TW201336827A - 三環化合物及其使用之方法 - Google Patents

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halo
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Georgette Castanedo
Jianwen Feng
Christian A G N Montalbetti
Steven Staben
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Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於新穎式I化合物：□其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、R2、R4、R5、R6、R7、R8及下標m及n各自具有如本文所述之含義。式I化合物及其醫藥組合物適用於治療其中觀測到不當或過度活化之NF-kB信號傳導之疾病及病症。

Description

三環化合物及其使用之方法
本發明係關於適用於哺乳動物中之治療及/或預防之有機化合物，且詳言之尤其係關於適用於治療癌症及發炎性疾病及病症之NF-kB誘導激酶(NIK)抑制劑。NF-kB誘導激酶(NIK)亦稱為MAPK激酶激酶14(MAP3K14)且為絲胺酸/蘇胺酸激酶及MAPK家族之一名成員。其最初在雙雜交篩選中鑑別為TNF受體(TNFR)相關因子2(TRAF2)之結合搭配物[參見Malinin, NL等人，Nature,1997,385：540-4]。NIK之過度表現使得NF-kB活化，且缺乏激酶活性之NIK顯性負性形式能夠對TNF及IL-1治療作出反應而抑制NF-kB活化。因此，NIK已鑑別為NF-kB信號傳導路徑之重要組分。科學研究已顯示，阻斷癌細胞中之NF-kB信號傳導路徑可使該等細胞停止增殖、死亡及/或對其他抗癌療法之作用變得較敏感。另外，研究已顯示，NF-κB控制發炎所涉及之許多基因的表現且發現NF-kB信號傳導在許多發炎性疾病中具有長期活性，該等發炎性疾病尤其為諸如狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡)、類風濕性關節炎、發炎性腸病、關節炎、敗血症、胃炎、哮喘。因此，能夠抑制NIK且藉此抑制、弱化及/或減小不當或過度活化之NF-kB信號傳導路徑的有機化合物可對其中觀測到該不當或過度活化之NF-kB信號傳導之疾病及病症的治療具有治療效益。
一種式I化合物， 其中A1、A2、A3及A4係選自由以下組成之群：A1、A2、A3各自為N，且A4為C；A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3為N(RN3)，且A4為C；A1為C，A2為N(RN2)，A3為N，且A4為C，其中RN2為氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；A1為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，且A4為C；A1為C，A2為S，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3及A4為N；A1為C，A2為N，A3為C(RA3)，且A4為N；A1為C，A2為C(RC2)，A3為S，且A4為C，其中RC2為氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；且A1為C，A2及A3及A4各自為N；A5及A6各自獨立地為C或N；X為O或C(R1)2；m為0至4之整數；R1、R2及RA3及RN3在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-C(=O)(X1)1-C3-10環烷基、-C(=O)(X1)1-C2-9雜環烷基、=O、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1- C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-4伸烷氧基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基、伸苯基、5-6員伸雜芳基，R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C2-6雜環烷基、C2-6雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基及苯甲基，或R1a及R1b當連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的3至7員雜環；Y1為O、NR1d或S，其中R1d為氫或C1-6烷基；其中R1、R2及RA3及RN3取代基之任何部分在每次出現時各自獨立地進一步經0至4個選自由以下組成之群之R1/2取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、=O、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7環烷基、C2-6雜環烷基、-C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-6(鹵) 烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-6(鹵)烷基、-C(=O)C3-7環烷基、-C(=NOH)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOC1-6烷基)C1-6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2，其中連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3至6員碳環或雜環，其中該3至6員碳環或雜環視情況經1至2個R1/2取代基取代；R4及R6各自獨立地若連接於氮原子則不存在，或選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R5係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-C(=O)R7a、-C(=O)H、-C(=O)OR7a或-C(=O)NR7aR7b，其中R7a及R7b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、-(C1-6伸烷基)-(C3-10環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(C2-9雜環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(6員芳基)及-(C1-6伸烷基)-(5-6員雜芳基)， 且其中R7a及R7b當連接於同一氮原子時視情況組合形成進一步包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的C2-9雜環烷基；R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群；或者，R7與R8組合形成C3-10環烷基、C2-9雜環烷基，其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基、5-6員雜芳基環或3-6員雜環烷基環；且其中單獨或與R8組合之R7取代基視情況經1至5個選自由以下組成之群之RR7/8取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5環烷基及C2-5雜環烷基、=O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)OH、-(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7及-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7，其中X7係選自由以下組成之群：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、C1-6伸雜烷基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基，且RR7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及C2-6雜環烷基；且下標n為0至1之整數。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，本發明提供式I化合物，其中在式I中： ，其中A1、A2、A3及A4係選自 由以下組成之群：A1、A2、A3各自為N，且A4為C；A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3為N(RN3)，且A4為C；A1為C，A2為N(RN2)，A3為N，且A4為C，其中RN2為氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；A1為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，且A4為C；A3為C，A2為S，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3及A4為N；A1為C，A2為N，A3為C(RA3)，且A4為N；A1為C，A2為C(RC2)，A3為S，且A4為C，其中RC2為氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；且A1為C，A2及A3及A4各自為N。符號A5及A6各自獨立地為C或N。符號X為O或C(R1)2。下標m為0至4之整數。R1、R2及RA3及RN3在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、=O、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1- N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基、伸苯基、5-6員伸雜芳基，R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C2-6雜環烷基、C2-6雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基及苯甲基，或R1a及R1b當連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的3至7員雜環；Y1為O、NR1d或S，其中R1d為氫或C1-6烷基；其中R1、R2及RA3及RN3取代基之任何部分在每次出現時各自獨立地進一步經0至4個選自由以下組成之群之R1/2取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-CF3、=O、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7環烷基、C2-6雜環烷基、-C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、- C(=O)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOH)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOC1-6烷基)C1-6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2，其中連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3至6員碳環或雜環，其中該3至6員碳環或雜環視情況經1至2個R1/2取代基取代。R4及R6各自獨立地若連接於氮原子則不存在，或選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2。R5係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2。
R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-C(=O)R7a、-C(=O)OR7a或-C(=O)NR7aR7b，其中R7a及R7b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、-(C1-6伸烷基)-(C3-10環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(C2-9雜環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(6員芳基)及-(C1-6伸烷基)-(5-6員雜芳基)，且其中R7a及R7b當連接於同一氮原子時視情況組合形成進一步包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的C2-9雜環烷基。R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群，或者，R7與R8組合形成C3-10環烷基、C2-9雜環烷基，其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基或5-6員雜芳基 環；且其中單獨或與R8組合之R7取代基視情況經1至5個選自由以下組成之群之RR7/8取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5環烷基及C2-5雜環烷基、=O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)OH、-(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(=O)(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7及-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7，其中X7係選自由以下組成之群：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、C1-6伸雜烷基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基，且RR7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及C2-6雜環烷基；且下標n為0至1之整數。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，本發明提供式I-A或式I-B化合物：
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，化合物具有選自由以下組成之群之式：
在一個實施例中及在上述或下述.實施例中任一者之態樣中，化合物具有選自由以下組成之群之式：
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1、A2及A3各自為N，且A4為C，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、- (X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1- N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RA3不為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中m為0至4。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1- N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，且A2為NRN2，且A3為N，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、- (X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1- N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。
R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1- C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為N；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為N；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，其中A1、A4各自為C，A2為S，且A3為C(RA3)；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1、A4各自為C，A2為S，且A3為C(RA3)；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1- C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，其中A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)，其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1- C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1為C，且A2、A3及A4各自為N，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1- C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，且A2為CRA2，且A3為S，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、- (X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，Y1為O。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7在每次出現時視情況經取代且獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基或-C(=O)NR7aR7b組成之群；且R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻 唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7視情況經1至5個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H及-(X7)0-1-ORa。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在 式I或其子式之化合物中，R7係選自由以下組成之群：
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在 式I或其子式之化合物中，R7係選自由以下組成之群：甲基、乙基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、環丙基、3-羥基環丁-1-基、環丙基甲基、異丙基及1-羥基乙-1-基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之碳原子組合形成視情況經取代之C3-10環烷基或C2-9雜環烷基，且其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基或5-6員雜芳基環。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之碳原子組合形成視情況經取代之環丙烷、環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、戊內醯胺、己內醯胺、四氫呋喃、四氫哌喃、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶、雙環[2.2.1]庚烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及6-氧雜雙環[3.2.1]己烷。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之式I中之碳原子(以下以「*C」表示)組合形成選自由以下組成之群之環：
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，n為0。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R6若存在，則各自獨立地選自由氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2組成之群。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R6各自獨立地選自由氫、F、Cl、CN及NO2組成之群。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R7各自獨立地選自由氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2組成之群。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0，且RA3及RN3若存在，則為氫。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、- (X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH；且R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；或在替代方案中，連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3-6員碳環或雜環，且其中該3-7員碳環或雜環視情況經取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，m為0，且RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基；m為1至2；且R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則為氫，且m為1至2，且R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，首次出現之R2係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1為C1-4伸烷基、C1-4伸烷氧 基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-4伸鹵烷基及5-6員伸雜芳基，且其中X1視情況經1-2個R1/2基團取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1為亞甲基、伸乙基、伸丙基、亞甲氧基。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1視情況經取代且選自由吡咯、吡唑、三唑、咪唑、四唑、噁唑、噁二唑、噻唑及噻二唑組成之群。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，Y1為O。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I、I-A、I-A1-I-A10或II-A1-II-A10之化合物中，連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基組合形成3至6員碳環或雜環且經1至2個R1/2取代基取代。
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，R1、首次出現之R2、RA3及RN3各自若存在，則獨立地選自由以下組成之群：
在一個實施例中及在上述或下述實施例中任一者之態樣中，在式I或其子式之化合物中，其中該等本發明化合物係選自如下表1所闡 述之群組。
在另一態樣中，本發明提供化合物中間物，其適用於合成式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及治療上惰性載劑。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物治療尤其諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病之疾病及病症的方法(及/或用途)。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物，其用於製備用以治療尤其癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物，其用於治療尤其包括癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病之疾病及病症。
本發明提供式I化合物、包含式I化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療與不當或過度活化之NF-kB信號傳導路徑相關之疾病及病症，諸如某些癌症及發炎性疾病及病症之方法。
定義
除非另有規定，否則如本文所用之術語「烷基」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂具有指定碳原子數(亦即C1-8意謂一至八個碳)之直鏈或分支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和 烷基。該等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及較高碳數同系物及異構體。術語「環烷基」、「碳環狀」或「碳環」係指具有3至10個總環原子數之烴環系統(例如，3-10員環烷基為具有3至10個環原子之環烷基，或C3-10環烷基為具有3-10個碳環原子之環烷基)，且3-5員環烷基為完全飽和的或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵且6員環烷基或6員以上環烷基為完全飽和的或在環頂點之間具有不超過兩個雙鍵。單環或多環可視情況經一或多個側氧基(oxo)取代。術語「環烷基」、「碳環狀」或「碳環」亦包括多環系統，其中連接於分子其餘部分之環基為如上文所定義之飽和或部分不飽和環，且其中該等多環系統在多環系統內亦可包括如本文所定義之稠合芳基環及稠合雜芳基環。如本文所用之「環烷基」、「碳環狀」或「碳環」亦欲指代雙環、多環及螺環烴環系統，諸如雙環[2.2.1]庚烷、蒎烷、雙環[2.2.2]辛烷、金剛烷、降冰片烯、螺環C5-12烷烴等。如本文所用之術語「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「碳環」及「碳環狀」欲包括其單鹵化及多鹵化變體且可視情況經例如=O取代。術語「伸環烷基」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂衍生自環烷基、碳環狀基團或碳環基團之二價基團。
除非另有規定，否則術語「雜烷基」單獨或與另一術語組合，意謂穩定直鏈或分支鏈烴基，其由規定數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置於雜烷基之任何內部位置處。雜原子Si可置於雜烷基之任何位置處，包括烷基與分子其餘部分連接處之位置。「雜烷基」可含有至多三個不飽和單元，且亦包括單鹵化及多鹵化變體或其組合。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)- CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH=N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。如本文所用之術語「羥烷基」包括經一或多個羥基取代之烷基。
術語「雜環烷基」、「雜環狀」或「雜環」係指總體具有3-10個環原子(例如，3-10員雜環烷基為具有3-10個環原子之雜環烷基，C2-9雜環烷基為具有3-10個環原子且其中2-9個環原子為碳之雜環烷基)且含有一至五個選自N、O及S之雜原子的飽和或部分不飽和環系統基團，其中作為環原子，氮及硫原子視情況經氧化，氮原子視情況經四級銨化。術語「雜環烷基」、「雜環狀」及「雜環」亦包括多環系統，其中連接於分子其餘部分之環基為如上文所定義之含有一至五個選自N、O及S之雜原子的飽和或部分不飽和環，且其中該等多環系統在多環系統內亦可包括稠合芳基環及稠合雜芳基環。除非另有規定，否則「雜環烷基」、「雜環狀」或「雜環」環可為單環、雙環、螺環或多環系統。「雜環烷基」、「雜環狀」或「雜環」環之非限制性實例包括吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、哌喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及其類似物。「雜環烷基」、「雜環狀」或「雜環」基團可經一或多個環碳或雜原子連接於分子其餘部分。「雜環烷基」、「雜環狀」或「雜環」可包括其單鹵化及多鹵化變體且可視情況經例如=O取代。術語「伸雜環烷基」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂衍生自雜環烷基、雜環狀基團或雜環 基團之二價基團。
術語「伸烷基」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂衍生自烷烴之二價基團，如由-CH2CH2CH2CH2-例示。通常，烷基(或伸烷基)基團將具有1至24個碳原子，其中具有10個或少於10個碳原子之彼等基團在本發明中較佳。「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或參鍵之「伸烷基」不飽和形式。「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」亦欲包括單鹵化及多鹵化變體。
術語「伸雜烷基」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多元不飽和二價基團，如由-CH2-CH2-S-CH2CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-及-S-CH2-C≡C-例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據任一個或兩個鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。術語「伸雜烷基」亦欲包括單鹵化及多鹵化變體。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且分別係指經由氧原子、胺基或硫原子連接於分子其餘部分之彼等烷基，且另外包括其單鹵化及多鹵化變體。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同。
除非另有規定，否則術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分，意謂氟、氯、溴或碘原子。術語「(鹵)烷基」欲包括「烷基」與「鹵烷基」取代基。另外，術語「鹵烷基」欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4鹵烷基」欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其類似基團。如本文所用之術語「(鹵)烷基」包括視情況經鹵化之烷基。因此，術語「(鹵)烷基」包括烷基與鹵烷基(例如單鹵烷基及多鹵烷基)。
除非另有規定，否則術語「芳基」意謂多元不飽和(通常為芳族) 烴環基，其可為單環或稠合在一起之多個環(至多三個環)且具有規定數目之芳基環原子。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的芳基環，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經雜原子連接於分子其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯基，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。各上述芳基及雜芳基環系統之視情況存在之取代基可選自下文進一步描述之可接受之取代基之群。在一些實施例中，上述術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括指定基團之經取代形式與未經取代形式。下文提供各類型基團之較佳取代基。
烷基(包括常常稱為伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基及雜環烷基之彼等基團)之取代基可為多種基團，包括(但不限於)-鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R"、-NR"C(O)2R'、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-NR'''C(NR'R")=N-CN、-NR'''C(NR'R")=NOR'、-NHC(NH2)-NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-NR'''S(O)2NR'R"、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R"、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R"R'''、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、- (CH2)1-4CONR'R"，取代基數目在0至(2m'+1)之範圍內，其中m'為該基團中碳原子之總數。R'、R"及R'''各自獨立地指代如下基團，尤其包括例如氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，或未經取代之芳基-C1-4烷基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基。當R'及R"連接於同一氮原子時，其可與該氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR'R"欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。烷基(包括雜烷基、伸烷基)之其他取代基包括例如=O、=NR'、=N-OR'、=N-CN、=NH，其中R'包括如上文所述之取代基。類似地，芳基及雜芳基之取代基為多樣的且一般選自包括(但不限於)以下之群：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'C(O)NR"R'''、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、全氟-C1-4烷氧基及全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R"、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R"R'''、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-((CH2)1-4CONR'R"，取代基數目在0至芳族環系統上開放價數(open valence)總數之範圍內；且其中R'、R"及R'''係獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1-4烷基及未經取代之芳氧基-C1-4烷基。其他適合取代基包括由具有1-4個碳原子之伸烷基索鏈(alkylene tether)連接於環原子之各上述芳基取代基。當芳基或雜芳基之取代基含有伸烷基鍵聯基團(例如-(CH2)1-4-NR'R"時)，伸烷基鍵聯基團亦包括鹵代變體。舉例而言，鍵聯基團「-(CH2)1-4-」當作為取代基之一部分使用時，欲包括二氟亞甲基、1,2-二氟伸乙基等。
如本文所用之術語「雜原子」欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所用之術語「對掌性」係指具有與鏡像搭配物不可重疊之特性的分子，而術語「非對掌性」係指與鏡像搭配物可重疊之分子。
如本文所用之術語「立體異構體」係指具有相同化學構成，但在原子或基團之空間排列方面不同之化合物。
如本文所用之與化學結構中之鍵相交之波形線「」表示該化學結構中之波形鍵所連接之原子與分子其餘部分或分子片段之其餘部分的連接點。
如本文所用之在圓括號之後有下標整數範圍(例如(Xd)0-2)之基團(例如Xd)的表示法意謂該基團可具有如該整數範圍所指定之出現次數。舉例而言，(Xd)0-1意謂基團Xd可不存在或可出現一次。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且分子不互為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可藉由高解析度分析程序(諸如電泳及層析)而分離。
「對映異構體」係指化合物之互為不可重疊鏡像之兩個立體異構體。
本文所用之立體化學定義及慣例一般遵循S. P. Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel, E.及Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構體形式存在。希望本發明化合物之所有立體異構形式(包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合 物)形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於表示化合物使平面偏振光旋轉之符號，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有字首(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體除互為鏡像外均相同。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物常常稱為對映異構混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中未曾存在立體選擇或立體特異性之情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指在無光學活性之情況下，兩種對映異構物質之等莫耳濃度混合物。如本文所用之術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能障壁相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些鍵結電子重組而相互轉化。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合或複合。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文所用之術語「保護基」係指通常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接於胺基且阻斷或保護化合物中之胺基官能基的取代基。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。適合之保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見 羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。對於保護基及其用途之一般描述，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用之術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、犬、貓、馬、乳牛、豬及綿羊。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」欲包括視本文所述化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒酸或鹼製備之活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對酸性之官能基時，可藉由使中性形式之該等化合物與足量之所要鹼在無溶劑情況下或於適合惰性溶劑中接觸而獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼之鹽的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺(methylglucamine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺(tromethamine)及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性之官能基時，可藉由使中性形式之該等化合物與足量之所要酸在無溶劑情況下或於適合惰性溶劑中接觸而獲得酸加成鹽。醫藥學上可 接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似物；及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物(參見例如Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性官能基與酸性官能基，其可使得該等化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。就本發明而言，母體形式之化合物與各種鹽形式在某些物理特性(諸如於極性溶劑中之溶解度)方面不同，但在其他方面該等鹽等效於母體形式之化合物。除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文所用之術語「前藥」係指在生理條件下易經歷化學變化而得到本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥當置於具有適合酶或化學試劑之經皮貼片儲集囊中時可緩慢轉化為本發明化合物。
本發明之前藥包括其中胺基酸殘基、或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈利用醯胺鍵或酯鍵共價連接於本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基之化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三個字母符號表示之20個天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃素(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲 酸、青黴胺(penicillamine)、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷酯。作為另一實例，藉由使羥基轉化為諸如(但不限於)磷酸酯基、半丁二酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯氧基甲氧基羰基之基團，可使包含游離羥基之本發明化合物衍生為前藥，如Fleisher, D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如：羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲酯及(醯氧基)乙酯，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括醇基之氫原子經以下基團置換：諸如(C1-6)烷醯氧基甲基、1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(藉由移除半縮醛形式之碳水化合物之羥基而產生之基團)。
前藥衍生物之其他實例可參見例如a)Design of Prodrugs,H. Bundgaard編輯(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K. Widder等人編輯(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編 輯，第5章「Design and Application of Prodrugs」,H. Bundgaard第113-191頁(1991)；c)H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N. Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，各文獻明確以引用的方式併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用之「代謝物」係指經體內特定化合物或其鹽之代謝產生之產物。該等產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及其類似過程而產生。
代謝產物通常由以下方式鑑別：製備經同位素(例如14C或3H)放射性標記之本發明化合物，將可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)之該化合物非經腸投與動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類，維持足以使代謝發生之時間(通常為約30秒至30小時)，及自尿、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物由於經標記而容易分離(其他產物係藉由使用能夠結合留存於代謝物中之抗原決定基之抗體而分離)。代謝物結構係以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析。一般而言，代謝物之分析係以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同之方式進行。代謝產物只要不以其他方式存在於活體內，即適用於本發明化合物之治療性給藥的診斷分析。某些本發明化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式且欲涵蓋於本發明之範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，對於本發明所預期之用途而言，所有物理形式均等效且欲處於本發明之範疇內。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如各 別對映異構體)均欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物在構成該等化合物之一或多個原子處亦可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦包涵經同位素標記之本發明變體，其除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中該原子通常所見之主要原子質量或質量數的原子置換以外，均與本文所述之化合物相同。所指定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明化合物及其用途之範疇內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3H及14C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚(3H)及碳-14(14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而適用。此外，經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代可因代謝穩定性較高而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)，且因此在某些情況下可為較佳的。正電子發射同位素(諸如15O、13N、11C及18F)適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循與下文流程及/或實例中所揭示之彼等程序類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
術語「治療(treat/treatment)」係指治療性處理及/或預防性處理或預防性措施，其中目標在於預防或減緩(減輕)不當生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。就本發明而言，有益或所要之臨床結果包括(但不限於)症狀緩和、疾病或病症之程度減輕、疾病或病症之病況穩定(亦即不惡化)、疾病進程延遲或減緩、疾病病況或病症改善或緩解，及症狀消退(部分抑或完全)，該等結果為可偵測抑或不可偵測的。「治療」亦可意謂使存活時間與不接受治療之預期存活時間相比 延長。需要治療者包括已患有疾病或病症者以及易患疾病或病症者或有待預防疾病或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂達成以下之本發明化合物之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測癌症療法之功效。在免疫疾病之狀況下，治療有效量為足以達成以下之量：減輕或緩和過敏性病症，自體免疫疾病及/或發炎性疾病(例如牛皮癬或發炎性腸病)之症狀，或急性發炎反應(例如哮喘)之症狀。在一些實施例中，治療有效量為本文所述之化學實體足以顯著降低B細胞之活性或數目之量。
術語「生物可用性」係指投與患者之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物自所投與之劑型到達體循環(general circulation)之時間(速率)及總量(程度)之量度的絕對項(absolute term)。
如本文所用之「發炎性疾病或病症」可指代過度或不受調控之發炎反應導致過度發炎症狀、宿主組織損傷或組織功能損失之任何疾病、病症或症候群。
如本文所用之「發炎」係指由組織損傷或破壞引發之局部保護性反應，其用以摧毀、減弱或隔開(隔絕)有害作用物(injurious agent)與受損組織。發炎特別與白血球流入及/或嗜中性白血球趨化性有關。發炎可由病原性生物體及病毒感染以及非感染性方式(諸如外傷或心肌梗塞或中風後再灌注、對外來抗原之免疫反應及自體免疫反應)引起。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中通常特徵在於不受調控之細胞生長及/或增殖之生理病狀。「腫瘤」包含一或多個癌 性細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。
如本文所用之「自體免疫疾病」係指組織損傷與體液或細胞介導之對身體自身組成之反應有關的病症之任何群組。
化合物
在一個態樣中，本發明提供新穎化合物。在該等化合物之第一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供式I化合物。
E1：一種式I化合物， 其中A1、A2、A3及A4係選自由以下組成之群：A1、A2、A3各自為N，且A4為C；A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3為N(RN3)，且A4為C；A1為C，A2為N(RN2)，A3為N，且A4為C，其中RN2為氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；A1為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，且A4為C；A1為C，A2為S，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3及A4為N；A1為C，A2為N，A3為C(RA3)，且A4為N；A1為C，A2為C(RC2)，A3為S，且A4為C，其中RC2為氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；且A1為C，A2及A3及A4各自為N；A5及A6各自獨立地為C或N；X為O或C(R1)2；m為0至4之整數；R1、 R2及RA3及RN3在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-C(=O)(X1)1-C3-10環烷基、-C(=O)(X1)1-C2-9雜環烷基、=O、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-4伸烷氧基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基、伸苯基、5-6員伸雜芳基，R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C2-6雜環烷基、C2-6雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基及苯甲基，或R1a及R1b當連接於同一氮原子時視情況組合形成包 含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的3至7員雜環；Y1為O、NR1d或S，其中R1d為氫或C1-6烷基；其中R1、R2及RA3及RN3取代基之任何部分在每次出現時各自獨立地進一步經0至4個選自由以下組成之群之R1/2取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、=O、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7環烷基、C2-6雜環烷基、-C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-6(鹵)烷基、-C(=O)C3-7環烷基、-C(=NOH)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOC1-6烷基)C1-6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2，其中連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3至6員碳環或雜環，其中該3至6員碳環或雜環視情況經1至2個R1/2取代基取代；R4及R6各自獨立地若連接於氮原子則不存在，或選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R5係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基- C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-C(=O)R7a、-C(=O)H、-C(=O)OR7a或-C(=O)NR7aR7b，其中R7a及R7b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、-(C1-6伸烷基)-(C3-10環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(C2-9雜環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(6員芳基)及-(C1-6伸烷基)-(5-6員雜芳基)，且其中R7a及R7b當連接於同一氮原子時視情況組合形成進一步包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的C2-9雜環烷基；R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群；或者，R7與R8組合形成C3-10環烷基、C2-9雜環烷基，其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基、5-6員雜芳基環或3-6員雜環烷基環；且其中單獨或與R8組合之R7取代基視情況經1至5個選自由以下組成之群之RR7/8取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CH3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5環烷基及C2-5雜環烷基、=O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)OH、-(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7及-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7，其中X7係選自由以下組成之群：C1-6伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6伸炔基、C1-6伸雜烷基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基，且RR7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及C2-6雜環烷基；且下標n為0至1之整數。
E2：如E1之化合物，其中在式I中： ，其中A1、A2、A3及A4係選自 由以下組成之群：A1、A2、A3各自為N，且A4為C；A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3為N(RN3)，且A4為C；A1為C，A2為N(RN2)，A3為N，且A4為C，其中RN2為氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；A1為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，且A4為C；A1為C，A2為S，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3及A4為N；A1為C，A2為N，A3為C(RA3)，且A4為N；A1為C，A2為C(RC2)，A3為S，且A4為C，其中RC2為氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；且A1為C，A2及A3及A4各自為N。符號A5及A6各自獨立地為C或N。符號X為O或C(R1)2。下標m為0至4之整數。R1、R2及RA3及RN3在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10 員芳基、=O、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基、伸苯基、5-6員伸雜芳基，R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C2-6雜環烷基、C2-6雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基及苯甲基，或R1a及R1b當連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的3至7員雜環；Y1為O、NR1d或S，其中R1d為氫或C1-6烷基；其中R1、R2及RA3及RN3取代基之任何部分在每次出現時各自獨立地進一步經0至4個選自由以下組成之群之R1/2取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-CF3、=O、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7環烷基、C2-6雜環烷基、-C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、- C(=O)NH2、-C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOH)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOC1-6烷基)C1-6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-6(鹵)烷基)2、-SC(O)OC1-6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2，其中連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3至6員碳環或雜環，其中該3至6員碳環或雜環視情況經1至2個R1/2取代基取代。R4及R6各自獨立地若連接於氮原子則不存在，或選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2。R5係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-C(=O)R7a、-C(=O)OR7a或-C(=O)NR7aR7b，其中R7a及R7b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、-(C1-6伸烷基)-(C3-10環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(C2-9雜環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(6員芳基)及-(C1-6伸烷 基)-(5-6員雜芳基)，且其中R7a及R7b當連接於同一氮原子時視情況組合形成進一步包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的C2-9雜環烷基。R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群，或者，R7與R8組合形成C3-10環烷基、C2-9雜環烷基，其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基或5-6員雜芳基環；且其中單獨或與R8組合之R7取代基視情況經1至5個選自由以下組成之群之RR7/8取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5環烷基及C2-5雜環烷基、=O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、-(X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)OH、-(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7及-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7，其中X7係選自由以下組成之群：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、C1-6伸雜烷基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基，且RR7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及C2-6雜環烷基；且下標n為0至1之整數。
E3 如E1或E2中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-A或式I-B：
