s,2H),5.12–4.96(m,1H),3.76–3.66(m,1H),3.40–3.33(m,2H),3.19–3.07(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.26–2.15(m,1H),1.68–1.60(m,2H).
实施例479
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得12mg(16％)的10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。
M+1＝472；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.27(s,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J＝1.0Hz,2H),7.02(s,1H),6.36(s,1H),5.19–5.04(m,1H),4.08(s,2H),3.72–3.61(m,1H),3.14–3.05(m,1H),2.47–2.42(m,4H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.68–1.55(m,6H).
实施例480
8-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢噻吩并[3,2-d][1]苯并氧杂-2-甲酰胺的合成。
使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酸甲酯进行一般程序L，以定量产率获得484mg9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酰胺(0.1g)与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应获得50mg(41％)的8-氟-9-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氢噻吩并[3,2-d][1]苯并氧杂-2-甲酰胺。M+1＝413；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J＝10.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(d,J＝1.0Hz,1H),4.34(t,J＝5.6,4.5Hz,2H),3.18(t,J＝5.1Hz,2H),2.41(d,J＝1.0Hz,3H),1.80(s,3H).
实施例481
8-氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢噻吩并[3,2-d][1]苯并氧杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得(R)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酸甲酯。使粗品(R)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧杂-2-甲酸甲酯进行一般程序M，获得26mg(21％)8-氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢噻吩并[3,2-d][1]苯并氧杂-2-甲酰胺。
M+1＝401；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.34(t,J＝5.6,4.5Hz,2H),3.42–3.25(m,3H),3.18(t,J＝5.1Hz,2H),2.80(s,2H),2.51–2.40(m,1H),2.24–2.13(m,1H).
实施例482
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-哌啶-2-酮反应获得22mg(25.3％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-3-哌啶基]乙炔基]-N3-四氢吡喃-4-基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝508；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(d,J＝7.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(s,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.02–4.94(m,2H),4.55–4.49(m,2H),4.01–3.95(m,1H),3.89–3.81(m,3H),3.52–3.40(m,3H),3.36–3.32(m,1H),2.86(s,3H),1.90–1.83(m,4H),1.51–1.43(m,3H).
实施例483
4,4,8-三氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
使9-溴-8-氟-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯进行一般程序P，获得400mg(95％)9-溴-4,4,8-三氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4,4,8-三氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获，得(R)-4,4,8-三氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯。将粗(R)-4,4,8-三氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯进行一般程序P，获得190mg(44.4％)4,4,8-三氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酰胺。M+1＝438.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.28(d,J＝10.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.81(t,J＝10.4Hz,2H),3.41–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.47–2.42(m,1H),2.27–2.18(m,1H).
实施例484
(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4,4-二氟-9-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4,4-二氟-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-2-酮反应，得到4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯。将粗4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯进行一般程序M，反相纯化和手性分离后，获得8.1mg和28.5mg(53％总产率)。M+1＝406.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.76(t,J＝10.6Hz,2H),3.28–3.22(m,3H),2.48–2.42(m,1H),2.27–2.18(m,1H).
实施例485
(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.11g)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯，将其直接置于一般程序M描述的条件下，反相纯化然后手性分离后，获得5mg和5.6mg(9％总产率)。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。M+1＝414.0.
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.34(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J＝11.8Hz,1H),4.01(d,J＝11.8Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.23–2.14(m,1H),1.57(s,3H).
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.34(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J＝11.7Hz,1H),4.01(d,J＝11.7Hz,1H),3.38–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.23–2.15(m,1H),2.23–2.15(m,1H),1.57(s,3H).
实施例486
(R)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-4-氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序P所述的那样，没有进行重大改变，将9-溴-4-羟基-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯反应，获得142mg(94％)9-溴-4-氟-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4-氟-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得4-氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得29mg和30mg(37％总产率)。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝1.5Hz,1H),6.30–6.15(m,1H),4.89–4.79(m,1H),4.27–4.13(m,1H),3.40–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.24–2.16(m,1H)。
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.43(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.32–6.14(m,1H),4.91–4.79(m,1H),4.28–4.12(m,1H),3.39–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.25–2.15(m,1H).
实施例487
(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
使9-溴-4-氧代-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.37g)进行一般程序O获得280mg(75％)的9-溴-4-羟基-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4-羟基-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(128mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得4-羟基-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得25mg和7.9mg(26％总产率)。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。.
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.87(s,1H),7.34(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.35(d,J＝7.3Hz,1H),5.16–5.07(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.17–4.07(m,1H),3.37–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.23–2.15(m,1H).
没有收集化合物2的分析数据。
实施例488
(S)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
将9-溴-8-氟-4-氧代-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯进行酮/醛还原的一般程序，获得141mg(94％)9-溴-8-氟-4-羟基-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序P所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-羟基-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯进行反应，获得105mg(74％)的9-溴-4,8-二氟-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4,8-二氟-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(105mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得4-羟基-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4,5-二氢-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，将其进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得14.2mg和12.4mg(24％总产率)。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.19(d,J＝10.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.31–6.16(m,1H),4.93–4.81(m,1H),4.36–4.20(m,1H),3.41–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.27–2.17(m,1H).
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.19(d,J＝10.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.31–6.16(m,1H),4.91–4.82(m,1H),4.35–4.20(m,1H),3.39–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.26–2.18(m,1H).
实施例489
(R)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并{e}薁-2-甲酰胺的合成所述那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-氧代-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(415mg)与甲基溴化镁反应获得9-溴-8-氟-4-羟基-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-羟基-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(272mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得8-氟-4-羟基-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得23.3mg和27.4mg(17.4％总产率)。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.5Hz,1H),8.52(s,1H),7.90(s,1H),7.10(d,J＝10.3Hz,1H),6.51(s,1H),6.30(s,1H),4.24(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(d,J＝11.8Hz,1H),3.42–3.35(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.26–2.17(m,1H),1.56(s,3H).
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.5Hz,1H),8.52(s,1H),7.90(s,1H),7.10(d,J＝10.3Hz,1H),6.52(s,1H),6.31(s,1H),4.24(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(d,J＝11.8Hz,1H),3.44–3.39(m,2H),2.80(s,3H),2.49–2.40(m,1H),2.26–2.17(m,1H),1.56(s,3H).
实施例490
(S)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序P所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-羟基-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(170mg)进行反应，获得130mg(76％)的9-溴-4,8-二氟-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-4,8-二氟-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(122mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得4,8-二氟-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4-甲基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得7.2mg和6.9mg(11％总产率)。没有测定各异构体的4-氟取代位置的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.18(d,J＝10.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.70–4.59(m,1H),4.42–4.29(m,1H),3.40–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.42(m,1H),2.26–2.18(m,1H),1.79(d,J＝20.5Hz,3H).
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.18(d,J＝10.1Hz,1H),6.49(s,1H),4.70–4.59(m,1H),4.43–4.28(m,1H),3.41–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.51–2.40(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.79(d,J＝20.5Hz,3H).
实施例491
N3-环丙基-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸与环丙胺反应，获得141mg(85％)10-溴-N3-环丙基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-环丙基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应获得29mg(18％)的N3-环丙基-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝460；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(d,J＝4.3Hz,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.73(s,1H),7.37–7.28(m,2H),6.43(s,1H),6.15–6.06(m,1H),3.73–3.63(m,1H),3.40–3.33(m,2H),3.17–3.06(m,2H),2.87–2.82(m,1H),2.81(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.71–1.61(m,2H),0.76–0.69(m,2H),0.53–0.46(m,2H).
实施例492
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-异丙基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于实施例2所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-甲酸与异丙胺反应获得166mg(99％)10-溴-N3-异丙基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-异丙基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得43mg(23％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-异丙基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝462.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝7.1Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.37–7.27(m,2H),6.22–6.12(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.40–3.31(m,2H),3.17–3.05(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.24–2.16(m,1H),2.08(s,1H),1.70–1.62(m,2H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例493
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得44mg(32％)的10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2,3-二甲酰胺。
M+1＝434；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(q,J＝4.5Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.39–7.26(m,2H),6.44(s,1H),6.13–6.00(m,1H),3.73–3.61(m,1H),3.40–3.34(m,2H),3.17–3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H),2.49–2.41(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.69–1.62(m,2H).
实施例494
(S)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，使9-溴-8-氟-4-羟基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得12.9mg和17.1mg(22％总产率)。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.08(d,J＝10.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),5.15–5.07(m,1H),4.40–4.33(m,1H),4.21–4.14(m,1H),3.41–3.34(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.26–2.17(m,1H).
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.08(d,J＝10.3Hz,1H),6.47(s,1H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),5.16–5.07(m,1H),4.41–4.32(m,1H),4.22–4.12(m,1H),3.43–3.29(m,2H),2.80(s,3H),2.51–2.40(m,1H),2.27–2.15(m,1H).
实施例495
10-[3-羟基-3-(5-甲基唑-2-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基唑-2-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，没有进行重大的改变，使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-(5-甲基唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，反相纯化和手性分离后，获得79mg和32mg(73％总产率)。没有测定各异构体的丙炔醇立体中心处的绝对立体化学。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J＝10.3Hz,1H),6.45(s,1H),6.20(s,1H),4.45(d,J＝12.1Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.41–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.26–2.17(m,1H),2.03–1.94(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J＝10.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(s,1H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.43–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.26–2.17(m,1H),2.04–1.94(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例496
(S)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-异丙基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-异丙基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于4-羟基-9-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并{e}-2-甲酰胺的合成所述，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-氧代-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(133mg)与异丙基溴化镁反应，获得9-溴-8-氟-4-羟基-4-异丙基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。类似于一般程序F所述的那样，没有进行重大改变，使9-溴-8-氟-4-羟基-4-异丙基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(80mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，获得8-氟-4-羟基-9-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4-异丙基-5H-[1]苯并氧杂并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，将其直接进行一般程序M，反相纯化然后手性分离后，获得12mg和13mg(29％总产率)。没有测定各异构体的4-羟基取代位置的绝对立体化学。
M+1＝460；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J＝10.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(s,1H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.43–3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.26–2.17(m,1H),2.04–1.94(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例497
10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使吡啶-3-甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺反应，然后与肼反应，获得125mg(24％产率)的标题化合物。
实施例498
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。将粗品通过反相HPLC纯化获得6.3mg的标题化合物(12.6％产率)。M+1＝474.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ16.05–15.24(m,1H),9.31(s,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.67(d,J＝4.6Hz,1H),8.57(brs,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(brs,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.08(d,J＝10.5Hz,1H),5.56(s,1H),5.25-5.11(m,2H),4.70-4.63(m,2H),1.51(s,6H).
实施例499
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯与1-甲基吡唑-5-甲醛反应获得219mg(33％产率)的标题化合物。
实施例500
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成。
根据10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并{1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯与氢氧化锂反应获得160mg(87％产率)的标题化合物。
实施例501
(±)-10-溴-9-氟-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例2中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸与氯化铵反应，并通过快速色谱法纯化，获得79mg(50％产率)的标题化合物。
实施例502
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得12.9mg的标题化合物(35.6％产率)。M+1＝440.0.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.91(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝6.2Hz,1H),7.01(d,J＝10.6Hz,1H),6.80(d,J＝6.1Hz,1H),5.88(d,J＝1.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.65–4.51(m,1H),4.51–4.41(m,2H),4.41–4.30(m,1H),3.85(s,3H),1.49(s,6H).
实施例503
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反应，获得7.5mg的标题化合物(6.3％产率)。M+1＝403.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(d,J＝7.6Hz,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(brs,1H),7.38–7.32(m,1H),7.29(d,J＝10.1Hz,1H),7.11(br s,1H),6.47(s,1H),4.94-4.87(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.14-3.03(m,2H),1.83(s,3H),1.71-1.64(m,2H).
实施例504
(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与3,5-二氟苯甲醛反应获得291mg(69％产率)的标题化合物。
实施例505
(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成。
根据10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并{1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成的程序，类似地制备10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸。使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与氢氧化锂反应得到粗标题化合物，没有进一步纯化将其使用。
实施例506
(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例2中的程序类似地制备10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。
使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸与氯化铵反应并通过快速色谱法纯化获得57mg(45％产率)的标题化合物。
实施例507
(±)-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应获得25.7mg的标题化合物(45％产率)。M+1＝472.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(br s,1H),7.47(br s,1H),7.18-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.98(d,J＝10.6Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),5.54(s,1H),4.58-4.49(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.11–3.92(m,1H),1.49(s,6H).
实施例508
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-[1-(2-三甲基甲硅基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-炔-2-醇反应，获得标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。反应没有进行完全。
实施例509
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-氟-10-(3-羟基-3-(1-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺溶解在二氯甲烷(0.7mL)和三氟乙酸(30equiv.,0.5mL)中并在室温下搅拌6h。通过LC/MS监测到完全脱保护。将粗品通过反相HPLC纯化获得1.1mg(1.1％产率)的标题化合物。M+1＝393.1.
实施例510
(R)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备(R)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇反应，获得58.1mg(53％产率)。将对映异构体通过手性SFC分离，获得20.1mg的化合物1和19.6mg的化合物2。M+1＝370.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.56(br s,1H),7.29(d,J＝10.2Hz,1H),7.13(br s,1H),5.69(s,1H),4.94-4.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.44(d,J＝9.7Hz,1H),3.38(d,J＝9.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.14-3.04(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.45(s,3H).
实施例511
(R)-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备(R)-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇反应获得24.8mg(30％产率)。将对映异构体通过手性SFC分离，获得5.9mg的化合物1和6.2mg的化合物2。没有测定各异构体的绝对立体化学。M+1＝422；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(br s,1H),7.44(s,1H),7.40(br s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝10.5Hz,1H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.57(d,J＝6.3Hz,1H),5.54(s,1H),4.58–4.37(m,3H),4.36-4.26(m,1H),3.75(s,3H),1.49(s,6H).
实施例512
(±)-10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯与1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛反应获得粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例513
(±)-10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成。
根据10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并{1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成的程序类似地制备10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与氢氧化锂反应，生成粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例2中的程序类似地制备10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸与氯化铵反应并通过快速色谱法纯化获得134mg(68％产率)的标题化合物。
实施例514
(±)-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应，获得11.3mg的标题化合物(19％产率)。M+1＝436.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(br s,1H),7.40(br s,1H),7.25(s,1H),6.99(d,J＝10.5Hz,1H),6.72(d,J＝6.3Hz,1H),6.52(d,J＝6.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.58–4.25(m,4H),3.65(s,3H),2.06(s,3H),1.49(s,6H).
实施例515
(±)-10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯与4-甲基噻唑-5-甲醛反应，获得粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例516
(±)-10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸的合成.
根据10-溴-9-氟-3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并{1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸的合成的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸甲酯与氢氧化锂反应得到粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例517
(±)-10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例2中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酸与氯化铵反应并通过快速色谱法纯化获得30.4mg(15％产率)的标题化合物。
实施例518
(±)-9-氟-3-(羟基(4-甲基噻唑-5-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备9-氟-3-(羟基(4-甲基噻唑-5-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-[羟基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应获得5.4mg的标题化合物(18％产率)。M+1＝457.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(br s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.00(d,J＝10.5Hz,1H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),5.54(s,1H),4.57–4.48(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.31-4.22(m,1H),2.25(s,3H),1.49(s,6H).
实施例519
10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺反应，然后与羟胺盐酸盐反应，获得标题化合物，没有纯化即将其使用。
实施例520
3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微的改变，类似地制备3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应获得26mg的标题化合物(28.6％产率)。M+1＝438.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(br s,1H),7.52(br s,1H),7.07(d,J＝10.5Hz,1H),5.56(s,1H),4.58-4.51(m,4H),2.28-2.19(m,1H),1.49(s,6H),1.19–1.09(m,2H),1.03-0.97(m,2H).