E4 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中該等化合物具有選自由以下組成之群之式：
E5 如E1、E2、E3或E4中任一項之化合物，其中該等化合物具有選自由以下組成之群之式：
E6：如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1、A2及A3各自為N，且A4為C，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
E7 如E6之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
E8 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化 合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
E9：如E8之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RA3不為氫。
E10 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化 合物中，A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中m為0至4。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。
E11 如E10之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
E12 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化 合物中，A1及A4各自為C，且A2為NRN2，且A3為N，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E13 如E10之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
E14 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化 合物中，A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
E15 如E14之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
E16 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中m為0至4；R2 視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E17 如E16之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
E18 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，其中 m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
E19 如E18之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
E20 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為N；其中RA3視情 況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
E21 如E20之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
E22 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為N；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、- (X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E23 如E22之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
E24 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1、A4各自為C，A2為S，且A3為C(RA3)；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、- (X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
E25 如E24之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
E26 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1、A4各自為C，A2為S，且A3為C(RA3)；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、- (X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E27 如E22之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
E28 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1- N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
E29 如E28之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
E30 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，其中A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)，其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)。RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
E31 如E30之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
E32 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1為C，且A2、A3及A4各自為N，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、 C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X 1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
E33 如E1、E2或E3中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1及A4各自為C，且A2為CRA2，且A3為S，其中m為0-4，其中在R2之首次出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜 芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且在R2之其他出現情況下，R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，且視情況經取代。
E34 如E33之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-4。
E35 如E1至E30、E52或E54至E57中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，Y1為O。
E36 如E1至E35中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7在每次出現時視情況經取代且獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基或-C(=O)NR7aR7b組成之群；且R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群。
E37 如E1至E36中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
E38 如E1至E37中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
E39 如E1至E38中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
E40 如E1至E36或E38中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7視情況經取代且選自由以下組成之群：噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
E41 如E36至E40中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7視情況經1至5個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、- (X7)0-1-H及-(X7)0-1-ORa。
E42 如E36至E41中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7係選自由以下組成之群：
E43 如E1至E3或E36中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7係選自由以下組成之群：甲基、乙基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、環丙基、3-羥基環丁-1-基、環丙基甲基、異丙基及1-羥基乙-1-基。
E44 如E1至E43中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之碳原子組合形成視情況經取代之C3-10環烷基或C2-9雜環烷基，且其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基或5-6員雜芳基環。
E45 如E44之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之碳原子組合形成視情況經取代之環丙烷、環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、戊內醯胺、己內醯胺、四氫呋喃、四氫哌喃、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶、雙環[2.2.1]庚烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及6-氧雜雙環[3.2.1]己烷。
E46 如E44或E45之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R7及R8與各自所連接之式I中之碳原子(以下以「*C」表示)組合形成選自由以下組成之群之環：
E47 如E1至E2、E4至E46中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，n為0。
E48 如E1至E47中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R6若存在，則各自獨立地選自由氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2組成之群。
E49 如E48之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R6各自獨立地選自由氫、F、Cl、CN及NO2組成之群。
E50 如E1至E49中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R4、R5及R7各自獨立地選自由氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2組成之群。
E51 如E1至E5或E36至E50之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0，且RA3及RN3若存在，則為氫。
E52 如E1至E51中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
E53 如E1至E5或E36至E50中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH；且R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；或在替代方案中，連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3-6員碳環或雜環，且其中該3-7員碳環或雜環視情況經取代。
E54 如E1至E7、E8至E9、E15至E15、E20至E21、E24至E25、E28至E29或E35中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0，且RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
E55 如E1至E5或E36至E50中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：氫、- F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；m為1至2；且R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
E56 如E1至E5、E6至E7、E10至E11、E12至E13、E16至E17、E18至E19、E22至E23、E26至E27或E30至E35中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，RA3及RN3若存在，則為氫，且m為1至2，且R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
E57 如E56之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，首次出現之R2係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1- C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
E58 如E1至E57中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1為C1-4伸烷基、C1-4伸烷氧基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-4伸鹵烷基及5-6員伸雜芳基，且其中X1視情況經1-2個R1/2基團取代。
E59 如E58之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1為亞甲基、伸乙基、伸丙基、亞甲氧基。
E60 如E58之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，X1不存在，或X1視情況經取代且選自由以下組成之群：吡咯、吡唑、三唑、咪唑、四唑、噁唑、噁二唑、噻唑及噻二唑。
E61 如E52至E59中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，Y1為O。
E62 如E1至E5中任一項之化合物，其中在式I、I-A、I-A1-I-A10或II-A1-II-A10中，連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基組合形成3至6員碳環或雜環且經1至2個R1/2取代基取代。
E63 如E1至E62中任一項之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，R1、首次出現之R2、RA3及RN3各自若存在，則獨立地選自由以下組成之群：
E63 如E1之化合物，其中該等本發明化合物係選自如下表1所闡述之群組：
在另一實施例中，本發明提供適用於合成式I化合物之中間化合物。
化合物之合成
出於說明之目的，流程1-19展示製備關鍵中間物及本發明化合物之一般方法。對於某些個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。熟習此項技術者應瞭解，其他合成途徑可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑在流程中描述且在下文論述，但可容易地以其他起始物質及試劑替代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所述之方法製備之許多化合物可使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法根據本發明進一步加以改質。
起始物質一般可獲自商業來源，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或易於使用熟習此項技術者熟知之方法製備(例如藉由以下文獻中一般描述之方法製備：Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,1-23版，Wiley,N.Y.(1967-2006年出版)；或Beilstein's Handbuch der organishcen chemie,4,Aufl.編Springer-Verlag,Berlin，包括經由Beilstein在線資料庫而亦包括在內之增刊)。
在製備式I化合物時，可能必需要保護中間物之遠端官能基(例如一級胺或二級胺)。對該保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。對該保護之需要易於由熟習此項技術者確定。對於保護基及其使用之一般描述，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
中間物及本發明化合物可根據下文所呈現之流程來合成，其中R、R'及R"在每次出現時獨立地一般表示非干擾之取代基(除非在流程之描述中另外指定特定取代基)；符號A在每次出現時獨立地表示氮或碳原子；符號X、X'、X"及X1表示任何鹵素(除非在流程之描述中另外指定特定鹵素)，且下標n表示0至6之整數。
流程1展示由以下方式製備中間物S1-iv之方法：用視情況經取代之4-溴丁酸乙酯化合物使酚系化合物S1-i O-烷基化，得到視情況經取代之4-苯氧基丁酸乙酯中間物S1-ii，繼而皂化得到羧酸S1-iii且在酸性條件下進行分子內環化。
流程2展示製備中間物S2-iv之一般方法。用氧三氯化磷及二甲基甲醯胺(DMF)使中間物S2-i甲醯化，得到氯醛中間物S2-ii。在碳酸鉀及DMF中用視情況經取代之巰基乙酸酯(HSCH2CO2R，其中R為烷基 或芳基)使S2-ii環化，得到酯中間物S2-iii。在THF及水中用氫氧化鋰使S2-iii中之酯基皂化，得到相應酸(未展示)，將其在回流下用亞硫醯氯處理，繼而用含催化量之DMAP(4,4-二甲基胺基吡啶)、三乙胺及二氯甲烷之氨源處理，得到醯胺中間物S2-iv。或者，用乙二醯氯及催化量之DMF處理該酸，產生酸氯化物，繼而在乙腈中與氨源及碳酸鉀反應，得到醯胺，諸如S2-iv。當X為溴或另一鹵素時，S2-iv之溴化物或另一中間物(諸如S2-i、S2-ii或S2-iii，其中X為溴)之溴化物可藉由菌頭偶合(Sonogashira coupling)置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程3展示製備苯并氧呯噻唑S3-v之一般方法。酮基苯并氧呯S3-iii溴化，形成2-溴酮基苯并氧呯中間物S3-iv。用硫代醯胺(其中硫代醯胺試劑中之R為經保護之羧基或醯胺基)環化，形成S3-v(參見：Rueeger等人(2004)Bioorganic & Med.Chem.Letters 14：2451-2457；US 2005/0277630；WO 2001/064675；US 6222040；US 6225330；US 5314889)。當X為溴或另一鹵素時，S3-iv之溴化物或另一中間物(諸如S3-i、S3-ii、S3-iii或S3-iv，其中X為溴)之溴化物可藉由菌頭偶合 (Chinchilla,R.；Najera,C.(2007),「The Sonogashira Reaction：A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry」,Chem.Rev.107：874-922)置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程4之a-f中涉及之試劑及條件如下：在步驟a)中：乙二醛、氨、甲醇、室溫；在步驟b)中：I.二溴乙烷、Cs2CO3、K2CO3、DMF、100℃；II. NIS(N-碘代丁二醯亞胺)、DMF、80℃；III. EtMgBr、THF、繼之以NH4Cl(水溶液)；在步驟c)中：(X1=H)EtMgBr、CO2、THF；在步驟e)中：(COCl)2、ACN(乙腈)、繼之以NH4OH；在步驟d)中：(X1=F)PdCl2(PPh3)2、HMDS、CO、DMF、50℃；及在步驟f)中：(X1=H)NIS、DMF、80℃；(X1=F)NIS、 DMSO、80℃。
流程4展示製備咪唑三環中間物S4-vi之一般方法。使羥醛S4-i與乙二醛及氨縮合，形成咪唑化合物S4-ii。用視情況經取代之二溴乙烷使S4-ii環化，繼而用N-碘代丁二醯亞胺碘化，產生碘代咪唑三環S4-iii。對於某些碘代咪唑三環S4-iii，用溴化乙基鎂進行金屬轉移，繼而與CO2反應，產生羧酸中間物S4-iv，使其與乙二醯氯及氫氧化銨反應，形成一級醯胺S4-v。用N-碘代丁二醯亞胺使S4-v碘化，得到碘代中間物S4-vi。對於某些其他碘代咪唑三環S4-iii，進行鈀介導之羰基化，繼而用HMDS(六甲基二矽氮烷)捕獲，直接得到一級醯胺S4-v。一級醯胺S4-v碘化得到中間物S4-vi。一級醯胺化合物S4-v或碘代中間物S4-vi可在5員雜芳基環處藉由本文實例7及實例8中所揭示之方法進一步改質。S4-v之溴化物或另一中間物(諸如S4-i、S4-ii、S4-iii或S4-iv)之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程5之a-g中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：碳酸鉀、 DMF；在步驟b)中：FeCl3．6H2O、鐵粉；在步驟c中：6 N HCl、NaNO2；在步驟d)中：2-氯-3-側氧基丁酸乙酯、NaOAc；在步驟e)中：TEA、甲苯、120℃；在步驟f)中：LiOH、THF/H2O；在步驟g)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據上文針對流程5所闡述之反應條件，用炔基醇S5-ii對鄰位鹵代硝基芳族物S5-i進行SNAr取代，繼而進行硝基還原、重氮化且與2-氯-3-側氧基丁酸乙酯反應，得到氯腙S5-iv。在三乙胺存在下加熱，得到三環中間物(例如Zecchi等人Heterocycles,1976,13,1339)，其可經由兩步合成轉化為一級醯胺S5-v。S5-v之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程6之a-g中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：CH2N2(或TMSCHN2)、BF3．Et2O、Et2O；在步驟b)中：CuBr2、EtOAc、回流；在步驟c)中：DMSO、100℃；在步驟d)中：乙醛酸乙酯、NH4OAc、THF/MeOH；在步驟e)中：對於R'=烷基：烷基-鹵化物、CsCO3、 DMF/THF，對於R'=芳基：芳基-鹵化物，見參考資料；在步驟f)中：LiOH、THF/H2O；g. NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據上文針對流程6所闡述之反應條件，重氮甲烷介導之蒂芬歐-捷姆揚諾夫型擴環反應(Tiffeneau-Demjanov type ring expansion reaction)得到中間物S6-ii(參見：Fattori,D.等人Tetrahedron,1993,49,1649)。在α溴化及科恩布盧姆氧化(Kornblum oxidation)條件下處理S6-ii，得到二酮中間物S6-iii。用乙醛酸乙酯及乙酸銨處理S6-iii促進2-羧基咪唑三環S6-iv形成，其可在咪唑環之氮原子上進一步官能化(例如，該氮原子之芳基化(參見Buchwald等人J.Am.Chem.Soc.2012,134,700)或烷基化(R'))及甚至進一步轉化，得到一級醯胺之區位異構體S6-v1及S6-v2，其可經層析分離。S6-v1及S6-v2之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程7之a-e中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：POCl3、DMF；在步驟b)中：硫代乙酸甲酯、K2CO3、DMF；在步驟c)中： LiOH、THF/H2O；在步驟d)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF；在步驟e)中：NIS、DMF。
根據上文流程7中所闡述之反應條件，在經修改之維爾斯邁爾甲醯化(Vilsmeier formylation)條件下處理化合物S7-i且與硫代乙酸甲酯反應，得到三環中間物S7-ii(參見WO/2009/123971、US 7,928,248)。此化合物可轉化為一級醯胺S7-iii。可用NIS實現噻吩中間物之碘化，形成碘代中間物S7-iv。一級醯胺化合物S7-iii或碘代中間物S7-iv可在5員雜芳基環處藉由本文實例7及實例8中所揭示之方法進一步改質。又，S7-iii或任何其他中間物(例如S7-ii、S7-i)之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程8之a-d中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：CuBr2、EtOAc、回流；在步驟b)中：硫代草醯胺酸甲酯、TEA/DMF；在步驟c)中：LiOH、THF/H2O；及在步驟d)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據上文流程8中所闡述之反應條件，酮S8-i進行α溴化，繼而與硫代草醯胺酸乙酯反應，得到三唑三環中間物S8-ii(參見：WO/2009/123971、US 7,928,248)，其可進一步轉化為一級醯胺S8- iii。S8-iii之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程9之a-g中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：碳酸鉀、DMF；在步驟b)中：FeCl3-6H2O、鐵粉或SnCl2、6 N HCl；在步驟c)中：6 N HCl、NaNO2；在步驟d)中：2-氯-3-側氧基丁酸乙酯、NaOAc；在步驟e)中：TEA、甲苯、120℃；在步驟f)中：LiOH、THF/H2O；及在步驟g)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據針對流程9所闡述之反應條件，用炔基醇S9-ii對鄰位鹵代硝基芳族物S9-i進行親核芳族(SNAr)取代，繼而進行硝基還原、重氮化且與2-氯-3-側氧基丁酸乙酯反應，得到氯腙S9-iv。可在鹼性條件下促進S9-iv之分子內3+2環化，產生三環中間物酯化合物(參見：Padwa,A.等人J.Org.Chem.1978,43,1664)，其可經皂化並轉化為一級醯胺中間物S9-v。S9-v或任何早期中間物S9-I、S9-ii、S9-iii或S9-iv之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程10之a-f中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：氫化鈉、繼之以S10-ii、THF/DMF；在步驟b)中：PPTS、MeOH、各別區位異構產物；在步驟c)中：DIAD、PPh3、THF；在步驟d)中：Pd(OAc)2、PivOH、DMF或CuI、鹼DMF；在步驟e)中：LiOH、THF/H2O；在步驟f)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據上文所闡述之反應條件，用經保護之鹵代乙醇S10-ii使S10-i烷基化，得到中間物S10-iii，可移除其中之醇保護基，得到脫除保護基之化合物S10-iii。進行光延型醚化(Mitsunobu-type etherification)，繼而進行鈀促進之分子內芳基化(參見：Gevorgyan等人Org.Lett.2007,9,2333)或銅促進之分子內芳基化(參見：Miura等人Org.Lett.2009,11,3702)，產生三環中間物，其可經進一步改質，得到一級醯胺S10-vi。S10-vi或早期中間物(例如S10-v)之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基化合物(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其 他方法置換。
流程11之步驟a-e中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：(對於X1=H，R"=Me)步驟I. Et3SiH、TFA，步驟II. NaOH、H2O/MeOH，步驟III. PPA、120℃；及(對於X1=F，R"=H)步驟I. Et3SiH、TFA，步驟II. PPA、90℃；在步驟b)中：(對於X1=H)步驟I. NH2OH-HCl、KOH、MeOH、THF，步驟II. SOCl2、1,4-二噁烷、回流，步驟III. PCl5、DIPEA、甲苯、85℃，步驟IV. H2NCH2CH(OMe)2、tBuOH、85℃，步驟V. 10% HCl水溶液、100℃；及(對於X1=F)步驟I. H2OH-HCl、Na2CO3、MeOH、THF，步驟II. SOCl2、1,4-二噁烷、回流，步驟III. PCl5、甲苯、25℃，步驟IV. H2NCH2CH(OMe)2、nBuOH、100℃，V. 3 N HCl水溶液、室溫；在步驟c)中：步驟I. NIS、DMF、90℃，步驟II. EtMgBr、繼之以NH4Cl(水溶液)；在步驟d)中：(對於 X1=H，R'=OMe)Pd(dppf)Cl2、CO、MeOH/TEA、50℃；及(對於X1=H，R'=NH2)PdCl2(PPh3)2、HMDS、CO、DMF、60℃，及(對於X1=F，R'=OMe)Pd(dppf)Cl2、CO、MeOH/TEA、50℃，繼之以I. NaOH/MeOH/H2O，及II. HBTU、DIPEA、THF、NH4OH(對於X1=F，R'=NH2)；在步驟e)中：NIS、DMF、85℃。
根據流程11中所闡述之反應條件，化合物S11-i之分子內環化可產生橋連雙環化合物S11-ii。化合物S11-ii可經由貝克曼型重排(Beckman-type rearrangement)轉化為咪唑中間物Sx-iii，繼而所得醯胺產物與α-胺基縮乙醛縮合。可對該等咪唑中間物S11-iii進行碘化，且所得碘化產物S11-iv可藉由在鈀介導之羰基化過程下處理而轉化為醯胺或酯產物S11-v。該等醯胺或酯化合物可藉由用碘化試劑處理而進一步鹵化，得到碘代中間物S11-vi。一級醯胺化合物S11-v或碘代中間物S11-vi可在5員雜芳基環處藉由本文實例7及實例8中所揭示之方法進一步改質。S11-v之溴化物或另一中間物(諸如S11-i、S11-ii、S11-iii、S11-iv或S11-vi)之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程12之步驟a-d中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：LHMDS、繼之以iPrMgCl-LiCl、繼之以環丁酮；在步驟b)中：TFA、TES-H；在步驟c)中：HATU、DIPEA、2-胺基-2-亞胺基乙醯胺、DMF、繼之以肼、AcOH；在步驟d)中：PPh3、DIAD、THF。
根據流程12中所闡述之反應條件，在去質子化及金屬鹵素交換條件下處理S12-i，繼而與經適當保護之羥基環烷酮S12-ii加成，得到加成產物S12-iii。在TFA介導之苯甲醇還原下用TES-H處理S12-iii，繼而用2-胺基-2-亞胺基乙醯胺進行兩步一鍋式三唑合成(Staben等人J.Org.Chem.2011,76,1177)，得到三唑中間物S12-iv。在光延型反應下處理未經保護之醇S12-iv，得到環狀化合物S12-v(R'=NH2)。S12-v之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程13之步驟a-d中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：iPrMgCl-LiCl、繼之以環丁酮；在步驟b)中：TFA、TES-H；在步驟c)中： NaNO2、HCl、繼之以2-氯-3-側氧基丁酸乙酯、NaOAc；在步驟d)中：TEA、甲苯、120℃。
根據流程13中所闡述之反應條件，在金屬鹵素交換條件下處理S13-i化合物，繼而進行氰基環烷酮加成，得到加成產物S13-iii。在TFA介導之條件下處理加成產物S13-iii以還原苯甲醇基且用TES-H處理以還原硝基，此後使所得還原產物重氮化，隨後與2-氯-3-側氧基丁酸乙酯反應，得到氯腙中間物，其可在三乙胺存在下加熱，得到三環中間物S13-iv(參見：Zecchi等人Heterocycles,1976,13,1339)。S13-iv之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基化合物(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程14之步驟a-g中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：CH2N2(或TMSCHN2)、BF3．Et2O；在步驟b)中：CuBr2、EtOAc、回流；在步驟c)中：DMSO、加熱；在步驟d)中：乙醛酸乙酯、NH4OAc、THF/MeOH；在步驟e)中：對於R'=烷基：烷基-鹵化物、CsCO3、DMF/THF，對於R'=芳基：芳基-鹵化物，見參考資料；在步驟f) 中：LiOH、THF/H2O；在步驟g)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據流程14中所闡述之反應條件，對化合物S14-i進行重氮甲烷介導之蒂芬歐-捷姆揚諾夫型擴環，得到中間物(參見Fattori,D.等人Tetrahedron,1993,49,1649)，其可在α溴化及科恩布盧姆氧化條件下進一步處理，得到二酮S14-ii。用乙醛酸乙酯及乙酸銨處理二酮S14-ii促進2-羧基咪唑S14-iii形成。可用許多官能基實現咪唑S14-iii之氮原子的官能化，該等官能基包括芳基(對於芳基化，參見Buchwald等人J.Am.Chem.Soc.2012,134,700)或烷基，經由烷基化將R'基團安置於咪唑氮原子上。S14-iii之酯官能基可轉化為相應一級醯胺，得到S14-iv1及S14-iv2，其可藉由層析分離。S14-iv1及S14-iv2之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基化合物(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程15之步驟a-e中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：CH2N2(或TMSCHN2)、BF3．Et2O；在步驟b)中：CuBr2、EtOAc、回流；在步驟c)中：硫代草醯胺酸乙酯、TEA、加熱；在步驟d)中：LiOH、THF/H2O；在步驟e)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據針對流程15所闡述之反應條件，重氮甲烷介導之蒂芬歐-捷姆揚諾夫型擴環得到S15-ii1與S15-ii2之混合物(參見Fattori,D.等人Tetrahedron,1993,49,1649)，其可藉由層析分離。在α溴化條件下處理S15-ii1及S15-ii2且所得溴化物產物與硫代草醯胺酸乙酯反應，得到三環中間物(參見：WO/2009/123971、US 7,928,248)，其經由兩步合成轉化為其相應三環一級醯胺中間物，得到S15-iii1及S15-iii2。S15-iii1及S15-iii2之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程16之步驟a-e中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：POCl3、DMF；在步驟b)中：硫代乙酸甲酯、K2CO3、DMF；在步驟c)中：LiOH、THF/H2O；在步驟d)中：NH4Cl、HATU、DMF/THF；在步驟e)中：NIS、DMF。
根據針對流程16所闡述之反應條件，在經修改之維爾斯邁爾甲醯化條件下處理酮S16-i，繼而與硫代乙酸甲酯反應，得到噻吩三環中間物(參見WO/2009/123971、US 7,928,248)。該等噻吩三環S16-ii可 經由兩步合成轉化為一級醯胺S16-ii。可用NIS實現噻吩之碘化，得到中間物S16-iii，其可遵循例如實例7及實例8所述之程序使連接於碘原子之碳原子進一步官能化。中間物(例如S16-iii(在碘基進一步官能化之後))或其他中間物(例如S16-ii)之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)，或藉由下文實例3中詳細描述之任何其他方法置換。
流程17之步驟a-d中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：三甲基矽烷基重氮甲烷、BF3-Et2O；在步驟b)中：CuBr2、EtOAc；在步驟c)中：硫代草醯胺酸乙酯、DMF；在步驟d)中：LiOH、THF/H2O、繼之以NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據針對流程17所闡述之反應條件，藉助於三甲基矽烷基重氮甲烷及BF3．Et2O進行擴環，得到酮S17-ii。α溴化及漢森噻唑合成(Hansen thiazole synthesis)得到酯S17-iii。皂化及醯胺化得到一級醯胺中間物S17-iv。S17-iv之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)。
流程18
流程18之步驟a-g中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：Et3SiH、三氟乙酸；在步驟b)中：SOCl2、繼之以重氮甲烷；在步驟c)中：催化PhCO2Ag、二噁烷/水；在步驟d)中：聚磷酸、>100℃；在步驟e)中：POCl3、DMF；在步驟f)中：硫代乙酸甲酯、K2CO3、DMF；在步驟g)中：LiOH、THF/H2O、繼之以NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據針對流程18所闡述之反應條件，還原苯甲醇，繼而進行阿恩特-艾斯特爾特同系化(Arndt-Eistert homologation)及佛瑞德-克來福特環化(Friedel-Crafts cyclization)，得到酮S18-ii。進行經修改之維爾斯邁爾甲醯化且與硫代乙酸甲酯反應，得到酯中間物S18-iii(例如：WO/2009/123971、US 7,928,248)。皂化及醯胺化得到一級醯胺中間物S18-iv。XX之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)。
流程19
流程19之步驟a-h中涉及之試劑及條件為：在步驟a)中：Et3SiH、三氟乙酸；在步驟b)中：LiAlH4、THF；在步驟c)中：氯鉻酸吡錠、CH2Cl2；在步驟d)中：(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯、K2CO3、MeOH；在步驟e)中：6 N HCl、NaNO2；在步驟f)中：2-氯-3-側氧基丁酸乙酯、NaOAc；在步驟g)中：TEA、甲苯、120℃；在步驟h)中：LiOH、THF/H2O、繼之以NH4Cl、HATU、DMF/THF。
根據上文針對流程19所闡述之反應條件，同時還原硝基及苯甲醇且使羧酸轉化為炔烴，得到苯胺S19-ii。進行重氮化且與2-氯-3-側氧基丁酸乙酯反應，得到氯腙S19-iii。在鹼性條件下促進分子內3+2環化，產生三環中間化合物(例如參見：Padwa,A.等人J.Org.Chem. 1978,43,1664)。皂化及醯胺化得到一級醯胺中間物S19-v。S19-v之溴化物可藉由菌頭偶合置換得到炔基(-C≡CR)。
更多合成細節及其他合成程序描述於下文實例部分中。
醫藥組合物及投藥
除上文所提供之一或多種化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含式I化合物及至少一種醫藥學上可接 受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物及藥劑。本發明之組合物可用於藉由例如抑制NIK活性來抑制哺乳動物(例如人類患者)之NF-kB信號傳導活性。
如本文所用之術語「組合物」欲涵蓋包含指定量之指定成分的產品以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產品。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物(或藥劑)，其包含式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物之組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供將式I化合物及包含式I化合物之組合物投與有需要之哺乳動物(例如人類患者)。
組合物以與良好醫學規範一致之方式調配、給藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之傳遞部位、投藥方法、投藥時程及從業醫師已知之其他因素。欲投與之化合物之有效量將由該等考慮因素主導，且為如預防或治療不當疾病或病症(諸如神經退化、澱粉樣變性)、神經原纖維纏結形成或不當細胞生長(例如癌細胞生長)所需之抑制NIK活性所必需的最小量。舉例而言，該量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。在一個實例中，非經腸投與之每劑本發明化合物之治療有效量將在每天每公斤患者體重約0.01毫克至100毫克，或者約例如0.1毫克至20毫克之範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為每天每公斤0.3毫克至15毫克。在某些實施例中，日劑量以單次日劑量給與或以分次劑量每天給與二至六次，或以持續釋放形式給與。在70 kg成年男性之狀況下，總日劑量一般將為約7 mg 至約1,400 mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何適宜之投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習用之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。本發明化合物可由任何適合方式投與，包括經口、表面(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若局部治療時需要，則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。
包含式I化合物之組合物通常根據標準醫藥規範以醫藥組合物形式調配。典型調配物係藉由混合本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑來製備。適合之稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑(opaquing agent)、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)。
適合之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括以下物質：諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親 水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般係基於熟習此項技術者認為投與哺乳動物安全(GRAS)之溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等，及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)。可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯甲乙氧銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物(例如Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性醫藥成分(例如式I化合物)亦可截留於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微囊(分別為例如羥甲基纖維素或明 膠微囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、膠狀藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如式I化合物)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品之形式，例如膜或微囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-1-麩胺酸鹽之共聚物、不可降解性乙烯-乙酸乙烯酯、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適於本文詳述之投藥途徑的調配物。調配物宜呈單位劑型，且可藉由製藥學技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合之步驟。
一般而言，調配物係藉由均勻且精細地使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細粉狀固體載劑、稀釋劑或賦形劑或兩者締合，接著必要時使產品成形來製備。典型調配物係藉由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑來製備。調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，在上文所述之一或多種賦形劑存在下，將散裝原料藥(亦即本發明之化合物或穩定形式之化合物(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適合溶劑中。通常將本發 明化合物調配成醫藥劑型以提供可易於控制劑量之藥物且使患者能夠順應指定方案。
在一個實例中，式I化合物可藉由在周圍溫度下於適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在蓋倫投藥劑型(galenical administration form)中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8之間的任何範圍內。在一個實例中，在pH 5下於乙酸鹽緩衝液中調配式I化合物。在另一實施例中，式I化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶形組合物形式、凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。
適於經口投與之本發明化合物(例如式I化合物)之調配物可以個別單位(discrete unit)形式製備，諸如各自含有預定量之本發明化合物之丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑。
壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓製視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)來製備。模製錠劑可藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物而製成。錠劑可視情況經包覆包衣或刻痕，且視情況經調配以提供活性成分自其中之緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以供經口使用。欲經口使用之本發明化合物(例如式I化合物)之調配物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口製劑。含有與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成分的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性 稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣，或可藉由包括微囊封之已知技術包覆包衣以延遲於胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供長期持續作用。舉例而言，可採用延時物質，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
適合經口投藥形式之一個實例為含有以下之錠劑：約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg本發明化合物，與約90-30 mg無水乳糖、約5-40 mg交聯羧甲纖維素鈉(sodium croscarmellose)、約5-30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10 mg硬脂酸鎂混配。首先將粉末狀成分混合在一起，接著與PVP之溶液混合。可使所得組合物乾燥，成粒，與硬脂酸鎂混合，且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣霧劑調配物之一個實例可藉由將例如5-400 mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。可例如使用0.2微米過濾器過濾溶液，以移除雜質及污染物。
為治療眼睛或其他外部組織(例如口腔及皮膚)，調配物較佳以含有例如0.075%至20% w/w量之活性成分之局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟基劑或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。
必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可理想地包括增強活性成分吸收或滲透穿過皮膚或其他受影響區域之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可 僅包含一種乳化劑，但其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪與油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油與脂肪兩者。具有或不具有穩定劑之乳化劑一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本發明調配物之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、苯甲醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
本發明化合物(例如式I化合物)之水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合之活性物質。該等賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素(croscarmellose)、普維酮(povidone)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
本發明化合物(例如式I化合物)之調配物可呈無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。可採用之可接受媒劑及溶劑有：水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，可習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮 介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。舉例而言，欲經口投與人類之延時釋放調配物可含有約1至1000 mg活性物質，與適當且適宜之量(可在總組合物之約5%至約95%(重量：重量)之間變化)的載劑物質混配。可製備醫藥組合物以提供易量測之量以供投藥。舉例而言，欲靜脈內輸注之水溶液中每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，使得可以約30 mL/h之速率輸注適合體積。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及促使調配物與預期接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適於局部投與眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑(尤其活性成分之水性溶劑)中。活性成分較佳以約0.5%至20% w/w，例如約0.5%至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。
適於局部投與口腔中之調配物包括口含錠，其包含於調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成分；片劑，其包含於惰性基質(諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)中之活性成分；及嗽口劑，其包含於適合液體載劑中之活性成分。
供經直腸投與之調配物可呈具有適合基劑(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式。
適於肺內或經鼻投與之調配物具有例如0.1至500微米範圍內之粒度(包括以諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等之微米增量在0.1微米與500微米之間的範圍內之粒度)，其係藉由經鼻孔快速吸入或藉 由經口吸入以到達肺泡囊來投與。適合之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣霧劑或乾粉投藥之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑(諸如迄今用於治療如下文所述之病症的化合物)一起傳遞。適於經陰道投與之調配物可呈子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧調配物形式，其除了活性成分以外亦含有諸如此項技術中已知為適當之載劑。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需在臨用前添加無菌液體載劑(例如水)以供注射。即用注射溶液及懸浮液係由先前所述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑來製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位日次劑量或其適當部分之活性成分的彼等調配物。
適應症及治療方法
式I化合物抑制NIK活性。因此，在本發明之另一態樣中，本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療哺乳動物(例如人類患者)之疾病及病症，其中抑制該患者中之NIK將為治療有效的。舉例而言，本發明化合物適用於治療哺乳動物(例如人類患者)之疾病或病症，該等疾病或病症與經例如NIK過度活化而引起之過度活化或不當NF-kB信號傳導相關。在一個實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)用於例如在活體外分析環境中，藉由使該式I化合物與NIK接觸來抑制NIK活性。舉例而言，式I化合物可在活體外分析環境中用作對照化合物。
在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學 上可接受之鹽或前藥)用於例如在細胞增殖分析中，藉由向細胞中引入式I化合物來抑制NF-kB之不當信號傳導。在另一實施例中，本發明提供治療哺乳動物(例如人類患者)中與過度活化或不當NF-kB信號傳導相關之疾病或病症(尤其例如癌症、發炎性疾病)，該方法包含投與有需要之哺乳動物(例如人類患者)治療有效量之本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
可根據本發明方法治療之疾病及病症包括癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病及醫療程序後誘發之增殖(尤其例如關節炎、移植排斥反應、發炎性腸病、外科血管成形術後誘發之細胞增殖)。在一個實施例中，哺乳動物(例如人類患者)係用本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療，其中該本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以藉由例如(但不限於)抑制NIK而抑制NF-kB信號傳導之量存在。
在一個實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療細胞增殖病症，包括以下類別之癌症：(1)心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；(2)肺：支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；(3)胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺 癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；(4)泌尿生殖道：腎(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；(5)肝：肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；(6)骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；(7)神經系統：顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜(腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天瘤)、脊髓纖維神經瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；(8)婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液囊腺癌、黏液囊腺癌、未分類癌]、粒層泡膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；(9)血液科：血液(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候 群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)[惡性淋巴瘤]；(10)皮膚：晚期黑色素瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；(11)腎上腺：神經母細胞瘤；(12)乳房：轉移性乳癌、乳房腺癌；(13)結腸；(14)口腔；(15)毛細胞白血病；(16)頭頸；(17)及其他，包括難治性轉移性疾病；卡波西氏肉瘤；巴納揚-佐納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)；及考登病(Cowden disease)或萊爾米特-杜卡洛斯病(Lhermitte-Duclos disease)，以及其他種類之癌症。
在本發明之一個實施例中，可由式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)治療之癌症係選自由以下組成之群：肺(支氣管癌(非小細胞肺癌))；胃腸-直腸、結腸直腸及結腸；泌尿生殖道-腎(乳頭狀腎細胞癌)；及皮膚-頭頸鱗狀細胞癌。
在一個實施例中，式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療選自由以下組成之群之癌症：頭頸鱗狀細胞癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、乳頭狀腎細胞癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。
在一個實施例中，式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療選自由以下組成之群之癌症：組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。
在一個實施例中，式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互 變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療選自由以下組成之群之癌症：組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。
在一個實施例中，式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可用於治療選自由淋巴瘤、白血病及多發性骨髓瘤組成之群之癌症。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之用途，其係用於治療淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，本發明提供製備包含式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之藥劑，其係用於治療淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，本發明提供治療淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤，該方法包含投與有效量之式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