实施例521
10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺反应然后与肼反应。然后将完成的反应用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤，获得83mg(31％产率)的标题化合物。
实施例522
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G，有轻微改变，制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应，获得5.5mg(6.6％产率)。M+1＝419.0.
实施例523
10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺反应，然后与羟胺盐酸盐反应，获得164mg(56％产率)的标题化合物。
实施例524
3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序G，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇反应，获得8.0mg的标题化合物(9.9％产率)。M+1＝448；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(br s,1H),7.49(br s,1H),7.35(d,J＝10.1Hz,1H),5.60(s,1H),5.04–4.89(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.23–3.01(m,2H),2.23(tt,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.82–1.66(m,2H),1.51(s,6H),1.23–1.05(m,2H),1.05–0.92(m,2H).
实施例525
10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺反应，然后与肼反应，获得标题化合物，没有纯化即将其使用。
实施例526
(±)-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得7.7mg(9.2％产率).M+1＝463.2.
实施例527
10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使吡啶-3-甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺反应，然后与肼反应。将完成的反应用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤获得37mg(35％产率)的标题化合物。
实施例530
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得17mg的标题化合物(44.6％产率).M+1＝484.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(br s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(br s,1H),7.55(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.34(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(br s,1H),5.60(s,1H),3.77–3.68(m,1H),3.26–3.12(m,2H),1.89–1.72(m,2H),1.52(s,6H).
实施例531
10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺反应，然后与肼反应。将完全的反应用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤获得334mg(70％产率)的标题化合物。
实施例532
(±)-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得30mg的标题化合物(47.1％产率)。M+1＝453.0.
实施例533
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得17mg的标题化合物(26.3％产率)。M+1＝467.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(br s,1H),7.79(br s,1H),7.05(d,J＝10.4Hz,1H),5.66(s,1H),5.00-4.81(m,2H),4.65–4.52(m,2H),3.47–3.34(m,2H),3.37(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.45(s,3H),1.03-0.95(m,2H),0.93-0.87(m,2H).
实施例534
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与1-甲基吡唑-5-甲醛反应，获得342mg(87％产率)的标题化合物。
实施例535
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序L所述的那样制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得131mg(90％产率)的标题化合物。
实施例536
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙基胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得99.7mg的标题化合物(76.1％产率)。M+1＝450.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(br s,1H),7.39(br s,1H),7.31–7.21(m,2H),7.07(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.1Hz,1H),5.68(d,J＝1.8Hz,1H),5.54(s,1H),5.17(td,J＝6.7,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.68–3.58(m,1H),3.09–2.91(m,2H),1.75(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),1.63(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),1.51(s,6H).
实施例537
2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑的合成。
向5-溴-2-氟-苯甲醛(0.292mL,500mg,2.4629mmol)的异丙醇(2.46mL)和水(2.46mL)溶液中加入醋酸铵(9.0equiv.,1760mg,22.166mmol)，然后滴加乙二醛(40质量％)的H2O溶液(大约8.8M)(1.6equiv.,0.45mL,3.9407mmol)。将反应在室温下搅拌16h。通过LC/MS观察起始原料完全消耗。将反应混合物用异丙醇稀释并过滤。将滤液在真空下浓缩并用水和二氯甲烷萃取3x。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗物质通过快速色谱法纯化(5-100％EtOAc(含有1％三乙胺)的庚烷溶液)获得205.1mg(35％产率)的标题化合物。
实施例538
(±)-10-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂的合成。
在0℃下，向2-(5-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑(250mg,1.0371mmol)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氢化钠(1.1equiv.,45.6mg,1.1408mmol)。将反应在该温度下搅拌10分钟，然后加入(+/-)-环氧丙烷(1.2equiv.,0.09mL,1.2445mmol)并将混合物升温至室温。然后将反应加热至95℃反应6h。将反应混合物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将溶液用二氯甲烷萃取3x。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法(5-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化获得188mg(65％产率)的橙色固体。
实施例539
(±)-10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂的合成。
根据9-溴-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]类似地制备10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂。使10-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂与N-碘琥珀酰亚胺反应，获得324mg(90％产率)的黄色固体。
实施例540
10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂的合成。
根据9-溴-2,3-二碘-4,5-二氢-6-氧杂-1,3a-二氮杂-苯并[e]类似地制备10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂。使10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂与乙基溴化镁反应获得169mg(68％产率)的米色固体。
实施例541
(±)-10-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据实施例10中的程序类似地制备10-溴-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂与一氧化碳和六甲基二硅氮烷反应，获得标题化合物，没有进一步纯化即将其使用。
实施例542
(S)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备(S)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得87mg的标题化合物的混合物(64.3％产率)。将对映异构体通过手性SFC分离，获得29mg的化合物1和30mg的化合物2。没有测定各异构体的绝对立体化学。M+1＝326.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(br s,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.12(br s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(s,1H),4.59–4.46(m,2H),4.25(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),1.47(s,6H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例543
10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
向10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(140mg,0.3035mmol)的二氯甲烷(0.91mL)溶液中加入三乙胺(4.0equiv.,0.171mL,1.214mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.2equiv.,0.029mL,0.3642mmol)。将反应在室温下搅拌直至LC/MS分析显示起始原料完全消耗。
然后将溶液在真空下浓缩并在下面的步骤使用粗品。在装有血清帽的小瓶中，将粗物质溶解在乙酸乙酯(2.72mL)中。加入10％钯碳(0.18equiv.,58.32mg,0.05480mmol)并用氮气冲洗小瓶。将氢气球固定到小瓶上并将小瓶用氢冲洗5分钟。然后将反应在室温下搅拌1小时。LC/MS显示起始原料完全消耗。将溶液用DMF稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，获得120mg(89％产率，历经2步)的粗物质并没有进一步纯化即将其使用。
实施例544
10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
如一般程序L所述那样类似地制备10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得66mg(57％产率)的标题化合物。
实施例545
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得40.6mg的标题化合物(61.1％产率)。M+1＝434.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(br s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(br s,1H),5.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.76–4.67(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.69–3.58(m,1H),3.08–2.93(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.50(s,6H).
实施例546
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得40mg的标题化合物(47.1％产率)。M+1＝447.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(br s,1H),8.21(br s,1H),7.59(br s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),5.90–5.72(m,1H),3.74–3.64(m,1H),3.17(s,1H),3.16–3.06(m,2H),2.08(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.76-1.69(m,2H),1.51(s,6H),1.04–0.96(m,2H),0.92–0.86(m,2H).
实施例547
(±)-10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与1-甲基吡唑-5-甲醛反应获得385mg(59％产率)的标题化合物。
实施例548
10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得181mg(94％产率)的标题化合物。
实施例549
(±)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得27.8mg的标题化合物(34.5％产率)。M+1＝432.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.86(br s,1H),7.40(br s,1H),7.30–7.23(m,3H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.2Hz,1H),5.68(d,J＝1.7Hz,1H),5.45(s,1H),5.23–5.14(m,1H),3.87(s,3H),3.67-3.59(m,1H),3.08–2.88(m,2H),1.72(dd,J＝11.9,7.1Hz,1H),1.60(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),1.50(s,6H).
实施例550
10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
类似于10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯那样制备10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲磺酰氯反应，然后与钯碳和氢反应，获得140mg(98％粗品)的标题粗产物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例551
10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得150mg(110％粗品)的粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例552
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得6.7mg的标题化合物(14％产率)。M+1＝484.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.63(br s,1H),7.28(s,2H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(br s,1H),6.70(s,1H),5.59(d,J＝1.5Hz,1H),4.76–4.70(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.69–3.61(m,1H),3.06–2.94(m,2H),2.62(s,3H),1.86(s,3H),1.70-1.61(m,2H).
实施例553
10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得22.8mg(37.7％产率)。M+1＝416.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.62(br s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(br s,1H),5.59(d,J＝1.7Hz,1H),5.45(s,1H),4.77–4.69(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.69–3.58(m,1H),3.09–2.93(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.49(s,6H).
实施例554
10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
类似于10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯制备10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与甲磺酰氯反应，然后与钯碳和氢反应，获得105mg(85％粗品)的标题粗产物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例555
10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得11mg(11％粗品)的粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例556
9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得2.5mg(23％产率)。M+1＝424.2.
实施例557
10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据程序I类似地制备10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺。使环丙基甲脒盐酸盐与10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺反应，然后与肼反应，获得102mg(35％产率)的标题化合物。
实施例558
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得47mg的标题化合物(40％产率)。M+1＝501.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(br s,1H),7.74(br s,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.03(d,J＝10.5Hz,1H),6.21(s,1H),5.04–4.80(m,2H),4.63–4.54(m,2H),2.13–2.04(m,1H),1.89(s,3H),1.03–0.95(m,2H),0.93-0.87(m,2H).
实施例559
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与1-甲基吡唑-5-甲醛反应，获得491mg(75％产率)的标题化合物。
实施例560
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得127mg(66％产率)的粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例561
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应，获得6.9mg(11％产率)。M+1＝450.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(br s,1H),7.57(s,1H),7.37(br s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),6.94(d,J＝6.2Hz,1H),6.78(d,J＝6.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.54(s,1H),5.21(td,J＝6.6,4.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(td,J＝7.2,6.7,3.7Hz,1H),3.02(ddd,J＝9.3,7.3,4.6Hz,2H),1.79(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),1.62(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),1.51(s,6H).
实施例562
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得36.7mg(41.6％产率)。M+1＝483.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(br s,1H),7.72(br s,1H),7.49(t,J＝4.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(s,1H),5.00–4.77(m,2H),4.58–4.50(m,2H),2.13–2.03(m,1H),1.88(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0.94–0.86(m,2H).
实施例563
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与1-甲基吡唑-5-甲醛反应获得433mg(66％产率)的标题化合物。
实施例564
(±)-10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得120mg(62％产率)的粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例565
(±)-9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得22.5mg的标题化合物(35.2％产率)。M+1＝476.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(br s,1H),7.33–7.19(m,2H),7.11–7.06(m,1H),7.01(s,1H),6.79(br s,1H),6.69(d,J＝1.1Hz,1H),5.39(s,1H),5.38–5.35(m,1H),3.74(s,3H),3.67–3.55(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.00-1.87(m,4H),1.82-1.66(m,5H),1.62(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H).
实施例566
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得20.3mg的标题化合物(33.6％产率)。M+1＝450.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(br s,1H),7.30–7.21(m,2H),7.13–7.05(m,1H),7.01(d,J＝5.5Hz,1H),6.78(d,J＝5.4Hz,1H),6.69(d,J＝1.1Hz,1H),5.53(s,1H),5.38(td,J＝6.8,4.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.65-3.57(m,1H),3.04-2.94(m,2H),1.72(dd,J＝11.9,6.9Hz,1H),1.61(dd,J＝11.9,7.2Hz,1H),1.51(s,6H).
实施例567
(±)-9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得10.8mg的标题化合物(17％产率)。M+1＝476.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(br s,1H),7.57(s,1H),7.37(br s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),6.95(d,J＝6.3Hz,1H),6.78(d,J＝6.2Hz,1H),6.23(s,3H),5.40(s,1H),5.25–5.17(m,1H),3.69(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.09–2.93(m,2H),2.00-1.88(m,4H),1.84–1.66(m,5H),1.62(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H).
实施例568
9-氟-10-[2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得18.7mg的标题化合物(47.1％产率)。M+1＝489.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(br s,1H),7.28(d,J＝10.1Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(br s,1H),6.52(s,1H),5.59(d,J＝1.7Hz,1H),4.76–4.68(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.60(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.06-2.96(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.22(dt,J＝12.9,7.1Hz,1H),1.73–1.64(m,2H).
实施例569
9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得18.2mg的标题化合物(42.7％产率)。M+1＝476.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(br s,1H),7.39(br s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.08(d,J＝5.6Hz,1H),6.89(d,J＝5.5Hz,1H),5.70–5.65(m,1H),5.40(s,1H),5.21–5.13(m,1H),3.86(s,3H),3.69–3.58(m,1H),3.10–2.93(m,2H),2.02–1.85(m,J＝5.1,4.1Hz,4H),1.83–1.57(m,6H).
实施例570
3,10-双[2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的立体异构体的混合物的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3,10-双[2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与外消旋的3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得18.6mg的标题化合物，为立体异构体的混合物的(31％产率)。M+1＝514.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.59(br s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.20(br s,1H),6.58(s,1H),6.44(s,1H),5.15–5.05(m,1H),3.78–3.70(m,1H),3.45–3.33(m,4H),3.18–3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.48–2.37(m,2H),2.24–2.14(m,2H),1.75–1.62(m,2H).
实施例571
10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-甲醛反应，获得329mg(43％产率)的标题化合物。
实施例572
10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应获得粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例573
(±)-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得标题化合物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。
实施例574
(±)-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(35mg,0.0674mmol)溶解在甲醇(0.27mL)中，加入氯化氢(4.0mol/L)的二氧六环(4.0equiv.,0.067mL,0.2694mmol)溶液并将反应在室温下搅拌45分钟。将溶液真空下蒸发并通过反相HPLC纯化获得3.4mg(12％产率)的标题化合物。M+1＝436.2.
实施例575
9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得标题化合物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。
实施例576
(±)-9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
如9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羟基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺那样制备9-氟-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-3-[羟基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使9-氟-3-(羟基(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与氯化氢反应获得4.1mg(13％产率)的标题化合物。M+1＝462.2.
实施例577
9-氟-10-[(3R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-10-[(3S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[(3R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-10-[(3S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得32.4mg(85.9％产率)的外消旋的化合物。将对映异构体通过手性SFC分离获得7.2mg的化合物1和7.4mg的化合物2。没有测定各异构体的丙炔醇位置的立体化学。M+1＝464.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(br s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(br s,1H),5.64(s,1H),5.59(d,J＝1.5Hz,1H),4.76–4.67(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.61(m,1H),3.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.38(s,3H),3.06–2.92(m,2H),1.73–1.59(m,2H),1.46(s,3H).
实施例578
9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得外消旋的化合物。通过手性SFC分离非对映异构体和对映异构体，获得5.1mg化合物1、5.0mg化合物2、4.3mg化合物3和4.2mg化合物4。没有测定各异构体的绝对和相对立体化学。
化合物1 M+1＝480.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(br s,1H),7.39(br s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),5.68(d,J＝1.9Hz,1H),5.64(s,1H),5.22–5.14(m,1H),3.86(s,3H),3.70–3.55(m,1H),3.45(d,J＝9.5Hz,1H),3.39(d,J＝9.5Hz,2H),3.39(s,3H),3.09–2.88(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.46(s,3H).
化合物2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(br s,1H),7.39(br s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),5.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.64(s,1H),5.22–5.14(m,1H),3.86(s,3H),3.68–3.58(m,1H),3.45(d,J＝9.5Hz,1H),3.39(d,J＝9.4Hz,1H),3.39(s,3H),3.10–2.92(m,2H),1.79–1.70(m,1H),1.68–1.59(m,2H),1.46(s,3H).
化合物1和化合物2:M+1＝480.2
实施例579
9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((S)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-((R)-羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得外消旋的化合物。通过手性SFC分离非对映异构体和对映异构体获得5.9mg化合物1、6.0mg化合物2、5.2mg化合物3和4.7mg化合物4。
化合物1:M+1＝505.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝6.2Hz,1H),6.90(d,J＝6.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J＝2.3Hz,1H),5.22–5.13(m,1H),3.86(s,3H),3.69–3.59(m,1H),3.42–3.33(m,2H),3.09–2.92(m,2H),2.81(s,3H),2.50–2.40(m,1H),2.28–2.17(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.68–1.58(m,1H).