在一個實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)適用於治療發炎性疾病及病狀，包括(但不限於)狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡)、哮喘、COPD、鼻炎、多發性硬化、IBD、關節炎、胃炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位、移植排斥反應、心肌梗塞、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、II型糖尿病、發炎性腸病、敗血症及動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之用途，其係用於治療發炎性病狀。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)之用途，其係用於製備用以治療發炎性病狀之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)，其係用於治療發炎性病狀。
在一個實施例中，本發明提供一種治療發炎性病狀之方法，該方法包含投與有效量之式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
在一個實施例中，本發明提供治療選自由狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡)、COPD、鼻炎、多發性硬化、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥反應組成之群之發炎性病狀，該方法包含投與有效量之式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
組合
式I化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、醫藥學上可接受之鹽或前藥)可單獨或與其他治療劑組合使用以供治療。在一個實施例中，本發明化合物可單獨或與化學治療劑組合使用。在一個實施例中，本發明化合物可單獨或與消炎劑組合使用。本發明化合物可與一或多種其他藥物組合使用，例如由不同作用機制起作用之消炎化合物或抗癌化合物。醫藥組合調配物或給藥 方案之第二化合物較佳與本發明化合物具有互補活性以使得其彼此不產生不利影響。該等分子宜以有效達成預期目的之量組合存在。化合物可以單一醫藥組合物形式一起投與或分開投與，且當分開投與時，可同時或以任何次序依序投與該等化合物。該依序投藥在時間上可接近或間隔較長。
在某些實施例中，式I或其子式之化合物與具有消炎或抗癌特性或適用於治療炎症、免疫反應病症或過度增生病症(例如癌症)之第二治療化合物組合成醫藥組合調配物或組合療法形式之給藥方案。第二治療劑可為NSAID(非類固醇消炎藥)或其他消炎劑。第二治療劑可為化學治療劑。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物或醫藥學上可接受之鹽或前藥與治療劑(諸如NSAID)之組合。
組合療法可提供「協同作用」且顯示出「協同性」，亦即，當一起使用活性成分時所達成之作用大於分開使用該等化合物所產生之作用的總和。當活性成分：(1)共調配成組合之單位劑量調配物且同時投與或傳遞；(2)以各別調配物形式交替或並行傳遞；或(3)由某種其他方案傳遞時，可獲得協同作用。當以交替療法傳遞時，當化合物依序投與或傳遞(例如藉由在各別注射器中進行不同注射)時可獲得協同作用。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即順次)投與有效劑量之各活性成分，而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或兩種以上活性成分。上述共同投與之藥劑中之任一者的適合劑量為目前所用之劑量，且可因新鑑別之藥劑與其他化學治療劑或治療之組合作用(協同作用)而降低。
實例
藉由參考以下實例將更充分地瞭解本發明。然而，不應將其視為限制本發明之範疇。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是為熟練 技術人員提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法的指導。儘管描述本發明之特定實施例，但熟練技術人員應瞭解，可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下作出各種變化及修改。
可容易地更改所述實例中之化學反應以製備許多其他本發明化合物，且將製備本發明化合物之替代方法視為處於本發明之範疇內。舉例而言，本發明之未例示化合物的合成可藉由熟習此項技術者顯而易知之修改而成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，藉由利用此項技術中已知的除彼等所述者以外之其他適合試劑，及/或藉由對反應條件作出常規修改。或者，本文所揭示或此項技術中已知之其他反應將視為適用於製備其他本發明化合物。
一般反應條件之描述
市售試劑購自供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另有指示，否則未經進一步純化即使用。2-甲基丁-3-炔-2-醇、1-乙炔基環戊-1-醇及3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔可容易獲得且購自商業來源。下文所闡述之反應一般在氮氣或氬氣之正壓下或使用乾燥管(除非另有規定)於無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備有橡膠隔片以供經由注射器引入基質及試劑。玻璃器具經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。在具有矽膠管柱之Biotage系統(Isolera Four)上進行管柱層析，或者，使用Isolute®矽膠筒(Biotage)進行管柱層析。在250 MHz下操作之Bruker DPX儀器上或在500 MHz下操作之Bruker DRX儀器上記錄1H NMR光譜。在氘化CDCl3、d6-DMSO或CH3OD中獲得1H NMR光譜(以ppm報導)，使用氯仿作為參考標準(7.25 ppm)。當報導峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。當提供偶合常數時，其以赫茲(Hz)報導。如有可能，反應混合物中之產物形成係藉由LC-MS(以下LC-MS參數之一)來監測：
LC-MS方法1
LC-MS方法2
逆相HPLC純化方法任意使用含0-100%乙腈之水且可含有0.1%甲酸、0.1% TFA或0.2%氫氧化銨，且使用以下管柱之一：
a)Waters Sunfire OBD C18 5 μm,30×150 mm管柱
b)Phenomenex Gemini Axia C18 5 μm,30×100 mm管柱
c)Waters XBridge Prep C18 5 μm,19×100 mm
用於描述試劑之縮寫及字首語之定義遵循有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)之手稿所闡述之通用指南：http：//pubs.acs.org/paragonplus/submission/joceah/joceah_ authguide.pdfChemical，或如本文以其他方式所述，包括：NIS=N-碘代丁二醯亞胺，NBS=N-溴代丁二醯亞胺，EA=乙酸乙酯，ES(I)=電噴霧(電離)，APCI=大氣壓化學電離，ACN=乙腈，DCM=二氯甲烷，EtOAc=乙酸乙酯，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，TEA=三乙胺，THF=四氫呋喃，NMP=N-甲基吡咯啶酮，TMEDA=N,N,N',N'-四甲基乙二胺，LDA=二異丙基胺化鋰，TMP=2,2,6,6-四甲基哌啶，LiHMDS=六甲基二矽烷胺化鋰，NaHMDS=六甲基二矽烷胺化鈉，DMSO=二甲亞碸，DIPEA=二異丙基乙胺，Py=吡啶，ACN=MeCN=乙腈，TES-H=三乙基矽烷，TFA=三氟乙酸，HATU=2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲六氟磷酸甲銨鹽，DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯，TBAF=氟化四丁銨。化學結構係根據以下來命名：廠商指定名稱；IUPAC慣例；J Chem for Excel,5.3.8.14版，ChemAxon Ltd.或Autonom 2000 Name,MDL Inc.。熟習此項技術者應瞭解，根據不同慣例，化合物可具有一個以上名稱。
實例1
合成炔丙醇試劑之一般途徑
程序A：溴化乙炔基鎂-酮
在0℃下，向溴(乙炔基)鎂溶液(1.3當量，0.5 mol/L，於THF溶液中)中逐滴添加通用酮於THF(1 mL/mmol)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1小時，接著濃縮至乾燥，獲得粗炔烴，將其藉由急驟管柱層析純化或未經純化即用於後續菌頭反應中。
程序B：矽烷基乙炔化鋰與酮加成且脫除保護基
在-78℃下，用n-BuLi(1當量)處理矽烷基乙炔(1當量)於四氫呋喃(10 mL/mmol)中之溶液。攪拌溶液0.5小時。接著添加酮，且使溶液升溫至室溫並攪拌，同時藉由LCMS監測轉化。用氯化銨淬滅反應混合物，且用有機溶劑萃取。收集有機物，經硫酸鈉乾燥且濃縮至通常未經純化即用於下一步驟中。
將以上所得之矽烷基炔烴產物於四氫呋喃(10 mL/mmol)中之溶液添加至氟化四丁銨(0.94 g，3.6 mmol)中。在室溫下攪拌溶液隔夜，濃縮，且殘餘物藉由管柱層析純化或未經純化即用於後續操作中。
程序C：芳基有機金屬與4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-酮加成
在-78℃下、於攪拌下，用n-BuLi(1.20當量)逐滴處理芳基鹵化物(Ar-Br，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL/mmol)中之溶液。在-78℃下攪拌所得溶液直至藉由LCMS證實完成金屬鹵素交換。在-78℃下、於攪拌下，向此溶液中逐滴添加3-三烷基矽烷基-2,3-炔-1-酮(1.10當量)。使所得溶液緩慢升溫至0℃且攪拌，同時藉由TLC或LCMS監測完全轉化。藉由添加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。如上進行處理， 得到粗的經矽烷基保護之炔丙醇。由氟化物(如上文所述之TBAF、KF)實現炔烴之脫除保護基，或將粗的經矽烷基保護之炔丙醇溶解於甲醇(5 mL/mmol)中且用固體K2CO3(過量)處理。在室溫下攪拌混合物，同時監測轉化。過濾K2CO3，且濃縮混合物並藉由層析純化或未經純化即按原樣用於後續操作中。
實例2
由雜環羧酸合成醯胺
稱出芳族或非芳族雜環酸(1當量)及HATU(1.2當量)且轉移至小瓶中，隨後向其中添加DMF及DIPEA(3-5當量)。在較短時段後，將胺(HNR3R4)以游離鹼或鹽酸鹽形式添加至反應混合物中，且在室溫下或在50℃下攪拌反應物2-18小時。藉由LCMS監測反應轉化。完成後，冷卻反應物，且經由添加水濕磨粗產物並藉由過濾收集，或用飽和氯化銨及DCM萃取。濕磨或藉由層析純化得到醯胺。
實例3
芳基-鹵化物(ArX)與末端炔烴交叉偶合之一般程序：
程序E：稱出芳基鹵化物，轉移至密封管中，且溶於乙腈(3 mL/mmol)及三乙胺(3 mL/mmol)中。用氮氣使溶液脫氣，且添加碘化 銅(I)(0.05當量)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.1當量)。接著添加DMF(3 mL/mmol)，繼而逐滴添加炔烴(2-3當量)。在80℃下加熱反應混合物3-18小時，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。完成後，冷卻反應物，且經由添加水濕磨粗產物並藉由過濾收集，或用飽和氯化銨及DCM萃取，此後乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥。對粗產物進行逆相hplc HPLC純化。
程序F：稱出芳基鹵化物(其中X=溴)(1當量)、碘化銅(I)(0.06當量)、四氟硼酸三第三丁基鏻(0.2當量)及二氯雙(苯基氰)鈀(0.1當量)，且轉移至微波容器中。添加DMSO(3 mL/mmol)後，隨後使反應混合物脫氣，此後逐滴添加炔烴(3當量)於二異丙胺(3當量)中之溶液。將反應混合物封蓋且在80℃下以熱法加熱，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。處理與程序E中相同。
程序G：稱出芳基鹵化物(其中X=溴)，轉移至密封管中，且溶於DMSO或DMF(3 mL/mmol)及三乙胺(3 mL/mmol)中。用氮氣使溶液脫氣，且添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.2當量)及炔烴(2-3當量)(「無銅」條件)。在80℃下加熱反應混合物2-18小時，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。處理與上述程序E中相同。
程序H：稱出芳基鹵化物(其中X=溴)，轉移至密封管中，且溶於DMSO、乙腈或DMF(3 mL/mmol)中，且添加K2CO3(2當量)。用氮氣使溶液脫氣，且添加CuI(0.10當量)、Pd(OAc)2(0.2當量)、二苯基膦基丙烷(dppp)，接著添加炔烴(1-3當量)。在80℃下加熱反應混合物2-18小時，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。處理與上述程序E中相同。
實例4
酸或酸酯與芳基碘進行鈴木偶合(Suzuki coupling)
將芳基碘、肆(三苯基膦)鈀或二氯化鈀(II)雙(三苯基膦)(0.05當量)及酸或頻哪醇酯(1.2當量)稱出並加入微波容器或密封管中。添加乙腈(3 mL/mmol)及1 M碳酸鈉水溶液(3當量)。將容器封蓋，且在100℃下以熱法加熱3-18小時。完成後，冷卻反應物，且經由添加水濕磨粗產物並藉由過濾收集，或用飽和氯化銨及DCM萃取。若粗產物為中間物，則其在大多數狀況下未經(w/o)進一步純化即用於下一步驟中，或者當其為最終產物時，則對其進行逆相hplc HPLC純化。
實例5
芳基碘與三氟硼酸鉀鹽進行鈴木偶合
向含有三氟硼酸鹽(1.5當量)、碳酸銫(3當量)、乙酸鈀(II)(0.06當量)、丁基二-1-金剛烷基膦(「cataCXium® A」)(0.12當量)及通用碘化物(1當量)之微波容器或密封管中添加THF/H2O之10：1混合物(20 mL/mmmol)。將反應物密封，且在70℃下於氮氣氛圍下加熱24小時。藉由LCMS監測反應，且必要時再饋入配位體及催化劑以使反應進展至完成。冷卻後，用飽和氯化銨及DCM萃取反應混合物。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化粗物質，得到純中間物。
實例6
芳基碘之甲醇羰基化
向芳基碘於TEA(3 mL/mmol)、DMF(3 mL/mmol)及MeOH(3 mL/mmol)中之氮氣淨化溶液中添加乙酸鈀(II)(0.03當量)及Xantphos(0.06當量)。用一氧化碳氣體吹洗反應混合物數分鐘，接著用所附接之CO氣球密封，且加熱至60℃，維持3小時。完成後，冷卻反應物至室溫，且經由添加水濕磨粗產物並藉由過濾收集。粗中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例7
芳基醛之還原胺化
向含有芳基醛(1當量)於含10%乙酸之DMF(6 mL/mmol)中之小瓶中添加分子篩(1當量，以重量計)、胺(HNR1R2，4當量)，接著添加氰基硼氫化鈉(1.2當量)。在45℃下加熱反應物或在室溫下攪拌。完成後，用DCM及飽和氯化銨萃取反應物。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，其未經純化即用於下一步驟中。
實例8
咪唑-4-甲酸酯之直接鋰化及親電子捕獲
在-78℃下，向芳基酯於THF中之溶液中經20分鐘逐滴添加二異丙基胺化鋰(2當量)。在-78℃下攪拌反應物1小時，隨後添加親電子劑(例如甲基碘或甲酸乙酯)。在-78℃下攪拌反應混合物，接著升溫至0℃，且用飽和氯化銨溶液淬滅。立即用DCM萃取經淬滅之反應物。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化粗物質，或藉由添加水濕磨並藉由過濾收集。
實例9
咪唑-4-甲酸酯之直接鎂化及親電子捕獲
將咪唑-4-甲酸酯(1當量)溶解於THF(3 mL/mmol)中，且冷卻溶液至0℃。沿小瓶側向下緩慢地添加TMPMgCl/LiCl溶液(1 M，於甲苯/THF中，1.6當量)。攪拌混合物30分鐘。30分鐘後，添加親電子劑(1.0-10當量)，且繼續攪拌反應物並藉由LCMS監測轉化。用飽和NH4Cl淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取3次。合併有機層，用Na2SO4或MgSO4乾燥且濃縮。藉由層析純化粗物質或其未經純化即用於後續操作中。
實例10
用HMDS進行醯胺羰基化
向通用芳基碘(Ar-I)於DMF(170當量)中之氮氣脫氣溶液中添加二氯化鈀(II)雙(三苯基膦)(0.05當量)及六甲基二矽氮烷(6當量)。用一氧化碳氣體吹洗反應混合物數分鐘，接著用所附接之CO氣球密封，且加熱至70℃，維持18小時。完成後，冷卻反應物至室溫，且經由添加水濕磨粗物質並藉由過濾收集。粗中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例11
合成中間化合物：
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺；9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺；9-溴-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺；及9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
4-氟-2-羥基苯甲醛：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放3-氟苯酚(400 g，3.57 mol，1.00當量)於CH3CN(5 L)中之溶液，繼而在0℃下分數批添加MgCl2(1018 g，3.00當量)。在0- 5℃下、於攪拌下向此物質中逐滴添加TEA(1443 g，14.26 mol，4.00當量)，繼而添加多聚甲醛(640 g，6.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液3小時，冷卻至20℃，藉由添加5 L 2 N HCl淬滅，且用3×3 L乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到545 g(粗)呈黃色固體狀之4-氟-2-羥基苯甲醛。
5-溴-4-氟-2-羥基苯甲醛：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放4-氟-2-羥基苯甲醛(545 g，3.89 mol，1.00當量)於AcOH(5 L)中之溶液，繼而在0-5℃下、於攪拌下逐滴添加Br2(623 g，3.90 mol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，藉由添加3 L飽和Na2SO3水溶液淬滅，且用6 L冰/水稀釋。藉由過濾收集固體，用2×1.5 L水洗滌且乾燥，得到145 g(粗)呈黃色固體狀之5-溴-4-氟-2-羥基苯甲醛。
4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚：向50 L桶中置放5-溴-2-羥基苯甲醛(1500 g，7.46 mol，1.00當量)於甲醇(30 L)中之溶液、乙二醛(3.42 L，4.00當量)及氨(7.8 L，20當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，得到1350 g(粗)呈灰色固體狀之4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚。
4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之3 L四頸圓底燒瓶中置放5-溴-4-氟-2-羥基苯甲醛(145 g，662.08 mmol，1.00當量)於甲醇(1.5 L)中之溶液、乙二醛(373.4 g，4.00當量，40%)，繼而在0-5℃下、於攪拌下逐滴添加氫氧化銨(720 g，16.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，用2×250 mL水洗滌且乾燥，得到170 g(粗)呈棕色固體狀之4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚。
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放4-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(835 g，3.49 mol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8.5 L)中之溶液、1,2-二溴乙烷(2366 g，12.59 mol，3.60當量)、碳酸鉀(1930 g，4.00當量)及Cs2CO3(1160 g，1.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜，藉由添加20 L水/冰淬滅，且用4×10 L乙酸乙酯萃取。用4×5 L鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。使粗產物自EA：PE(1：2)中再結晶，得到350 g(38%)9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放4-溴-5-氟-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚(755 g，2.94 mol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(7.5 L)中之溶液、Cs2CO3(3350 g，10.28 mol，3.50當量)，繼而添加1,2-二溴乙烷(2208 g，11.75 mol，4.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜。向此物質中添加1,2-二溴乙烷(200 g)。在80℃下攪拌所得溶液5.5小時。將此反應重複2次。冷卻反應混合物至室溫，且用20 L冰/水稀釋。藉由過濾收集固體，用2×4 L水洗滌且乾燥，得到1870 g(粗)呈灰色固體狀之9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(1050 g，3.96 mol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10.5 L)中之溶液及NIS(2416 g，2.70當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜，藉由添加20 L水/冰淬滅，且藉由添加NaHSO3脫色。藉由過濾收集固體，用5×1000 mL水及3×500 mL EA洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到1800 g(88%)呈黃色固體狀之9-溴-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(915 g，3.23 mol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(9.5 L)中之溶液及NIS(1600 g，7.11 mol，2.20當量)。在90℃下攪拌所得溶液隔夜，冷卻至室溫，且用15 L飽和Na2CO3水溶液稀釋。向所得溶液中添加1.7 L飽和Na2SO3水溶液。攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集固體，用2×4 L水洗滌且乾燥，得到1338 g(粗)9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-2-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(900 g，1.74 mol，1.00當量)於四氫呋喃(9 L)中之溶液，繼而在-30℃下、於攪拌下經60分鐘逐滴添加EtMgBr(755 mL，1.30當量)。在-30℃至15℃下攪拌所得溶液10分鐘，藉由添加1500 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用3×3000 mL四氫呋喃萃取。用2×2000 mL鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到450 g(66%)呈黃色固體狀之9-溴-2-碘- 4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-8-氟-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(886 g，1.66 mol，1.00當量)於四氫呋喃(7 L)中之溶液，繼而在-40℃下、於攪拌下逐滴添加溴化乙基鎂(1987 mL，1.20當量，1 M)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。將此反應重複2次。接著藉由添加10 L飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用24 L四氫呋喃稀釋。分離所得溶液，且用4×3 L四氫呋喃萃取水層。合併有機層，且在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，用1×2 L EA洗滌且乾燥，得到2100 g(粗)呈棕色固體狀之9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁。
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-2-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(700 g，1.79 mol，1.00當量)於四氫呋喃(13 L)中之溶液，繼而在-30℃下、於攪拌下經60分鐘逐滴添加EtMgBr(1400 mL)。在-78℃下，經3小時，向上述物質中引入過量 CO2(氣體)。使所得溶液自然地升溫至室溫。用氯化氫(2 mol/L)將溶液之pH值調整至3。藉由過濾收集沈澱物，用2×100 mL EA洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到410 g(74%)呈白色固體狀之9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸。
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-羰基氯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸(450 g，1.46 mol，1.00當量)於ACN(4500 mL)中之溶液，繼而在0℃下、於攪拌下經45分鐘逐滴添加(COCl)2(450 mL)。向此物質中添加N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。在室溫下攪拌所得溶液7小時，用2000 mL DCM稀釋，且在真空下濃縮，得到450 g(94%)呈灰色固體狀之9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-羰基氯。
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-羰基氯(460 g，1.40 mol，1.00當量) 於四氫呋喃(4.5 L)中之溶液，繼而一次性添加氨(0℃)(9 L)。在0-8℃下攪拌所得溶液5小時。藉由LCMS監測反應進程。藉由過濾收集沈澱物，用5×500 mL水及3×500 mL EA洗滌，且在真空烘箱中乾燥，得到300 g(69%)呈灰白色固體狀之9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：308[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,DMSO,ppm)：δ 4.48(4H,s),6.99-7.02(1H,d),7.16(1H,s),7.43-7.47(1H,m),7.59(1H,s),7.80(1H,s),8.62-8.63(1H,d)。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之5000 mL壓力槽反應器(10 atm)中置放9-溴-8-氟-2-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁(204 g，498.79 mmol，1.00當量)、HMDS(403.5 g，2.50 mol，5.00當量)、Pd(PPh3)Cl2(11 g，25.02 mmol，0.05當量)及N,N-二甲基甲醯胺(3 L)。向上述物質中引入CO(10 atm)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜，且藉由添加5 L水淬滅。藉由過濾收集固體。使粗產物自800 mL EA中再結晶。在50℃下攪拌混合物3小時。藉由過濾收集固體，用3×100 mL EA洗滌且乾燥，得到48.5 g(30%)呈黃色固體狀之9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：326[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)：δ 8.75(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.16-7.11(m,2H),4.49-4.50(m,4H)。
9-溴-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之3000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(150 g，486.81 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2000 mL)中之溶液及NIS(296 g，2.10當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜，冷卻至25℃，藉由添加4 L水/冰淬滅，且藉由添加500 g NaHSO3脫色。藉由過濾收集固體。藉由自甲醇中再結晶來純化粗產物，且在真空烘箱中乾燥，得到158 g(75%)呈粉紅色固體狀之9-溴-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：434[M+H]+；1H NMR(DMSO,300 MHz,ppm)：δ 4.36-4.38(2H,m),4.50-4.53(2H,m),6.99-7.02(1H,d),7.20(1H,s),7.44-7.48(1H,dd),7.73(1H,s),8.66-8.67(1H,d)。
9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之3000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(150 g，459.95 mmol，1.00當量)於DMSO(1500 mL)中之溶液及NIS(206.1 g，916.08 mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜，冷卻至室 溫，藉由添加6 L水淬滅，且用600 mL飽和Na2SO3水溶液及600 mL飽和Na2CO3水溶液稀釋。藉由過濾收集固體，且用5×300 mL水洗滌。藉由急驟製備型HPLC純化粗產物，得到98 g(47%)呈淡棕色固體狀之9-溴-8-氟-3-碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：452[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)：δ 8.80(d,J=8.1 Hz,1H),7.76(s,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J=9.6 Hz,1H),4.57-4.54(m,2H),4.39-4.36(m,2H)。
實例12
合成9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯：向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之2000 mL四頸圓底燒瓶中置放4-溴-3-氟苯酚(50 g，261.78 mmol，1.00當量)、丙酮(500 mL)、NaI(2.8 g，0.07當量)、碳酸鉀(54.2 g，392.16 mmol，1.50當量)及4-溴丁酸乙酯(61.3 g，314.27 mmol，1.20當量)。在56℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體，且在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於1000 mL EA中，且用2×100 mL氫氧化鈉(1 N)及3×100 mL水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空下濃縮，得到80.6 g(粗)呈淡黃色油狀之4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯。
4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸：向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之2000 mL四頸圓底燒瓶中置放4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸乙酯(80.6 g，264.14 mmol，1.00當量)、LiOH(12.7 g，530.27 mmol，2.00當量)、四氫呋喃(250 mL)及水(240 mL)。在50℃下攪拌所得溶液隔夜，用水/冰浴冷卻至0℃，用鹽酸(2 N)調整至pH=3-4，且用3×100 mL乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空下濃縮。在30 mL EA中濕磨殘餘物，得到50 g(68%)呈白色固體狀之4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸。
7-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮：在0℃下，向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之250 mL三頸圓底燒瓶中置放4-(4-溴-3-氟苯氧基)丁酸(30 g，108.27 mmol，1.00當量)於DCM(60 mL)中之溶液，繼而在5℃下逐滴添加亞硫醯氯(14.3 g，120.17 mmol，1.10當量)。在55℃下加熱所得溶液1.5小時，且在80℃下加熱隔夜。冷卻所得溶液，在真空下濃縮，且溶解於二氯甲烷(150 mL)中，得到溶液A。向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之另一500 mL三頸圓底燒瓶中置放AlCl3(21.8 g，1.50當量)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液，繼而在0℃下經1小時逐滴添加溶液A。在室溫下攪拌所得溶液3小時，藉由添加350 mL HCl(10%)淬滅，且用3×50 mL二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在真空下濃縮，得到24.6 g(88%)呈淡黃色固體狀之7-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮。
4,7-二溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮：向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放7-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(1168 g，4.51 mol，1.00當量)及二氯甲烷(8 L)，繼而在-20℃下、於攪拌下經90分鐘逐滴添加Br2(724.3 g，4.53 mol，1.00當量)。在-20℃下攪拌所得溶液30分鐘，且在室溫下攪拌3小時。接著藉由在0℃下添加6000 mL飽和Na2SO3水溶液淬滅反應物，且用4×2 L二氯甲烷萃取。用2×3000 mL鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到1170 g(77%)呈黃色固體狀之4,7-二溴-8-氟-2,3,4,5-四氫-1-苯并氧呯-5-酮。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放4,7-二溴-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b]氧呯-5-酮(1400 g，4.14 mol，1.00當量)、NMP(0 mg)及硫代胺甲醯基甲酸乙酯(554 g，4.16 mol，1.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液3小時，冷卻至25℃，且用6 L乙醇稀釋。藉由過濾收集固體，用3×1 L乙醇洗滌且乾燥，得到390 g(25%)9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸：向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之10 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸乙酯(350 g，940.33 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(1.3 L)、水(2.6 L)及LiOH(62 g，2.59 mol，2.73當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，冷卻至<10℃，且用鹽酸調整至pH=2-3。藉由過濾收集沈澱物，用4×1 L水洗滌且乾燥，得到260 g(80%)呈棕色固體狀之9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯：向2000 mL四頸圓底燒瓶中置放甲醇(1 L)，繼而添加氯化氫(氣體)，接著添加9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸(130 g，377.74 mmol，1.00當量)。在70℃下加熱所得溶液至回流隔夜。藉由過濾收集固體，用4×200 mL甲醇及3×200 mL EA洗滌且乾燥，得到74.8 g(55%)9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯。LC-MS：358[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,CD3COCD3,ppm)δ 3.51-3.54(m,2H),3.99(s,3H),4.47-4.50(m,2H), 6.98-7.01(d,1H),8.70-8.73(d,1H)。
9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：向在氬氣惰性氛圍下淨化並維持之3 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸(130 g，377.74 mmol，1.00當量)、NH4Cl(81.95 g，1.53 mol，4.08當量)、四氫呋喃(1 L)、DIEA(97.782 g，756.59 mmol，2.00當量)及HATU(158.08 g，415.75 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且用2.5 L冰/水稀釋。藉由過濾收集固體，用4×1 L水洗滌且乾燥，得到84.2 g(65%)呈棕色固體狀之9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：343[M+H]+；1H NMR(300 MHz,DMSO,ppm)δ 3.33-3.43(m,2H),4.36-4.39(m,2H),7.02-7.14(d,1H),7.88(s,1H),8.52(s,1H),8.88-8.90(d,1H)。19F-NMR(300 MHz,DMSO,ppm)δ 107.91(s,1F)。
9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺：根據WO2011/036284中所述之方案製備此物質。
實例13
合成中間物
9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺；9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6]0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺；及10-氟-9-溴-3-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
3-側氧基環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向2000 mL四頸圓底燒瓶中置放3-側氧基環丁烷-1-甲酸(114 g，999.13 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液、2-甲基丙-2-醇(102 g，1.38 mol，1.37當量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(67.2 g，550.06 mmol，0.55當量)，繼而在室溫下、於攪拌下經25分鐘逐滴添加N-(N-環己基伸亞胺醯基)環己胺(226.6 g，1.10 mol，1.10當量)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體，且用2×500 mL HCl(1 M)及1×500 mL飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液，且在真空下濃縮。用500 mL己烷稀釋殘餘物。由50 g活性碳使混合物脫色，且攪拌3分鐘。濾出固體，且在真空下濃縮濾液，得到102 g(60%)呈淡黃色液體狀之3-側氧基環丁烷-1-甲酸第三丁酯。
3-(4-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 L四頸圓底燒瓶中置放四氫呋喃(12 L)、1,4-二溴苯(2020 g，8.56 mol，1.03當量)，繼而在-78℃下、於攪拌下逐滴添加n-BuLi(3566 mL，1.03當量，2.4 M)。在-78℃下攪拌混合物1小時。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之另一20 L四頸圓底燒瓶中置放3-側氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(1064 g，8.30 mol，1.00當量)於四氫呋喃(4 L)中之溶液。在-78℃下、於攪拌下，向此物質中逐滴添加第一燒瓶中之所得溶液。在25℃下攪拌所得溶液隔夜。將此反應再重複2次。接著藉由添加15 L飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，在真空下濃縮，用15 L H2O稀釋，且用2×5 L乙酸乙酯萃取。合併有機層，用1×8 L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到6500 g(92%)呈暗紅色油狀之3-(4-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯。
3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之2000 mL四頸圓底燒瓶中置放1-溴-2-氟-4-碘苯(58 g，192.76 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(600 mL)中之溶液，繼而在0℃下、於攪拌下經30分鐘逐滴添加i-PrMgCl(96.3 mL，1.00當量)。在0℃下攪拌混合物3小時。在-78℃下、於攪拌下，經10分鐘，向此物質中逐滴添加3-側氧基環丁烷-1-甲酸第三丁酯(32.7 g，192.12 mmol，1.00當量)。在-78℃下攪拌混合物1小時，且在室溫下攪拌隔夜。接著藉由在0℃下添加200 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且 用3×500 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到62 g(粗)呈黃色油狀之3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸第三丁酯。
3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸：向1000 mL圓底燒瓶中置放3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸第三丁酯(62 g，179.60 mmol，1.00當量)於甲醇/NaOH(40%)(300/300 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時，在真空下濃縮，且用3×200 mL乙酸乙酯萃取。用氯化氫(2 mol/L)將水層之pH值調整至4。用3×300 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，用1×500 mL水及1×500 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到50 g(96%)呈黃色液體狀之3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸。
3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸甲酯：向20 L四頸圓底燒瓶中置放三氟乙酸(12 L)、3-(4-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(2330 g，8.17 mol，1.00當量)，繼而在10-25℃下、於攪拌下逐滴添加Et3SiH(3556 g，30.58 mol，5.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時，在真空下濃縮，用8 L H2O稀釋，且用1×8 L乙酸乙酯萃取。合併有機層，用1×3 L飽和碳酸氫鈉水溶液及1×2 L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 且在真空下濃縮，得到2175 g(粗)呈橙色油狀之3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸甲酯。
3-(4-溴-3-氟苯基)環丁烷-1-甲酸：向1000 mL圓底燒瓶中置放3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸(50 g，172.95 mmol，1.00當量)於三氟乙酸(500 mL)中之溶液及三乙基矽烷(40.1 g，344.87 mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，且在真空下濃縮。用200 mL EA稀釋所得溶液，且用2×200 mL飽和碳酸鈉水溶液洗滌。合併水層，且用3×500 mL EA萃取。用氯化氫(1 mol/L)將水層之pH值調整至4。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，用1×1000 mL水及1×1000 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到35 g(粗)呈黃色液體狀之3-(4-溴-3-氟苯基)環丁烷-1-甲酸。
3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸：向20 L四頸圓底燒瓶中置放甲醇(5 L)、3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸甲酯(2175 g，8.08 mol，1.00當量)，繼而添加氫氧化鈉(1623 g，40.58 mol，5.02當量，5 M)於水(5 L)中之溶液。在80℃下攪拌所得溶液3小時，冷卻至30℃，且在真空下濃縮。用10 L H2O及8 L DCM稀釋所得溶液，接著用2×2 L二氯甲烷萃 取。用氯化氫(6 mol/L)將經合併水層之pH值調整至5-6。用3×4 L二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。用1.5 L己烷及300 mL EA濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體。在真空下濃縮濾液且與先前固體合併，得到1312 g(粗)呈暗紅色固體狀之3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸。
5-溴三環[7.1.1.0 [2,7] ]十一碳-2,4,6-三烯-8-酮：向20 L四頸圓底燒瓶中置放PPA(13000 g)，繼而在90℃下、於攪拌下分數批添加3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸(1400 g，5.49 mol，1.00當量)。在120℃下攪拌所得溶液3小時，冷卻至90℃，且藉由添加30 L水/冰淬滅。藉由過濾收集固體，接著溶解於10 L EA中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調整至7。經無水硫酸鈉乾燥有機層，與500 g活性碳一起攪拌2小時，且在真空下濃縮，得到920 g(71%)呈棕色固體狀之5-溴三環[7.1.1.0[2,7]]十一碳-2,4,6-三烯-8-酮。
6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮：向500 mL圓底燒瓶中置放3-(4-溴-3-氟苯基)環丁烷-1-甲酸(55.5 g，203.22 mmol，1.00當量)於PPA(300 g)中之溶液。在90℃下攪拌所得溶液8小時，冷卻至室溫，藉由添加1000 mL水/冰淬滅，且用3×500 mL乙酸乙酯萃取。合 併有機層，用1×1000 mL水、1×1000 mL飽和碳酸鈉水溶液及1×1000 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在以乙酸乙酯：石油醚(1：20)溶離之矽膠管柱上純化殘餘物，得到27.1 g(52%)呈白色固體狀之6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮。LC-MS：255[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,CDCl3,ppm)δ 2.31-2.37(2H,m),2.92-3.02(2H,m)；3.20-3.29(1H,m)；3.30-3.34(1H)；7.01-7.04(1H,d,J=8.1 Hz)；8.16-8.19(1H,m)。
6-溴-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟：向20 L四頸圓底燒瓶中置放6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮(920 g，3.88 mol，1.00當量)、甲醇(7.5 L)、四氫呋喃(2.5 L)、NH2OH.HCl(538.2 g，2.00當量)及KOH(655.2 g，3.00當量，50%)。在80℃下攪拌所得溶液2.5小時，且冷卻至25℃。濾出固體，且用3×1 L DCM洗滌。在真空下濃縮濾液，且用5 L H2O及8 L EA稀釋殘餘物。用HCl(3 M)將溶液之pH值調整至7。用1×2 L鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到980 g(粗)呈暗紅色固體狀之6-溴-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟。
6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟：向100 mL三頸圓 底燒瓶中置放6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮(4.5 g，17.64 mmol，1.00當量)於乙醇/H2O(20/20 mL)中之溶液、碳酸鈉(3.8 g，35.85 mmol，2.00當量)及NH2OH.HCl(2.4 g，2.00當量)。在85℃下攪拌所得溶液隔夜，冷卻，且在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，用2×50 mL水洗滌且乾燥，得到3.5 g(73%)呈白色固體狀之6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟。
5-溴-9-氮雜-三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮：向20 L四頸圓底燒瓶中置放6-溴-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟(790 g，3.13 mol，1.00當量)、1,4-二噁烷(7.5 L)，繼而在25℃下、於攪拌下逐滴添加亞硫醯氯(12000 g，32.00當量)於1,4-二噁烷(7.5 L)中之溶液。在65℃下攪拌所得溶液6小時。將此反應再重複2次。在真空下濃縮所得混合物，用10 L DCM稀釋，接著藉由添加8 L水淬滅。用2×10 L二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。用碳酸氫鈉(飽和)將溶液之pH值調整至7。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。用4 L EA稀釋殘餘物，且在回流下攪拌0.5小時。藉由過濾收集固體，且用2×500 mL EA洗滌。在真空下濃縮濾液。將殘餘物施加於以PE：EA(5：1-3：1)溶離之矽膠管柱上。將此固體與先前固體合併，得到1749 g(74%)呈灰白色固體狀之5-溴-9-氮雜-三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮。
5-溴-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮：向100 mL圓底燒瓶中置放6-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-1,3-亞甲基-萘-4-酮肟(3.5 g，12.96 mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液及亞硫醯氯(24.7 g，207.56 mmol，16.00當量)。加熱所得溶液至回流，維持6小時，冷卻，在真空下濃縮，且藉由添加50 mL水/冰淬滅。藉由過濾收集固體，用2×50 mL飽和NaHCO3水溶液及2×50 mL水洗滌，得到3.1 g(89%)呈白色固體狀之5-溴-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮。
5-溴-8-氯-9-氮雜三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6,8-四烯：向5000 mL三頸圓底燒瓶中置放5-溴-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮(223 g，884.55 mmol，1.00當量)、PhCH3(3500 mL)、PCl5(560 g，2.69 mol，3.00當量)及DIPEA(275 g，3.00當量)。在85℃下攪拌所得溶液5小時，且藉由添加300 g DIPEA淬滅。濾出固體，且在真空下濃縮濾液，得到260 g(粗)呈黑色油狀之5-溴-8-氯-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯。
5-溴-8-氯-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6,8-四烯：向20000 mL四頸圓底燒瓶中置放5-溴-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6-三烯-8-酮(800 g，2.96 mol，1.00當量)於甲苯(10000 mL)中之溶液，繼而在25℃下經1小時分數批添加PCl5(1540 g，7.40 mol，2.50當量)。加熱所得溶液至回流，維持5小時，冷卻至室溫，且用5000 mL乙醚稀釋。藉由過濾收集固體，且溶解於10000 mL乙醚中。用5000 mL氨(10%)洗滌所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到700 g(82%)呈白色固體狀之5-溴-8-氯-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯。
5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮雜三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6,8-四烯-8-胺：向10 L四頸圓底燒瓶中置放5-溴-8-氯-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯(260 g，960.99 mmol，1.00當量)、2-甲基丙-2-醇(6000 mL)及2,2-二甲氧基乙-1-胺(600 g，5.71 mol，6.00當量)。在85℃下攪拌所得溶液5小時，冷卻至室溫，且在真空下濃縮。用2×500 mL水洗滌殘餘物，且用3×500 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，且在真空下濃縮，得到340 g(粗)呈黑色油狀之5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯-8- 胺。
5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0 [2,7] ]十二碳-2,4,6,8-四烯-8-胺：向100 mL三頸圓底燒瓶中置放5-溴-8-氯-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯(3.75 g，13.00 mmol，1.00當量)於n-BuOH(50 mL)中之溶液及2,2-二甲氧基乙-1-胺(1.5 g，14.27 mmol，1.10當量)。在100℃下攪拌所得溶液1.5小時，用50 mL水稀釋，且用1×50 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，且在真空下濃縮，得到5.0 g(粗)呈黃色油狀之5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯-8-胺。
9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向1000 mL圓底燒瓶中置放5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯-8-胺(33.4 g，98.46 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(340 mL)及氯化氫(340 mL，10%)。加熱所得溶液至回流，維持2小時，在真空下濃縮，且用2×150 mL乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉(2 mol/L)將經合併水層之pH值調整至8-9。用3×300 mL二 氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，用2×150 mL水及1×150 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由添加活性碳使粗產物脫色，同時攪拌30分鐘。濾出固體，且在真空下濃縮濾液，得到15 g(55%)呈白色固體狀之9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向3000 mL四頸圓底燒瓶中置放5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟-9-氮雜三環[8.1.1.0[2,7]]十二碳-2,4,6,8-四烯-8-胺(350 g，979.79 mmol，1.00當量)於氯化氫(3 M)(1500 mL)中之溶液。在90℃下攪拌所得溶液90分鐘，且用1×1000 mL乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉(3 mol/L)將水層之pH值調整至10。用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於以乙酸乙酯：石油醚(1：2)溶離之矽膠管柱上，得到150 g(52%)呈白色固體狀之9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之2 L四頸圓底燒瓶 中置放9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(43 g，156.28 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)及NIS(105.5 g，468.93 mmol，3.00當量)。在90℃下攪拌所得溶液3小時。將此反應再重複2次。冷卻反應混合物至25℃，藉由添加1 L NaOH(1 M)淬滅，且用1×300 mL飽和Na2SO3洗滌。藉由過濾收集固體且乾燥，得到262 g(粗)呈粉紅色固體狀之9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向5000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(150 g，511.71 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2000 mL)中之溶液及NIS(288 g，1.28 mol，2.50當量)。在90℃下攪拌所得溶液6小時，且用4000 mL H2O稀釋。藉由過濾收集固體，用1×1000 mL飽和Na2CO3水溶液、1×1000 mL飽和Na2SO3水溶液及2×1000 mL水洗滌，且乾燥，得到252 g(90%)呈灰色固體狀之9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之3 L四頸圓底燒瓶中置放四氫呋喃(1200 mL)、9-溴-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(119.3 g，226.40 mmol，1.00當量)，繼而在-40℃下、於攪拌下逐滴添加EtMgBr(90.7 mL，1.20當量)。在-40℃下攪拌所得溶液1小時。將此反應再重複2次。接著藉由添加500 mL 5%氯化氫淬滅反應物，且用3×500 mL二氯甲烷萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到259 g(97%)呈棕色固體狀之9-溴-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-10-氟-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之3000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-10-氟-3,4-二碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(252 g，462.45 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(2000 mL)中之溶液，繼而在-40℃下、於攪拌下經30分鐘逐滴添加EtMgBr(163 mL，1.05當量，3 M)。在-40℃下攪拌所得溶液30分鐘，藉由添加200 mL NH4Cl(飽和)淬滅，且用2×1000 mL乙酸乙酯萃取。合併有機層，用1×1000 mL水及1×1000 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到173 g(89%)呈紅色固體狀之9-溴-10-氟-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯。
9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯：向5 L壓力槽反應器(20 atm)中置放甲醇(2.5 L)、9-溴-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(180 g，448.83 mmol，1.00當量)、三乙胺(136.4 g，1.35 mol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl2(18 g，24.60 mmol，0.10當量)。向上述物質中引入CO(足量)。在50℃下攪拌所得溶液隔夜。向此物質中添加Pd(dppf)Cl2(7 g)。在50℃下攪拌混合物5小時，冷卻至25℃，且在真空下濃縮。用1 L H2O稀釋所得溶液，且用2×2 L二氯甲烷萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於以二氯甲烷：甲醇(50：1)溶離之矽膠管柱上，得到90 g(60%)呈灰色固體狀之9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯。LC-MS：[M+1]+ 333；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)：δ 8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.44-7.45(dd,1H),7.25-7.28(dd,1H),4.93-4.99(m,1H),3.79(s,3H),3.68-3.74(m,1H),3.05-3.105(m,2H),1.66-1.70(m,2H)。
9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯：向2000 mL壓力槽反應器(10 atm)中置放9-溴-10- 氟-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(150 g，357.97 mmol，1.00當量)於甲醇(1200 mL)中之溶液、三乙胺(108.5 g，1.07 mol，3.00當量)，繼而添加Pd(dppf)Cl2(13.1 g，17.90 mmol，0.05當量)。向上述物質中引入CO(足量)。在50℃下攪拌所得溶液5小時，且在真空下濃縮。藉由過濾收集固體，且用1×500 mL水洗滌。將濾餅溶解於1000 mL氯化氫(6 M)中，且用5×500 mL EA萃取。用氫氧化鈉(3 mol/L)將水層之pH值調整至10。用3×1000 mL二氯甲烷萃取所得溶液。合併有機層，用1×1000 mL水及1×1000 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到76.2 g(61%)呈白色固體狀之9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯。LC-MS：351[M+H]+；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)δ 1.68-1.73(2H,m),3.06-3.15(2H,m),3.68-3.75(1H,m),3.79(3H,s),4.93-4.98(1H,m),7.39-7.42(1H,d,J=9.6 Hz),8.13(1H,s),8.69-8.71(1H,d,J=7.5 Hz)。
9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸：向5000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(110 g，313.24 mmol，1.00當量)於甲醇/NaOH(40%)(1000 mL)中之溶液。加熱所得溶液至回流，維持1.5小時，且在真空下濃縮。使用氯化氫(2 mol/L)將pH值調整至4。藉由過濾收集沈澱物，用1×1000 mL水洗滌 且乾燥，得到91 g(86%)呈白色固體狀之9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸。
9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] .0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺：向5000 mL四頸圓底燒瓶中置放9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸(280 g，830.51 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2500 mL)中之溶液、HBTU(315 g，830.61 mmol，1.00當量)及DIEA(139 g，1.08 mol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。此後添加水合胺(300 mL)。在室溫下攪拌所得溶液0.5小時，且用2000 mL H2O稀釋。藉由過濾收集固體，用3×1000 mL水洗滌且乾燥，得到150.6 g(54%)呈白色固體狀之9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺。LC-MS：[M+H]+ 336；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)δ 1.66-1.70(2H,m),3.08-3.12(2H,m),3.70-3.71(1H,m),4.88-4.94(1H,m),7.14(1H,s),7.36-7.39(1H,m),7.60(1H,s),7.83(1H,s),8.84-8.86(1H,m)。
9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 [2,6] 0 [7,12] ]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺：向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之2 L四頸圓底燒瓶中置放9-溴-4-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯(65 g，162.08 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1.2 L)、HMDS(208 g，1.29 mol，8.00當量)及Pd(PPh3)2Cl(9.1 g，0.08當量)。向上述物質中引入CO(2 atm)。在60℃下攪拌所得溶液2小時。將此反應再重複3次。冷卻反應混合物至40℃，且藉由添加1500 mL水淬滅。藉由過濾收集固體，且用3×500 mL水洗滌。用2 L EA稀釋固體，且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體。用2 L EA稀釋濾餅，且在50℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體且乾燥，得到172 g(83%)呈棕色固體狀之9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺。LC-MS：318[M+1]+；1H-NMR(DMSO,300 MHz,ppm)：δ 8.75(s,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.44-4.44(dd,1H),7.23-7.25(dd,1H),7.14(s,1H),4.89-4.95(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.04-3.12(m,2H),1.64-1.68(m,2H)。
10-氟-9-溴-3-碘-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0 2,6 .0 7,12 ]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺：將9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0[2,6].0[7,12]]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺(20.00 g，59.5 mmol)及N-碘代丁二醯亞胺(2.00當量，27.60 g，119 mmol)溶解於DMF(300 mL，5 mL/mmol) 中，且在70℃下攪拌隔夜。24小時後，在真空中濃縮溶液，且用水稀釋，接著濕磨1小時且過濾。將固體再溶解於乙酸乙酯中，濕磨1小時且過濾，得到23.93 g(87%產率)呈淡橙色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.92(d,J=7.4 Hz,1H),7.74(br s,1H),7.37(d,J=9.5 Hz,1H),7.16(br s,1H),5.12(td,J=6.7,4.1 Hz,1H),3.68(td,J=7.6,4.1 Hz,1H),3.25-3.11(m,2H),1.78-1.64(m,2H)。
9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯：
在室溫下，向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸(20.0 g，61.3 mmol)於MeOH(280 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加H2SO4(45.1 g，450 mmol)。接著加熱混合物至回流(85℃)，過濾混合物，且用飽和NaHCO3水溶液洗滌固體，在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(12 g，57%)，其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：341.8(M+2)。
向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5 g，14.70 mmol)於CCl4(100 mL)中之經攪拌混合物中添加AIBN(0.24 g，1.46 mmol)及NBS(2.88 g，16.18 mmol)。加熱混合物至回流隔夜。接著將混合物分配於EtOAc與H2O之間。用EtOAc(2×100 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之4,9-二溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5.8 g，94%)；LC-MS：422.3(M+3)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.40(d,J=2.4 Hz,1H),7.53(dd,J 1 =8.6 Hz,J 2 =2.44 Hz,1H),7.10(d,J=8.64 Hz,1H),6.34(d,J=1.8 Hz,1H),4.57(m,2H),3.93(s,3H)。
向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9.6 g，28.22 mmol)於CCl4(500 mL)中之經攪拌混合物中添加AIBN(3.70 g，22.53 mmol)及NBS(25.0 g，140.4 mmol)。加熱混合物至回流隔夜。接著將混合物分配於EtOAc與H2O之間。用EtOAc(2×300 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之4,4,9-三溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9 g，64%)。LC-MS：500.3(M+2)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.59(d,J=2.48 Hz,1H),7.45(dd,J 1 =8.6 Hz,J 2 =2.48 Hz,1H),7.01(d,J=8.64 Hz,1H),4.72(s,2H),4.05(s,3H)。
在室溫下，將4,4,9-三溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(9.0 g，18.07 mmol)於丙酮(250 mL)及水(250 mL)中之混合物攪拌4小時。接著將混合物分配於EtOAc與H2O之間。用EtOAc(2×200 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，得到粗產物，將其用EtOAc及己烷(EtOAc/己烷=1/5)濕磨。過濾後，在真空中乾燥固體，得到呈淡黃色固體狀之化合物9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(5.5 g，86%)。
實例14
合成(±)-3-乙炔基-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL三頸圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂(0.5 M，於THF中，50 mL，1.20當量)。此後在-70℃下、於攪拌下，在15分鐘內逐滴添加3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(3.0 g，21.10 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌所得溶液30分鐘。接著藉由添加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此得到2.6 g(66%)呈淡黃色油狀之3-乙炔基-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯(單一未確定非對映異構體)。
實例15
合成3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-78℃下，向3-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，16.2 mmol)於四氫呋 喃(40 mL)中之溶液中滴加溴化乙炔基鎂(70 mL，35 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用飽和NH4Cl淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，得到3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，44%)。
實例16
合成(±)-2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL三頸圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂(54 mL，1.20當量)。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加1-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙-2-酮(7.0 g，69.89 mmol，1.00當量，312%)。在室溫下攪拌所得溶液12小時。接著藉由添加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用20 mL水稀釋所得溶液。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此得到0.24 g(3%)呈黃色油狀之2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇。
實例17
合成(±)-1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮 氣惰性氛圍下淨化並維持之50 mL三頸圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂溶液(0.5 M，於THF中，16 mL，1.20當量)。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加1-氟丙-2-酮(500 mg，6.24 mmol，1.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。接著藉由添加20 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×30 mL乙醚萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此得到0.7 g(55%)呈淡黃色油狀之1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
實例18
合成(±)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在於氮氣惰性氛圍下淨化並維持之250 mL三頸圓底燒瓶中，在0℃下、於攪拌下，將1,1,1-三氟丙-2-酮(5.6 g，49.98 mmol，1.00當量)添加至溴(乙炔基)鎂溶液(0.5 M，於THF中，150 mL，1.50當量)中。在0℃下攪拌所得溶液15分鐘。接著使溶液升溫至室溫，且攪拌4小時。接著藉由添加10 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用2×100 mL乙醚萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此得到5.0 g(36%)呈無色油狀之1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
實例19
合成(±)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇
向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之250 mL三頸圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂(0.5 M，於THF中，77 mL，1.20當量)。此後在0℃下、於攪拌下在20分鐘內逐滴添加1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮(4.0 g，32.22 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液20分鐘。在室溫下，使所得溶液於攪拌下再反應5小時。接著藉由添加50 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/己烷(1/3)之矽膠管柱上，得到2.8 g(58%)呈灰白色固體狀之2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇。1H-NMR(300 MHz,CDCl3,ppm)δ 7.065(d,1H),6.842(d,1H),3.935(d,3H),3.092(s,3H),1.950(s,3H)。
實例20
合成(±)-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL三頸圓底燒瓶中置放溴化乙炔基鎂(45 mL，2.50當量)。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-酮(1000 mg，9.00 mmol，1.00當量)於THF(2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得溶液10分鐘。在室溫下，使所得溶液於攪拌下再反應6小時。接著藉由添加10 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用2×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物施加於使用石油醚：乙酸乙酯(1：1)之矽膠管柱上。此得到0.4 g(32%)呈白色固體狀之2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2- 醇。
實例21
合成(±)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之500 mL三頸圓底燒瓶中置放1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(6.0 g，49.53 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加溴(乙炔基)鎂(0.5 M，於THF中，250 mL，2.50當量)。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。在室溫下，使所得溶液於攪拌下再反應18小時。接著藉由添加50 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用100 mL水稀釋所得溶液。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/己烷(1/10)之矽膠管柱上。此得到0.8 g(11%)呈灰白色固體狀之2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇。H-NMR(300 MHz,CDCl 3 ,ppm)δ：8.534(d,1H),7.800-7.744(t,1H),7.620(d,1H),7.295-7.263(m,1H),5.481-5.300(br s,1H),2.546(s,1H),1.797(s,3H)。
實例22
合成(±)-1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔-1-酮
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂溶液(0.5 M，於THF中，38 mL，1.20當量)。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加1-(氮雜環丁烷-1-基)丙烷-1,2-二酮(2 g，15.73 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫，且在此溫度下攪拌3小時。用水/冰浴冷卻反應混合物。接著藉由添加150 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅。用3×100 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此得到1 g(38%)呈棕色油狀之1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔-1-酮。
實例23
合成(±)-2-羥基-N,N,2-三甲基丁-3-炔醯胺
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL三頸圓底燒瓶中置放溴(乙炔基)鎂(0.5 M，於THF中，41.7 mL，1.20當量)。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加N,N-二甲基-2-側氧基丙醯胺(2 mg，0.02 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫，且攪拌120分鐘。用水/冰浴冷卻反應混合物。接著藉由添加100 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。此得到1 g(37%)呈黃色油狀之2-羥基-N,N,2-三甲基丁-3-炔醯胺。1H-NMR：(300 MHz,CDCl3,ppm)δ 5.235(s,1H),3.306(s,3H),3.074(s,3H),2.639(s,1H),1.674(s,3H)。
實例24
合成(±)-2-(1-甲基環丙基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在100 mL三頸圓底燒瓶中，將1-(1-甲基環丙基)乙-1-酮(2 g，20.38 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液添加至溴(乙炔基)鎂(0.5 M，於THF中，53 mL，1.30當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在0℃下於冰/鹽浴中攪拌所得溶液8小時。接著藉由添加50 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。用3×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用3×150 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。此得到120 mg(5%)呈無色油狀之2-(1-甲基環丙基)丁-3-炔-2-醇。
實例25
合成苯甲酸(±)-3-乙炔基-3-羥基環丁酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向25 mL三頸圓瓶燒瓶中置放苯甲酸3-側氧基環丁酯(380 mg，2.0 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。逐滴添加溴化乙炔基鎂(0.5 M，於四氫呋喃，6 mL)，接著在-76℃下攪拌所得溶液30分鐘。當在空氣中使混合物升溫至室溫時，藉由添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅，由鹽水(10 mL)洗滌有機層，乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：6)之矽膠管柱上。此得到300 mg(69%)呈白色固體狀之苯甲酸3-乙炔基-3-羥基環丁酯。1H-NMR：(300 MHz,CDCl3,ppm)δ 8.100-8.000(m,1H),7.610-7.500(t,1H),7.499-7.380(m,2H),5.160-5.040(m,1H),3.150-3.010(m,2H),2.610-2.470(m,3H)。
實例26
合成(±)-2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在100 mL三頸圓底燒瓶中，於惰性氮氣氛圍下，將1-(3-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(3.2 g，23.68 mmol，1.00當量)溶解於6 mL THF中。接著在0℃下將溴化乙炔基鎂(2 M，於THF中，61 mL，1.30當量)逐滴添加至溶液中。攪拌所得溶液10分鐘，接著使其升至室溫，且再攪拌2小時。接著藉由添加20 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，且用2×25 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到殘餘物，將其施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上，獲得3.5 g(88%)呈淡黃色固體狀之2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇。
實例27
合成3-乙炔基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-0℃下，向3-側氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(2.25 g，10 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中滴加溴化乙炔基鎂(60 mL，30 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用飽和NH4Cl淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，得到3-乙炔基-3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.8 g，32%)。1H NMR：(DMSO-d6,400 MHz)δ 5.43(s,1H),3.98(s,2H),3.24(s,1H),2.08-1.91(m,8H),1.37(s,9H)。
實例28
合成3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-78℃下，向3-側氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，16.2 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中滴加溴化乙炔基鎂(70 mL，35 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用飽和NH4Cl淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，得到3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，44%)。
實例29
合成3-乙炔基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
根據與程序A中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-0℃下，向3-側氧基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(2.25 g，10 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中滴加溴化乙炔基鎂(60 mL，30 mmol)。接著在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用飽和NH4Cl淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉乾燥，得到3-乙炔基-3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.8 g，32%)。1H NMR：(DMSO-d6,400 MHz)δ 5.43(s,1H),3.98(s,2H),3.24(s,1H),2.08-1.91(m,8H),1.37(s,9H)。
實例30
合成7-乙炔基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇
根據與程序B中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-78℃下，向含2.5 M正丁基鋰之己烷(3.91 ml)於THF(3 ml)中之溶液中逐滴添加乙炔基(三甲基)矽烷(1.28 ml，9.01 mmol)。在-78℃下攪拌反應物10分鐘，隨後添加5,6-二氫-7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-酮(1 g，7.51 mmol)於THF(7 ml)中之溶液。攪拌反應混合物，且使其升溫至室溫，維持3小時。接著用水稀釋混合物，且移除揮發物。用CHCl3：IPA (比率2：1，2×25 ml)萃取產物。依序用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機相，經(Na2SO4)乾燥，且在真空中移除溶劑。依序藉由管柱層析(25 g Isolute管柱，100% DCM至含5% MeOH之DCM)、第二管柱層析(30% EtOAc-庚烷)純化，得到標題化合物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.49(1H,ddd,J=13.44,8.24,6.07 Hz),2.63-2.76(2H,m),2.90-3.02(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.42(1H,s),7.22(1H,dd,J=7.57,4.89 Hz),7.62(1H,d,J=7.57 Hz),8.51(1H,d,J=4.73 Hz)；LC-MS：459.95(M+H)+。
實例31
合成氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇
根據與程序B中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-78℃下，用n-BuLi(2.5 mol/L，於己烷中，1.1當量)逐滴處理三乙基(乙炔基)矽烷(1.05當量，5.4 mL)於THF中之經攪拌溶液。攪拌反應物15分鐘，隨後添加1-氟丙-2-酮(2.1 mL)，接著在-78℃下再攪拌1小時，此後使其緩慢升溫至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物，接著用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到清澈油狀物。藉由使用ELSD選件之ISCO(經25分鐘，0-100%庚烷：乙酸乙酯)純化此粗中間物，得到1-氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 4.81(s,1H),4.36-4.27(m,1H),4.24-4.14(m,1H),1.45(d,J=1.8 Hz,3H),1.06-0.97(m,9H),0.65-0.55(m,6H)。
實例32
合成3-乙炔基-1-甲基吡咯啶-3-醇
根據與程序B中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在-78℃下，向乙炔基-三異丙基-矽烷(1.1 g，6 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中滴加n-BuLi(2.4 mL，6 mmol)。攪拌溶液0.5小時。接著添加1-甲基-吡咯啶-3-酮(0.5 g，5 mmol)。使溶液升溫至室溫，且攪拌3小時。接著將反應混合物添加至50 mL EtOAc中，且用水洗滌三次。在真空下移除溶劑，得到1-甲基-3-[(三異丙基矽烷基)-乙炔基]-吡咯啶-3-醇(0.55 g，39%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 5.53(s,1H),2.74-2.63(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.23(s,3H),2.13-1.96(m,2H),1.07-0.97(m,21H)。用氟化四丁銨(0.94 g，3.6 mmol)處理1-甲基-3-[(三異丙基矽烷基)-乙炔基]-吡咯啶-3-醇(1.0 g，3.6 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液隔夜。接著藉由管柱(溶離劑：CH2Cl2：MeOH=10：1)純化反應混合物，得到3-乙炔基-1-甲基-吡咯啶-3-醇(0.26 g，58%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 5.55(s,1H),3.31(s,1H),2.74-2.56(m,3H),2.49-2.46(m,1H),2.22(s,3H),2.11-1.91(m,2H)。
實例33
合成(±)-2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序C中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之250 mL三頸圓底燒瓶中置放2-溴-4-甲基吡啶(8.5 g，49.41 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(110 mL)中之溶液。此後在-78℃下、於攪拌下逐滴添加n-BuLi(22 mL，1.20當量)。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘。在-78℃下、於攪拌下，向此物質中逐滴添加4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(7.6 g，54.19 mmol，1.10當量)。使所得溶液緩慢升溫至0℃，且在此溫度下攪拌10分鐘。接著藉由添加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用2×40 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用石油醚：乙酸乙酯(5：1)之矽膠管柱上。此得到6.5 g(56%)呈無色油狀之2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇。向250 mL圓底燒瓶中置放2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(6.5 g，27.85 mmol，1.00當量)及二水合氟化鉀(6.6 g，2.50當量)於甲醇(50 mL)中之懸浮液。在50℃下攪拌所得溶液4小時。在真空下濃縮所得混合物。用100 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×50 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此得到3.5 g(78%)呈粉紅色固體狀之2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇。
實例34
合成(±)-2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序C中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在100 mL三頸圓底燒瓶中，於-76℃下，將5-BuLi(1.3 M，於己烷中，10 mL)添加至2-溴-5-氯吡啶(1.92 g，9.98 mmol，1.00當量)於乙醚(20 mL)中之溶液中，在此溫度下攪拌1小時，添加4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(1.54 g，10.98 mmol，1.10當量)。在-76℃下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加10 mL氯化銨(飽和水溶液)淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。在減壓下於烘箱中乾燥固體。此得到2.5 g(粗)呈棕色油狀之1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-酮。在50 mL圓底燒瓶中，將碳酸鉀(2.8 g，20.29 mmol，2.06當量)分批添加至2-(5-氯吡啶-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(2.5 g，9.85 mmol，1.00當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。TLC指示反應完成，在真空下濃縮溶劑。用20 mL水稀釋殘餘物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。濾出固體。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮，將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此得到800 mg(45%)呈棕色油狀之2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇。
實例35
合成(±)-2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序C中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在100 mL三頸圓底燒瓶中，於-76℃下，將s-BuLi(1.3 M，於己烷中，10 mL)逐滴添加至2-溴-5-氟吡啶(1.76 g，10.00 mmol，1.00當量)於乙醚(20 mL)中之溶液中。攪拌所得溶液1小時，接著添加4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(1.54 g，10.98 mmol，1.10當量)。在-76℃下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加10 mL NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。此得到2.2 g(粗)呈棕色油狀之2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇。在50 mL圓底燒瓶中，將碳酸鉀(2.8 g，20.29 mmol，2.19當量)分批添加至2-(5-氟吡啶-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(2.2 g，9.27 mmol，1.00當量)於甲醇(25 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。當藉由TLC及LCMS監測完成時，在真空下濃縮溶劑。用20 mL水稀釋殘餘物。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。濾出固體。經無水硫酸鈉乾燥所得溶液，且在真空下濃縮，將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此得到700 mg(46%)呈淡棕色固體狀之2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇。
實例36
合成(±)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序C中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在50 mL三頸圓底燒瓶中，於0℃下，將溴化異丙基鎂(1 M，於四氫呋喃中，6 mL)逐滴添加至4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.04 g，5.00 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下將4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(840 mg，5.99 mmol，1.20當量)添加至所得溶液中。使所得溶液升溫至室溫，且攪拌24小時。接著藉由添加10 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用3×10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。用1×10 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱上。此得到890 mg(80%)呈棕色固體狀之2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇。
向15 mL舒倫克管(Schlenk tube)中置放二水合氟化鉀(940 mg，10.00 mmol，2.50當量)及2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(888 mg，3.99 mmol，1.00當量)於甲醇(10 mL)中之懸浮液。在50℃下攪拌所得溶液2小時。接著在真空下濃縮大部分溶劑，且用30 mL乙酸乙酯稀釋所得混合物。用2×10 mL水及1×10 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾，且在真空下濃縮。此得到255 mg(43%)呈灰色固體狀之2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁- 3-炔-2-醇。
實例37
合成(±)-2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇
根據與程序C中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之250 mL三頸圓底燒瓶中置放4-溴-1H-吡唑(3 g，20.41 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液。此後在-78℃下、於攪拌下逐滴添加n-BuLi(19.5 mL，2.40當量)。接著緩慢升溫至室溫，且在此溫度下攪拌1.5小時。冷卻至-70℃，在攪拌下向此物質中逐滴添加含4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(2.9 g，20.68 mmol，1.00當量)之四氫呋喃(40 mL)。添加後，使所得溶液升溫至室溫，且再攪拌3.5小時。接著藉由添加20 mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用150 mL水稀釋所得溶液。用2×150 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/己烷之矽膠管柱上。此得到1.2 g(28%)呈黃色固體狀之2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇。在20 mL密封管中，於50℃下，將2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(1.4 g，6.72 mmol，1.00當量)及二水合氟化鉀(2.0 g)於甲醇(10 mL)中之懸浮液攪拌1.5小時。在真空下濃縮所得混合物。用20 mL水稀釋所得溶液。用3×20 mL四氫呋喃/乙酸乙酯(2/1)萃取所得溶液， 且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。此得到1 g(98%)呈固體狀之2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇。
實例38
合成9-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序H中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在室溫下，向溴化物(100 mg×3，1.0 mmol)、炔丙醇(140 mg×3，2.0 mmol)於DMF(2 mL×3)中之混合物中添加K2CO3(90 mg×3，2.0 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg×3)、dppp(20 mg×3)。接著將混合物用N2鼓泡，且在120℃下於微波下加熱40分鐘。LC-MS顯示有50%之所要MS。接著過濾且濃縮，殘餘物直接用於下一步驟。
實例39
合成9-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在0℃下，向化合物9-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺 (300 mg，0.66 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加TBAF(340 mg，1.3 mmol)，持續約1小時。用水洗滌且用EtOAc萃取後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物(100.0 mg，產率46.5%)。LCMS=328.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.50(d,J=2.0 Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),4.50(s,4H),3.45-3.37(q,J=10.4 Hz,2H),1.39(s,3H)。
實例40
合成3-((2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)乙炔基)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
根據與程序H中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(100 mg，0.32 mmol)於N,N-二甲基-甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加1,3-雙(二苯基膦基)-丙烷(26 mg，0.064 mmol)、Pd(OAc)2(7.2 mg，0.032 mmol)、K2CO3(110 mg，0.8 mmol)、3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(136 mg，0.64 mmol)及CuI(12 mg，0.064 mmol)。接著將溶液用N2鼓泡5分鐘，且在120℃下、於氮氣下微波處理1小時。過濾反應混合物，且藉由管柱純化濾液，得到粗標題化合物(40 mg，28%)。LCMS=383.0[M-56]+。
實例41
合成10-((3-羥基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2- d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
向3-(2-胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-9-基乙炔基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg，0.1 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液中添加HCl/EA(20 ml)。在室溫下攪拌溶液3小時。藉由管柱純化反應混合物，得到標題化合物(3.5 mg，10%)。1H NMR(甲醇-d4,400 MHz)：δ 8.62(d,J=2.0 Hz,1H),7.78(s,1H),7.41(dd,J=2.0,8.8 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),4.52(s,4H),3.54-3.40(m,4H),2.43(t,J=5.4 Hz,2H)。LCMS：339.1[M+H]+。
實例42
合成9-(3-羥基-1-甲基-吡咯啶-3-基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序E中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.64 mmol)於乙腈(3 mL)及三乙胺(3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(44 mg，0.06 mmol)、3-乙炔基-1-甲基-吡咯啶-3-醇(160 mg，1.3 mmol)及CuI(12 mg，0.06 mmol)。接著將溶液用N2鼓泡5分鐘，且在100℃ 下、於氮氣下微波加熱1小時。過濾反應混合物，且藉由管柱純化濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物(22.3 mg，10%)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ 8.52(d,J=2.0 Hz,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J=8.8 Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),4.48(s,4H),2.95(m,1H),2.77(m,2H),2.67(m,1H),2.31(s,3H),2.28(m,1H),2.08(m,1H)。LCMS=353.1[M+H]+。
實例44
合成3-((2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)乙炔基)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
根據與程序E中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(300 mg，1.0 mmol)於乙腈(6 mL)及三乙胺(3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(70 mg，0.1 mmol)、3-乙炔基-3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.5 g，2 mmol)及CuI(19 mg，0.1 mmol)。接著將溶液用N2鼓泡5分鐘，且在120℃下、於氮氣下微波處理2小時。過濾反應混合物，且藉由管柱(EtOAc/己烷，2：1)純化濾液，得到粗產物(0.5 g，99%)。LCMS=479.2[M+H]+。
實例45
合成10-(((1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在0℃下，向3-(2-胺甲醯基-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-9-基乙炔基)-3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.1 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc(4 M，20 mL)。在室溫下攪拌溶液3小時。過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌，得到呈鹽酸鹽形式之所要產物(400 mg，96%)。1H NMR：(DMSO-d6,400 MHz)：δ 9.44(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=8.8 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),4.55(s,4H),3.96(s,2H),2.45-2.17(m,6H),1.91-1.88(m,2H)。LCMS[M+H]+=379.0。
實例46
合成9-(3-羥基-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向10-(((1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(0.15 g，0.4 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液中添加(HCHO)n(144 mg，4.8 mmol)及NaBH(OAc)3(260 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。用水淬 滅反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到9-(3-羥基-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(13.5 mg，8.5%)。1H NMR(甲醇-d4,400 MHz)：δ 8.30(m,1H),8.10(s,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),4.67(s,4H),3.94(s,2H),2.81(s,3H),2.65-2.20(m,8H)。LCMS[M+H]+=393.0。
實例47
合成10-(4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據與程序E中所述之程序類似之程序來製備此化合物。將芳基溴化物(200 mg，0.64 mmol)、9(568 mg，1.92 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(87.2 mg，0.065 mmol)、CuI(47.2 mg，0.065 mmol)於管中組合，添加MeCN：H2O(2：1，10 mL)，在100℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，經由矽膠層析純化，得到所要產物(120 mg，37.1%)。
LCMS(方法0-60AB，ESI)：RT=1.459 min/2 min，M+H+=507.2。
實例48
合成9-[4-羥基-3-甲基-3-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
將9-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-3-甲基-3-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(120 mg，0.2 mmol)溶解於THF(10 mL)中，添加TBAF(62.9 mg，0.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。經由HPLC分離(0.1% HCOOH)純化混合物，得到標題化合物(17.6 mg，23.0%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ 13.4(s,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),5.05(s,1H),4.45(s,4H),3.77(s,2H),2.29(s,3H),1.21(s,3H)。LCMS：[M+H]+=393.0。
實例49
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(150 mg，0.99 mmol，3.50當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(91.92 mg，0.28 mmol， 1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(98.97 mg，0.14 mmol，0.50當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在90℃下於油浴中攪拌所得溶液12小時。用10 mL H2O稀釋所得混合物，且用3×50 mL二氯甲烷萃取，合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮且將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此得到5.3 mg(5%)呈棕色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：398[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.571(d,1H),7.776(s,1H),7.562(br s,1H),7.117(br s,1H),7.026(d,1H),6.775(s,1H),4.560-4.410(m,4H),2.612(s,3H),1.841(s,3H)。
實例50
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(170 mg，0.52 mmol，1.00當量)、2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(269 mg，1.67 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(141 mg，0.40當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液，且在70℃下於微波下照射反應混合物2小時。接著用50 mL二氯甲烷稀釋所得溶液，用2×20 mL水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(10：1) 純化該殘餘物，得到15.0 mg(7%)呈淡黃色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：407[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 9.000(d,1H),8.648(br s,1H),7.789(br s,1H),7.210(s,2H),7.021(d,1H),6.670(d,1H),6.745(d,1H),5.677(s,1H),5.481(t,1H),4.472(s,4H),1.988(s,3H),1.414(s,3H)。
實例51