化合物2:M+1＝505.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J＝1.8Hz,1H),5.25–5.10(m,1H),3.86(s,3H),3.70–3.58(m,1H),3.45–3.32(m,2H),3.11–2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.69–1.56(m,1H).
化合物3:M+1＝505.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J＝1.9Hz,1H),5.22–5.08(m,1H),3.86(s,3H),3.72–3.55(m,1H),3.46–3.32(m,2H),3.15–2.89(m,2H),2.81(s,3H),2.45–2.38(m,1H),2.28–2.13(m,1H),1.87–1.69(m,1H),1.69–1.55(m,1H).
化合物4:M+1＝505.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J＝2.5Hz,1H),5.25–5.08(m,1H),3.86(s,3H),3.69–3.58(m,1H),3.43–3.32(m,2H),3.11–2.92(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.29–2.16(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.69–1.57(m,1H).
实施例580
10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛反应获得196mg(68％产率)的标题化合物。
实施例581
10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例582
9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得标题化合物的外消旋的混合物。将对映异构体通过手性SFC分离，获得26.9mg的化合物1和24.9mg的化合物2。没有测定各异构体苄醇立体中心处的立体化学。M+1＝495.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.98(br s,1H),7.71(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(br s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),6.33(d,J＝8.7Hz,1H),5.53(s,1H),5.26–5.16(m,1H),3.76(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.17(ddd,J＝12.0,7.4,7.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝11.9,7.5,7.5Hz,1H),1.71–1.57(m,2H),1.50(s,6H).
实施例583
9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-(R)-羟基-甲基]-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-(S)-羟基-甲基]-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羟基-甲基]-10-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羟基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得外消旋的化合物。将对映异构体通过手性SFC分离获得23.5mg的化合物1和11.9mg的化合物2。没有测定各异构体苄醇立体中心处的立体化学。M+1＝521.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.98(br s,1H),7.71(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(br s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.39(s,1H),5.24-5.18(m,1H),3.76(s,3H),3.69–3.60(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.09–2.97(m,1H),2.00–1.86(m,4H),1.82–1.57(m,6H).
实施例584
9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备9-氟-10-[(3S)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2S)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得45.7mg的标题化合物(75.6％产率)。M+1＝407.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(br s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.08(br s,1H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),4.96–4.88(m,1H),3.77–3.68(m,1H),3.16–3.03(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.76–1.57(m,2H).
实施例585
(±)-10-溴-3-((1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
根据实施例9中的程序类似地制备10-溴-3-((1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与1-boc-3-氮杂环丁烷甲醛反应获得479mg(63％产率)的标题化合物。
实施例586
(±)-3-((10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
根据一般程序L所述类似地制备3-((10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。使10-溴-3-((1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应获得160mg(82％产率)的标题化合物。
实施例587
3-[[2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基]-(R)-羟基-甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基]-(S)-羟基-甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-[[2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基]-羟基-甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基]-羟基-甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。使3-((10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-甲基-1-丁炔-3-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得标题化合物的外消旋的混合物。将对映异构体通过手性SFC分离获得30.6mg的化合物1和30.2mg化合物2。没有测定各异构体苄醇立体中心位置处的立体化学。M+1＝525.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(be s,1H),7.40(be s,1H),7.25(d,J＝10.2Hz,1H),6.82–6.63(m,1H),5.70–5.56(m,1H),5.53(s,1H),5.34–5.25(m,1H),3.91–3.81(m,1H),3.81–3.73(m,1H),3.71–3.59(m,2H),3.59–3.49(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.80-2.70(m,1H),1.75–1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.36(s,9H).
实施例588
3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-10-(3-(R)-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-10-(3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得外消旋的化合物。通过手性SFC分离非对映异构体获得6.4mg的标题化合物。认为另一非对映异构体没有纯到足以提交。
M+1＝496.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.72(s,1H),7.86(br s,1H),7.50(dd,J＝4.9,4.9Hz1H),7.37(br s,1H),7.26(s,2H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.9Hz,1H),6.16(s,1H),5.68(d,J＝1.8Hz,1H),5.22–5.15(m,1H),3.86(s,3H),3.67–3.59(m,1H),3.09–2.91(m,2H),1.89(s,3H),1.77–1.66(m,1H),1.64–1.54(m,1H).
实施例589
10-[3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得外消旋的化合物。将对映异构体通过手性SFC分离获得1.9mg的标题化合物。M+1＝500.3.
实施例590
10-[3-(R)-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(S)-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和10-[3-(R)-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(R)-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和10-[3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羟基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得标题化合物的外消旋的混合物。将对映异构体通过手性SFC分离获得5.3mg的化合物1和5.4mg的化合物2。没有测定各异构体苄醇立体中心处的立体化学。
化合物1:M+1＝499.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),7.87(br s,1H),7.39(br s,1H),7.34–7.23(m,3H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.91(d,J＝6.1Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(s,1H),5.70–5.67(m,1H),5.23–5.15(m,1H),3.87(s,3H),3.68–3.60(m,1H),3.07–2.92(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.77–1.66(m,1H),1.66–1.55(m,1H).
化合物2:M+1＝499.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77–8.73(m,1H),7.87(br s,1H),7.39(br s,1H),7.34–7.21(m,3H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.91(d,J＝6.1Hz,1H),6.50(s,1H),6.38–6.35(m,1H),5.68(d,J＝1.9Hz,1H),5.23–5.15(m,1H),3.87(s,3H),3.69–3.58(m,1H),3.09–2.91(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.78–1.66(m,1H),1.66–1.56(m,1H).
实施例591
10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[(3R)-3-羟基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得22.9mg的标题化合物(49.2％产率)。M+1＝480.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.68(s,1H),7.63(br s,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(br s,1H),6.16(s,1H),5.59(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.68–3.59(m,1H),3.05–2.92(m,2H),1.89(s,3H),1.70–1.58(m,2H).
实施例592
10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得15.3mg的标题化合物(32.7％产率)。M+1＝483.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.63(brs,1H),7.28(s,2H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(br s,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),5.59(s,1H),4.77–4.70(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.06–2.94(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.70–1.60(m,2H).
实施例593
10-溴-3-(2-(环丙烷羰基)肼羰基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
使10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(100mg,0.2178mmol)和环丙烷碳酰肼(1.5equiv.,34.43mg,0.3267mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(0.87mL)和三乙胺(0.13mL)中。将溶液用氮气鼓泡通入。加入乙酸钯(II)(0.05equiv.,2.5mg,0.01089mmol)和xantphos(0.05000,6.430mg,0.01089mmol)并将溶液用CO气球冲洗和固定。将反应加热至80℃反应2h。将反应通过LC/MS监测起始原料的消耗。将反应冷却至室温并用二氯甲烷稀释。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(10-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，获得26mg(26％产率)的白色固体。
实施例594
10-溴-3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
将10-溴-3-(2-(环丙烷羰基)肼羰基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯溶解在甲苯(0.56mL)中并用Lawesson's试剂(1.3equiv.,29.8mg,0.07359mmol)处理。将反应加热回流直至通过LC/MS分析判定反应完全。将溶液冷却至室温。加入水并将溶液用二氯甲烷萃取2x。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空浓缩。没有进一步纯化即将粗物质使用。
实施例595
10-溴-3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应获得粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例596
3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-10-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得10.8mg的标题化合物(44.7％产率).M+1＝446.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.92(br s,1H),7.40(br s,1H),7.34-7.29(m,2H),5.48(s,1H),5.24-5.17(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.15–3.04(m,2H),2.61(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.76-1.68(m,2H),1.32–1.24(m,2H),1.14–1.08(m,2H).
实施例597
10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯的合成。
在-78℃下，向10-溴-3-甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(150mg,0.4153mmol)的二氯甲烷(0.41mL)溶液中滴加DAST(5.0equiv.,0.274mL,2.076mmol)。将溶液搅拌15分钟然后升温至室温并搅拌过夜。将小瓶冷却至0℃并缓慢地滴加饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将反应混合物用二氯甲烷萃取2x和用硫酸钠干燥。将粗品通过快速色谱法(iPrOAc的庚烷溶液)纯化，获得71mg(45％产率)的白色固体。
实施例598
10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序L所述类似地制备10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯与甲醇钠和甲酰胺反应，获得70.2mg(100％产率)的粗标题化合物，没有进一步纯化将其进行使用。
实施例599
3-(二氟甲基)-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备3-(二氟甲基)-10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得36.3mg的标题化合物(44.7％产率)。M+1＝427.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(br s,1H),7.81(t,J＝52.9Hz,1H),7.57(br s,1H),7.37(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.17–5.03(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.41–3.33(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.20(dt,J＝12.7,7.2Hz,1H),1.78-1.70(m,2H).
实施例600
10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
根据一般程序E，有轻微改变，类似地制备10-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氢-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺。使10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮的DMF(1.3mL/mmol)和二异丙胺(2.6mL/mmol)溶液反应获得24.1mg的标题化合物(26.2％产率)。M+1＝445.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(br s,1H),7.51(br s,1H),7.38(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(br s,1H),5.02-4.94(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.41–3.33(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.81(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.19(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.78-1.70(m,2H).
实施例601
2-溴-3-氟-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9-甲酸乙酯的合成。
在0℃下，历经15分钟向6-溴-7-氟-2,3-二氢-1,3-桥亚甲基萘-4(1H)-酮(9.00g,35.3mmol)的干燥二氯甲烷(180mL)溶液中滴加引入三乙基氧四硼酸盐(141mL1.0M二氯甲烷溶液,141mmol)。然后历经20分钟缓慢加入重氮基醋酸乙酯的溶液(8.05g的75mL干燥二氯甲烷溶液,70.6mmol)，确保反应温度没有升至>3℃。30分钟后，将反应混合物升温至室温持续16hr。然后将溶液再-冷却至0℃，并如第一次处理那样再用三乙基氧四硼酸盐(141mL1.0M的二氯甲烷溶液,141mmol)和重氮基醋酸乙酯(8.05g的75mL干燥二氯甲烷溶液,70.6mmol)。升温至室温持续51/2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(3x100mL)洗涤，将有机相用硫酸镁干燥并在真空下通过垫层过滤。将滤液在真空下吸附在硅胶上并通过硅胶快速色谱法(极性增加的庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(8.70g,25.50mmol,72％产率)，为无色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.27(t,J＝7.09Hz,4H)1.84(dd,J＝11.66,6.62Hz,1H)2.32(dd,J＝12.93,6.94Hz,1H)2.80(dt,J＝12.61,7.88Hz,1H)3.04(dt,J＝11.90,8.55Hz,1H)3.38(ddd,J＝8.83,7.57,3.78Hz,1H)3.45(td,J＝8.20,3.78Hz,1H)4.18-4.29(m,2H)4.78(s,1H)6.88(d,J＝9.14Hz,1H)7.48(d,J＝6.94Hz,1H)；M+23＝363/365.
实施例602
2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮的合成。
制备2-溴-3-氟-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9-甲酸乙酯(5.00g,14.7mmol)的二甲基亚砜(60mL)和盐水(10mL饱和盐水)溶液并用氮气鼓泡通入5分钟。在氮气气氛下将得到的浆体升温至145℃持续8hr。将反应混合物(高真空蒸馏)蒸发得到黄色浆状残留物，将其用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(2x25mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空下蒸发得到标题化合物(3.89g,14.5mmol,99％产率)，为淡黄色蜡状固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.08-2.15(m,2H),2.88-2.96(m,2H),3.26(td,J＝8.20,3.47Hz,1H),3.49(td,J＝8.28,3.63Hz,1H),4.12(s,2H),6.85(d,J＝9.14Hz,1H),7.35(d,J＝6.94Hz,1H).
实施例603
2,9-二溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮的合成。
向2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(1.69g,5.3mmol)的环己烷(20mL)和苯(10mL)溶液中引入1,3-二溴-4,4-二甲基乙内酰脲(2.29g,8.0mmol)和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.175g,1.07mmol)。将溶液在氮气气氛下升温至81℃持续80分钟然后冷却至室温。通过垫层过滤后，将滤液在真空下蒸发得到粗标题化合物(2.89g，65％纯度LC-UV215)，为黄色油状物。粗产物没有另外的纯化进行下一合成步骤，但是一小部分进行硅胶快速柱色谱法(极性增加的庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到适于鉴定/分析的样品:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.83(dd,J＝11.66,6.62Hz,1H),2.89(dt,J＝12.61,8.04Hz,1H),3.08(ddd,J＝11.82,8.67,8.51Hz,1H),3.20(dd,J＝12.61,6.62Hz,1H),3.44-3.54(m,2H),5.65(s,1H),6.89(d,J＝9.14Hz,1H),7.69(d,J＝6.62Hz,1H).
实施例604
2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8,9-二酮的合成。
将2,9-二溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(1.04g，65％纯度LC-UV215)的二甲基亚砜(15mL)溶液升温至80℃持续1hr。将反应混合物蒸发(高真空蒸馏)得到粗标题化合物(0.87g72％纯度LC-UV215)，为金棕色糖浆，没有纯化将其用于下面的合成步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.25-2.30(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.48-3.51(m,1H),3.61-3.65(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝6.6Hz,1H)；M+1＝305/307.
实施例605
9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8,9-二酮(100mg72％纯度LC-UV215)的四氢呋喃(1mL)溶液中引入乙醛酸乙酯(稀释在1mL四氢呋喃中的115mg的50％的甲苯溶液，0.56mmol)，然后引入醋酸铵(269mg的2mL甲醇溶液,3.53mmol)。在室温下24hr后，将反应混合物在真空下蒸发并在超声下将残留物在4:1水/乙腈(3mL)中浆化。将得到的固体通过抽滤收集，用9:1乙腈/水(0.3mL)洗涤滤器并在空气下干燥滤器得到标题化合物(80mg,0.22mmol,88％产率)，为无色固体:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(t,J＝7.09Hz,3H),1.75(d,J＝10.09Hz,2H),2.88-3.00(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.61(td,J＝8.20,3.78Hz,1H),4.49(q,J＝6.94Hz,2H),6.88(d,J＝9.14Hz,1H),8.68(d,J＝7.57Hz,1H),10.17(br.s.,1H)；M+1＝365/367
实施例606
9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
在压力管中，将9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(80mg,0.22mmol)的在氨的甲醇溶液(10mL的7M氨的甲醇溶液)中的溶液升温至40℃持续3d。将反应混合物在真空下蒸发得到标题化合物(77mg,0.22mmol,100％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.62-1.69(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.45-3.50(m,1H),3.65-3.72(m,1H),6.97-7.02(m,1H),8.42-8.50(m,1H)；M+1＝336/338.
实施例608
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(47mg,0.14mmol)的1:1N,N-二甲基甲酰胺/三乙胺(0.8mL)溶液的压力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(235mg,2.80mmol)、碘化亚铜(I)(2mg,0.01)并将氮气鼓泡通往入溶液3分钟。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(10mg,0.01mmol)并再持续鼓泡通入氮气两分钟，然后在氮气气氛下将压力管封闭。将反应混合物升温至80℃持续8hr。冷却至室温后，将反应混合物在真空下蒸发并将残留物再溶解在乙酸乙酯(15mL)中。将该溶液用水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:含有0-8％梯度的甲醇的二氯甲烷)得到部分纯化产物，为棕色油状物。在数次乙腈溶解-蒸发(真空中)循环后，得到灰色-棕色固体，将其在乙腈(0.4mL)中浆化，并过滤收集得到标题化合物(13mg,0.038mmol,27％)，为灰色固体:1HNMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.59(s,6H),1.63(d,J＝11.03Hz,2H),2.85-2.95(m,2H),3.44(td,J＝6.94,3.78Hz,1H),3.63(td,J＝8.04,3.78Hz,1H),6.86(d,J＝10.40Hz,1H),8.25(d,J＝7.57Hz,1H)；M+1＝340.