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封小瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當量)、2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(300 mg，2.20 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(200 mg，0.50當量)於DMSO(1.5 mL)及三乙胺(1.5 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用20 mL水稀釋所得溶液。用3×30 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用DCM：MeOH(10：1)之矽膠管柱上。此得到46.3 mg(19%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：382[M+H]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.660(br s,1H),8.581(d,1H),7.779(s, 1H),7.586(s,3H),7.128(s,1H),7.021(d,1H),5.955(s,1H),4.531-4.410(m,4H),1.764(s,3H)。
實例52
合成苯甲酸3-((2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)乙炔基)-3-羥基環丁酯
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。在5 mL密封管中，用N2使9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(163 mg，0.50 mmol，1.00當量)、苯甲酸3-乙炔基-3-羥基環丁酯(2.16 mg，1.00 mmol，2.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(70 mg，0.10 mmol，0.20當量)於三乙胺(1 mL)及DMSO(1 mL)中之懸浮液脫氣。接著在100℃下用微波輻射照射反應混合物30分鐘。冷卻至室溫後，用40 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×10 mL水及1×10 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾，且在真空下濃縮，得到190 mg粗標題產物。
實例53
合成9-(1,3-二羥基-環丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在25 mL圓底燒瓶中，於室溫下，將9-(1-羥基-3-苯甲醯氧基-環丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(190 mg，約0.4 mmol)、氫氧化鋰(lithiumol)(96 mg，4.01 mmol)於甲醇(0.5 mL)及水(1 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。用20 mL二氯甲烷及10 mL水稀釋所得溶液。用10 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(1：10)之矽膠管柱上。此得到7 mg呈淡黃色固體狀之9-(1,3-二羥基-環丁基乙炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(單一未確定非對映異構體)。LC-MS(ES,m/z)：358[M+H]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ：8.570(d,1H),7.783(s,1H),7.591(br s,1H),7.139(br s,1H),7.015(d,1H),5.982(s,1H),5.200(d,1H),4.520-4.496(m,4H),4.000-3.949(m,1H),2.760-2.716(m,2H),2.164-2.115(m,2H)。
實例54
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-環丙基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向10 mL密封管中置放2-(1-甲基環丙基)丁-3-炔-2-醇(120 mg，0.97 mmol，3.50當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(90 mg，0.28 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(19.5 mg，0.03 mmol，0.1當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之溶液。在90℃下，用微 波輻射照射所得溶液2小時。接著由乙酸乙酯(50 mL)稀釋所得混合物，用2×5 mL鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，且在真空下濃縮。此得到7.8 mg(8%)呈白色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-環丙基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：370[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.525(d,1H),7.782(s,1H),7.556(s,1H),7.155(d,1H),7.099(d,1H),5.323(s,1H),4.500-4.400(m,4H),1.477(s,3H),1.169(s,3H),0.780(t,2H),0.222(t,2H)。
實例55
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL小瓶中置放2-甲基丁-3-炔-2-醇(300 mg，3.57 mmol，1.00當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(270 mg，0.83 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)2Cl2(70 mg，0.10 mmol，0.10當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下攪拌所得溶液12小時。用20 mL H2O稀釋所得溶液。用3×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此得到0.173 g(14%)呈淡棕色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。 LC-MS：(ES,m/z)：330[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.553(d,1H),7.782(s,1H),7.567(br s,1H),7.136(br s,1H),7.006(d,1H),5.534(s,1H),4.516-4.400(m,4H),1.891(s,6H)。
實例56
合成4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備此化合物。向8 mL小瓶中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當量)、2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(236 mg，1.84 mmol，3.00當量)、Pd(PPh3)2Cl2(43 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMSO(0.5 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用20 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×10 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。此得到300 mg(粗)呈棕色固體狀之標題化合物。
實例57
合成(±)-9-[4-(3-氰基-氮雜環丁烷-1-基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向10 mL密封管中置放4-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(10),2,4,11,13-五烯-13-基]-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)、氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(237 mg，2.00 mmol，5.00當量)、三乙胺(203 mg，2.01 mmol，5.00當量)於甲醇(5 mL)中之溶液。在40℃下於油浴中攪拌所得溶液12小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(30：1)之矽膠管柱上。此得到8.8 mg(5%)呈灰白色固體狀之9-[4-(3-氰基-氮雜環丁烷-1-基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：424[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.594(d,1H),7.785(s,1H),7.562(d,1H),7.145(s,1H),7.062(d,1H),6.438(d,1H),4.748(t,1H),4.600-4.410(m,5H),4.300-4.190(m,1H),4.180-4.000(m,1H),3.900-3.710(m,1H),1.610(s,3H)。
實例58
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-甲基胺甲醯基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在20 mL密封管中，將4-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120 mg，0.32 mmol，1.00當量)添加至甲胺溶液(30% w/w，於乙醇中，5 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液8小時。在真空下濃縮所 得混合物。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此得到35 mg(29%)呈黃色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-3-甲基胺甲醯基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：373[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.548(d,1H),8.000-7.800(m,1H),7.773(s,1H),7.564(br s,1H),7.108(br s,1H),7.012(d,1H),6.551(s,1H),4.551-4.481(m,4H),2.624(d,3H),1.603(s,3H)。
實例59
合成(±)-9-(3-環丙基胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向8 mL小瓶中置放4-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120 mg，0,32 mmol，1.00當量)及環丙胺(1.83 g，32.05 mmol，99.72當量)於甲醇(2 mL)中之溶液。在40℃下於油浴中攪拌所得溶液12小時，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(30：1)之矽膠管柱上。此得到23 mg(18%)呈黃色固體狀之9-(3-環丙基胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：399[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.558(d,1H),7.892(d,1H),7.782(s,1H),7.575(br s,1H),7.126(br s,1H),7.023(d,1H),6.510(s,1H),4.600-4.400(m,4H),2.800-2.600(m,1H),1.600(s,3H),0.633-0565(m, 4H)。
實例60
合成8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羥基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.58 mmol，1.00當量)、1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇(280 mg，1.75 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)Cl2(82 mg，0.20當量)於DMSO(0.7 mL)及三乙胺(0.7 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用15 mL水稀釋所得溶液。用3×15 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用DCM：MeOH(10：1)之矽膠管柱上。此得到72.9 mg(32%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羥基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：383[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,CD3OD,ppm)δ 8.735(d,1H),6.875(d,1H),4.559(d,4H),4.400(t,2H),3.450(t,2H)。
實例61
合成(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放13-溴-12-氟-9-氧雜-5-硫雜-3-氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2(6),3,10,12-五烯-4-甲醯胺(200 mg，0.58 mmol，1.00當量)、1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(360 mg，1.76 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)Cl2(82 mg，0.20當量)於DMSO(0.5 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用10 mL水稀釋所得溶液。用3×15 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用DCM：MeOH(10：1)之矽膠管柱上。此得到0.06 g(28%)8-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：365[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,CD3OD,ppm)δ 8.708(d,1H),6.857(d,1H),4.427(t,2H),4.410(d,2H),3.442(t,2H),1.601(s,3H)。
實例62
合成(±)-9-(3-二甲基胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧 雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(150 mg，0.46 mmol，1.00當量)、2-羥基-N,N,2-三甲基丁-3-炔醯胺(194 mg，1.37 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(32 mg，0.05 mmol，0.10當量)於DMSO/Et3N(0.5/0.5 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用30 mL水稀釋所得溶液。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。此得到24.2 mg(13%)呈棕色固體狀之9-(3-二甲基胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：387[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.569(d,1H),7.786(s,1H),7.589(br s,1H),7.138(br s,1H),7.038(d,1H),6.235(s,1H),4.580-4.450(m,4H),3.340(s,3H),2.901(s,3H),1.661(s,3H)。
實例63
合成(±)-9-(3-胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向100 mL圓底燒瓶中置放4-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(300 mg，0.80 mmol，1.00當量)於NH3/MeOH(30 w/w%，40 mL)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液12小時。在真空下 濃縮所得混合物。用3×10 mL甲醇及2×5 mL CH3CN洗滌所得混合物。在減壓下移除微量溶劑。此得到43 mg(15%)呈棕色固體狀之9-(3-胺甲醯基-3-羥基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：359[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.579(d,1H),7.786(s,1H),7.589(br s,1H),7.378(br s,2H),7.128(br s,1H),7.029(d,1H),6.423(s,1H),4.600-4.410(m,4H),1.612(s,3H)。
實例64
合成(±)-9-(4-氮雜環丁烷-1-基-3-羥基-3-甲基-4-側氧基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔-1-酮(211 mg，1.38 mmol，3.00當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(150 mg，0.46 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(32 mg，0.05 mmol，0.10當量)於DMSO/Et3N(0.5/0.5 mL)中之溶液。在100℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用20 ml H2O稀釋所得溶液。用3×100 ml乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用石油醚/乙酸乙酯(1/1)之矽膠管柱上。此得到40 mg(22%)呈黃色固體狀之9-(4-氮雜環丁烷-1-基-3-羥基-3-甲基-4-側氧基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁- 2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：399[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.576(d,1H),7.784(s,1H)7.590(br s,1H),7.134(br s,1H),7.036(d,1H),6.138(s,1H),4.523-4.446(m,6H),3.932(t,2H),2.282-2.182(m,2H),1.589(s,3H)。
實例65
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(300 mg，0.92 mmol，1.00當量)、2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(520 mg，3.23 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)2Cl2(130 mg，0.19 mmol，0.20當量)於DMSO/TEA(1/1 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用20 mL水稀釋所得溶液。用4×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))純化殘餘物：管柱，Xbridge Prep C18，5 μm，19×50 mm；移動相，含0.5% NH4HCO3及CH3CN之水(在17分鐘內35% CH3CN升至55%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到39 mg(10%)呈棕色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：407[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6, ppm)δ 8.539(d,1H),8.419(d,1H),7.780(s,1H),7.596(s,1H),7.576(br s,1H),7.164(d,1H),7.127(br s,1H),7.010(d,1H),6.378(s,1H),4.530-4.450(m,4H),2.370(s,3H),1.809(s,3H)。
實例66
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向5 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(220 mg，0.67 mmol，1.00當量)、2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(294 mg，2.00 mmol，2.96當量)及Pd(PPh3)2Cl2(49 mg)於三乙胺(2 mL)及DMSO(2 mL)中之懸浮液。用N2使最終反應混合物脫氣，接著密封，且在70℃下用微波輻射照射2小時。冷卻至室溫後，由EtOAc(20 mL)稀釋所得混合物，接著由水(10×2 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由FC(二氧化矽，乙酸乙酯：石油醚2：1)進一步純化殘餘物，得到80 mg(30%)呈灰色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：393[M+H]+；H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ：8.568-8.520(m,2H),7.883-7.826(m,1H),7.768-7.744(m,2H),7.556(br s,1H),7.347-7.303(m,1H),7.103(br s,1H),6.997(d,1H),6.404(s,1H),4.522-4.464(m,4H),1.816(s,3H)。
實例67
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL壓力槽反應器中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(170 mg，0.52 mmol，1.00當量)、2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(250 mg，1.82 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(146 mg，0.50當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。冷卻至室溫，且用40 mL乙酸乙酯稀釋，且用10 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化殘餘物(200 mg)：管柱，1#-PrepC-010(XBridge C18 19×100 1860029780147138183113 09)，n；移動相，含50 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在10分鐘內5% CH3CN升至40%，在1.5分鐘升至100%，在2分鐘內降至5%)；偵測器，UV 220/254 nm。獲得40 mg產物。此得到40 mg(19.8%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：383[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.547(d,1H),8.488(br s,1H),7.892(br s,1H),7.761(s,1H),7.004(d,1H),4.560-4.410(m,4H),1.853(s,3H)。
實例68
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔基]-4,5- 二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向5 mL密封管中置放2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(150 mg，1.00 mmol，2.96當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(110 mg，0.34 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(21 mg，0.03 mmol，0.09當量)於三乙胺(1 mL)及DMSO(1 mL)中之懸浮液。用N2使最終反應混合物脫氣，接著在70℃下用微波輻射照射2小時。冷卻至室溫後，由乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物，接著由水(10×2 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由FC(二氧化矽，乙酸乙酯：石油醚2：1)進一步純化殘餘物，得到22 mg(16%)呈白色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：396[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.560(d,1H),7.781(s,1H),7.578(br s,1H),7.160(s,1H),7.130(br s,1H),7.030(d,1H),6.788(s,1H),6.359(s,1H),4.534-4.494(m,4H),3.892(s,3H),1.971(s,3H)。
實例69
合成(±)-8-氟-9-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL壓力槽反應器中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(170 mg，0.52 mmol，1.00當量)、1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(509 mg，1.84 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(183 mg，0.50當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用150 mL二氯甲烷稀釋所得溶液。用2×30 mL水洗滌所得混合物。經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化粗產物(200 mg)：管柱，1#-PrepC-014(Atlantis T3 19×150 186003698 012139334114 02)，N；移動相，含50 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在13分鐘內20% CH3CN升至50%，在1.5分鐘內保持50%，在1.5分鐘內升至95%，在2分鐘內降至20%)；偵測器，UV 220/254 nm。獲得80 mg產物。此得到80 mg(40%)呈白色固體狀之8-氟-9-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：384[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.614(d,1H),7.790(s,1H),7.569(br s,1H),7.194(s,1H),7.140(br s,1H),7.059(d,1H),4.550-4.430(m,4H),1.651(s,3H)。
實例70
合成(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當量)、1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(400 mg，3.92 mmol，3.50當量)、Pd(PPh3)Cl2(86 mg，0.20當量)、DMSO(1 mL)、三乙胺(1 mL)。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用10 mL H2O稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。此得到70 mg(33%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：348[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.579(d,1H),7.788(s,1H),7.564(s,1H),7.147(s,1H),7.043(d,1H),6.000(s,1H),4.526-4.420(m,4H),4.363(d,2H),1.488(s,3H)。
實例71
合成(±)-9-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當 量)、2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(395 mg，1.84 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(43 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMSO/Et3N(1.0 mL，1：1)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用40 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×20 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。用3×10 mL甲醇及2×5 mL乙腈洗滌殘餘物，在真空下乾燥。此得到30.8 mg(15%)呈黃色固體狀之9-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：346[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.607(d,1H),7.785(s,1H),7.541(br s,1H),7.139(br s,1H),7.005(d,1H),4.518-4.483(m,4H),3.444-3.330(m,2H),1.419(s,3H)。
實例72
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL壓力槽反應器中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當量)、3-乙炔基氧雜環戊烷-3-醇(241 mg，2.15 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(43 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化粗 產物(200 mg)：管柱，1#-PrepC-014(Atlantis T3 19×150 186003698 012139334114 02)，N；移動相，含50 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在8分鐘內10% CH3CN升至40%，在1.5分鐘內保持40%，在1分鐘內升至95%，在2分鐘內降至10%)；偵測器，UV 254/220 nm。獲得41 mg產物。此得到41 mg(19%)呈淡棕色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：358[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.574(d,1H),7.765(s,1H),7.548(br s,1H),7.121(br s,1H),7.008(d,1H),5.916(s,1H),4.518-4.465(m,4H),3.902(t,2H),3.819(s,2H),2.236(m,2H)。
實例73
合成3-(2-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(300 mg，0.92 mmol，1.00當量)、3-乙炔基-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯(600 mg，3.57 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)Cl2(120 mg，0.17 mmol，0.20當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下攪拌所得溶液12小時。用20 mL水稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體。此得到0.2 g(53%)呈白色固體狀之3-(2-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十 四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯。
實例74
合成8-氟-9-(1-羥基-3-羥甲基-環丁基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向8 mL密封管中置放3-(2-[4-胺甲醯基-12-氟-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.0[2,6]]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-13-基]乙炔基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸乙酯(140 mg，0.34 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。接著在-70℃下、於攪拌下逐滴添加DIBAL-H(1.0 M，於THF中，7 mL，2.00當量)。在-70℃下攪拌所得溶液4小時。接著藉由添加2 mL 10%酒石酸鈉鉀淬滅反應物。濾出固體。用40 mL乙酸乙酯稀釋混合物，且用20 mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮，藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))純化殘餘物：管柱，Xbridge Prep C18，5 μm，19×150 mm；移動相，含0.03% NH4CO3及CH3CN之水(在13分鐘內10% CH3CN升至29%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到25 mg(20%)呈白色固體狀之8-氟-9-(1-羥基-3-羥甲基-環丁基乙炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(單一未確定非對映異構體)。LC-MS：(ES,m/z)：372[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.602(d,1H),7.785(s,1H),7.596(s,1H),7.142(s,1H),7.033(d,1H),5.907(s,1H),4.559-4.410(m,4H),3.422(t,2H),2.449(t,2H),2.238-2.100(m,1H),2.029(t,2H)。
實例75
合成(±)-8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。在氮氣氛圍下，向5 mL密封管中置放2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(150 mg，1.00 mmol，2.99當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(109 mg，0.33 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(70 mg，0.10 mmol，0.30當量)於TEA(1 mL)及DMSO(1 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用50 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×10 mL水及1×10 mL鹽水洗滌所得混合物。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，19×150 mm 5 μm；移動相，含0.03% NH3H2O及CH3CN之水(在11分鐘內5.0% CH3CN升至42.0%，在2分鐘內升至95.0%，在1分鐘內降至5.0%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到15 mg(11%)呈白色固體狀之8-氟-9-[3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：396[M+H]+；1H-NMR：(400 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ：8.576(s,1H),7.786(s,1H),7.635(br s,1H),7.585(br s,1H),7.149(br s,1H),7.039(d,1H),6.956(d,1H),6.269(d,1H),4.560-4.410(m,4H),3.857(s,3H),1.905(s,3H)。
實例76
合成(±)-8-氟-9-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-羥基-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向5 mL密封管中置放2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(248 mg，1.50 mmol，3.00當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(163 mg，0.50 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(35 mg，0.05 mmol，0.10當量)於三乙胺(1 mL)及DMSO(1 mL)中之溶液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用50 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×15 mL水及1×15 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18，19×150 mm 5 μm；移動相，含50 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在10分鐘內20.0% CH3CN升至54.0%，在2分鐘內升至95.0%，在1分鐘內降至20.0%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到55 mg(27%)呈灰色固體狀之8-氟-9-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-3-羥基-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：411[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ：8.555(s,1H),8.546(d,1H),7.844-7.748(m,3H),7.739(br s,1H),7.125(br s,1H),7.018(d,1H),6.523(s,1H),4.528-4.471(m,1H),1.819(s,1H)。
實例77
合成(±)-9-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-3-羥基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氫- 6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向5 mL密封管中置放2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(273 mg，1.50 mmol，3.01當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(163 mg，0.50 mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)2Cl2(35 mg，0.05 mmol，0.10當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之溶液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。在空氣中冷卻反應混合物至室溫。用50 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用2×15 mL水及1×15 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，過濾，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))純化粗產物(200 mg)：管柱，Xbridge Prep C18，5 μm，19×50 mm；移動相，含0.03% NH3H2O及CH3CN之水(在11分鐘內39.0% CH3CN升至69.0%，在2分鐘內保持95.0%，在1分鐘內保持39.0%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到60 mg(28%)呈灰色固體狀之9-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-3-羥基-丁-1-炔基]-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS：(ES,m/z)：427[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ：8.626(d,1H),8.541(d,1H),8.005(AB,1H),7.977(AB,1H),7.973(s,1H),7.561(br s,1H),7.128(br s,1H),7.056(d,1H),6.572(s,1H),4.529-4.471(m,1H),1.815(s,1H)。
實例78
合成8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羥基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜- 1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之10 mL密封管中置放9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.61 mmol，1.00當量)、1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇(300 mg，2.50 mmol，3.00當量)及Pd(PPh3)Cl2(0.86 g，0.20當量)於DMSO(0.7 mL)及三乙胺(0.7 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用10 mL水稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體。使粗產物自比率為3：1之甲醇：水中再結晶。此得到42 mg(18%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-(4-氟-3-氟甲基-3-羥基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：366[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.600(d,1H),7.787(s,1H),7.541(br s,1H),7.143(br s,1H),7.047(d,1H),6.546(s,1H),4.527(m,4H),4.508(d,4H)。
實例79
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在 氮氣惰性氛圍下淨化並維持之20 mL密封管中置放1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇(300 mg，2.63 mmol，3.00當量)、9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(285.6 mg，0.88 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(184.5 mg，0.26 mmol，0.30當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液，且在70℃下於油浴中攪拌12小時。用10 mL水稀釋所得溶液。接著過濾，且用10 mL乙腈及10 mL己烷洗滌濾餅，得到59.1 mg(19%)呈灰色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MSO：(ES,m/z)：360[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,CD3OD,ppm)δ：8.613(d,1H),7.735(s,1H),7.461(br s,1H),6.856(d,1H),4.600-4.410(m,4H),3.521(s,2H),3.494(s,3H),1.554(s,3H)。
實例80
合成9-[(S)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
9-[(S)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放含2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(515 mg，3.41 mmol，3.50當量)、13-溴-9-氧雜-3,6-二氮雜三環[8.4.0.02,6]十四碳-1(14),2,4,10,12-五烯-4-甲醯胺(300 mg，0.97 mmol，1當量)及Pd(PPh3)2Cl2(205 mg，0.29 mmol，0.3當量)之DMSO(2 mL)及三乙胺 (2 mL)。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用1×100 mL水及2×100 mL CH3CN洗滌所得混合物。藉由過濾收集固體。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)進一步純化殘餘物：管柱，Chiralpak IA 2×25 cm，5 μm Chiral-P(IA)004IA00CJ-MB003；A相：MTBE，B相：EtOH(0.2% DEA)-HPLC(10.0% EtOH維持60分鐘，接著降至0%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到34.2 mg(9%)呈灰白色固體狀之9-[(S)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：379[M+H]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.536(s,1H),7.802(s,1H),7.558(br s,1H),7.340-7.300(m,1H),7.143(br s,1H),7.040(d,1H),6.504(s,1H),6.360(s,1H),4.492(s,4H),2.365(s,3H),1.920(s,3H)。
實例81
合成(±)-9-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.58 mmol，1.00當量)、2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(200 mg，2.00 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)2Cl2(40 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小 時。用20 mL水稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體，且由乙腈(10 mL)洗滌。此得到30 mg(14%)呈淡棕色固體狀之9-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：363[M+H]+；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.64(d,1H),8.438(br s,1H),7.873(br s,1H),6.997(d,1H),5.397(s,1H),4.971(t,1H),4.383(t,2H),3.510-3.380(m,4H),1.426(s,3H)。
實例82
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(200 mg，0.58 mmol，1.00當量)、2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(300 mg，2.04 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)2Cl2(200 mg，0.28 mmol，0.50當量)於DMSO(0.5 mL)及三乙胺(0.5 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物3小時。用50 mL乙酸乙酯稀釋所得溶液。用3×25 mL水洗滌所得混合物。經硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))純化殘餘物：管柱，XSelect Prep C18；移動相，含0.05% NH3H2O及CH3CN之水(在10分鐘內23% CH3CN升至63%，保持3分鐘)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到18 mg(7%)呈淡黃色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-3-吡啶-2-基-丁-1-炔 基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：410[M+H]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.657(d,1H),8.574(d,1H),8.482(s,1H),7.884(m,2H),7.792(d,1H),7.352(m,1H),7.020(d,1H),6.383(s,1H),4.386(t,2H),3.408(t,2H),1.841(s,3H)。
實例83
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL密封管中置放9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(300 mg，0.87 mmol，1.00當量)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(260 mg，3.09 mmol，3.50當量)及Pd(PPh3)2Cl2(60 mg，0.09 mmol，0.10當量)於DMSO(1 mL)及三乙胺(1 mL)中之懸浮液。在70℃下，用微波輻射照射最終反應混合物1小時。用20 mL水稀釋所得溶液。藉由過濾收集固體，且用20 mL乙酸乙酯洗滌。此得到0.24 g(79%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：347[M+H]+；1H-NMR：(300 MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.652(d,1H),8.460(s,1H),7.860(s,1H),7.007(d,1H),5.497(s,1H),4.391(t,2H),3.414(t,2H),1.491(s,6H)。
實例84
合成8-氟-9-[(R)-3-羥基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
根據與程序G中所述之程序類似之程序來製備標題化合物。向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之8 mL小瓶中置放(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(304 mg，2.00 mmol，4.00當量)、9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(171 mg，0.50 mmol，1.00當量)及Pd(PPh3)2Cl2(140.4 mg，0.20 mmol，0.40當量)於DMSO(1.5 mL)及三乙胺(1.5 mL)中之懸浮液。在90℃下，用微波輻射照射最終反應混合物2小時。用25 mL水稀釋所得溶液。用3×50 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層。用2×20 mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))純化殘餘物：管柱，Xbridge Prep C18，5 μm，19×150 mm；移動相，含0.5% NH4HCO3及CH3CN之水(在12分鐘內8% CH3CN升至56%)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到11.5 mg(6%)呈灰白色固體狀之8-氟-9-[(R)-3-羥基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺。LC-MS(ES,m/z)：398[M-17]+；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 8.683(d,1H),8.484(br s,1H),7.875(br s,1H),7.037(d,1H),6.765(s,1H),4.399(t,2H),3.400(t,2H),2.624(s,3H),1.868(s,3H)。
實例85
合成9-[(R)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-3-嗎啉-4-基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
遵循程序F，使10-溴-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由SFC純化後得到呈無色固體狀之標題化合物。LC MS：478.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=1.9 Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(d,J=8.5 Hz,1H),6.50(s,1H),6.46(s,1H),6.35(s,1H),4.50(br m,4H),3.97(br s,2H),3.52(br m,4H),2.40(s,3H),2.39(m,2H),1.80(s,3H)。
實例86
合成8-氟-9-[(R)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
遵循程序F，使9-溴-8-氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由逆相HPLC純化後得到呈無色固體狀之標題化合物。LCMS：396.1 [M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.66(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.02(d,J=10.4 Hz,1H),6.52(s,1H),6.35(s,1H),4.39(t,J=4.8 Hz,2H),3.39(m,3H),2.41(s,3H),1.83(s,3H)。
實例87
合成9-[(R)-3-羥基-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-丁-1-炔基]-8-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
遵循程序F，使10-溴-9-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由逆相HPLC純化後得到呈無色固體狀之標題化合物。LCMS：393.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.46(s,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.08(s,1H),7.03(s,1H),6.95(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4.46(s,4H),2.41(s,3H),2.34(s,3H),1.81(s,3H)。
實例88
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。向10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(73 mg，0.12 mmol)於無水DMF(0.5 mL)及乙腈(0.7 mL)之混合物中之溶液中引入(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(168 mg，1.10 mmol)、碘化銅(I)(4 mg，0.02 mmol)及三乙胺(700 mg，6.92 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)，且再繼續鼓泡5分鐘。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至90℃，維持48小時，接著在室溫下再靜置24小時。在真空中蒸發反應混合物之後，將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到褐色固體，使其懸浮於乙腈(0.3 mL)中，音波處理30秒，且藉由抽吸過濾分離該固體。在過濾器上乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物：1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 1.81(3H,s),2.41(3H,s),4.50-4.55(2H,m),4.58-4.63(2H,m),6.35(1H,d,J=0.63 Hz),6.60(1H,s),7.10(1H,d,J=10.40 Hz),7.53(1H,br.s.),7.99(1H,s),8.63(1H,d,J=8.20 Hz)；19F NMR(235 MHz,DMSO)δ-54.3,-108.0；LC-MS：m/z 465.05(M+H)+。
實例89
合成10-[(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E，藉由使10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與7-乙炔基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇反應，類似地製備標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 2.30-2.43(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.83-2.95(1H,m),2.96-3.07(1H,m),4.49(4H,s),6.21(1H,br.s.),7.03(1H,d,J=8.51 Hz),7.14(1H,br.s.),7.24-7.36(2H,m),7.57(1H,br.s.),7.73(1H,J=7.41 Hz),7.80(1H,s),8.46(1H,d,J=4.26 Hz),8.53(1H,d,J=2.05 Hz)；LC-MS：m/z=387.10(M+H)+。
實例90
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-3-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。向10-溴-9-氟-3-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(200 mg，0.41 mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.05當量，14.5 mg，0.02 mmol)及碘化銅(I)(0.05當量，4.0 mg，0.02 mmol)於二異丙胺(1.1 mL，2.6 mL/mmol)及DMF(0.53 mL，1.3 mL/mmol)中之溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.0當量，0.08 mL，0.82 mmol)。加熱反應物至85℃，維持30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，用二氯甲烷稀釋，且經矽藻土過濾。藉由逆相HPLC純化粗物質，得到73 mg(36.3%產率)蓬鬆白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.66(d,J=8.5 Hz,1H), 7.99(br s,1H),7.48(br s,1H),7.05(d,J=10.5 Hz,1H),5.53(s,1H),5.12-4.96(m,2H),4.56-4.47(m,2H),4.30-3.98(m,2H),2.37(s,3H),1.50(s,6H)。M+H=493.2。