实施例609
3-氟-2-(三甲基锡烷基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮的合成。
向2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(1.578g,5.86mmol)的无水1,4-二氧六环(20mL)溶液中引入六甲基二锡(3.842g,11.73mmol)。通过鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.41g,0.58mmol)并在氮气气氛下将反应混合物升温至100℃持续40hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留浆体进行高真空(球对球(bulb-to-bulb))蒸馏除去未反应的六甲基二锡。将残留的浆体用氯仿(20mL)稀释并通过塞过滤。蒸发滤液得到粗标题化合物(3.111g，37％纯度LC-MS UV215)，其没有另外纯化进行下面的合成步骤。为了鉴定的目的，将粗产物(20mg)通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物，为无色油状物:主要锡同位素的1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.35(s,9H)2.10-2.17(m,2H)2.85-2.94(m,2H)3.24(td,J＝8.12,3.63Hz,1H)3.48(td,J＝8.20,3.78Hz,1H)4.15(s,2H)6.73(d,J＝7.25Hz,1H)7.13(d,J＝4.10Hz,1H).
实施例610
3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮的合成。
在室温下，向快速搅拌的粗3-氟-2-(三甲基锡烷基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(3.09g，37％纯度LCMS-UV215)的氯仿(20mL)溶液中滴加引入碘溶液(1.488g,5.86mmol,1.0当量，相对于在前面合成步骤中锡烷合成使用的5-溴-4-氟三环[8.1.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯-9-酮的摩尔数，为饱和的氯仿溶液)。加入碘溶液后，将反应混合物在真空在硅胶上直接蒸发。将干上载的物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(0.835g,2.64mmol,45％历经2步骤)，为黄色油状物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.08-2.14(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.22-3.28(m,1H),3.48(td,J＝8.28,3.63Hz,1H),4.11(s,2H),6.78(d,J＝8.51Hz,1H),7.53(d,J＝6.31Hz,1H)；M+H＝317
实施例611
9-溴-3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮的合成。
在压力管中，向3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(0.835g,2.64mmol)的环己烷(15mL)和苯(8mL)溶液中引入1,3-二溴-4,4-二甲基乙内酰脲(1.133g,3.96mmol)和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.087g,0.53mmol)。在氮气气氛下将反应混合物升温至81℃持续1hr。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩得到粗标题化合物(1.400g，87％纯度LC-UV215)，为含有残留的环己烷的淡黄色油状物。没有纯化将粗产物用于下面合成步骤。
实施例612
3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8,9-二酮的合成。
在氮气气氛下，将粗9-溴-3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(1.400g，87％纯度LCMS-UV215)的二甲基亚砜(15mL)溶液升温至80℃持续1hr。真空下蒸发得到粗标题化合物(2.855g)，其含有残留的DMSO，为金-棕色油状物，没有进一步纯化将其用于下面的合成步骤:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.25-2.30(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.48-3.51(m,1H),3.61-3.65(m,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝6.6Hz,1H).
实施例613
8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成
向3-氟-2-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8,9-二酮(2.855g，含有DMSO)的四氢呋喃(8mL)溶液中引入乙醛酸乙酯(860mg的50％的甲苯溶液,4.21mmol)。然后加入醋酸铵溶液(2.00g在7mL甲醇中,26.33mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16hr。将反应混合物真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中再浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗标题化合物(0.951g，69％纯度LC-UV215)，为黄褐色固体:M+1＝413该物质没有进一步纯化即进行下面的合成步骤。
实施例614
8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
在压力管中，将8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(302mg纯度为69％)的在氨的甲醇溶液(7mL的7.0M氨的甲醇溶液,49.0mmol)中的溶液升温至44℃持续72hr。冷却至室温后，将有沉淀的(precipitous)溶液在真空下蒸发至干。将残留物再混悬在甲醇(1mL)中并过滤收集固体，得到标题化合物(155mg,0.40mmol,78％)为灰白色粉末:1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.47-1.49(m,2H),2.83-2.91(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.60-3.68(m,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(br.s,1H),7.82(br.s,1H),8.64(d,J＝6.9Hz,1H),13.08(br.s,1H)；M+H＝384
实施例615
(R)-8-氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d咪唑-2-甲酰胺(80mg,0.21mmol)的哌啶(2mL)溶液的压力管中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(158mg,1.04mmol)和碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)。将得到的溶液鼓泡通入氮气脱氧5分钟，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.01mmol)。再持续鼓泡通入氮气2分钟并在氮气气氛下将压力管封闭。将反应混合物升温至40℃持续2hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空下蒸发至硅胶(～1.0g)上。将干上载的物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:含有0-4％梯度的7M氨的甲醇溶液的DCM)，得到标题化合物(27mg,0.066mmol,31％)，为锈棕色固体:1HNMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.63(d,J＝11.03Hz,2H),1.90(s,3H),2.45(s,3H),2.91-3.00(m,2H),3.46(td,J＝7.09,4.10Hz,1H),3.66(td,J＝8.12,3.94Hz,1H),6.33(s,1H),6.94(d,J＝10.09Hz,1H),8.31(d,J＝7.25Hz,1H)；M+1＝407.
实施例616
(R)-8-氟-9-(3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(73mg,0.19mmol)的哌啶(2mL)溶液的压力管中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(140mg,0.95mmol)和碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)。将得到的溶液鼓泡通入氮气脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(11mg,0.01mmol)。再持续鼓泡通入氮气2分钟，在氮气气氛下将压力管封闭。将反应混合物升温至40℃持续6hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(20mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)、水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空蒸发至硅胶(～1.0g)上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载的物质(洗脱剂:含有0-8％梯度的7M氨的甲醇溶液的DCM)，得到标题化合物(35mg,0.087mmol,46％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.64(d,J＝9.77Hz,2H),1.97(s,3H),2.96(qd,J＝7.88,2.84Hz,2H),3.43-3.50(m,1H),3.66(td,J＝8.12,4.26Hz,1H),6.91(d,J＝10.09Hz,1H),7.46(t,J＝4.89Hz,1H),8.32(d,J＝7.57Hz,1H),8.86(d,J＝5.04Hz,2H)；M+H＝404.
实施例617
8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(400mg69％纯度)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液的压力管中引入碳酸钾(134mg,0.97mmol)和甲基碘(207mg,1.46mol)。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续2.5hr并在室温下持续12hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物混悬在乙酸乙酯(30mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10m)、水(2x10ml)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空蒸发得到粗标题化合物(389mg，77％纯度LCMS-UV215)，为橙棕色粘性固体，没有进一步纯化将其用于下面步骤。为了鉴定目的，将一些粗产物通过超声溶取并混悬在乙酸乙酯中，并过滤收集产物，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.48(t,J＝7.09Hz,3H),1.69-1.74(m,2H),2.92-3.00(m,2H),3.50(td,J＝7.57,3.78Hz,1H),3.56(td,J＝8.35,3.78Hz,1H),3.94(s,3H),4.46(q,J＝7.15Hz,2H),6.79(d,J＝8.83Hz,1H),8.83(d,J＝6.62Hz,1H)；M+1＝427.
实施例618
8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(389mg，LCMS-UV215纯度为77％)的在氨甲醇溶液(6mL7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至44℃持续48hr。冷却至室温后，取样0.5mL等份的有沉淀的溶液，并过滤收集固体。将滤液合并回反应混合物中并真空下浓缩得到粗标题化合物(329mg，LCMS-UV215纯度为77％)，为黄褐色固体，没有进一步纯化将其用于下面步骤。为了鉴定目的，将过滤分离的无色固体进行分析:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.69-1.74(m,2H),2.92-3.00(m,2H),3.47(td,J＝7.49,3.63Hz,1H),3.57(td,J＝8.28,3.63Hz,1H),4.00(s,3H),5.39(br.s.,1H),6.81(d,J＝8.51Hz,1H),7.36(br.s.,1H),8.73(d,J＝6.94Hz,1H)；M+H＝398.
实施例619
(R)-8-氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(110mg LCMS-UV215纯度为77％)的哌啶(2mL)溶液的压力管中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇＊(211mg,1.39mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.01mmol)并再持续鼓泡通入氮气2分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续3hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5ml)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(洗脱剂:含有0-4％梯度的7M氨的甲醇溶液的二氯甲烷)，得到蜡状黄褐色固体，将其超声在乙腈(0.3mL)中浆化，并通过过滤收集沉淀物，得到标题化合物(53mg,0.126mmol,60％)，为灰白色固体:1H NMR(250MHz,9:1CDCl3/d4-甲醇)δ1.57-1.68(m,2H),1.93(s,3H),2.56(s,3H),2.90(qd,J＝7.97,3.20Hz,2H),3.38-3.46(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.91(s,3H),6.76(d,J＝10.05Hz,1H),8.38(d,J＝7.31Hz,1H)；M+1＝422.
实施例620
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(110mg，77％纯度LCMS-UV215)的哌啶(2mL)溶液的压力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(117mg,1.39mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.01mmol)并再持续鼓泡通入氮气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭和将反应混合物升温至40℃持续3hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5ml)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(洗脱剂:含有0-4％梯度的7M氨的甲醇溶液的二氯甲烷)，得到蜡状黄褐色固体，将其在超声下在乙腈(0.3mL)中浆化，并通过过滤收集沉淀物得到标题化合物(39mg,0.11mmol,52％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.49(s,6H),1.51(d,J＝10.40Hz,2H),2.93(qd,J＝7.88,2.84Hz,2H),3.54(td,J＝7.09,4.10Hz,1H),3.65(td,J＝8.28,3.31Hz,1H),3.89(s,3H),5.55(s,1H),7.11(d,J＝10.72Hz,1H),7.42(s,1H),7.89(s,1H),8.34(d,J＝7.57Hz,1H)；M+H＝354.
实施例621
(R)-8-氟-9-(3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(110mg，77％纯度LCMS-UV215)的哌啶(2mL)溶液的压力管中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(205mg,1.39mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.01mmol)并再持续鼓泡通入氮气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续3hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5ml)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物(洗脱剂:含有0-3％梯度的7M氨的甲醇溶液的二氯甲烷)，得到淡黄色固体，利用超声将其在乙腈(0.3mL)中浆化，并通过过滤收集沉淀物得到标题化合物(32mg,0.077mmol,37％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.68-1.74(m,2H),2.06(s,3H),2.94(qd,J＝7.99,3.15Hz,2H),3.45(td,J＝7.17,3.94Hz,1H),3.56(td,J＝8.04,3.78Hz,1H),3.99(s,3H),5.26(s,1H),5.32(br.s.,1H),6.78(d,J＝9.77Hz,1H),7.32(t,J＝4.89Hz,1H),7.36-7.47(m,1H),8.44(d,J＝7.25Hz,1H),8.84(d,J＝4.73Hz,2H)；M+H＝418.
实施例622
(R)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺和(S)-8-氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(134mg,0.31mmol)的哌啶(3mL)溶液的压力管中引入3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮*(141mg,1.01mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.02mmol)并再持续鼓泡通入氮气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭，并将反应混合物升温至55℃持续3hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物在乙酸乙酯(25mL)中浆化，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(5ml)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。再次溶解在乙腈(10ml)中后，将溶液在真空下再真蒸发，得到棕色固体。将固体混悬在乙腈中并将浆体超声数分钟。通过抽滤收集固体并用乙腈(0.2mL)洗涤过滤器得到标题化合物。将滤液真空吸附在硅胶上并通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:含有0-4％甲醇的二氯甲烷)，合并含有产物的流分，并真空浓缩。将残留物混悬在乙腈(0.2mL)中，过滤并用另外的乙腈(4滴)洗涤滤器，得到第二批次的标题化合物。合并两批产物得到外消旋的标题化合物(85mg,0.21mmol,68％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.66-1.75(m,2H),2.39(dt,J＝12.77,8.28Hz,1H),2.65-2.73(m,1H),2.90-3.01(m,5H),3.39(td,J＝9.14,2.52Hz,1H),3.46(td,J＝7.49,3.63Hz,1H),3.50-3.61(m,2H),3.85(br.s.,1H),3.99(s,3H),5.65(br.s.,1H),6.81(d,J＝10.09Hz,1H),7.39-7.48(m,1H),7.44(br.s.,1H),8.44(d,J＝7.57Hz,1H)；M+1＝409.将对映异构体通过手性HPLC分离。没有测定丙炔醇立体中心处的绝对立体化学。
实施例623
8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(100mg，69％纯度LCMS-UV215)、碳酸钾(50mg,0.36mmol)和碘化钠(73mg,0.48mmol)的混合物引入5-(氯甲基)-1-甲基吡唑(64mg,0.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。升温至50℃持续4hr后，将反应混合物在真空下蒸发。将残留物混悬在乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤并将有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液真空蒸发在硅胶上并将干上载物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)。得到标题化合物(78mg,0.15mmol,88％)，为无色油状物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(t,J＝7.3Hz,3H),1.67-1.74(m,2H),2.92(dq,J＝8.2,2.8Hz,2H),3.38(dt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.58(dt,J＝8.2,3.8Hz,1H),3.92(s,3H),4.42(q,J＝6.9Hz,2H),5.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.74(s,2H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(d,J＝6.9Hz,1H)；M+1＝507.
实施例624
8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(77mg,0.15mmol)的在氨甲醇溶液(5mL7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至44℃持续48hr。将反应混合物蒸发得到标题化合物(67mg,0.14mmol,93％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.65(d,J＝11.35Hz,2H),2.93-3.02(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.64(td,J＝8.04,4.10Hz,1H),3.89(s,3H),5.61(d,J＝1.89Hz,1H),5.88(s,2H),6.93(d,J＝8.83Hz,1H),7.30(d,J＝1.89Hz,1H),8.79(d,J＝6.94Hz,1H)；M+H＝478.
实施例625
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(67mg,0.14mmol)的哌啶(2mL)溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(68mg,0.81mmol)和碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.01mmol)并再持续鼓泡通入氮气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至50℃持续4hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(30mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:含有0-4％梯度的7M氨的甲醇溶液的二氯甲烷)，得到标题化合物(47mg,0.11mmol,78％)，为灰白色微细结晶:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.64-1.72(m,8H),2.43(br.s.,1H),2.90(qd,J＝7.93,3.00Hz,2H),3.31-3.40(m,1H),3.54-3.61(m,1H),3.92(br.s.,3H),5.49(br.s.,1H),5.87(s,2H),6.83(d,J＝10.09Hz,1H),7.42(br.s.,1H),8.42(d,J＝7.57Hz,1H)；M+1＝434.
实施例626
3-(2-氯苄基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸酯(100mg LCMS-UV215纯度为69％)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中引入碳酸钾(50mg,0.36mmol)和2-氯苄基溴(75mg,0.36mmol)。升温至44℃持续20hr后，将反应混合物在真空下蒸发并将残留物混悬在乙酸乙酯(35mL)中。将混悬液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(2x15mL)和盐水(1x10mL)洗涤，然后将有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤后，将有机萃取物在真空下浓缩并用超声将得到的固体残留物在乙醚(0.3mL)中浆化。将浆体过滤得到标题化合物(89mg,0.17mmol,100％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42(t,J＝7.09Hz,3H),1.62-1.69(m,2H),2.79-2.87(m,2H),3.22(td,J＝7.41,3.78Hz,1H),3.54(td,J＝8.28,3.94Hz,1H),4.41(q,J＝7.25Hz,2H),5.78(s,2H),6.35(d,J＝7.88Hz,1H),6.81(d,J＝8.51Hz,1H),7.11(td,J＝7.57,0.95Hz,1H),7.22(t,J＝7.72Hz,1H),7.42(dd,J＝7.88,0.95Hz,1H),8.92(d,J＝6.62Hz,1H)；M+1＝537/539.
实施例627
3-(2-氯苄基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有3-(2-氯苄基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(89mg,0.17mmol)的在氨甲醇溶液(5mL7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至44℃持续36hr。将反应混合物蒸发得到标题化合物(86mg,0.17mmol,100％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.63(d,J＝11.35Hz,1H),2.81(dd,J＝7.72,3.00Hz,2H),3.14-3.23(m,1H),3.54(td,J＝8.43,4.26Hz,1H),5.39(br.s,1H),5.92(s,1H),6.42(d,J＝7.57Hz,1H),6.82(d,J＝8.83Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.41(d,J＝0.95Hz,1H),7.44-7.66(m,1H),8.83(d,J＝6.94Hz,1H)；M+1＝530/532.
实施例628
3-(2-氯苄基)-8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向3-(2-氯苄基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(86mg,0.17mmol)的哌啶(2mL)溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(71mg,0.84mmol)和碘化亚铜(I)(2mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(10mg,0.01mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至50℃持续4hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(30mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法部分纯化干上载的物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)，随后将产物混悬在乙腈/水(9:1,0.6mL)中。过滤得到标题化合物(31mg,0.07mmol,41％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.61-1.66(m,2H),1.68(s,6H),2.15(br.s.,1H),2.76-2.85(m,2H),3.17(td,J＝7.33,3.63Hz,1H),3.54(td,J＝8.28,3.63Hz,1H),5.34-5.40(m,1H),5.90(s,2H),6.41-6.46(m,1H),6.83(d,J＝9.77Hz,1H),7.12(dd,J＝15.29,1.10Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.38-7.45(m,2H),8.46(d,J＝7.57Hz,1H)；M+1＝464/466.
实施例629
3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸酯(100mg，LCMS-UV215纯度为69％)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液的压力管引入碳酸铯(79mg,0.24mmol)和氯二氟乙酸甲酯(825mg,5.71mmol)。将反应混合物以25℃的步阶从50℃升温至100℃，在各温度保持1hr。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩并再混悬在乙酸乙酯(20mL)中。过滤后，将滤液在真空下吸附在硅胶上并将干上载物质通过硅胶快速柱色谱法纯化得到标题化合物(12mg LCMS-UV215纯度为52％)。该化合物没有进一步纯化即用于下面合成步骤。M+H＝463.
实施例630
3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(11mg,LCMS-UV215纯度为52％)的在氨甲醇溶液(5mL的7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至44℃持续36hr。将反应混合物蒸发，得到标题化合物(12mg LCMS-UV215纯度为80％)，为无色固体，没有纯化将其进行下面合成步骤:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.70-1.16(m,2H),2.95-3.02(m,2H),3.59(td,J＝8.2,3.5Hz,1H),3.86-3.91(m,1H),5.58(br.s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(br.s,1H),8.71(d,J＝6.6Hz,1H),8.75(t,J＝58.6Hz,1H)；M+H＝434.
实施例631
3-(二氟甲基)-8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(12mg LCMS-UV215纯度为80％)的哌啶(0.5mL)溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(12mg,0.14mmol)和碘化亚铜(I)(0.3mg,0.001mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.6mg,0.001mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续2hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(20mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x7mL)、水(2x7mL)和盐水(7mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法部分纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)，然后将产物混悬在乙腈/水(3:1,0.4mL)中。过滤得到标题化合物(4.5mg,0.011mmol,6％历经3步骤)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.67(s,6H),1.73(d,J＝11.35Hz,2H),2.93-3.04(m,2H),3.60(td,J＝7.96,3.31Hz,1H),3.84-3.92(m,1H),5.56(br.s.,1H),6.87(d,J＝10.09Hz,1H),7.42(br.s.,1H),8.40(d,J＝7.57Hz,1H),8.75(t,J＝58.40Hz,1H)；M+H＝390.
实施例632
9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(500mg,1.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中引入碳酸钾(175mg,1.27mmol)和甲基碘(270mg,1.90mmol)。将反应混合物升温至40℃持续3hr。将反应混合物在真空下浓缩后，将残留物混悬在乙酸乙酯(50mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物在该阶段过滤得到标题化合物(94mg,0.23mmol)，为高纯度无色固体。用硫酸钠干燥后，将滤液再过滤并在真空下浓缩得到另外的稍微低纯度的标题化合物(395mg，LC-UV215纯度为93％)。该物质没有进一步纯化即用于下面合成步骤。为了鉴定目的，分析较高纯度批次：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.49(t,J＝7.09Hz,3H),1.68-1.74(m,2H),2.89-2.99(m,2H),3.50(td,J＝7.49,3.94Hz,1H),3.60(td,J＝8.28,3.63Hz,1H),3.95(s,3H),4.47(q,J＝7.04Hz,2H),6.80(d,J＝7.88Hz,1H),7.41(dd,J＝7.88,1.89Hz,1H),8.82(s,1H)；M+1＝409.
实施例633
9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(489mg,1.20mmol)的在氨甲醇溶液(10mL的7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至45℃持续24hr。将反应混合物蒸发得到标题化合物(435mg,1.15mmol,96％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.48(d,J＝10.09Hz,2H),2.90(qd,J＝7.72,3.00Hz,2H),3.51-3.56(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.90(s,3H),6.92(d,J＝7.88Hz,1H),7.37(dd,J＝7.88,1.89Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),8.64(d,J＝1.58Hz,1H)；M+H＝380.
实施例634
9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.26mmol)的哌啶(2mL)溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(89mg,1.05mmol)和碘化亚铜(I)(2.5mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)，并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续2.5hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(25mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)、水(2x10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)，随后将产物混悬在乙腈(0.6mL)中。通过过滤收集固体，得到标题化合物(4.5mg,0.011mmol,4％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.65(s,6H),1.71(d,J＝9.46Hz,2H),2.15(br.s.,1H),2.91-3.00(m,2H),3.48(td,J＝7.41,3.78Hz,1H),3.65(td,J＝8.04,3.47Hz,1H),4.01(s,3H),5.37(br.s.,1H),7.03(d,J＝7.57Hz,1H),7.14(dd,J＝7.72,1.42Hz,1H),7.49(br.s.,1H),8.47(br.s.,1H)；LC-MS:m/z＝+336.10(M+H)+
实施例635
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.26mmol)的哌啶(2mL)溶液中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(160mg,1.05mmol)和碘化亚铜(I)(2.5mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭，并将反应混合物升温至40℃持续2.5hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(25mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)、水(2x10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)，随后将产物混悬在乙腈(0.8mL)中。通过过滤收集固体得到标题化合物(80mg,0.20mmol,77％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.61-1.73(m,2H),2.05(s,3H),2.65(s,3H),2.94(q,J＝8.62Hz,2H),3.47(td,J＝7.25,3.47Hz,1H),3.57-3.70(m,2H),4.01(s,3H),5.57(br.s.,1H),7.02(d,J＝7.88Hz,1H),7.17(d,J＝7.88Hz,1H),7.70(br.s.,1H),8.51(s,1H)；M+H＝404.
实施例636
(R)-9-(3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(100mg,0.26mmol)的哌啶(2mL)溶液中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(156mg,1.05mmol)和碘化亚铜(I)(2.5mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭，并将反应混合物升温至40℃持续2.5hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(25mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)、水(2x10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)，随后将产物混悬在乙腈(0.8mL)中。通过过滤收集固体，得到标题化合物(51mg,0.13mmol,50％)，为灰白色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.69(d,J＝10.72Hz,2H),2.06(br.s.,2H),2.93(qd,J＝7.99,3.15Hz,2H),3.46(td,J＝7.25,3.78Hz,1H),3.62(td,J＝8.12,3.63Hz,1H),3.99(s,3H),5.16-5.44(m,2H),6.99(d,J＝7.57Hz,1H),7.15(d,J＝7.57Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.52(br.s.,1H),8.49(s,1H),8.85(br.s.,2H)；M+H＝400.
实施例637
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺和(S)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(110mg,0.29mmol)的哌啶(3mL)溶液中引入3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮＊(121mg,0.87mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(17mg,0.01mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续2.5hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(25mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)、水(2x10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)得到外消旋的标题化合物(107mg,0.27mmol,93％)，为橙棕色泡沫状物。将该样品通过手性-LC柱拆分(柱:Chiralpak AD25cm,洗脱剂:乙醇)得到标题化合物，为单个异构体(27mg,0.07mmol,24％)。没有测定各异构体的丙炔醇立体中心处的绝对立体化学。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.63-1.74(m,2H),2.41(dt,J＝12.69,8.32Hz,1H),2.68(ddd,J＝12.69,6.86,2.52Hz,1H),2.94(quin,J＝7.96Hz,2H),2.99(s,3H),3.41(td,J＝9.06,2.68Hz,1H),3.47(td,J＝7.33,3.94Hz,1H),3.51-3.57(m,1H),3.64(td,J＝8.04,3.47Hz,1H),4.00(s,3H),4.26(br.s.,1H),6.05(br.s.,1H),7.02(d,J＝7.88Hz,1H),7.17(dd,J＝7.72,1.73Hz,1H),7.63(br.s.,1H),8.51(s,1H)；LC-MS:m/z＝+391.10(M+H)+
实施例638
9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯的合成。
向9-碘-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(150mg,0.38mmol)、碳酸钾(79mg,0.57mmol)和碘化钠(114mg,0.76mmol)的混合物引入3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吲唑(137mg,0.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。升温至50℃持续2hr后，将反应混合物在真空下蒸发。将残留物混悬在乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。将碱性水萃取物用乙酸乙酯(3x10ml)洗涤后，合并所有的有机萃取物，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤乙酸乙酯萃取物后，将滤液在真空下蒸发在硅胶上。将干上载物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(198mg,0.37mmol,97％)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.55-1.57(m,2H),2.79(dq,J＝8.2,2.8Hz,2H),3.53(td,J＝7.9,3.8Hz,1H),3.73(td,J＝7.6,4.1Hz,1H),3.99(s,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),6.13(s,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.9,6.3,1.3Hz,1H),7.32-7.34(m,3H),7.41(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.89(s,1H)；M+H＝539.
实施例639
9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
将含有9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(198mg,0.37mmol)的在氨甲醇溶液(7mL7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至50℃反应8天。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在甲醇(0.8mL)中并通过抽滤收集固体，得到标题化合物，为灰白色固体(164mg,0.32mmol,86％):1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.48-1.57(m,2H),2.71-2.87(m,2H),3.52(td,J＝8.15,4.42Hz,1H),3.79(td,J＝7.54,3.81Hz,1H),3.99(s,3H),5.44(br.s.,3H),6.24(s,2H),6.78(d,J＝7.92Hz,1H),7.03-7.11(m,1H),7.31-7.41(m,3H),7.53(dt,J＝8.22,0.91Hz,1H),8.71(d,J＝1.83Hz,1H)；M+H＝510.
实施例640
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺和(S)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺的合成。
向-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氢-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酰胺(164mg,0.32mmol)的哌啶(4mL)溶液中引入3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(134mg,0.97mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.01mmol)。鼓泡通入氮气将溶液脱氧5分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.02mmol)并再持续鼓气两分钟。在氮气气氛下将压力管封闭并将反应混合物升温至40℃持续3hr。将反应混合物在真空下蒸发后，将残留物混悬在乙酸乙酯(40mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法(洗脱剂:含有0-6％梯度的7M氨的甲醇溶液的二氯甲烷)纯化干上载物质后，将部分纯化的产物混悬在乙腈(0.5mL)中，并通过过滤收集得到的固体，得到外消旋的标题化合物(46mg,0.09mmol,28％)，为无色固体。将该样品通过手性-SFC(25cm Phenomenex Lux Cellulose-2柱，85:15二氧化碳/甲醇)拆分，得到标题化合物(17mg,0.033mmol,10％)，为无色固体。没有测定各异构体的丙炔醇立体中心处的绝对立体化学。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.36(dt,J＝12.7,8.6Hz,1H),2.69(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),2.78-2.86(m,2H),2.97(s,3H),3.33-3.42(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.80-3.88(m,1H),3.98(s,3H),5.55(s,1H),6.26(s,2H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.62(s,1H)；M+H＝521.
实施例641
2-溴-8-氯-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9-甲醛的合成。
在0-5℃、氮气气氛下，历经10分钟向无水N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)滴加引入三氯所磷(0.09mL,0.94mmol)并将反应混合物升温至室温持续1hr。将反应混合物冷却至+5-10℃并引入2-溴-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-8(9H)-酮(100mg,0.37mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液。在该温度下1hr后，将反应混合物升温至72℃持续3.5hr。冷却至室温后，引入冰-水(～5mL)并将水溶液用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发，得到粗标题化合物(125mg，79％纯度LC-MS(UV215)，为橙色蜡状物。该化合物没有进一步纯化即用于下面合成步骤:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.66-1.74(m,2H),2.76-2.84(m,2H),3.36(td,J＝7.88,4.10Hz,1H),3.48(td,J＝7.88,4.10Hz,1H),6.91(d,J＝8.83Hz,1H),7.96(d,J＝7.25Hz,1H),10.33(s,1H)
实施例642
9-溴-8-氟-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成。
向含有2-溴-8-氯-3-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[7]轮烯-9-甲醛(125mg，79％纯度LCMS-UV215)的无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液的压力管中引入巯基乙酸乙酯(46mg,0.38mmol，为在0.5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液)和细粉碳酸钾(53mg,0.38mmol)。升温至60℃保持4hr后，将反应混合物在真空下浓缩，将残留物混悬在乙酸乙酯(15mL)中并用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空下吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化干上载物质(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(39mg,0.10mmol,27％历经2步骤)，为无色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.40(t,J＝7.09Hz,3H),1.71(d,J＝8.83Hz,2H),2.86-2.95(m,2H),3.57(m,2H),4.37(q,J＝7.04Hz,2H),6.91(dd,J＝9.14,2.21Hz,1H),8.06(dd,J＝6.94,2.21Hz,1H),8.22(d,J＝1.89Hz,1H)；M+1＝381/383.
实施例643
9-溴-8-氟-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的合成。
将含有9-溴-8-氟-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯(32mg,0.08mmol)的在氨甲醇溶液(5mL的7.0M氨的甲醇溶液)中的溶液的压力管升温至45℃保持两个星期。将反应混合物蒸发得到标题化合物(31mg,0.08mmol,100％)，为淡棕色固体:1H NMR(500MHz,d4-甲醇)δ1.61-1.68(m,2H),2.93-3.02(m,2H),3.59(td,J＝7.33,4.26Hz,1H),3.67(td,J＝8.04,3.78Hz,1H),7.05(d,J＝9.46Hz,1H),8.18(d,J＝6.94Hz,1H),8.39(s,1H)；M+1＝352/354.
实施例644
8-氟-9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺的合成。
向含有9-溴-8-氟-5,6-二氢-4H-4,6-桥亚甲基苯并[3,4]环庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酰胺(31mg,0.08mmol)的1:1N,N-二甲基甲酰胺/三乙胺(0.8mL)溶液的压力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(181mg,2.16mmol)、碘化亚铜(I)(2mg,0.01)并将氮气鼓泡通入溶液3分钟。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)并再持续鼓入氮气两分钟，然后在氮气气氛下将压力管封闭。将反应混合物升温至80℃保持20hr。再用2-甲基-3-丁炔-2-醇(181mg,2.16mmol)、碘化亚铜(I)(2mg,0.01)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)处理并升温至100℃另外反应7hr。冷却至室温后，将反应混合物在真空下蒸发，并将残留物再溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并将滤液吸附在硅胶上。通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯)得到部分纯化产物，为棕色固体。在数次乙腈溶解-蒸发(真空中)循环后，将得到的固体残留物在乙腈(1.0mL)中浆化，并过滤收集得到标题化合物(17mg,0.05mmol,62％)，为淡-棕色固体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.68(s,6H),1.71-1.73(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.53-3.62(m,2H),6.87(d,J＝10.09Hz,1H),7.92(d,J＝6.94Hz,1H),8.06(s,1H)；M+H＝356.