實例91
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使10-溴-9-氟-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-2-醇反應，得到35.3%產率之標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.73-8.67(m,3H),7.99(br s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.47(br s,1H),7.06(d,J=10.5 Hz,1H),5.53(s,1H),4.58-4.52(m,2H),4.38-4.28(m,2H),3.83(s,3H),1.51(s,6H)。M+H=488.2。
實例92
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-1-醇反應，得到35.3%產率之標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 14.85(br s,1H),8.65(d,J=8.5 Hz,1H),8.43(br s,1H),7.75(br s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),5.52(s,1H),4.98-4.82(m,2H),4.62-4.54(m,2H),2.15-2.00(m,1H),1.50(s,7H),1.02-0.95(m,2H),0.95-0.83(m,2H)。M+H=437.1。
實例93
合成10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到92.4 mg(76.4%產率)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.67(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(br s,1H),7.30(d,J=10.2 Hz,1H),7.09(br s,1H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),4.95-4.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.17-2.99(m,2H),2.42(s,3H),1.82(s,3H),1.72-1.65(m,3H)。M+H=407.1。
實例94
合成10-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮雜四環 [11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺與2-甲基-3-丁炔-1-醇反應，得到70.9 mg(70.2%產率)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(br s,1H),7.27(d,J=10.3 Hz,1H),7.10(br s,1H),5.55(s,1H),4.94-4.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.14-3.03(m,2H),1.68(d,J=12.2 Hz,2H),1.50(s,6H)。M+H=340.1。
實例95
合成10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到26.1 mg(21.5%產率)產物。1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(br s,1H),7.31(d,J=10.3 Hz,1H),7.09(br s,1H),6.80(s,1H),4.95-4.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.62(s,3H),1.86(s,3H),1.73-1.64(m,2H)。M+H=408.1。
實例96
合成9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序E類似地製備標題化合物。使10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-1-醇反應，得到36.9 mg(56.4%產率)產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.91(br s,1H),7.76(br s,1H),7.66-7.54(m,3H),7.45(be s,1H),7.12(d,J=5.4 Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),5.50(s,1H),4.61-4.47(m,1H),4.45-4.34(m,2H),4.07-3.92(m,1H),1.49(s,6H)。M+H=504.1。
實例97
合成10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
遵循三唑羰基化合成程序(本文中稱為程序I，如以下文獻中所述：Staben,S.T.；Blaquiere,N Angew.Chem.Int.Ed.2010,49，第325頁)製備標題化合物。向10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(300 mg，0.66 mmol)及乙脒鹽酸鹽(1.50當量，99.1 mg，0.99 mmol)於DMF(3.3 mL，0.2 M)中之溶液中添加三乙胺(0.66 mL，1.0 mL/mmol)。用氮氣淨化溶液。添加乙酸鈀(II)(0.05當量，7.4 mg)及xantphos(0.05當量，19.8 mg)，且用一氧化碳氣球淨化燒瓶。加熱反應物至80℃，維持2小時。移除CO氣球，且冷卻反應混合物至室溫。添加2,2,2-三氟乙肼(70%，於H2O中，3.0當量，0.25 mL)及乙酸(2.6 mL，4 mL/mmol)，且加熱混合物至80℃，維持1小時。冷卻反應物至室溫，用二氯甲烷稀釋，且經矽藻土過濾。添加1 N NaOH，且用二氯甲烷萃取溶液3次。合併有機層，用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析(含10-100%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物，得到黃色固體(282 mg)。
實例98
合成10-溴-9-氟-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I類似地製備標題化合物。使吡啶-4-甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺、甲肼反應，得到標題化合物。
實例99
合成10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I類似地製備標題化合物。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺、單水合肼反應，得到標題化合物。
實例100
合成10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
向10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(113 mg，0.25 mmol)於無水DMF(1.0 mL)中之溶液中引入三氟甲基 (1,10-啡啉)銅(117 mg，0.37 mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至50℃，維持20小時。在室溫下靜置36小時後，在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物於二氯甲烷(2 mL)漿化。在真空下過濾漿液，且用二氯甲烷(2 mL)洗滌濾餅。在真空中蒸發經合併之濾液，得到呈黃色-綠色蠟狀固體狀之粗標題化合物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 4.49-4.57(4H,m),5.55(1H,br.s),6.87(1H,d,J=9.2 Hz),7.17(1H,br.s),8.69(1H,d,J=7.9 Hz)；19F NMR(235 MHz,CDCl3)δ-55.1,-102.6；LC-MS：m/z +393.85/+395.70(M+H)+,(純度=68%)。此中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例101
合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備標題化合物。將10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯(150 mg，0.44 mmol)溶解於THF(1.3 mL，3 mL/mmol)中，且冷卻溶液至0℃。沿小瓶側向下緩慢地添加TMPMgCl/LiCl溶液(1 M，於甲苯/THF中，1.6當量，0.704 mL，0.70 mmol)。攪拌混合物30分鐘。30分鐘後，添加3-(三氟甲基)苯甲醛(1.0當量，0.06 mL，0.44 mmol)，且繼續攪拌反應物30分鐘。用飽和NH4Cl淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取3次。合併有機層，用Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，得到73 mg(32.2%產率)白色固體。
實例102
合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸
將10-溴-9-氟-3-[羥基-[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯(73 mg，0.142 mmol)溶解於THF(0.35 mL)及水(0.20 mL)中。添加氫氧化鋰(4.0當量，13.85 mg，0.567 mmol)，且加熱反應物至45℃，維持1小時。用2 N HCl將溶液酸化至pH=1。用二氯甲烷萃取溶液3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例103
合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據實例2中所述之程序，類似地製備標題化合物。使10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氧氮呯-2-甲酸與氯化銨反應，得到標題化合物，其未經純化即用於後續步驟中。
實例104
合成9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向4,9-二溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400 mg，0.954 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加嗎啉(416 mg，4.775 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物5小時。接著冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物。在室溫下將油性產物於正己烷(6 mL)中攪拌0.5小時，接著過濾，得到呈淡黃色固體狀之化合物9-溴-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(300 mg，75%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.39(d,J=2.6 Hz,1H),7.48(dd,J 1 =8.6 Hz,J 2 =2.6 Hz,1H),7.13(d,J 1 =8.64 Hz,1H),4.55(dd,J 1 =12.08 Hz,J 2 =3.32 Hz,1H),4.40(dd,J 1 =6.6 Hz,J 2 =3.2 Hz,1H),4.31(m,1H)；3.94(s,3H)3.56(m,4H)；2.68(m,4H)；LC-MS(ESI及APCI)：427.2(M+2)。
向9-溴-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(270 mg，0.635 mmol)於TEA(5 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(OAc)2(14.22 mg)、PPh3(49.9 mg，0.190 mmol)、CuI(24.1 mg，0.127 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(266.6 mg，3.174 mmol)。用N2使反應混合物脫氣，且加熱至80℃，維持6小時。接著冷卻混合物至室溫，且添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物，且用飽和鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(180 mg，66%)。LC-MS(ESI及APCI)：429.0(M+1)。
在室溫下，將9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(130 mg，0.30 mmol)於甲醇-氨(5 mL)中之溶液攪拌0.5小時。接著濃縮反應混合物，得到粗化合物，將其用EtOAc濕磨，得到呈淡黃色固體狀之化合物9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-嗎啉-4-基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(80 mg，64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.51(d,J=1.88 Hz,1H),8.41(s,1H),7.86(s,1H),7.27(dd.J 1 =8.4 Hz,J 2 =1.92 Hz,1H),7.02(d,J=8.32 Hz,1H),5.43(s,1H),4.40(m,3H),3.54(m,4H),2.65(m,4H),1.46(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：414.6(M+1)。
實例105
合成4-二甲基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向4,9-二溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(200 mg，0.477 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(77.8 mg，0.954 mmol)、DIPEA(308 mg，2.38 mmol)。在60℃下於高壓釜中攪拌反應混合物隔夜。接著冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到9-溴-4-二甲基胺基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(120 mg，65%)。
向9-溴-4-二甲基胺基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(120 mg，0.31 mmol)於TEA(5 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(OAc)2(7.0 mg，0.03 mmol)、PPh3(24.6 mg，0.09 mmol)、CuI(11.9 mg，0.06 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(131.5 mg，1.56 mmol)。用N2使反應混合物脫氣，且在80℃下於高壓釜中加熱隔夜。接著冷卻混合物至室溫，且添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物，且用飽和鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-二甲基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50 mg，41%)。LC-MS(ESI及APCI)：387.5(M+1)。
在室溫下，將4-二甲基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50 mg，0.130 mmol)於甲醇-氨(5 mL)中之溶液攪拌0.5小時。接著過濾混合物，得到呈白色固體狀之化合物4-二甲基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(42 mg，87%)。LC-MS(ESI及APCI)：372.4(M+1)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.54(d,J=1.9 Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.30(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =1.9 Hz,1H),7.05(d,J=8.3 Hz,1H),5.46(s,1H),4.40(m,3H),2.36(s,6H),1.49(s,6H)。
實例106
合成4-環丁基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向4,9-二溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400 mg，0.95 mmol)於DMF(9 mL)中之溶液中添加環丁胺(81.5 mg，1.15 mmol)、DIPEA(370 mg，2.86 mmol)。在90℃下於高壓釜中攪拌反應混合物隔夜。接著冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠， 含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到9-溴-4-環丁基胺基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(110 mg，28%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.44(d,J=2.5 Hz,1H),7.47(dd,J 1 =8.6 Hz,J 2 =2.5 Hz,1H),7.05(d,J=8.6 Hz,1H),4.42(m,2H),3.96(m,1H),3.14(m,1H),2.15(m,1H),1.74(m,2H),1.55(m,2H)。
向9-溴-4-環丁基胺基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(110 mg，0.27 mmol)於TEA(5 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(OAc)2(6.0 mg，0.027 mmol)、PPh3(21.1 mg，0.081 mmol)、CuI(10.2 mg，0.054 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(113 mg，1.34 mmol)。用N2使反應混合物脫氣，且在80℃下於高壓釜中加熱隔夜。接著冷卻混合物至室溫，且添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物，且用飽和鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-環丁基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(80 mg，72%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.39(d,J=2.1 Hz,1H),7.29(d,J=2.2 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),5.51(s,1H),4.44(m,1H),4.3(m,1H),3.95(m,1H),3.22(m,1H),2.14(m,2H),1.7(m,2H),1.52(m,2H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：413.7(M+1)。
在室溫下，將4-環丁基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(80 mg，0.19 mmol)於甲醇-氨(5 mL)中之溶液攪拌0.5小時。接著過濾混合物，得到呈白色固體狀之4-環丁基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(42 mg，54%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.28(d,J=8.36 Hz,1H),7.03(d,J=8.32 Hz,1H),5.45(s,1H),4.36 (m,1H),4.28(m,1H),3.97(m,1H),3.01(m,2H),2.13(m,2H),1.76(m,2H),1.70(m,2H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：398.3(M+1)。
實例107
合成4-乙醯基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在室溫下，向4,9-二溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400 mg，0.95 mmol)於MeOH(20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加NaN3(93.1 mg，1.43 mmol)於水(2 mL)中之溶液。加熱混合物至60℃隔夜。冷卻混合物至室溫，接著添加20 mL水。攪拌混合物0.5小時，接著過濾，得到4-疊氮基-9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(400 mg，28%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.50(d,J=2.5 Hz,1H),7.56(dd,J 1 =8.7 Hz,J 2 =2.6 Hz,1H),7.16(d,J=8.6 Hz,1H),5.35(m,1H),4.75(m,1H),4.33(m,1H),3.98(s,3H)。
向4-疊氮基-9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(280 mg，0.735 mmol)於THF/水(15 mL/3 mL)中之溶液中添加PPh3(192.5 mg，0.735 mmol)。加熱反應混合物至65℃隔夜。冷卻混合物至-5℃，且依序添加TEA(222 mg，2.200 mmol)、乙醯氯(86.5 mg，1.101 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其用EtOAc及己烷(1：1)濕磨，接著過濾，得到4-乙醯基胺基-9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(160 mg，51%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.80(d,J=2.5 Hz,1H),8.48(s,1H),7.53(dd,J 1 =8.7 Hz,J 2 =2.6 MHz,1H),7.13(d,J=8.6 Hz,2H),5.51(m,1H),4.41(m,1H),4.23(m,1H),3.96(s,3H),1.90(s,3H)；LC-MS(ESI及APCI)：399.1(M+2)。
向4-乙醯基胺基-9-溴-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(180 mg，0.453 mmol)於TEA(5 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(OAc)2(20.3 mg，0.091 mmol)、PPh3(35.6 mg，0.136 mmol)、CuI(17.26 mg，0.091 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(190.6 mg，2.266 mmol)。用N2使反應混合物脫氣，且在80℃下於微波反應器中加熱2小時。接著冷卻混合物至室溫，且添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物，且用飽和鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-乙醯基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81 mg，45%)。LC-MS(ESI及APCI)：399.1(M-1)。
在室溫下，將4-乙醯基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81 mg，0.202 mmol)於甲醇-氨(5 mL)中之溶液攪拌0.5小時。濃縮反應混合物，得到粗產物，將其用EtOAc及己烷(1：1)濕磨，接著過濾，得到呈白色固體狀之化合物4-乙醯基胺基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(36 mg，47%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.74(d,J=8.5 Hz,1H),8.6(d,J=2,2 Hz,1H),8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.34(dd,J 1 =8.3 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,2H),5.53(m,1H),5.45(s,1H),4.37(m,1H),4.18(m,1H),1.89(s,3H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：386.5(M+1)。
實例108
合成4,4-二氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在0℃下，向9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(500 mg，1.41 mmol)於DCM中之溶液中逐滴添加DAST(454 mg，2.82 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物，用DCM(20 mL×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(166.5 mg，31%)。LC-MS(ESI及APCI)：376.1(M+1)。
用N2使呈黃色固體狀之9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(166.5 mg，0.443 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(298 mg，3.544 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg，0.0443 mmol)、CuI (17 mg，0.0886 mmol)及PPh3(35 mg，0.1329 mmol)於Et3N(20 mL)中之混合物脫氣，且在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至40% EtOAc之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4,4-二氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(86 mg，51%)。LC-MS(ESI及APCI)：380.4(M+1)。
在室溫下，向4,4-二氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(86 mg，0.227 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加NH3/CH3OH(自製，5 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至50% EtOAc之己烷)純化該殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4,4-二氟-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(25 mg，30%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.76(s,1H),8.60(d,J=2.1 Hz,1H),8.18(s,1H),7.46(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),5.49(s,1H),4.75(t,J=10.7 Hz,2H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：365.4(M+1)。
實例109
合成9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺及4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
用N2使9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(200 mg，0.565 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(237 mg，2.825 mmol)、Pd(OAc)2(13 mg，0.0565 mmol)、CuI(21 mg，0.113 mmol)及PPh3(45 mg，0.17 mmol)於Et3N(10 mL)中之混合物脫氣，且在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應物至室溫，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至30% EtOAc之己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81 mg，40%)。LC-MS(ESI及APCI)：358.2(M+1)。
在室溫下，向9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(81 mg，0.23 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加NH3/CH3OH(自製，4 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮，得到呈黃色油狀之9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(粗，80 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.70(s,1H),8.43(d,J=2.1 Hz,1H),8.18(s,1H),7.50(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),5.48(s,1H),4.87(s,2H),1.47(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：343.2(M+1)。
在0℃下，向9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-側氧基-4,5-二氫-6- 氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(80 mg，0.23 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaBH4(9 mg，0.23 mmol)。使混合物升溫至室溫，且攪拌2小時，接著添加水(2 mL)。用EtOAc(10 mL×3)萃取混合物，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至50% EtOAc之己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(29 mg，36%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),8.48(s,1H),7.91(s,1H),7.31(dd,J 1 =8.3 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.38(d,J=7.2 Hz,1H),5.45(s,1H),5.09-5.14(m,1H),4.08-4.35(m,2H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：345.3(M+1)。
實例110
合成4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在-70℃下，向9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(500 mg，1.41 mmol)於THF(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr(1.8 M，於THF中，1.57 mL，2.82 mmol)。在-70℃下攪拌反應物3小時，接著升溫至-30℃，維持1小時。在-30℃下
用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc(20 mL×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至30% EtOAc之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(387 mg，74%)。LC-MS(ESI及APCI)：372.2(M+2)。
用N2使9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(387 mg，1.04 mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(699 mg，8.32 mmol)、Pd(OAc)2(23 mg，0.104 mmol)、CuI(39 mg，0.208 mmol)及PPh3(82 mg，0.312 mmol)於Et3N(15 mL)中之混合物脫氣，且在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至50% EtOAc之己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(312 mg，80%)。LC-MS(ESI及APCI)：374.3(M+1)。
在室溫下，向4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(312 mg，0.84 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加NH3/CH3OH(自製，8 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析(矽膠，含0至50% EtOAc之己烷)純化該殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(212 mg，71%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.57(d,J=2.0 Hz,1H),8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.31(dd,J 1 =8.3 Hz,J 2 =2.1 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.26(s,1H),5.46(s,1H),4.21(d,J=11.7 Hz,1H),4.01(d,J=11.8 Hz,1H),1.57(s,3H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：359.2(M+1)。
實例110.1
合成4-胺甲醯基甲基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
向9-溴-4-側氧基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(100 mg，0.28 mmol)於THF(7 mL)中之經攪拌溶液中添加溴化甲氧基羰基甲基(三苯基)鏻(120 mg，0.28 mmol)、NaH(6.8 mg，0.28 mmol)。加熱反應混合物至70℃隔夜。冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與H2O之間。用EtOAc(2×10 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之9-溴-4-[1-甲氧基羰基-甲-(E)-亞基]-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(50 mg，43%)。LC-MS(ESI及APCI)：412.3(M+2)。
向9-溴-4-[1-甲氧基羰基-甲-(E)-亞基]-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70 mg，0.17 mmol)於EtOAc(15 mL)中之經攪拌溶液中添加10% Pd/C(1% H2O)(30 mg)。用H2使反應混合物脫氣。在50℃下、於50 Psi H2下攪拌混合物隔夜。接著經矽藻土過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之9-溴-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(60 mg，85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.75(d,J=2.5 Hz,1H),7.38(dd,J=8.6 Hz,J 2 =2.5 Hz,1H),6.98(d, J=8.6 Hz,1H),4.62(dd,J 1 =12.2 Hz,J 2 =3.7 Hz,1H),4.07(m,1H),4.04(s,3H),3.98(m,1H),2.79(s,3H),2.88(m,1H)；LC-MS(ESI及APCI)：414.4(M+2)。
向9-溴-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(90 mg，0.22 mmol)於TEA(5 mL)及DMF(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh3)Cl2(15 mg，0.021 mmol)、PPh3(17.2 mg，0.065 mmol)、CuI(8.3 mg，0.043 mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(92 mg，1.09 mmol)。用N2使反應混合物脫氣，且在微波反應器中加熱至80℃，維持1.5小時。接著冷卻混合物至室溫，添加EtOAc。經矽藻土過濾混合物。用飽和鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70 mg，77%)。LC-MS(ESI及APCI)：416.7(M+1)。
在50℃下於高壓釜中，將9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(60 mg，0.144 mmol)於甲醇-氨(40 mL)中之溶液攪拌隔夜。接著冷卻混合物至室溫，過濾且濃縮，得到粗化合物，將其用EtOAc濕磨，得到呈淡黃色固體狀之4-胺甲醯基甲基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(30 mg，50%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.63(d,J=2.2 Hz,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.29(s,1H),7.27(dd,J 1 =10.8 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.36 Hz,2H),5.46(s,1H),4.49(m,1H),4.09(m,1H),3.87(m,1H),2.60(m,1H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：386.4(M+1)。
實例111
合成[2-胺甲醯基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜- 3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-4-基]-乙酸及4-二甲基胺甲醯基甲基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺
在室溫下，將9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲氧基羰基甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸甲酯(70 mg，0.117 mmol)於甲醇-氨(40 mL)中之溶液攪拌2小時。接著濃縮混合物，得到粗化合物，藉由急驟管柱層析(矽膠，含10%至20% EtOAc之己烷)純化該化合物，得到呈淡黃色油狀之[2-胺甲醯基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-4-基]-乙酸甲酯。LC-MS(ESI及APCI)：401.4(M+1)。
向[2-胺甲醯基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-4-基]-乙酸甲酯於MeOH(5 mL)中之溶液中添加4 mol/L LiOH水溶液(0.2 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著將混合物分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且用EtOAc及己烷(1：1)濕磨，得到呈淡黃色固體狀之[2-胺甲醯基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并 [e]薁-4-基]-乙酸(20 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.66(br,1H),8.61(d,J=2.2 Hz,1H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.28(dd,J 1 =8.36 Hz,J 2 =2.2 Hz,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),5.45(s,1H),4.5(m,1H),4.16(m,1H),2.72(m,1H),2.62(m,1H),1.48(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：387.6(M+1)。
向[2-胺甲醯基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-4-基]-乙酸(60 mg，0.155 mmol)於DCM(20 mL)中之混合物中添加二甲胺鹽酸鹽(31.7 mg，0.388 mmol)、HOBt(31.5 mg，0.233 mmol)、EDCI(44.7 mg，0.233 mmol)及DIPEA(60.3 mg，0.466 mmol)。在60℃下於高壓釜中攪拌混合物隔夜。接著冷卻混合物至室溫，且分配於EtOAc與H2O之間，且用EtOAc(2×20 mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。用EtOAc及己烷(1：1)濕磨殘餘物，得到4-二甲基胺甲醯基甲基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并[e]薁-2-甲酸醯胺(30 mg，46%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.61(d,J=1.8 Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=8.3 Hz,1H),5.45(s,1H),4.5(m,1H),4.10(m,1H),3.93(m,1H),2.90(d,J=16 Hz,6H),2.82(m,1H),2.69(m,1H),1.47(s,6H)；LC-MS(ESI及APCI)：414.5(M+1)。
實例112
合成(±) 10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺及(±) 10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
在室溫下，將氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(80 mg)與碳酸鉀(3當量)一起於甲醇(1 mL)中攪拌24小時，此後過濾碳酸鹽，且使所得甲醇乾燥成黏性油狀物。使此中間物1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇與10-溴-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(30 mg)反應(根據程序E中所述之程序)，逆相純化後得到1.9 mg (±) 10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺[MS(Q1)429(M)+]及6.4 mg (±) 10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺[MS(Q1)441(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.56(s,1H),7.29(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J=8.5 Hz,1H),5.53(s,1H),4.54-4.42(m,5H),3.98(s,2H),3.57-3.48(m,6H),3.37(s,4H),2.41-2.37(m,4H),1.43(s,4H)]。
實例113
合成(±) 10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺及(±) 10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
在室溫下，將氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(125 mg)與碳酸鉀(3當量)一起於甲醇(1 mL)中攪拌24小時，此後過濾碳酸鹽，且使所得甲醇乾燥成黏性油狀物。使此中間物1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇與10-溴-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(66 mg)反應(根據程序G中所述之程序)，逆相純化後得到12.7 mg (±) 10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺[MS(Q1)387.1(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.06(q,J=4.6 Hz,1H),8.56(d,J=2.1 Hz,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.39(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),5.89(s,1H),5.02-4.94(m,2H),4.54-4.47(m,2H),4.43-4.36(m,1H),4.31-4.25(m,1H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),1.48(d,J=1.6 Hz,3H)]及7.1 mg (±) 10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺[MS(Q1)399(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.06(q,J=4.5 Hz,1H),8.52(d,J=2.0 Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.36(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.05(d,J=8.5 Hz,1H),5.53(s,1H),4.99-4.94(m,2H),4.53-4.47(m,2H),3.37(s,3H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),1.43(s,3H),1.30(d,J=11.5 Hz,2H)]。
實例114
合成(±) 9-氟-10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺及(±) 9-氟-10-(3-羥基- 4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
在室溫下，將氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(0.25 g)與碳酸鉀(3當量)一起於甲醇(1 mL)中攪拌24小時，此後過濾碳酸鹽，且使所得甲醇乾燥成黏性油狀物。類似於一般程序E所述，使此中間物1-氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇與10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.12 g)反應，逆相純化後得到2.8 mg (±) 9-氟-10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺[MS(Q1)405(M)+]及3.2 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺[MS(Q1)417(M)+]。
實例115
合成(±) 10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并 [1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.08 g)與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，逆相hplc純化後得到2.7 mg (±) 10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)403(M)+。
實例116
合成(±) 10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.08 g)與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，逆相純化後得到6.8 mg (±) 10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)385(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.06(q,J=3.9 Hz,1H),8.52(d,J=2.0 Hz,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.38(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),5.32(s,1H),4.98-4.92(m,3H),4.56-4.45(m,2H),3.48-3.36(m,2H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),1.40(s,3H)。
實例117
合成9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺及9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺
類似於實例8或實例9所述，使9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(1.5 g)與異氰酸甲酯反應，得到(0.86 g)9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸與9-溴-10-氟-3-(甲基胺甲醯基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸之粗混合物。類似於實例2所述，使此混合物與氯化銨反應，得到0.48 g 9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺與9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺之混合物。
實例118
合成(±) 9-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺及(±) 9-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-2,5二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺與9-溴-10-氟-3-N- 甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺之混合物(125 mg)與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，逆相hplc純化後得到25.2 mg (±) 9-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺[MS(Q1)413(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.56(q,J=4.6 Hz,1H),8.83(d,J=7.5 Hz,1H),8.24(s,1H),7.75(s,1H),7.29(d,J=10.0 Hz,1H),6.16-6.02(m,1H),5.43(s,1H),4.99(t,J=6.1 Hz,1H),3.74-3.60(m,1H),3.54-3.37(m,2H),3.20-3.02(m,2H),2.78(d,J=4.5 Hz,3H),1.76-1.62(m,2H),1.44(s,3H)]及14.3 mg (±) 9-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-10-氟-2,5二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺[MS(Q1)356(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.27(d,J=10.2 Hz,1H),7.09(s,1H),5.45(s,1H),5.01(s,1H),4.91(q,J=10.6,1H),3.75-3.67(m,1H),3.44(q,J=10.6 Hz,2H),3.14-3.03(m,2H),1.68(d,J=12.2 Hz,2H),1.43(s,3H)]。
實例119
合成10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.10{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺(125 mg)與 (2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到19.5 mg 10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺。MS(Q1)464(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.59(q,J=4.6 Hz,1H),8.85(d,J=7.5 Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.32(d,J=10.1 Hz,1H),6.58(s,1H),6.36(s,1H),6.19-6.03(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.78(d,J=4.5 Hz,3H),2.41(s,4H),1.68(d,J=12.0 Hz,3H)。
實例120
合成10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-10-氟-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺(125 mg)與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到14.5 mg 10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺。MS(Q1)465(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.58(q,J=4.1 Hz,1H),8.86(d,J=7.5 Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J=10.0 Hz,1H),6.79(s,1H),6.13-6.05(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,2H), 2.62(s,3H),1.87(s,3H),1.68(d,J=12.3 Hz,2H)。
實例121
合成9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺(30 mg)與1-乙炔基環戊醇反應，逆相hplc純化後得到8.9 mg 9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺。MS(Q1)348(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.61(d,J=11.1 Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.26(s,2H),7.09(s,1H),5.33(s,1H),4.92(q,J=4.5 Hz,1H),3.75-3.66(m,1H),3.12-3.03(m,2H),1.96-1.88(m,4H),1.81-1.62(m,7H)。
實例121.1
合成10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺
類似於程序G所述，使9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺(0.3 g)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到224 mg 10-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-3-N-甲基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-3,4-二甲醯胺。MS(Q1)389(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.64(s,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.29(s,2H),7.09(s,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),4.97-4.85(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.66(d,J=11.9 Hz,2H)。
實例121.2
合成9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
類似於程序G所述，使9-溴-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺(0.15 g)與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到24.2 mg 9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺。MS(Q1)390.1(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.30(s,2H),7.09(s,1H),6.72(s,1H),4.98-4.88(m,1H), 3.78-3.68(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.62(s,3H),1.85(s,3H),1.66(d,J=11.9 Hz,2H)。
實例121.3
合成9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯
類似於實例8或實例9所述，使9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲酸甲酯(4 g)與甲酸乙酯反應，用水濕磨後得到(2.3 g)9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯。
實例121.4
合成9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸
用含LiOH之H2O/MeOH皂化9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸甲酯(125 mg)，得到90 mg 9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6},0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸。