实施例645
9-溴-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-溴-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(化合物61-4,196页,WO 2011/036280)(0.3g,0.89mmol)的在7M氨溶液(在甲醇中,4ml)中的混悬液在微波装置中加热至120-125℃保持2.5小时。冷却后，将混合物在室温下放置18小时，之后将溶剂在真空下除去并将残留物溶取在四氢呋喃中。并预吸附在小量的硅胶上。通过FCC(硅胶,20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到245mg(89％)的标题化合物。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 3.18(2H,t,J＝5.79Hz),4.46(2H,t,J＝5.79Hz),6.71(1H,s),7.18(1H,dd,J＝8.60,0.69Hz),7.39(1H,br.s.),7.51(1H,ddd,J＝8.68,2.44,0.76Hz),7.84(1H,br.s.),8.19(1H,dd,J＝2.44,0.76Hz))；M+1＝308/310.
实施例646
9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
在氩气气流下，将9-溴-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(100mg,0.32mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(300μl,3.07mmol)和碘化亚铜(I)(10mg,0.05mmol)的哌啶(1.5ml)混合物超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(38mg,0.03mmol)后，将混合物在60℃下加热18小时，之后浓缩。将残留物溶取在乙酸乙酯(300ml)中并用1M盐酸(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并预吸附在小量的硅胶上。通过FCC(硅胶，0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化获得粗产物，将其通过prep HPLC进一步纯化得到70mg(69％产率)的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(6H,s),3.16(2H,t,J＝5.72Hz),4.48(2H,t,J＝5.87Hz),5.49(1H,s),6.71(1H,s),7.19(1H,d,J＝8.39Hz),7.33(1H,dd,J＝8.39,2.14Hz),7.35(1H,s),7.79(1H,s),7.98(1H,d,J＝1.98Hz)；M+H＝312.
实施例647
1-(丁-3-炔-1-基氧基)-4-碘-2-硝基苯的合成。
将1-氟-4-碘-2-硝基-苯(5.0g,0.02mol)、3-丁炔-1-醇(1.57ml,0.02mol)和碳酸钾(2.86g,0.02mol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物加热至100℃保持18小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)之间分配。将有机层分离，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并预吸附在小量的硅胶上。通过FCC(硅胶,0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，获得3.7g(56％)的标题化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δppm 2.06(1H,t,J＝2.66Hz),2.75(2H,td,J＝7.16,2.74Hz),4.22(2H,t,J＝7.08Hz),6.88(1H,d,J＝8.83Hz),7.81(1H,dd,J＝8.83,2.28Hz),8.11(1H,d,J＝2.28Hz).
实施例648
2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯胺的合成。
将1-(丁-3-炔-1-基氧基)-4-碘-2-硝基苯(3.7g,11.67mmol)的乙醇(50ml)和乙酸(3ml)混悬液在60℃下加热直至所有固体物质溶解。加入铁粉(4.0g,72.0mmol)和氯化铁(III)六水合物(0.41g,1.52mmol)后，将混合物在回流下搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，之后溶取在乙酸乙酯(150ml)中并预吸附在硅胶上。将残留物通过FCC(硅胶,0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到2.9g(87％)的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.04(1H,t,J＝2.67Hz),2.70(2H,td,J＝6.75,2.67Hz),4.05(2H,b.s.),4.10(2H,t,J＝6.79Hz),6.54(1H,d,J＝8.39Hz),7.01(1H,dd,J＝8.39,2.14Hz),7.04(1H,d,J＝2.14Hz)；M+1＝288.
实施例649
2-{2-[2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯基]肼-1-亚基}-2-氯乙酸乙酯的合成。
将乙酸钠(1.29g,15.7mmol)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(1.4ml,10.0mmol)的乙醇(125ml)混合物在室温下搅拌1小时然后冷却至0℃。在一分开的烧瓶中，将2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯胺(2.81g,9.79mmol)的盐酸(6M,6.8ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物冷却至0℃，之后缓慢加入亚硝酸钠(685mg,9.79mmol)的水(～10ml)溶液。在冷条件下搅拌30分钟后，将重氮盐混合物用小量的水洗到乙醇溶液中。将得到的溶液在0℃下搅拌1小时，之后加入水(600ml)和乙酸乙酯(200ml)。分离后将水层再用乙酸乙酯(2x200ml)萃取并将合并的萃取液用盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物用乙酸乙酯共蒸发(2x)，得到3.96g(96％)的标题化合物，为晶体状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.43(3H,t,J＝7.17Hz),2.06(1H,t,J＝2.67Hz),2.73(2H,td,J＝6.49,2.59Hz),4.17(2H,t,J＝6.48Hz),4.41(2H,q,J＝7.17Hz),6.64(1H,d,J＝8.39Hz),7.27(1H,dd,J＝8.70,2.14Hz),7.82(1H,d,J＝2.14Hz),8.81(1H,s)；M+23＝443.
实施例650
9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
向2-{2-[2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯基]肼-1-亚基}-2-氯乙酸乙酯(3.9g,9.27mmol)的甲苯(800ml)溶液中加入三乙胺(13ml,9.32mmol)然后将混合物在回流下搅拌(加热块在125℃)18小时。冷却至环境温度后加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，并将混合物转移到分离烧瓶中。将有机层分离，用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并预吸附到小量的硅胶上。通过FCC(硅胶,0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化获得2.63g(74％)的标题化合物，为结晶固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.43(3H,t,J＝7.17Hz),3.09(2H,t,J＝6.03Hz),4.45(2H,q,J＝7.17Hz),4.53(2H,t,J＝6.10Hz),6.81(1H,s),6.93(1H,d,J＝8.54Hz),7.61(1H,dd,J＝8.54,2.14Hz),8.28(1H,d,J＝2.14Hz)；)；M+1＝385
实施例651
9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(300mg,0.78mmol)在7M氨溶液(在甲醇中,3ml)中的混悬液在微波装置中加热至130℃保持70分钟。冷却后真空下除去挥发物，并将残留物通过FCC(硅胶,20-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到99mg(36％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO,500MHz)δ3.17(2H,t,J＝5.8Hz),4.47(2H,t,J＝5.9Hz),6.71(1H,s),7.03(1H,d,J＝8.5Hz),7.36(1H,s),7.66(1H,dd,J＝8.5,2.2Hz),7.81(1H,s),8.29(1H,d,J＝2.2Hz)；M+1＝356
实施例652
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(100mg,0.28mmol)、(R)-2-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇(70mg,0.46mmol)和碘化亚铜(I)(10mg,0.05mmol)的哌啶(1.5ml)的混合物在氩气流下超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.035mmol)后，将混合物在60℃下加热3小时，之后浓缩。将残留物溶取在乙酸乙酯(100ml)中并预吸附到小量的硅胶上。通过FCC(硅胶,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到固体残留物，将其从庚烷/二氯甲烷(～10ml,2/1)中重结晶。过滤并在高真空下将晶状物质干燥，得到53mg(40％)的标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.83(3H,s),2.61(3H,s),3.17(2H,t,J＝5.80Hz),4.49(2H,t,J＝5.80Hz),6.71(1H,s),6.74(1H,s),7.22(1H,d,J＝8.39Hz),7.35(1H,s),7.38(1H,dd,J＝8.32,2.06Hz),7.81(1H,s),8.03(1H,d,J＝1.98Hz)；M+1＝380.
实施例653
4,4-二溴-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
将9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(1.22g,6.87mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.22g,6.87mmol)和过氧化二苯甲酰(70％,0.11g,0.31mmol)的四氯化碳(50ml)混悬液加热至75℃，之后加入偶氮双异丁腈(51mg,0.31mmol)。将温度升至温和回流并将混合物搅拌3小时。再加入N-溴琥珀酰亚胺(601mg,3.38mmol)，然后加入过氧化二苯甲酰(70％,0.11g,0.31mmol)和偶氮双异丁腈(51mg,0.31mmol)并在回流下搅拌另外5小时。冷却后，在真空下除去溶剂。将残留物溶取在乙酸乙酯(300ml)中，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤然后预吸附到小量的硅胶上。通过FCC(硅胶,0-10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化获得935mg(47％)的标题化合物，为无色结晶固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.46(3H,t,J＝7.10Hz),4.47(2H,q,J＝7.17Hz),4.79(2H,s),6.94(1H,d,J＝8.39Hz),7.55(1H,s),7.60(1H,dd,J＝8.55,2.14Hz),8.65(1H,d,J＝1.98Hz)；M+1＝543.
实施例654
9-碘-4-氧代-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
将4,4-二溴-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(0.93g,1.71mmol)的丙酮(40ml)和水(10ml)溶液用硝酸银(I)(0.78g,4.59mmol)处理然后在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤除去固体并小心地用丙酮(3x50ml)洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，之后将残留物在乙酸乙酯(300ml)和盐水(100ml)之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过FCC(硅胶,0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到0.54g(79％)的标题化合物，为结晶固体。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.45(3H,t,J＝7.10Hz),4.48(2H,q,J＝7.17Hz),4.78(2H,s),7.06(1H,d,J＝8.39Hz),7.67(1H,s),7.70(1H,dd,J＝8.54,2.14Hz),8.44(1H,d,J＝2.14Hz)；M+1＝399.
实施例655
4,4-二氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的合成。
向9-碘-4-氧代-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(334mg,0.84mmol)的干燥二氯甲烷(15ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(500μl,3.78mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物在二氯甲烷(300ml)和饱和NaHCO3溶液(100ml)之间分配。分离后将有机层用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过FCC(硅胶,0-10％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，获得88mg(25％)的标题化合物，为浅黄色结晶固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.45(3H,t,J＝7.17Hz),4.48(2H,q,J＝7.12Hz),4.59(2H,t,J＝11.90Hz),6.99(1H,d,J＝8.54Hz),7.34-7.36(1H,m),7.64(1H,dd,J＝8.54,2.14Hz),8.53(1H,d,J＝1.98Hz)；M+23＝443.
实施例656
4,4-二氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将4,4-二氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯(140mg,0.33mmol)在氨的甲醇溶液(7M,3ml)中的混悬液在微波装置里加热至130℃保持2小时。冷却后将溶剂在真空下除去并将残留物用小量的甲醇(3ml)洗涤。收集固体并干燥得到98mg(75％)的标题化合物。将洗涤物浓缩并将残留物通过FCC(硅胶,20-60％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到另外的25mg(19％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.81(2H,t,J＝11.75Hz),7.12(1H,d,J＝8.55Hz),7.33-7.34(1H,m),7.63(1H,s),7.71(1H,dd,J＝8.54,2.14Hz),8.19(1H,br.s.),8.67(1H,d,J＝1.98Hz)；M+1＝392.
实施例657
(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向压力管中加入4,4-二氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(65mg,0.17mmol)，然后加入哌啶(1.5ml)、四(三苯基膦)钯(0)(19.2mg,0.02mmol)、碘化亚铜(I)(3.2mg,0.02mmol)和(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(38mg,0.25mmol)。将反应容器密闭并在60℃下加热40分钟。将反应混合物冷却并在真空下浓缩，然后与二氯甲烷(2x10ml)共蒸发。将粗物质通过FCC(硅胶,1-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到34mg(49％)的标题化合物，为淡棕色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):1.81(3H,s),2.41(3H,d,J＝0.7Hz),4.85(2H,t,J＝11.7Hz),6.36(1H,d,J＝0.8Hz),6.56(1H,s),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),7.35(1H,s),7.43(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.60(1H,s),8.16(1H,s),8.37(1H,d,J＝2.0Hz)；M+23＝437.
实施例658
(R)-9-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
向压力管中加入9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(99mg,0.28mmol)，然后加入哌啶(2.0mL)、四(三苯基膦)钯(0)(32mg,0.03mmol)、碘化亚铜(I)(5mg,0.03mmol)和(2R)-2-(5-甲基-1,2-唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(63mg,0.42mmol)。将反应容器密闭并在60℃下加热30分钟。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。然后与二氯甲烷(2x10ml)共蒸发。将粗物质通过FCC(硅胶,2-8％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到59mg(56％)的标题化合物，为淡棕色固体。1H NMR(DMSO,500MHz)δ1.80(3H,s),2.41(3H,s),3.17(2H,t,J＝5.8Hz),4.49(2H,t,J＝5.8Hz),6.32–6.39(1H,m),6.52(1H,s),6.72(1H,s),7.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,s),7.37(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.79(1H,s),8.02(1H,d,J＝2.1Hz)；M+23＝401.
实施例659
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(150mg,0.42mmol)、(rac)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(100mg,0.72mmol)和碘化亚铜(I)(20mg,0.11mmol)的哌啶(2ml)混悬液在氮气流下超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.04mmol)并将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却后在真空下除去挥发物并将残留物溶取在乙酸乙酯(100ml)中并预吸附在硅胶上。通过FCC(硅胶,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到粗物质，通过从庚烷/二氯甲烷(1:1,～15ml)重结晶将其进一步纯化，得到145mg(94％)的外消旋的标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 2.30(1H,dt,J＝12.82,7.55Hz),2.57(1H,ddd,J＝12.89,6.41,4.50Hz),2.92(3H,s),3.14-3.19(2H,m),3.44-3.49(2H,m),4.49-4.54(2H,m),6.77(1H,s),7.17(1H,d,J＝8.39Hz),7.40(1H,dd,J＝8.39,1.98Hz),8.09(1H,d,J＝1.98Hz)；M+23＝389。通过SFC(Chiralcel OD-H25cm；16％甲醇:84％CO2；流速:15ml/min)分离两种对映异构体。没有测定各异构体丙炔醇处的绝对立体化学。
实施例660
(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
将4,4-二氟-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺(75％纯度,96mg,0.18mmol)、(rac)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(50mg,0.36mmol)和碘化亚铜(I)(10mg,0.05mmol)的哌啶(1ml)混合物在氮气流下超声15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg,0.04mmol)并将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却后在真空下除去挥发物并将残留物溶取在乙酸乙酯(100ml)中并预吸附在硅胶上。通过FCC(硅胶,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到93mg(81％纯度,定量)的外消旋的标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 2.32(1H,dt,J＝13.05,7.44Hz),2.59(1H,ddd,J＝12.93,6.29,4.73Hz),2.93(3H,s),3.46-3.50(2H,m),4.69(2H,t,J＝11.75Hz),7.28(1H,d,J＝8.24Hz),7.32-7.34(1H,m),7.45(1H,dd,J＝8.39,2.14Hz),8.42(1H,d,J＝1.83Hz)；LC-MS:m/z＝425.1(M+Na)+.通过SFC分离两个对映异构体(Chiralcel OD-H 25cm；16％甲醇:84％CO2；流速:15ml/min)。没有测定各异构体丙炔醇处的绝对立体化学。
制备9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酰胺的流程。
试剂和条件:a)K2CO3,DMF,XX℃,71％产率；b)氯铬酸吡啶CH2Cl2；c)(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯,K2CO3,MeOH,69％，两步；d)Fe、FeCl3-6H2O,AcOH,70℃；e)NaNO2,HCl(aq)；f)2-氯乙酰乙酸乙酯,EtOH；g)三乙胺,甲苯,125℃,62％产率；h)NH3,二氧六环,110℃.
实施例666
(1-((4-碘-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)甲醇的合成。
将1-氟-4-碘-2-硝基苯(2.50g,9.4mmol)的DMF(30mL)溶液用1-(羟基甲基)环丙基甲醇(1.91g,19mmol)和K2CO3(2.6g,19mmol)处理并将混合物在50℃下加热8小时。TLC显示芳基氟化物完全消耗。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩，通过快速柱色谱法(EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.31g,71％产率).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.36(d,J＝5.6Hz,2H),0.50(s,4H).