實例121.5
合成9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
類似於實例2所述，使9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲酸(0.09 g)與氯化銨反應，得到60 mg 9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺。
實例121.6
合成9-溴-10-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
類似於實例7所述，使9-溴-10-氟-3-甲醯基-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺(0.06 g)與嗎啉反應，得到72 mg粗9-溴-10-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,2}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺。
實例121.7
合成10-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,5- 二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
類似於程序G所述，使9-溴-10-氟-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺(72 mg)與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到2.8 mg 10-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺。MS(Q1)441.2(M)+。
實例121.8
合成(±) 10-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.02,6.07,12]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺
向含有9-溴-10-氟-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7,9,11-五烯-4-甲醯胺(0.1 g)、乙酸鈀(0.05當量)、乙酸鈉(4當量)及氯化四丁銨(1當量)之小瓶中逐滴添加DMF(15 mL/mmol)及1-氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(2當量)。將反應物密封，且在biotage微波中加熱至100℃，維持15分鐘。用DCM及飽和氯化銨萃取 反應混合物。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮至乾燥，且藉由逆相hplc純化，得到(±) 10-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二氮雜四環[11.1.1.0{2,6}.0{7,12}]十五碳-3,5,7(12),8,10-五烯-4-甲醯胺。MS(Q1)358(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.67(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,J=10.2 Hz,1H),7.10(s,1H),6.01(s,1H),4.91(q,J=10.6,6.2 Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.15-2.99(m,2H),1.68(d,J=12.2 Hz,2H),1.50(s,3H)。
實例121.9
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於程序G所述，使10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(50 mg)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到5.7 mg 10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)379(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.53(d,J=2.2 Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.33(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=8.5 Hz,1H),6.50(d,J=18.3 Hz,1H),6.35(s,1H),4.49(s,4H),2.39(d,J=11.3 Hz,3H),1.80(s,3H)。
實例122
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-吡嗪-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
對吡嗪-2-基乙酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-吡嗪-2-基丁-3-炔-2-醇，類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應，逆相hplc純化後得到23 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-吡嗪-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)394(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.01(s,1H),8.67-8.61(m,2H),8.56(d,J=8.5 Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.11(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),6.71(s,1H),4.50(d,J=10.5 Hz,4H),1.86(s,3H)。
實例123
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
對嘧啶-2-基乙酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇，經由類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟- 5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應，逆相hplc純化後得到7 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)394(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.54(d,J=8.5 Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.50(t,J=4.9 Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(d,J=10.6 Hz,1H),4.50(d,J=9.6 Hz,4H),1.88(s,3H)。
實例124
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺及9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
對嘧啶-5-基乙酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-嘧啶-5-基丁-3-炔-2-醇，類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到9.3 mg 9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺及9.6 mg 9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)394(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.17(s,1H),9.03(s,2H),8.63(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=10.6 Hz,1H),6.62(brs,1H),4.51(dd,J=17.0,5.1 Hz,4H),1.84(s,3H)。
實例125
合成(±) 9-氟-10-[3-(2-氟苯基)-3-羥基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
對1-(2-氟苯基)乙酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-(2-氟苯基)丁-3-炔-2-醇，類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應，逆相hplc純化後得到11 mg (±) 9-氟-10-[3-(2-氟苯基)-3-羥基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)410(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.55(d,J=8.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J=12.9,6.4 Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(dd,J=13.0,5.7 Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),7.11(s,1H),7.01(d,J=10.5 Hz,1H),6.47(s,1H),4.50(dd,J=15.1,5.3 Hz,4H),1.82(s,3H)。
實例126
合成9-氟-10-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
對環丁酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗1-乙炔基環丁醇，經由類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應，用甲醇濕磨及活性炭處理後得到33.8 mg 9-氟-10-((1-羥基環丁基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。濃縮母液，且藉由逆相hplc純化，另外得到8.9 mg產物。MS(Q1)342(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=8.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.94(s,1H),4.50(dd,J=14.9,5.3 Hz,4H),2.44-2.36(m,2H),2.23(m,3H),1.89-1.70(m,2H)。
實例127
合成(±) 9-氟-10-[3-羥基-3-(2-甲基-3-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
對1-(2-甲基-3-吡啶基)乙酮(0.2 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-(2-甲基-3-吡啶基)丁-3-炔-2-醇，類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)反應，逆相hplc純化後得到3.1 mg (±) 9-氟-10-[3-羥基-3-(2-甲基-3-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)407(M)+。
實例128
合成3-苯甲基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑 并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例5所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(70 mg)與苯甲基三氟硼酸鉀反應，且藉由逆相hplc純化，得到3-苯甲基-10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到4.9 mg 3-苯甲基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)420(M)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=8.2 Hz,1H),7.28(d,J=7.1 Hz,1H),7.22-7.15(m,3H),6.69(d,J=9.9 Hz,1H),5.46(s,1H),4.59(s,2H),4.31(dd,J=5.2,3.1 Hz,2H),4.04(dd,J=5.1,3.1 Hz,2H),1.65(s,6H)。
實例129
合成9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2- d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(70 mg)與2-(2-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼反應，且藉由逆相hplc純化，得到35 mg 10-溴-9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到14.9 mg 9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)438(M)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=8.2 Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.74(dd,J=29.1,9.5 Hz,1H),5.40(s,1H),4.59(s,2H),4.37(dd,J=5.0,3.1 Hz,2H),4.09(dd,J=5.1,3.1 Hz,2H),1.65(s,6H)。
實例130
合成3-氰基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
將氰化鉀(0.8當量)及碘化銅(I)(0.2當量)添加至10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.05 g)於DMF(3 ml/mmol)中之溶液中。在150℃下加熱反應物隔夜，過濾且藉由逆相hplc純化，得到10-溴-3-氰基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到12 mg 3-氰基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)355(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.69-8.56(m,1H),8.04(s, 1H),7.64(s,1H),7.14-7.00(m,1H),5.51(d,J=10.2 Hz,1H),4.63-4.57(m,2H),4.56-4.49(m,2H),1.49(s,6H)。
實例131
合成(±) 9-氟-10-[3-羥基-3-[5-(羥甲基)異噁唑-3-基]丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
在55℃下，將2-丙-2-炔氧基四氫哌喃(3 mL)及硝酸鐵(1當量)於丙酮(60 mL)中之混合物攪拌15小時。冷卻反應混合物，經矽藻土過濾，濃縮，且藉由ISCO急驟管柱層析(經25分鐘，0-90%乙酸乙酯：庚烷)純化，得到2.16 g呈黃色油狀之1-[5-(羥甲基)異噁唑-3-基]乙酮。對1-[5-(羥甲基)異噁唑-3-基]乙酮(0.3 g)進行類似於程序A所述之程序，形成粗2-[5-(羥甲基)異噁唑-3-基]丁-3-炔-2-醇，類似於程序E所述，使其與10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.15 g)反應，逆相hplc純化後得到20.7 mg (±) 9-氟-10-[3-羥基-3-[5-(羥甲基)異噁唑-3-基]丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)413(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.77(d,J=7.6 Hz,1H),7.54(s,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),6.61(s,1H),6.50(d,J=12.9 Hz,1H),5.63(t,J=6.1 Hz,1H),4.56(d,J=6.0 Hz,2H),4.55-4.45(m,4H),1.83(s,3H)。
實例132
合成9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6- 二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例5所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.2 g)與甲基三氟硼酸鉀反應，逆相hplc純化後得到20 mg 10-溴-9-氟-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到17.4 mg 9-氟-3-[(2-氟苯基)甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)344(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.55(dd,J=8.5,3.5 Hz,1H),7.48(s,1H),6.98(d,J=10.5 Hz,2H),5.49(s,1H),4.63-4.36(m,2H),4.35-4.24(m,2H),1.49(s,6H)。
實例133
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.2 g)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑反應，且依序用水、甲醇濕磨，得到107 mg 10-溴-9-氟-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到3.3 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)396(M)+。
實例134
合成3-環丙基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由類似於實例5所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.2 g)與環丙基三氟硼酸鉀反應，逆相hplc純化後得到48 mg 10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到26.3 mg 3-環丙基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)370(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=8.5 Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(d,J=10.5 Hz,1H),6.94(s,1H),5.50(s,1H),4.47(dd,J=54.2,27.1 Hz,4H),1.85-1.69(m,1H),1.48(s,6H),1.02-0.93(m,2H),0.82(d,J=5.0 Hz,2H)。
實例135
合成8-氟-9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺(0.25 g)與1-乙炔基環戊醇反應，逆相hplc純化後得到157 mg 8-氟-9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。MS(Q1)338(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(d,J=8.6 Hz,1H),8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.03(t,J=25.1 Hz,1H),5.29(d,J=38.1 Hz,1H),4.38(t,J=4.8 Hz,2H),3.40(t,J=4.8 Hz,2H),2.02-1.86(m,4H),1.85-1.57(m,5H)。
實例136
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
對10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(2 g)進行類似於實例6所述之程序，得到1.22 g 10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯。用含LiOH之 水/THF處理75 mg 10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯，得到59 mg 10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸。類似於實例2所述，使此中間物與N-甲胺鹽酸鹽反應，得到粗10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到8.6 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)387(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.09(q,J=4.6 Hz,1H),8.61(d,J=8.5 Hz,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),5.50(s,1H),5.05-4.94(m,2H),4.58-4.47(m,2H),2.80(d,J=4.6 Hz,3H),1.49(s,6H)。
實例137
合成9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
向10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯(0.3 g)中添加硼氫化鋰(2 mol/L，於THF中，1.2當量)，且攪拌反應物1小時。用水淬滅反應物，且用DCM萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥。類似於程序E所述，使10-溴-9-氟-3-(羥甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.15 g)與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到17.1 mg 9-氟-3-(羥甲基)-10- (3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)360(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=8.5 Hz,1H),7.65(s,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J=10.5 Hz,1H),5.49(s,1H),5.38(t,J=5.3 Hz,1H),4.90(d,J=5.3 Hz,2H),4.57-4.40(m,4H),1.49(s,6H)。
實例138
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3,N3-二甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(60 mg)與二甲胺鹽酸鹽反應，得到粗10-溴-9-氟-N3,N3-二甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到41.3 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3,N3-二甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)401(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.58(d,J=8.5 Hz,1H),7.68(s,1H),7.24(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),6.58(s,1H),5.51(s,1H),4.61-4.48(m,2H),4.39-4.12(m,2H),3.01(s,3H),2.88(s,3H),1.49(s,6H)。
實例139
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.14 g)與1-Boc-4-吡唑酸頻哪醇酯反應，且依序用水、甲醇濕磨，得到100 mg 10-溴-9-氟-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。經由類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到47.5 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)396(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.10(s,1H),8.62(s,1H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7,01(s,1H),6.99(s,1H),5.50(s,1H),4.54-4.41(m,2H),4.38-4.20(m,2H),2.07(s,1H),1.51(s,6H)。
實例140
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例5所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反應，且依序用水、甲醇濕磨，得到100 mg 10-溴-9-氟-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。經由類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到18.1 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)468(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.62(d,J=8.5 Hz,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.08-6.91(m,2H),5.50(s,1H),4.68(s,1H),4.54-4.45(m,2H),4.41-4.29(m,2H),4.07(s,2H),1.50(s,6H),1.10(s,6H)。
實例141
合成3-環丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(62 mg)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到39.2 mg 3-環丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)437(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.53(d,J=18.5 Hz,1H),7.44(s,1H),6.99(d,J=10.5 Hz,1H),6.92(s,1H),6.51(s,1H),6.34(s,1H),4.64-4.37(m,4H),2.40(s, 3H),1.81(s,2H),1.79-1.71(m,1H),1.03-0.93(m,2H),0.86-0.77(m,2H)。
實例142
合成2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸
類似於程序E所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯(2 g)與2-甲基-3-丁炔-醇反應，用水濕磨後得到2 g 2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯。MS(Q1)388(M)+。用含LiOH之水/THF皂化2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯(1.5 g)，得到定量產率之2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸。MS(Q1)383(M)+。
實例143
合成9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.09 g)與2-胺基-2-甲基丙腈反應，逆相hplc純化後得到20.8 mg 9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)440(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.25(s,1H),8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),5.50(s,1H),5.10-4.93(m,2H),4.64-4.46(m,2H),1.70(s,6H),1.49(s,6H)。
實例144
合成9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.09 g)與3-甲基-3-氧雜環丁胺反應，逆相hplc純化後得到17.9 mg 9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)443(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.84(s,1H),8.62(d,J=8.4 Hz,1H),8.44(s,1H),7.93(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),5.49(s,1H),5.07-4.92(m,2H),4.69(d,J=6.1 Hz,2H),4.66-4.49(m,2H),4.42(d,J=6.1 Hz,2H),1.63(s,3H),1.49(s,6H)。
實例145
合成9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2 g所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與3-氧雜環丁胺反應，逆相hplc純化後得到3 mg 9-氟-3-(羥甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)429(M)+。
實例146
合成N3-(2-二甲基胺基乙基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與N,N-二甲基乙二胺反應，逆相hplc純化後得到19.1 mg N3-(2-二甲基胺基乙基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯 并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)444(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.21(t,J=5.3 Hz,1H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),5.47(s,1H),5.04-4.87(m,2H),4.65-4.46(m,2H),3.45(dd,J=11.9,6.1 Hz,2H),2.77-2.61(m,2H),2.38(s,5H),1.49(s,6H)。
實例147
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吡咯啶-1-基乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與1-吡咯啶乙胺反應，逆相hplc純化後得到21.1 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-吡咯啶-1-基乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)470(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.20(t,J=5.5 Hz,1H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.42(s,1H),7.90(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),5.47(s,1H),5.02-4.84(m,2H),4.64-4.43(m,2H),3.65-3.49(m,2H),3.16-2.81(m,6H),1.95-1.79(m,4H),1.49(s,6H)。
實例148
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與4-(2-胺基乙基)嗎啉反應，逆相hplc純化後得到13.3 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-(N-嗎啉基)乙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)486(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.06(s,1H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),5.47(s,1H),5.08-4.77(m,2H),4.61-4.48(m,2H),3.70-3.51(m,3H),3.51-3.35(m,1H),2.49-2.30(m,3H),1.49(s,6H)。
實例149
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與3-氧雜環丁胺反應，逆相hplc純化後得到16 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1- 炔基)-N3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)499(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.24-11.05(m,1H),8.60(d,J=8.5 Hz,1H),8.29(d,J=37.2 Hz,1H),7.83(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),5.48(d,J=8.8 Hz,1H),5.06-4.90(m,2H),4.52(dd,J=16.4,12.2 Hz,2H),3.39(dd,J=12.2,6.5 Hz,3H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),1.49(s,6H)。
實例150
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與4-胺基-1-甲基哌啶反應，逆相hplc純化後得到17.8 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-4-哌啶基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)470(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.37(d,J=7.0 Hz,1H),8.60(d,J=8.5 Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),6.45(s,1H),5.47(s,1H),5.07-4.93(m,2H),4.63-4.46(m,2H),2.98-2.81(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.36(s,3H),1.98-1.87(m,2H),1.65-1.52(m,2H),1.49(s,6H)。
實例151
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯啶- 2-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與(1-甲基吡咯啶-2-基)甲胺反應，逆相hplc純化後得到7.6 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)470(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.58(d,J=8.5 Hz,1H),7.74(s,1H),7.27(s,1H),7.01(d,J=10.4,4.6 Hz,1H),4.67-4.44(m,2H),4.44-4.14(m,2H),2.96(s,2H),2.36(s,1H),2.02-1.86(m,2H),1.83(s,1H),1.78-1.62(m,1H),1.49(s,6H)。
實例152
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與c-(1-甲 基-吡咯啶-3-基)-甲胺反應，逆相hplc純化後得到15.7 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)470(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.37(d,J=7.0 Hz,1H),8.60(d,J=8.5 Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),5.47(s,1H),5.04-4.91(m,2H),4.66-4.47(m,2H),2.89(s,1H),2.47-2.31(m,5H),2.00-1.86(m,2H),1.66-1.51(m,2H),1.49(s,6H)。
實例153
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺反應，逆相hplc純化後得到14.8 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)459(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.24(t,1H),8.60(d,J=8.5 Hz,1H),8.35(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),5.48(s,1H),5.10-4.90(m,2H),4.63-4.45(m,2H),3.34(d,J=5.6 Hz,2H),3.14(s,3H),1.49(s,7H),1.15(s,6H)。
實例154
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與1-[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲胺單鹽酸鹽反應，逆相hplc純化後得到11 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-[[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)471(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.34(t,J=5.3 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.48(s,1H),5.09-4.88(m,2H),4.67-4.44(m,2H),3.25(s,4H),1.49(s,5H),0.63-0.30(m,4H)。
實例155
合成N3-(氰基甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與胺基乙腈鹽酸鹽反應，逆相hplc純化後得到9 mg N3-(氰基甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)412(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.03(t,J=5.3 Hz,1H),8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),5.47(s,1H),5.07-4.90(m,2H),4.66-4.53(m,2H),4.39(d,J=5.3 Hz,2H),1.50(s,6H)。
實例156
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氫呋喃-3-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與(四氫呋喃-3-基)甲胺反應，逆相hplc純化後得到6.2 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基-N3-(四氫呋喃-3-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d]][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)457(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.33(t,J=5.4 Hz,1H),8.61(d,J=8.5 Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.47(s,1H),5.06-4.94(m,2H),4.60-4.44(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.63(dd,J=15.2,7.7 Hz,1H),3.44(dd,J=8.6,5.9 Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.04-1.92(m, 1H),1.68-1.54(m,1H),1.49(s,6H)。
實例157
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氫哌喃-4-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.05 g)與1-四氫-2H-哌喃-4-基甲胺反應，逆相hplc純化後得到6 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(四氫哌喃-4-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)471(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.30(t,J=5.4 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.47(s,1H),5.05-4.97(m,2H),4.59-4.51(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.19(t,J=6.0 Hz,2H),1.82-1.67(m,1H),1.67-1.58(m,2H),1.49(s,6H),1.32-1.18(m,3H)。
實例158
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.06 g)與1-甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽反應，逆相hplc純化後得到13.4 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)442(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.76(d,J=6.7 Hz,1H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.41(s,1H),7.90(s,1H),7.01(d,J=10.5 Hz,1H),5.48(s,1H),5.01-4.93(m,2H),4.55-4.49(m,2H),4.37(dd,J=13.4,6.7 Hz,1H),3.58(t,J=7.2 Hz,2H),2.84(t,J=7.1 Hz,2H),2.24(s,3H),1.49(s,6H)。
實例159
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.06 g)與1-甲基吡咯啶-3-胺反應，逆相hplc純化後得到15.9 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)456(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.49(d,J=6.5 Hz,1H),8.59(d,J=8.5 Hz,1H),8.35(s,1H),7.84(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.48(s,1H),5.07-4.91(m, 2H),4.62-4.45(m,2H),4.42-4.24(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.43-2.34(m,2H),2.24-2.14(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.50(s,6H)。
實例160
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.06 g)與1-甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽反應，逆相hplc純化後得到22.3 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)470(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.28(d,J=7.4 Hz,1H),8.59(d,J=8.4 Hz,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.48(s,1H),5.08-4.88(m,2H),4.63-4.46(m,2H),3.99-3.83(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.06(t,J=8.0 Hz,1H),1.97(t,J=10.6 Hz,1H),1.75(n,J=13.8 Hz,2H),1.59-1.51(m,1H),1.49(s,6H),1.36-1.19(m,1H)。
實例161
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-啶-3-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.06 g)與1,3-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽反應，逆相hplc純化後得到20.5 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-啶-3-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)482(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.62(d,J=6.7 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.01(d,J=10.5 Hz,1H),5.48(s,1H),5.03-4.99(m,2H),4.56-4.51(m,2H),2.89-2.59(m,5H),1.88-1.79(m,2H),1.68-1.52(m,3H),1.49(s,6H),1.44-1.30(m,1H)。
實例162
合成(±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氫呋喃-3-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(55 mg)與四氫-呋喃-3-基胺反應，得到粗10-溴-9-氟-N3-四氫呋喃-3-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反 應，逆相hplc純化後得到26.1 mg (±) 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氫呋喃-3-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)443(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.60(d,J=6.1 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),5.48(s,1H),5.06-4.92(m,2H),4.60-4.48(m,2H),4.47-4.33(m,1H),3.89-3.80(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.57(dd,J=9.0,3.4 Hz,1H),2.25-2.14(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.49(s,6H)。
實例163
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(55 mg)與4-胺基四氫哌喃反應，得到粗10-溴-9-氟-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到12.5 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)457(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.42(d,J=11.5 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.38(s,1H),7.88(s,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),5.47(s,1H),5.08-4.94(m,2H),4.60-4.49(m,2H),4.10-3.92(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.54-3.43(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.49(s,6H),1.48-1.42(m,1H)。
實例164
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(55 mg)與氧雜環丁烷-3-基甲胺反應，得到粗10-溴-9-氟-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到13 mg 9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)443(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.37(t,1H),8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.39(s,1H),7.89(s,1H),7.01(d,J=10.5 Hz,1H),5.48(s,1H),5.05-4.93(m,2H),4.68-4.61(m,2H),4.58-4.50(m,2H),4.35(t,J=6.0 Hz,2H),3.56(t,J=6.1 Hz,2H),3.21-3.13(m,1H),1.49(s,6H)。
實例165
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.1 g)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到32.6 mg 9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)454(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.08(q,J=4.2 Hz,1H),8.64(d,J=8.4 Hz,1H),8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.05(d,J=10.5 Hz,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),5.04-4.95(m,2H),4.59-4.51(m,2H),2.80(d,J=4.5 Hz,3H),2.41(s,3H),1.82(s,3H)。
實例166
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.08 g)與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到8.6 mg 9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑 并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)455(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.09(q,J=4.4 Hz,1H),8.65(d,J=8.3 Hz,1H),8.38(s,1H),7.86(s,1H),7.06(d,J=10.5 Hz,1H),6.76(s,1H),6.59(s,1H),5.08-4.94(m,2H),4.63-4.41(m,2H),2.80(d,J=4.5 Hz,3H),2.62(s,3H),1.86(s,3H)。
實例167
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
對10-溴-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(5 g)進行類似於實例6所述之程序，得到4.2 g 10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯。使10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸甲酯(0.52 g)經受含氫氧化鋰之水/THF處理，得到0.44 g 10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸。類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(0.44 g)與甲胺鹽酸鹽反應，用水濕磨後得到314 mg 10-溴-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於程序G所述，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.1 g)接著與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到43.9 mg 10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲 基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)436(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.06(q,J=4.3 Hz,1H),8.55(d,J=2.0 Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),6.47(s,1H),6.36(s,1H),5.04-4.91(m,2H),4.57-4,44(m,2H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),2.41(s,3H),1.81(s,3H)。
實例168
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於程序F所述，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺(0.05 g)與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到8.4 mg 10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)437(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.05(q,J=4.1 Hz,1H),8.56(d,J=2.0 Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,1H),6.68(s,1H),5.02-4.93(m,2H),4.58-4.45(m,2H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),2.61(s,3H),1.84(s,3H)。
實例169
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氫 咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑反應，且用水濕磨，得到90 mg 10-溴-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到13.2 mg 10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)392(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=2.0 Hz,1H),8.07(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),5.43(s,1H),4.46-4.40(m,2H),4.31(d,J=4.0 Hz,2H),3.90(s,3H),1.48(s,6H)。
實例170
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺及3,10-雙(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑反應，且用水濕磨，得到86 mg起始物質與10-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺之混合物。類似於程序E所述，使此混合物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到5 mg 10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺[MS(Q1)378(M)+]及28.6 mg 3,10-雙(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺[MS(Q1)394(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=2.0 Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.20(s,1H),7.03(d,J=8.5 Hz,1H),5.59(s,1H),5.44(s,1H),4.57-4.49(m,2H),4.44-4.37(m,2H),1.49(d,J=10.9 Hz,12H)]。
實例171
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯反應，且用水濕磨，得到86 mg 10-溴-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。類似於程序E所 述，使此中間物與2-甲基-3-丁炔-醇反應，逆相hplc純化後得到5.5 mg 10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)378(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.10(s,1H),8.57(d,J=2.1 Hz,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.29(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.10-6.95(m,2H),5.43(s,1H),4.49-4.40(m,2H),4.35-4.25(m,2H),1.49(s,6H)。
實例172
合成N3-(氰基甲基)-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，使10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-3-甲酸(85 mg)與胺基乙腈鹽酸鹽反應，得到75 mg粗10-溴-N3-(氰基甲基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺，類似於程序E所述，使其接著與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到26.1 mg N3-(氰基甲基)-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。MS(Q1)479(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.05(t,J=5.3 Hz,1H),8.68(d,J=8.4 Hz,1H),8.57(s,1H),8.06(s,1H),7.06(d,J=10.5 Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),5.05-4.95(m,2H),4.61-4.54(m,2H),4.40(d,J=5.3 Hz,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H)。