实施例667
1-((1-乙炔基环丙基)甲氧基)-4-碘-2-硝基苯的合成。
将(1-((4-碘-2-硝基苯氧基)甲基)环丙基)甲醇(750mg,2.15mmol)的5mL CH2Cl2溶液用氯铬酸吡啶(PCC,615mg,2.8mmol)分次处理。1小时后，加入另外的615mg的PCC。将混合物用100mL的EtOAc稀释并通过硅藻土/硅胶塞过滤(EtOAc洗涤)。浓缩给出浅黄色为油状物的醛。在0℃下，将粗的醛的甲醇(5mL)溶液用K2CO3(599mg,4.3mmol)处理，然后用(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.43mL,550mg,2.9mmol)处理。将混合物升温至室温，此时通过TLC观察到起始原料未完全转化。加入另外的200mg的(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯并将混合物在室温下搅拌过夜。除去甲醇并将残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。通过快速柱色谱法(isco,5-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到505mg的标题化合物，为灰白色固体(69％历经2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.09(s,2H),2.78(s,1H),0.98–0.89(m,4H).
实施例668
9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酸乙酯的合成。
将1-((1-乙炔基环丙基)甲氧基)-4-碘-2-硝基苯(500mg,1.47mmol)的EtOH混悬液用乙酸然后用铁粉处理。加入FeCl3-6H2O并将混合物密闭并在70℃下加热(周期性超声处理)。2小时后，TLC和LCMS显示完全转化。将混合物用～100mL的乙酸乙酯稀释并通过硅藻土和硅胶的塞过滤。得到苯胺，没有进一步纯化即用于下一步骤。将粗的苯胺混悬在2mL THF中并在0℃下，用2mL的浓HCl:水的1:1混合物处理。2min后，加入NaNO2(111mg,1.62mmol)的0.5mL水的溶液并将混合物快速搅拌(周期性超声)。在第二个烧瓶中，在室温下将2-氯乙酰乙酸乙酯(266mg,1.62mmol)和乙酸钠(195mg,2.35mmol)在7mL的乙醇中搅拌。30min后，在0℃下，将重氮化合物的溶液倾析(水冲洗)。在0℃下，将混合物搅拌30min，然后在室温下搅拌30min(完全转化到氯腙(通过LCMS)，极其非极性)。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩得到浅黄色固体，其没有纯化即用于下一步骤。在一个mw管将粗氯腙(547mg,1.23mmol)溶解在三乙胺1.3mL)和甲苯(11.5mL)中并在125℃(砂浴温度)下加热过夜。LCMS显示良好、干净地转化为标题化合物。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。通过FCC(5-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到313mg的粘性的红色/橙色油状物(62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(s,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.94(m,4H).
实施例669
9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酰胺的合成。
将9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酸乙酯(313mg,0.76mmol)的氢氧化铵(3mL)和二氧六环(2mL)溶液密闭在20mL的微波管中并在防爆屏蔽后在110℃下加热。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩得到标题化合物，其没有纯化即用于随后的操作。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(br s,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.33(br s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.22(s,2H),1.10–0.96(m,4H).
实施例670
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酰胺的合成。
将9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-4,1'-环丙烷]-2-甲酸乙酯(28mg,0.068mmol)的2mL的DMF溶液连续地用甲脒(0.2mL)和25wt％甲醇钠的甲醇溶液(0.1mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜(通过LCMS显示起始原料完全转化)。将混合物用氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。类似于本申请的其它部分所述那样，将粗酰胺溶解在DMF/TEA(0.75mL/0.25mL)中并将混合物用氮气冲洗。加入固体双(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.8mg,0.00068mmol)、碘化亚铜(1.3mg,0.0068mmol)和(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(24mg.0.17mmol)并将MW管密闭。将混合物在80℃(砂浴)下加热。在30min时完全转化。通过反相HPLC纯化得到7.2mg的标题化合物，为无色固体(27％产率).
M+1＝393.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.37–7.28(重叠的m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.44(s,1H),4.25(s,2H),3.38–3.20(m,2H),2.80(s,3H),2.44(m,1H),2.18(dt,J＝13.1,7.2Hz,1H),1.11–0.95(m,4H).
实施例671
10-溴-3-(2-氯苄基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(150mg,0.33mmol)的干燥二甲基乙酰胺(DMA,1.0mL)溶液用氮气喷洗，并用PdCl2[P(o-Tol)3]2(27mg,0.033mmol)处理。历经5min滴加脱气的2-氯苄基溴化锌(0.61M,0.96mL,0.59mmol)溶液。在氮气下将烧瓶密闭并在50℃下加热。在氮气喷洗下加入另外的0.5mL的锌试剂。30min后，LCMS显示完全消耗。将混合物用氯化铵稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。将粗残留物溶解在DMF(2mL)中并用甲酰胺(1mL)处理，然后用甲醇钠(0.5mL,25wt％的甲醇溶液)处理。在50℃下20min后，LCMS显示完全转化为酰胺。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。该酰胺没有进一步纯化即用于随后的步骤。
实施例672
(R)-3-(2-氯苄基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(S)-3-(2-氯苄基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述的那样，使10-溴-3-(2-氯苄基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺反应，通过手性SFC(Cel-1含有0.1％NH4OH的40％甲醇)纯化后，得到标题化合物。两个对映异构体的LCMS和1H NMR相同。
M+1＝501.2.；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),7.65(br s,1H),7.48(m,1H),7.31–7.10(重叠的m,4H),6.65(m,1H),6.44(s,1H),4.60(s,2H),4.49(m,1H),3.62(m,1H),3.36(m,2H),2.93(m,2H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,1H),1.64(m,2H).
实施例674
10-溴-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯(75mg,0.16mmol)的1mL DMA溶液用氮气喷洗并用((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)碘化锌(II)(1.11mL,0.59M,0.65mmol)试剂处理同时用氮气喷洗。1min后，加入固体Pd(PPh3)4(ca.10mol％)并将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用氯化铵稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。通过快速柱色谱法(12g isco,10-100％EtOAc)纯化，得到27mg的10-溴-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酸甲酯。将该产物溶取在1mL的DMF中并用0.2mL甲酰胺处理然后用0.2mL的25％wt NaOMe的MeOH溶液处理。在室温下1小时后，将混合物用氯化铵稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。该物质没有进一步纯化即用于随后的操作。
实施例675
(R)-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。
M+1＝473；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),7.61(br s,1H),7.28(重叠的s,2H),7.07(br s,1H),6.49(s,1H),6.36(s,1H),4.87(m,1H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),4.05(d,J＝5.6Hz,2H),3.63(m,1H),3.07(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.65(m,2H),1.29(s,3H).
实施例676
10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
将10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺(2.0g,4.3mmol)的15mL干燥DMA溶液和PdCl2[P(o-Tol)3]2(210mg,0.26mmol)用氮气喷洗，然后历经10min用环丙基溴化锌溶液(19mL,9.5mmol,0.5M的THF溶液)处理。将混合物在50℃下加热40min，此时在50℃、氮气喷洗下加入10mL另外的锌试剂(5mmols,1.16eq)。15min后，再加入另外的6mL的锌试剂。将混合物冷却至室温并用～5mL的氯化铵处理。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并旋蒸浓缩。将混合物溶解在DMF中并通过RPHPLC纯化。没有进一步纯化将得到的固体用于随后的操作。
实施例677
3-环丙基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。
M+1＝380；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(br s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),6.97(br s,1H),5.56(s,1H),5.26(m,1H),3.67(m,1H),3.13(m,2H),1.79–1.59(重叠的m,3H),1.49(s,6H),0.99(m,2H),0.67(m,2H).
实施例678
(±)-3-环丙基-9-氟-10-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。MS+410.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(br s,1H),7.25(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(br s,1H),5.68(s,1H),5.26(m,,1H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),3.37(s,3H),3.14(m,2H),1.81–1.59(重叠的m,3H),1.45(s,3H),0.99(m,2H),0.67(m,2H).
实施例679
(R)-3-环丙基-9-氟-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。MS+447.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(br s,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),6.92(br s,1H),6.57(s,1H),6.35(s,1H),5.26(m,1H),3.68(m,1H),314(m,1H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.77–1.61(重叠的m,3H),0.99(m,1H),0.68(m,1H).
实施例680
(R)-3-环丙基-10-(3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使10-溴-3-环丙基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。MS+419.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(br s,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(br s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4.50(m,4H),2.40(s,3H),1.80(s,3H),1.76(m,1H),0.98(m,2H),0.84(m,2H).
实施例681
(S)-3-环丙基-9-氟-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(R)-3-环丙基-9-氟-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应通过手性SFC(chiralpak AD,MeOH/NH4OH)纯化后得到标题化合物。两个对映异构体的LCMS和1H NMR相同。
M+1＝435；1H NMR(400MHz,DMSO)8.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(br s,1H),7.26(d,J＝10.2Hz,1H),6.92(br s,1H),6.51(s,1H),5.26(m,1H),3.68(m,1H),3.41–3.31(重叠的m,2H),3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,1H),1.77–1.67(重叠的m,3H),0.99(m,2H),0.68(m,2H).
实施例682
(S)-3-环丙基-9-氟-10-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(R)-3-环丙基-9-氟-10-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-2-酮反应，通过手性SFC(chiralpak AS,MeOH/NH4OH)纯化后得到标题化合物。两个对映异构体的LCMS和1H NMR相同。
M+1＝421；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.46(br s,1H),7.26(d,J＝10.1Hz,1H),6.91(br s,1H),6.40(s,1H),5.26(m,1H),3.67(m,1H),3.29–3.18(重叠的m,3H),3.14(m,2H),2.50(m,1H),2.23(m,1H),1.79–1.63(重叠的m,3H),0.99(m,2H),0.67(m,2H)。
实施例683
3-(10-溴-2-氨基甲酰基-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
类似于上面10-溴-3-环丙基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺所述，使10-溴-3-碘-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(1-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)偶联，通过快速柱色谱法纯化后得到标题化合物。
实施例684
3-(2-氨基甲酰基-9-氟-10-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
类似于一般程序E所述那样，使3-(10-溴-2-氨基甲酰基-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。
M-tBu＝439.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝7.5Hz,0H),7.71(br s,1H),7.26(d,J＝10.0Hz,1H),7.16(br s,1H),5.57(s,1H),4.87(m,1H),4.53(m,1H),4.16(m,1H),4.03(m,1H),3.67(m,1H),3.12(m,2H),1.74(d,J＝11.0Hz,2H),1.50(s,6H),1.40(s,9H).
实施例685
3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-10-((1-羟基环戊基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊醇反应得到标题化合物。
M+1＝445.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.66(br s,1H),7.24(重叠的s,2H),7.13(br s,1H),5.30(s,1H),4.89(m,1H),4.61(m,H),4.44(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m,1H),3.94(m,1H),3.67(m,1H),3.13(m,2H),1.91(重叠的m,3H),1.78(s,3H),1.71(重叠的m,4H).
实施例686
(R)-3-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺和(S)-3-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-10-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-10-溴-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，手性SFC(chiralpak AD,MeOH/NH4OH)后，得到标题化合物。两个对映异构体的LCMS和1H NMR相同。
M+1＝500.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),7.66(br s,1H),7.28(重叠的s,2H),7.14(br s,1H),6.43(s,1H),4.89(m,1H),4.76–4.51(重叠的m,2H),4.42(t,J＝7.1Hz,1H),4.20(t,J＝9.1Hz,1H),3.99(t,J＝8.1Hz,1H),3.69(m,1H),3.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.12(m,1H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.20(m,1H),1.76–1.66(m,2H),1.54(p,J＝6.2Hz,1H),0.72(m,4H).
实施例687
(R)-9-氟-10-(3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序F所述那样，使10-溴-9-氟-6,7-二氢-5H-5,7-桥亚甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物。
M+H＝403.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(d,J＝7.6Hz,1H),8.57(m,1H),7.86(m,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(br s,1H),7.34(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,1H),7.07(br s,1H),6.43(s,1H),4.91(m,1H),3.71(m,1H),3.08(m,1H),1.84(s,3H),1.68(m,2H).
实施例688
10-((1-羟基环己基)乙炔基)-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序E所述那样，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与1-乙炔基环己醇反应得到标题化合物。M+H＝409.2.
实施例689
(R)-2',2'-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,1'-环丙烷]-2-甲酰胺和(S)-2',2'-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,1'-环丙烷]-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-2',2'-二氟-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,1'-环丙烷]-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到2',2'-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,1'-环丙烷]-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，得到标题化合物的混合物并通过手性Prep HPLC分离。没有测定各异构体螺环结合处的立体化学。
化合物1:无色固体；tR＝11.2min(CHIRLPAK AD-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z)446[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.53-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.96-1.88(m,1H).
化合物2:无色固体；tR＝17.1min(CHIRLPAK AD-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z)446[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.53-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.96-1.88(m,1H).
实施例690
9-((R)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到9-((R)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，得到标题化合物的非对映异构的混合物并通过Prep HPLC分离。
灰白色固体；LC-MS(ES,m/z)406[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(m,1H),7.92(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.30-4.25(m,2H),3.70-3.60(m,1H),1.90(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例691
(R)-9-(((R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-2-酮反应，得到9-(((R)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，通过手性prep HPLC分离标题化合物的非对映异构的混合物。没有测定各异构体甲基立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:无色固体；tR＝8.5min(CHIRLPAK IA,25℃,UV-254nmMTBE:IPA＝85:15,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z)384[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.31(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70-3.59(m,1H),3.24(t,J＝6.6Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物2:无色固体；tR＝12.6min(CHIRLPAK IA,25℃,UV-254nmMTBE:IPA＝85:15,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z)384[M+1]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.31(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70-3.59(m,1H),3.24(t,J＝6.6Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例692
8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-8-氟-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到8-氟-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，通过prep HPLC纯化后，得到标题化合物的非对映异构的混合物。
无色固体；LC-MS(ES,m/z)432[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.9Hz,1H),4.25(d,J＝11.4Hz,1H),4.13(d,J＝11.4Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.66(s,3H).
实施例693
4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-溴-4,8-二氟-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到4,8-二氟-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，通过prep HPLC纯化，得到标题化合物的非对映异构的混合物。
无色固体；LC-MS(ES,m/z)420[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝9.9Hz,1H),6.07(dd,2.1,48.3Hz,1H),4.81-4。79(m,1H),4.31-4。18(m,1H),3.50-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H).
实施例694
(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到(R)-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，通过prepHPLC纯化，得到标题化合物。浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z)442[M+1]+,459[M+NH4]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.12(d,8.4Hz,1H),4.33-4.19(m,6H),3.54-3.46(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H).
实施例695
4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-4-羟基-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，通过prep HPLC纯化后得到标题化合物的非对映异构的混合物。
无色固体；LC-MS(ES,m/z)397[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.05(d,8.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.19(s,2H),3.39-3.32(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.46(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.49(s,3H).
实施例696
4-氟-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-4-氟-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过prep HPLC纯化后得到标题化合物的非对映异构的混合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z)411[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.72-4.47(m,2H),2.47(s,3H),2.07(s,3H),1.80(d,J＝8.4Hz,3H).
实施例697
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物的混合物，将其通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体甲基立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:白色固体；tR＝4.7min(CHIRLPAK OJ-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):438[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.92(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.34(d,J＝8.4Hz,3H).
化合物2:白色固体；tR＝8.2min(CHIRLPAK OJ-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):438[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.92(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.34(d,J＝8.4Hz,3H).
实施例698
(R)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺和(S)-9-((R)-3-羟基-3-(5-甲基异唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-N3,4-二甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2,3-二甲酰胺与(R)-2-(5-甲基异唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物的混合物，将其通过手性prepHPLC分离。没有测定各异构体甲基立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:白色固体。tR＝5.6min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):450[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),2.92(s,3H),2.46(s,3H),1.90(s,3H),1.34(d,J＝8.4Hz,3H).
化合物2:白色固体；tR＝9.8min(Lux Cellulose-4,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):450[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),2.92(s,3H),2.46(s,3H),1.90(s,3H),1.34(d,J＝8.4Hz,3H).
实施例699
(R)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应得到标题化合物的混合物，将其通过手性prepHPLC分离。没有测定各异构体甲基立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:白色固体；tR＝21.7min(Chiralpak IC-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):449[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.41-4。36(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.51-3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H).
化合物2:白色固体；tR＝25.9min(Chiralpak IC-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):449[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.41-4。36(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.51-3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例700
(R)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-4-羟基-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-4-羟基-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物的混合物，将其通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体甲基立体中心处的立体化学。
化合物1:白色固体；tR＝8.6min(Chiralpak IA,25℃,UV-254nmMTBE:EtOH＝90:10,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):465[M+1]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(d,J＝12.3Hz,1H),3.72(d,J＝12.3Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.65(s,3H).
化合物2:白色固体；tR＝10.7min(Chiralpak IA,25℃,UV-254nmMTBE:EtOH＝90:10,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):465[M+1]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(d,J＝12.3Hz,1H),3.72(d,J＝12.3Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.65(s,3H).
实施例701
(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-2-酮反应，通过prep HPLC纯化后，得到标题化合物的混合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):411[M+23]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(t,J＝11.7Hz,2H),3.47-3.41(m,2H),3.69-3.61(m,1H),2.44-2.35(m,1H).
实施例702
(R)-4,4-二氟-9-(3-羟基-3-(哒嗪-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,4-二氟-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(哒嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过prep HPLC纯化后，得到标题化合物的混合物。浅黄色固体；LC-MS(ES,m/z):412[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.16(dd,J＝0.6,5.1Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),4.70(t,J＝12.0Hz,2H),2.00(s,3H).
实施例703
(R)-9-((3-羟基-1-三氘代甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(S)-9-((3-羟基-1-三氘代甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-1-三氘代甲基吡咯烷-2-酮反应，通过手性prep HPLC纯化后，得到标题化合物。
化合物1:白色固体；tR＝2.8min(Chiralpak IA-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝55:45,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):370[M+1]+,387[M+NH4]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.49-3.45(m,2H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.34-2.27(m,1H).
化合物2:灰白色固体；tR＝5.7min(Chiralpak IA-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝55:45,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):370[M+1]+,387[M+NH4]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.49-3.45(m,2H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.34-2.27(m,1H).
实施例704
(R)-3-氯-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的3-氯-9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到(R)-3-氯-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，通过prepHPLC纯化后得到标题化合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):401[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.49-2.41(m,1H),2.21-2.18(m,1H).
实施例705
(S)-4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺和(R)-4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[2,3]氧杂并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯的非对映异构的混合物。所述乙酯氨解(类似于一般程序M所述的那样)后，将标题化合物的非对映异构的混合物通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体氟立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:灰白色固体；tR＝7.2min(Chiralpak OJ-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):434[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.82-4.68(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H).
化合物2:灰白色固体；tR＝12.6min(Chiralpak OJ-3,25℃,UV-254nm Hex:EtOH＝60:40,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):434[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.82-4.68(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H).
实施例706
(S)-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺和(R)-9-((R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述的那样，使外消旋的9-碘-4-甲基-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应得到标题化合物的混合物，将其通过手性prep HPLC分离。没有测定各异构体甲基立体中心处的绝对立体化学。
化合物1:浅黄白色固体；tR＝24.1min(Chiralpak IC,25℃,UV-254nm Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):390[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.56(d,J＝4.8Hz,2H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(t,J＝4.8Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.52-4.46(dd,J＝5.4,10.8Hz,1H),4.23-4.18(t,J＝10.8Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),1.95(s,3H),1.28(d,J＝7.8Hz,3H).
化合物2:灰白色固体；tR＝31.9min(Chiralpak IC,25℃,UV-254nmHex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)；LC-MS(ES,m/z):390[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.56(d,J＝4.8Hz,2H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(t,J＝4.8Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.52-4.46(dd,J＝5.4,10.8Hz,1H),4.23-4.18(t,J＝10.8Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),1.95(s,3H),1.28(d,J＝7.8Hz,3H).
实施例707
9-((3-羟基-5-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮的～1:1的非对映异构物混合物反应，通过HPLC纯化后得到标题化合物的混合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):367[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.13-8.10(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.79(s,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.90-3.78(m,1H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.81-2.74(m,0.5H),2.60-2.54(m,0.5H),2.23-2.18(m,0.5H),1.94-1.85(m,0.5H),1.32-1.25(m,3H).
实施例708
9-((2-氟-1-羟基环戊基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基-2-氟环戊醇反应，通过HPLC纯化后得到标题化合物的混合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):356[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.98-4.93(m,0.5H),4.78-4.75(m,0.5H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.30-1.75(m,6H).
实施例709
9-((1,2-二羟基环戊基)乙炔基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与1-乙炔基环戊烷-1,2-二醇反应，通过HPLC纯化后得到标题化合物的混合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):354[M+1]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),4.09(t,J＝6.6Hz,1H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.13-2.02(m,3H),1.96-1.60(m,3H).
实施例710
9-(3-羟基-3-(四氢呋喃-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使9-碘-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与2-(四氢呋喃-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，通过HPLC纯化后得到标题化合物的混合物。白色固体；LC-MS(ES,m/z):368[M+1]+,385[M+NH4]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),4.00-3.80(m,4H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.20-1.89(m,4H),1.56(s,2.0H),1.52(s,1.0H).
实施例711
(R)-4,4-二氟-9-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺的合成。
类似于一般程序G所述那样，使4,4-二氟-9-碘-3-(三氟甲基)-4,5-二氢苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮杂-2-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，通过HPLC纯化后得到标题化合物。
白色固体；LC-MS(ES,m/z):471[M+1]+,488[M+NH4]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(t,J＝12.0Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),2.93(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.38-2.25(m,1H).
实施例712
NIK酶抑制试验:核因子-κB(NF-kB)-诱导激酶(NIK)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力利用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)试验(BellBrook Labs)监测。将得自杆状病毒感染的昆虫细胞表达体系的纯化的NIK(0.2-1nM)与待测化合物一起在含有10mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、10uM ATP、0.01％Triton X-100、0.1％来自牛血的γ-球蛋白、1％二甲基亚砜(DMSO)、12ug/mL ADP抗体和4nM633示踪剂的50mM 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸缓冲液(pH 7.2)中孵育1-3.5小时。通过加入20mM 2,2',2″,2″'-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸和0.01％Brij 35终止反应。结合到抗体上的示踪剂被NIK反应中所产生的ADP置换，导致荧光偏振的降低，其可通过在633nm下激光激发用Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus读数器(Evotec AG)测定。NIK抑制剂的平衡解离常数(Ki)值从活性－抑制剂浓度曲线利用用于计算紧密结合势的Morrison二次方程计算，并且采用用于计算竞争性抑制的转换因子以及相对于其Michaelis常数(Km)的试验中所用底物的浓度。表1中列出的化合物具有下面表2所述的对于NIK的相应抑制值(NIK ADP-FP、Ki，以微摩尔浓度表示)。
表2
实施例713
细胞试验:进行多个试验以分析NIK抑制剂的细胞活性。
(1)第一个试验可用于分析是否待测化合物可以通过NIK抑制来抑制NF-kB信号而不影响细胞的存活率。在该试验中，将人胚肾293细胞用包含巨细胞病毒启动子的四环素诱导型NIK DNA构建体和两个报道基因DNA构建体稳定转染。一个报道基因编码萤火虫荧光素酶，其受来自ELAM-1基因的NF-kB响应元件的三个重复片段的控制并且反映细胞中的NIK活性水平，另一个报道基因组成性表达Renilla荧光素酶，其受单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的控制并且作为细胞活力的总的衡量。将细胞与不同浓度的化合物(0.2％DMSO终浓度)在含有1ug/mL多西环素和10％四环素调控系统(tet-system)专用胎牛血清(Clontech)的培养基中孵育24小时，然后利用Dual Glo荧光素酶检测系统(Promega)按照厂商的方案检测报告基因的信号。
(2)第二组细胞试验用于确定NIK抑制剂相对于非经典NF-kB信号而言抑制经典NF-kB信号的选择性，并且依赖于采用高含量细胞成像对p52(NF-kB2)和REL-A(p65)的核易位进行定量。对于p52(非经典NF-kB信号)核易位试验，将HeLa细胞用不同浓度的化合物(0.2％DMSO终浓度)在含10％胎牛血清的培养基中处理，然后用100ng/mL抗淋巴毒素β受体抗体(R&D系统s)刺激5小时。在REL-A核易位试验中，将HeLa细胞与化合物(0.2％DMSO终浓度)一起在含10％胎牛血清的培养基中孵育4.5小时，然后用10ng/mL肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激30分钟。将细胞用4％低聚甲醛固定，通过加入0.1％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水溶液透化处理，然后与2ug/mL抗-p52抗体(Millipore)或400ng/mL抗-REL-A(p65)抗体(Santa Cruz Biotechnology)一起孵育。最后，将细胞和Alexa488-标记的二抗(Invitrogen)和DRAQ5 DNA染色剂(Biostatus)一起孵育。利用Opera Reader(Perkin Elmer)进行成像并借助于Acapella软件(Perkin Elmer)分析数据。通过细胞核与细胞质信号强度的比例来定量p52或REL-A的核易位。在这些细胞试验中50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50值)得自信号－抑制剂浓度曲线。表1中列出的化合物具有表2所列的对于NIK p52易位试验的相应抑制值(IC50，微摩尔浓度的)。
表1中列出的化合物具有上述表2所列的对于NIK RelA易位试验的相应抑制值(IC50，微摩尔浓度的)。

Claims (36)

1.式I化合物
其中
A1、A2、A3和A4选自由以下组成的组：
A1、A2、A3各自是N且A4是C；
A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C；
A1是C，A2是N，A3是N(RN3)且A4是C；
A1是C，A2是N(RN2)，A3是N且A4是C，其中RN2是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；
A1是C且A2和A3之一是N且另一个是S且A4是C；
A1是C，A2是S，A3是C(RA3)且A4是C；
A1是C，A2是N，A3和A4是N；
A1是C，A2是N，A3是C(RA3)且A4是N；
A1是C，A2是C(RC2)，A3是S且A4是C，其中RC2是氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-；和
A1是C，A2和A3和A4各自是N；
A5和A6各自独立地是C或N；
X是O或C(R1)2；
m是0至4的整数；
R1、R2和RA3和RN3每次出现时各自独立地选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-10环烷基、-C(＝O)(X1)1-C2-9杂环烷基、＝O、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C1-4亚烷基氧基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基、亚苯基、5-6元亚杂芳基，R1a和R1b各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C2-6杂环烷基、C2-6杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基和苄基，或R1a和R1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y1是O、NR1d或S，其中R1d是氢或C1-6烷基；其中R1、R2和RA3和RN3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0-4个R1/2取代基取代，所述R1/2取代基选自–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、C2-6杂环烷基、-C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-N(C1-6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-6(卤代)烷基、-C(＝O)C3-7环烷基、-C(＝NOH)C1-6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-6烷基)C1-6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-6(卤代)烷基)、-N(C1-6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-6(卤代)烷基)2，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R2取代基或连接在B环中的不同环顶点的R1和R2取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6-元碳环或杂环任选被1至2个R1/2取代基取代；
R4和R6当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；
R5选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基-C(＝O)-或C1-3卤代烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2；
R7在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(＝O)R7a、-C(＝O)H、-C(＝O)OR7a或-C(＝O)NR7aR7b，其中R7a和R7b在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-9杂环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，和其中R7a和R7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的C2-9杂环烷基；
R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH；或备选地R7和R8结合形成C3-10环烷基、C2-9杂环烷基，其中6元芳基、5-6元杂芳基环或3-6元杂环烷基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基；并且其中单独的或与R8结合的R7取代基任选被1至5个RR7/8取代基取代，所述RR7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5环烷基和C2-5杂环烷基、＝O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)ORR7、-(X7)0-1-C(＝O)OH、-(X7)0-1-C(＝O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(＝O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(＝O)ORR7和-(X7)0-1-N(RR7)C(＝O)ORR7，其中X7选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、C3-7亚环烷基和C2-6亚杂环烷基，且RR7在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C2-6杂环烷基；并且下标n是0-1的整数。
2.具有I-A或I-B的权利要求1的化合物：
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述具有式I的化合物选自以下亚式组：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；
R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
5.权利要求4的化合物，其中m是0-2，且RA3不是氢。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1和A2各自是N，A3是C(RA3)且A4是C，其中m是0至4；R2任选被取代并选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且
RA3任选被取代且选自：氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基。
7.权利要求6的化合物，其中m是1-2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中RN3任选被取代并选自氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；
R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
9.权利要求8的化合物，其中m是0-2，且RN3不是氢。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A1和A4各自是C，A2是N且A3是N(RN3)；其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；且
RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
11.权利要求10的化合物，其中m是1-2。
12.根据1或2的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)；其中RA3任选被取代且选自：氢、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；R2任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基；且m是0至4。
13.权利要求12的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是0-2，且RN3不是氢。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，A1是C，A2和A4各自是N且A3是C(RA3)，其中m是0至4；R2任选被取代并选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)；RN3任选被取代且选自氢、–F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
15.权利要求14的化合物，其中在式I或其亚式化合物中，m是1-2。
16.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中R7在每次出现时任选被取代且独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或-C(＝O)NR7aR7b；且R8在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-CH2-OH。
17.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R7任选被取代且选自：呋喃、唑、异唑、二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃和苯并噻吩。
18.根据权利要求1至17中任意一项所述的化合物，其中R7任选被取代且选自：唑、异唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
19.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R7任选被1-5个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H和-(X7)0-1-ORa。
20.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R7选自：
21.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物，其中R7选自甲基、乙基羟基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、环丙基、3-羟基环丁-1-基环丙基甲基、异丙基和1-羟基乙-1-基。
22.根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，并且其中6元芳基或5-6元杂芳基环任选稠合至所述C3-10环烷基和C2-9杂环烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R7和R8与它们所连接的式I中的碳原子(下面以“＊C”表示)结合形成选自以下的环：
24.权利要求1的化合物，其中n是0。
25.根据权利要求1至24中任意一项所述的化合物，其中R4、R5和R6各自独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO2。
26.权利要求1的化合物，其中m是0且RA3和RN3,，当存在时，是氢。
27.权利要求1的化合物，其中m是0且RA3和RN3，当存在时，选自–F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10环烷基、-(X1)0-1-C2-9杂环烷基、-(X1)0-1-5-10元杂芳基、-(X1)0-1-6-10元芳基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)OH。
28.权利要求1的化合物，其中R1、R2，在其第一次出现时，RA3和RN3，各自存在时，独立地选自：
29.选自表1的组的式I化合物或其盐。
30.药物组合物，其包含权利要求1至29中任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
31.权利要求1至29中任意一项的化合物用于治疗炎性状况的用途。
32.权利要求1至29中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性状况的药物中的用途
33.权利要求1至29中任意一项的化合物，其用于治疗炎性状况。
34.用于治疗炎性状况的方法，其中所述方法包括施用有效量的权利要求1至29中任意一项所定义的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述炎性状况选自狼疮、系统性红斑狼疮、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
36.如上面文中所述的本发明。
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