實例173
合成9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺(0.15 g)與1-乙炔基環戊醇反應，逆相hplc純化後得到46.2 mg 9-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。MS(Q1)355(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.58(d,J=2.1 Hz,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.27(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.01(t,J=7.6 Hz,1H),5.26(s,1H),4.34(t,J=4.9 Hz,2H),3.41(t,J=4.9 Hz,2H),2.00-1.82(m,4H),1.82-1.59(m,5H)。
實例174
合成9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使9-溴-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺(0.15 g)與二甲基乙炔基甲醇反應，逆相hplc純化後得到56.9 mg 9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。MS(Q1)329(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),7.27(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.01(d,J=8.3 Hz,1H),5.40(s,1H),4.34(t,J=4.9 Hz,2H),3.41(t,J=4.9 Hz,2H),1.49(s,6H)。
實例175
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與二甲基乙炔基甲醇反應，逆相hplc純化後得到52.2 mg 10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)338(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.50(d,J=2.1 Hz,1H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.29(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.11(s,1H),7.01(d,J=8.5 Hz,1H),5.42(s,1H),4.48(s,4H),1.48(s,7H)。
實例176
合成10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與1-乙炔基環戊醇反應，逆相hplc純化後得到22.4 mg 10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)338(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.50(d,J=2.1 Hz,1H),7.84-7.71(m,1H),7.54(d,J=23.6 Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(d,J=8.5 Hz,1H),5.28(s,1H),4.49(d,J=12.6 Hz,4H),1.94-1.84(m,4H),1.82-1.62(m,5H)。
實例177
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於程序E所述，使10-溴-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺(0.1 g)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到66.5 mg 9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。MS(Q1)397(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=8.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),6.53 (d,J=23.4 Hz,1H),6.34(d,J=7.8 Hz,1H),4.57-4.45(m,4H),2.39(s,4H),1.81(s,3H)。
實例178
合成9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於程序F所述，但用CuI替代ZnBr且用二噁烷作為溶劑，使9-溴-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.2 g)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相hplc純化後得到70 mg 9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。MS(Q1)411.2(M)+。用含LiOH之THF/水皂化9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(70 mg)，繼而類似於實例2所述，逆相hplc純化後得到39.7 mg 9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。MS(Q1)396(M)+。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.60(d,J=2.1 Hz,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.31(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.04(d,J=8.3 Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(s,1H),4.35(t,J=4.9 Hz,2H),3.41(t,J=4.9 Hz,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H)。
實例179
雜環官能化之一般程序
一般程序J：三氟甲基化之一般程序：I-Ar → F3C-Ar
向芳基碘於無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL/mmol，48.4 mmol)中之溶液中引入三氟甲基(1,10-啡啉)銅(1.5當量，1.136 mmol)。使反應混合物升溫至50℃，維持48小時，此後將其濃縮至乾燥。將所得粗固體溶於二氯甲烷中且沖洗數次。藉由過濾收集經合併之有機萃取物且濃縮，得到膠黏固體，接著將其溶於水中，音波處理，過濾，收集且在真空下乾燥，得到蓬鬆淡綠色固體。該固體未經進一步純化即用於後續反應中。
一般程序K：CH鹵化之一般程序：
在最小修改下使用桑福德氏條件(Sanford's condition)(Organic Letters,2006，第8卷，第12期，第2523-26頁)。向含咪唑之無水乙腈(6 mL/mmol，1720 mmol)中添加乙酸鈀(II)(5 mol%)及N-碘代丁二醯亞胺(1.5當量)。在100℃下於回流冷凝器下加熱反應物12小時。冷卻反應混合物至室溫，此後經由添加水濕磨粗產物。藉由過濾收集固體，用水沖洗3次，接著用乙醚沖洗3次，得到黃色固體，使其在真空下乾燥隔夜。該固體未經進一步純化即用於後續反應中。
實例180
羧酸酯衍生物轉化之一般程序
一般程序L：用甲醇鈉/甲醯胺使酯轉化為醯胺：
向雜環酯於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加甲醯胺(10當量)，繼而逐滴添加甲醇鈉(3當量)。在室溫下攪拌混合物或加熱至40℃，且藉由LC-MS監測完成。經由添加飽和氯化銨濕磨粗反應混合物，或在產物未析出(crash out)之狀況下用二氯甲烷萃取。在此物質為中間物之情況下，粗物質直接用於後續反應中。
一般程序M：用含氫氧化銨之二噁烷進行醯胺轉化：
向雜環酯於二噁烷(10 mL/mmol)中之溶液中添加含氫氧化銨(25質量%)之水(50當量，14 mmol)。在40℃下攪拌反應混合物，且藉由LC-MS監測完成。將粗反應混合物濃縮至乾燥，且藉由逆相hplc純化，得到產物。
一般程序N：皂化：
向雜環酯於1：1四氫呋喃/水中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(3-10當量)。在室溫下攪拌反應物或加熱至50℃，且藉由LC-MS監測完 成。接著蒸發四氫呋喃，且將粗反應混合物水溶液之pH值調整至3，此後產物析出並加以分離，或在產物未析出之狀況下用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水層。在此物質為中間物之情況下，粗物質直接用於後續反應中。
一般程序O：酮/醛還原：
向雜環酮/醛於甲醇中之溶液中添加硼氫化鈉(1-3當量)。在0℃下或室溫下攪拌反應物直至停止鼓泡，且藉由LC-MS監測完成。用二氯甲烷及飽和氯化銨萃取反應混合物，此後乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗雜環醇中間物，且其直接用於後續反應中。
實例181：鹵化之一般程序
一般程序P：氟化：R1-OH→ R1-F或R1-CHO→ R-CH2F或
向醇、醛或酮於二氯甲烷或二氯乙烷中之溶液中添加4當量三氟化二乙基胺基硫(DAST)或三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxo-Fluor)。在室溫下攪拌反應物或加熱至45℃，且藉由LC-MS監測完成。濃縮反應混合物至乾燥，且經由添加水濕磨粗中間物，其未經進一步純化即用於後續反應中。
實例182
替代性合成10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯- 2甲醯胺
類似於實例10所述，在70℃下、於一氧化碳氛圍(1 atm)下，將10-溴-9-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯(16.0 g，39.12 mmol，1.00當量)(US2012/245144A1)、HMDS(19.3 g，119.88 mmol，3.06當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.6 g，1.95 mmol，0.05當量)於N,N-二甲基甲醯胺(240 mL)中之懸浮液攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由添加甲醇(5 mL)淬滅反應物，由乙酸乙酯(1 L)稀釋，用水(200×4 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由FC(二氧化矽及乙酸乙酯/石油醚2：1)進一步純化殘餘物，得到7.0 g(55%)呈灰色固體狀之標題化合物。
實例183
合成(±)-4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯反應，得到呈棕色油狀之標題化合物。M+1=374。
實例184
合成(±)-10-(4-(二甲基胺基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-羥基-N,N,2-三甲基丁-3-炔醯胺反應，得到24.2 mg標題化合物(13%)。
M+1=387；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：8.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(br s,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,J=10.8 Hz,1H),6.24(s,1H),4.58-4.45(m,4H),3.34(s,3H),2.90(s,3H),1.66(s,3H)。
實例185
合成(±)-10-(4-胺基-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序M，在25℃下，將4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯溶液(300 mg，0.80 mmol，1.00當量)(藉由2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲 酯與10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之反應製備)於經氨飽和之甲醇(40 mL)中攪拌12小時。在真空下濃縮所得混合物。用3×10 mL甲醇及2×5 mL CH3CN洗滌殘餘物。在減壓下於烘箱中乾燥固體。此得到43 mg(15%)呈棕色固體狀之標題化合物。
M+1=359；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(br s,1H),7.38(br s,2H),7.13(br s,1H),7.028(d,J=10.4 Hz,1H),6.42(s,1H),4.54-4.45(m,4H),1.61(s,3H)。
實例186
合成(±)-10-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-(氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔-1-酮反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，22%)。
M+1=399；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=5.1 Hz,1H),7.78(s,1H)7.59(br s,1H),7.13(br s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),6.14(s,1H),4.52-4.44(m,6H),3.95-3.90(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.59(s,3H)。
實例187
合成(±)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)- 4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(WO2009/158011A1)反應，得到標題化合物(34.8 mg，30%)。
M+1=402；1H NMR(300 MHz,CD3OD-d4)8.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.80(d,J=10.2 Hz,1H),4.38(t,J=4.8 Hz,2H),3.51-3.37(m,4H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.45-2.33(m,1H)。
實例188
合成(±)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺)與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(WO2009/158011A1)反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(56.1 mg，48%)。
M+1=406；1H NMR(300 MHz,CD3OD-d4)8.65(s,1H),7.31- 7.27(m,1H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),4.35(t,J=4.8 Hz,2H),3.51-3.38(m,4H),2.93(s,3H),2.63-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H)。
實例189
合成(±)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，16%)。
M+1=416；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.49(s,1H),7.87(s,1H),7.02(d,J=10.4 Hz,1H),6.09(s,1H),4.39(t,J=4.8 Hz,2H),3.46-3.41(m,4H),2.87(s,3H),2.21-2.18(m,1H),2.07-1.91(m,3H)。
實例190
合成(±)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，8%)。
M+1=398；1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),4.39(t,J=4.8 Hz,2H),3.55-3.44(m,4H),3.01(s,3H),2.37-2.03(m,4H)。
實例191
合成(±)-9-氟-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(WO2009/158011A1)反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(37 mg，31%)。
M+1=385；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=8.1 Hz,1H),7.72(s,1H),6.85(d,J=10.2 Hz,1H),4.55-4.49(m,4H),3.57-3.46(m,2H),2.93(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.37-2.27(m,1H)。
實例192
合成(±)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(WO2009/158011A1)反應，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(17 mg，7%)。
M+1=367；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),7.70(s,1H),7.36-7.32(m,1H),3.99(d,J=8.4 Hz,1H),4.47(s,4H),3.51-3.40(m,2H),2.90(s,3H),2.59-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H)。
實例193
合成(±)-9-氟-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，16%)。
M+1=399；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J=10.8 Hz,1H),6.16(s,1H),4.54-4.50(m,4H),3.36-3.32(m,2H),2.87(s,3H),2.19-2.17(m,1H),2.01-1.93(m,3H)。
實例194
合成(±)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮(US2012/214762A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，17%)。
M+1=381；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(d,J=2 Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),6.08(s,1H),4.49(s,4H),3.35-3.33(m,2H),2.86(s,3H),2.19-2.16(m,1H),2.00-1.94(m,3H)。
實例195
合成2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲酸甲酯
合成2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲酸甲酯之流程
在0℃下，將DIAD(24 g，113.74 mmol，2.00當量)逐滴添加至6-氯-2-碘吡啶-3-醇(15 g，58.72 mmol，1.00當量)、2-(1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(13.1 g，116.83 mmol，2.00當量)及PPh3(31 g，118.19 mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(550 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(100：1-2：1)之矽膠管柱上。此得到13.6 g(66%)呈黃色固體狀之6-氯-3-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-2-碘吡啶。在50℃下，將此中間物(10.2 g，29.18 mmol，1.00當量)、L-脯胺酸(0.67 g，0.20當量)、碳酸鉀(6 g，43.41 mmol，1.50當量)及碘化銅(I)(553 mg，2.90 mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之混合物攪拌24小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/1)之矽膠管柱上。此得到3.9 g(60%)呈白色固體狀之2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯。在室溫下，將NIS(1.218 g，5.41 mmol，10.00當量)分數份添加至此中間物(120 mg，0.54 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之經攪拌溶液中。在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯稀釋所得溶液，用5% Na2S2O3及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。此得到210 mg(粗)呈棕色固體狀之2-氯-9,10-二碘-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯。在-5℃下，將溴化乙基鎂(1 M，8 mL，1.00當量)逐滴添加至此中間物(3.8 g，8.03 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(100 mL)中之經攪拌溶液中。在-5℃下攪拌所得溶液15分鐘，且用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/4)之矽膠管柱上。此得到2 g(72%)呈白色固體狀之2-氯-9-碘-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯。向在CO(g)惰性氛圍下淨化並維持之20 mL密封管中置放此中間物(600 mg，1.73 mmol，1.00當量)、TEA(696 mg，6.88 mmol，4.00當量)、Pd(dppf)Cl2(138 mg，0.19 mmol，0.10當量)於甲醇(4 mL)中之溶液。在30℃下攪拌所得溶液6小時，用20 mL H2O稀釋，用3×50 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(5：1)之矽膠管柱上。此得到450 mg(93%)呈黃色固體狀之標題化合物。M+1=280。
實例196
合成2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲醯胺
向20 mL密封管中置放2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲酸甲酯溶液(100 mg，0.31 mmol，1.00當量，藉由類似於一般程序G所述，使2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲酸甲酯與2-甲基丁-3-炔-醇反應來製備)。類似於一般程序M所述，使粗混合物與NH3．H2O(2 mL，37%)於1,4-二噁烷(4 mL)中反應。在100℃下攪拌所得溶液隔夜，用10 mL H2O稀釋，用3×50 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC按以下條件(CombiFlash-1)純化粗產物：管柱，矽膠；移動相，DCM/MeOH(100：1-10：1)；偵測器，UV 254 nm。此得到42.3 mg(44%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。
M+1=313；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.61(s,1H),7.58(d,J=8.1 Hz,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),4.53(t,J=10.2 Hz,2H),3.42(t,J=10.5 Hz,2H),1.60(s,6H)。
實例197
合成(R)-2-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲醯胺
類似於一般程序G所述，但其中用Pd(PPh3)4替代PdCl2(PPh3)2，使2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(US2012/214762A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，21%)。
M+1=380；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.66(d,J=9.2 Hz,1H),7.52(d,J=12.4 Hz,1H),6.34(s,1H),4.54(t,J=10.4 Hz,2H),3.43(t,J=10.4 Hz,2H),2.46(s,3H),1.91(s,3H)。
實例198
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(4-甲基吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(4-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，10%)。
M+1=407；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.539(d,1H),8.419(d,1H),7.780(s,1H),7.596(s,1H),7.576(br s,1H),7.164(d,1H),7.127(br s,1H),7.010(d,1H),6.378(s,1H),4.530-4.450(m,4H),2.370(s,3H),1.809(s,3H)。
實例199
合成9-氟-10-(3-羥基-3-(3-甲基吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(3-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.0 mg，7%)。M+1=407；1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,1H),8.65(br s,1H),7.79(br s,1H),7.21(s,2H),7.02(d,1H),6.67(d,1H),6.75(d,1H),5.68(s,1H),5.48(t,1H),4.47(s,4H),1.99(s,3H),1.41(s,3H)。
實例200
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物(80 mg，30%)。
M+1=393；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.57-8.52(m,2H),7.88-7.83(m,1H),7.77-7.74(m,2H),7.56(br s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10(br s,1H),7.00(d,1H),6.40(s,1H),4.52-4.46(m,4H),1.816(s,3H)。
實例201 合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.3 mg，5%)。
M+1=398；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.12(s,1H),7.03(d,1H),6.78(s,1H),4.50(d,4H),2.61(s,3H),1.84(s,3H)。
實例202
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(40 mg，20%)。
M+1=383；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,1H),8.49(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.02(d,1H),4.50(s,2H),4.47(s,2H),1.85(s,3H)。
實例203
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(22 mg，16%)。
M+1=396；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,1H),7.78(s,1H),7.58(br s,1H),7.16(s,1H),7.13(br s,1H),7.03(d,1H),6.79(s,1H),6.36(s,1H),4.53-4.49(m,4H),3.89(s,3H),1.971(s,3H)。
實例204
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在室溫下，將9-氟-10-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(200 mg，0.39 mmol，1.00當量)及TFA(1.5 mL)於二氯甲烷(4.5 mL)中之溶液攪拌5小時。用50 mL二氯甲烷稀釋所得溶液。 用飽和碳酸鉀將溶液之pH值調整至9。用水洗滌所得混合物，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用DCM/MeOH(10/1)之矽膠管柱上，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
M+1=382；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.73(s,1H),7.02(s,2H),6.86(d,J=10.4 Hz,1H),4.53(m,4H),1.95(s,3H)。
實例204.1
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(2-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，移除SEM保護基(n-Bu4NF、THF)之後得到標題化合物。白色固體(9 mg，6%)。
M+1=396；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J=10.4 Hz,1H),5.84(br s,1H),4.50-4.52(m,4H),2.26(s,3H),1.75(s,3H)。
實例205
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1H-吡唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(46.3 mg，19%)。
M+1=382；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 12.66(br s,1H),8.58(d,1H),7.78(s,1H),7.59(s,3H),7.13(s,1H),7.02(d,1H),5.96(s,1H),4.53-4.41(m,4H),1.764(s,3H)。
實例206
合成(±)-9-氟-10-(4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(US2005/250741 A1)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，40%)。
M+1=384；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.63(d,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.08(d,1H),4.53(m,4H),1.65(s,3H)。
實例207
合成(±)-9-氟-10-(4-氟-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(70 mg，33%)。
M+1=348；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(d,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),6.00(s,1H),4.53(d,4H),4.42(s,1H),4.30(s,1H),1.49(s,3H)。
實例208
合成(±)-10-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30.8 mg，15%)。
M+1=346；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.61(d,1H),7.79(s,1H),7.54(br s,1H),7.14(br s,1H),7.01(d,1H),4.52-4.48(m,4H),3.44-3.33(m,2H),1.419(s,3H)。
實例209
合成(±)-9-氟-10-((3-羥基四氫呋喃-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基氧雜環戊烷-3-醇(US2010/144757 A1，2010)反應，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(41 mg，19%)。
M+1=358；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(d,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.12(s,1H),7.02(d,1H),5.92(d,1H),4.50(s,2H),4.47(s,2H),3.90(t,2H),3.82(s,2H),2.24(m,2H)。
實例210
合成10-((1,3-二羥基環丁基)乙炔基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在室溫下，將苯甲酸3-((2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)乙炔基)-3-羥基環丁酯(190 mg，粗產物)、氫氧化鋰(96 mg，4.01 mmol)於甲醇(0.5 mL)及水(1 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。用20 mL二氯甲烷及10 mL水稀釋所得溶液。用10 mL鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機物，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(1：10)之矽膠管柱上。此得到7 mg呈淡黃色固體狀之標題化合物。此化合物以單一未指定非對映異構體形式分離。
M+1=358；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57(d,1H),7.78(s,1H),7.59(br s,1H),7.14(br s,1H),7.02(d,1H),5.98(s,1H),5.20(d,1H),4.52-4.50(m,2H),4.00-3.95(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.16-2.12(m,2H)。
實例211
合成9-氟-10-((1-羥基-3-(羥甲基)環丁基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在-70℃下、於氮氣下，將DIBAL(7 mL，2.00當量)添加至3-((2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)乙炔基)-3-羥基環丁烷甲酸乙酯(140 mg，0.34 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在-70℃下4小時後，由2 mL 10%酒石酸鈉鉀淬滅反應物。濾出固體，且經硫酸鈉乾燥濾液。將殘餘物施加於使用 DCM/MeOH(10/1)之矽膠管柱上，得到呈白色固體狀之標題化合物。此化合物以單一未指定非對映異構體形式分離。
M+1=372；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.60(d,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.14(s,1H),7.03(d,1H),5.91(s,1H),4.56(m,4H),3.42(t,2H),2.45(t,2H),2.24(m,1H),2.03(t,2H)。
實例211.1
合成9-氟-10-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基氧雜環丁烷-3-醇反應，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(140 mg，83%)。
M+1=344；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.13(s,1H),7.06(d,1H),6.69(s,1H),4.78(d,2H),4.63(d,2H),4.54(br s,4H)。
實例212
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1-甲基環丙基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1-甲基環丙基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(7.8 mg，8%)。
M+1=370；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.53(d,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),5.32(s,1H),4.50(m,4H),1.48(s,3H),1.17(s,3H),0.78(s,4H),0.22(s,4H)。
實例213
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(140 mg，83%)。
M+1=330；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(d,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.14(s,1H),7.02(d,1H),5.53(s,1H),4.52(d,4H),1.89(s,6H)。
實例214
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，且在移除SEM保護基(nBu4F、THF)之後得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.5 mg，3%)。
M+1=382；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.69(t,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J=4.5 Hz,1H),7.28(s,1H),6.86(d,J=4.8 Hz 1H),4.52(s,4H),1.92(s,3H)。
實例215
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(15 mg，11%)。
M+1=396；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),7.79(s,1H),7.66(br s,1H),7.59(br s,1H),7.149(br s,1H),7.039(d,1H),6.956(d,1H),6.269(d,1H),4.560-4.410(m,4H),3,86(s,3H),1.905(s,3H)。
實例216
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(7 mg，5%)。
M+1=397；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=8.4 Hz,1H),7.72(s,1H),6.85(d,J=10.4 Hz,1H),4.58-4.45(m,4H),2.43(s,3H),1.94(s,3H)。
實例217
合成(±)-10-(3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(5 mg，4%)。
M+1=410；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(s,1H),7.05(s,1H),7.05(d,J=10.4 Hz,1H),4.58-4.49(m,4H),3.62(s,3H),2.68(s,3H),1.86(s,3H)。
實例218
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(噠嗪-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(26 mg，9%)。
M+1=394；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=1.6 Hz,1H),8.57(d,J=8.4 Hz,1H),8.01(d,J=1.2 Hz,1H),7.99(d,J=1.6 Hz,2H),7.58(s,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J=10.4 Hz,1H),4.51(dd,J=10.4 Hz,4H),1.94(s,3H)。
實例219
合成(±)-9-氟-10-(3-(5-氟吡啶-2-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(US2012/214762A1)反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物(55 mg，27%)。
M+1=411；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.55(d,1H),7.84-7.75(m,3H),7.74(br s,1H),7.13(br s,1H),7.02(d,1H),6.52(s,1H),4.53-4.47(m,1H),1.82(s,1H)。
實例220
合成(±)-10-(3-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-氯吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物(60 mg，28%)。
M+1=427；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.63(d,1H),8.54(d,1H),8.01(AB,1H),7.977(AB,1H),7.97(s,1H),7.56(br s,1H),7.13(br s,1H),7.06(d,1H),6.57(s,1H),4.53-4.47(m,1H),1.82(s,1H)。
實例221
合成(±)-9-氟-10-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-氟嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(3.5 mg，1%)。
M+1=412；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,2H),8.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(s,1H),6.99(d,J=10.4 Hz,1H),4.50-4.40(m,4H),1.87(s,3H)。
實例222
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(嘧啶-4-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(嘧啶-4-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(60 mg，33%)。
M+1=394；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=1.2 Hz,1H),8.87(d,J=5.4 Hz,1H),8.55(d,J=8.4 Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.77(s,1H),7.56(br s,1H),7.12(br s,3H),7.01(d,J=10.0 Hz,1H),6.72(s,1H),4.52-4.47(m,4H),1.81(s,3H)。
實例223
合成9-氟-10-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(42 mg，18%)。
M+1=366；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,1H),7.79(s,1H),7.54(br s,1H),7.14(br s,1H),7.05(d,1H),6.55(s,1H),4.53(m,4H),4.51(d,4H)。
實例224
合成(±)-9-氟-10-(3-(4-氟吡啶-2-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(4-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(16 mg，12%)。
M+1=411；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.64-8.55(m,1H),8.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J=10.8 Hz,1H),6.61(s,1H),4.52-4.48(m,1H),1.82(s,3H)。
實例225
合成(±)-9-氟-10-(3-(3-氟吡啶-2-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得 到呈灰白色固體狀之標題化合物(27 mg，18%)。
M+1=411；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=8.8 Hz,1H),8.41(d,J=4.8 Hz,1H),7.78(t,J=10.8 Hz,2H),7.53(m,J=4.4 Hz,2H),7.12(s,1H),7.00(d,J=10.4 Hz,1H),6.30(s,1H)4.50(d,J=9.6 Hz,4H),1.90(s,3H)。
實例226
合成9-氟-10-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與第三丁基[(2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基]二甲基矽烷反應，在第三丁基二甲基矽烷基醚脫除保護基(用HF處理)之後得到呈灰白色固體狀之標題化合物(72 mg，60%)。
M+1=344；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.14(s,1H),7.96(d,J=10.5 Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.49-4.48(m,4H),3.37(d,J=5.4 Hz,2H),1.22(s,6H)。
實例227
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(41 mg，30%)。
M+1=399；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(t,J=3.2 Hz,1H),7.70(t,J=3.2 Hz,1H),7.58(br s,1H),7.12(br s,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J=10.4 Hz,1H),4.55-4.45(m,4H),1.90(d,3H)。
實例228
合成(±)-10-(3-(5-氰基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在140℃下，將9-氟-10-(3-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(90 mg，0.22 mmol，1.00當量)、羥胺鹽酸鹽(15 mg，0.22 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液加熱1小時。在0℃下，向此物質中添加三乙胺(90 mg，0.89 mmol，4.00當量)。在0℃下、於攪拌下，向混合 物中逐滴添加TEAA(70 mg，1.50當量)。在120℃下攪拌所得溶液12小時。用DCM稀釋反應溶液，且用水洗滌。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-005(Waters))純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含10 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在10分鐘內15% CH3CN升至70%，在1分鐘內升至95%，在1分鐘內保持95%，在2分鐘內降至15%)；偵測器，UV 254/220 nm。此得到標題化合物(5.4 mg，6%)。
M+1=408；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.60(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(s,1H),7.80(s,1H),7.05(t,3H),4.52(d,J=12.4 Hz,4H),1.89(s,3H)。
實例229
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(5-乙烯基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在0℃下，將KHMDS(0.9 mL，3.20當量)於甲苯(0.5 M)中之溶液逐滴添加至Ph3PCH3I(180 mg，3.02當量)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下，向此物質中逐滴添加9-氟-10-(3-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(0.2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化粗產 物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含10 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在10分鐘內25% CH3CN升至40%，在2分鐘內升至95%，在2分鐘內降至25%)；偵測器，UV 254/220 nm，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(10%)。
M+1=409；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=8.1 Hz,2H),7.62(s,1H),6.78-6.49(m,2H),6.49(s,1H),5.95(d,J=16.8 Hz,1H),5.52(d,J=10.5 Hz,1H),4.44-4.39(m,4H),1.82(s,3H)。
實例229.1
合成(±)-10-(3-(5-乙炔基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在室溫下，將含[1-(次甲基亞胺基)-2-側氧基丙基]膦酸二甲酯(27.9 mg，0.15 mmol，1.00當量)之甲醇(0.2 mL)逐滴添加至9-氟-10-(3-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(60 mg，0.15 mmol，1.00當量)及碳酸鉀(39 mg，0.28 mmol，2.00當量)於甲醇(1.5 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌所得混合物12小時，且濾出固體。藉由製備型HPLC按以下條件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))純化粗產物(50 mg)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含10 mmol NH4HCO3及CH3CN之水(在15分鐘內22% CH3CN升至43%，在2分鐘內升至95%，在2分鐘內降至22%)；偵測器，UV 254/220 nm，得 到12.7 mg呈無色固體狀之標題化合物(21%)。
M+1=407；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.147(s,1H),7.03-7.07(m,2H),6.79(s,1H),5.26(s,1H),4.49-4.55(m,4H),1.851(s,3H)。
實例230
合成(±)-9-氟-10-(3-(5-甲醯基異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-(2-羥基丁-3-炔-2-基)-1,2-噁唑-5-甲醛反應，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(14 mg，10%)。
M+1=411；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(s,1H),6.88(d,J=8.0 Hz,1H),4.51-4.53(m,4H),1.937(s,3H)。
實例231
合成(±)-10-(3-(5-(氰基甲基)異噁唑-3-基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-[3-(2-羥基丁-3-炔-2-基)-1,2-噁唑-5-基]反應，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(59 mg，30%)。
M+1=408；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(s,1H),7.55(s,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=10.5 Hz,1H),6.73(s,1H),6.64(s,1H),4.52-4.46(m,6H),1.84(s,3H)。
實例232
合成(R)-N3-(第三丁基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例10(醯胺羰基化)所述，在40℃下、於CO氛圍下，將10-溴-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(500 mg，1.15 mmol，1.00當量)、DMSO(5 mL)、TEA(348 mg，3.44 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl2(84 mg，0.11 mmol，0.10當量)及2-甲基丙-2-胺(168 mg，2.30 mmol，2.00當量)攪拌隔夜。接著藉由添加100 mL冰/水淬滅反應物。收集固體，得到520 mg(粗)呈淡黃色固體狀之10-溴-N3-(第三丁基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯- 2,3-二甲醯胺。類似於一般程序G所述，使上述粗固體與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(58.7 mg，25%)。
M+1=482；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.94(s,1H),8.45(d,J=2.1 Hz,1H),7.78(d,J=3 Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),6.18(s,1H),5.68(d,J=2.1 Hz,1H),5.13-5.16(m,2H),4.50-4.53(m,2H),2.46(s,3H),1.97(s,3H),1.48(s,9H)。
實例233
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺(如合成(R)-N3-(第三丁基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用3-甲基胺基氧雜環丁烷替代第三丁胺來製備)與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.7 mg，2%)。
M+1=392；1H NMR(300 MHz,CDOD3)δ 8.59(d,J=1.8 Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.05(d,J=8.7 Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.82-99(m,2H),4.51-4.55(m,4H),3.67-3.69(m,2H),3.22- 3.29(m,1H),2.42(s,3H),1.89(s,3H)。
實例234
合成(±)-10-(4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔-1-酮反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，5%)。
M+1=435；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=8.4 Hz,1H),7.74(s,1H),6.88(d,J=10.4 Hz,1H),4.93(t,2H),4.53(d,J=7.2 Hz,4H),4.43(t,2H),1.75(s,3H)。
實例235
合成10-(4-(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在40℃下，將4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)、氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(237 mg，2.00 mmol，5.00當量)、三乙胺(203 mg，2.01 mmol，5.00當量)於甲醇(5 mL)中之溶液攪拌12小時。在真空下濃縮所得混合物，且將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(30：1)之矽膠管柱上，得到8.8 mg(5%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
M+1=424；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.15(s,1H),7.06(d,1H),6.49(d,1H),4.75(t,1H),4.60-4.41(m,5H),4.30-4.19(m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.90-3.71(m,1H),1.610(s,3H)。
實例236
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物(59 mg，19%)。
M+1=360；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.61(d,1H),7.74(s,1H),7.46(s,2H),6.86(d,1H),4.52(d,4H),3.52-3.32(m,5H),1.55(s,3H)。
實例237
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-4-(甲基胺基)-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在室溫下，將4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120 mg，0.32 mmol，1.00當量)及甲胺(30% w/w，於乙醇中，5 mL)之溶液攪拌8小時。濃縮所得混合物，且將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上，得到35 mg(29%)呈黃色固體狀之標題化合物。
M+1=373；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.55(d,1H),8.00-7.80(m,1H),7.77(s,1H),7.56(br s,1H),7.11(br s,1H),7.01(d,1H),6.55(s,1H),4.55-4.48(m,4H),2.62(d,3H),1.60(s,3H)。
實例238
合成(±)-10-(4-氰基-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-羥基-3-甲基戊-4-炔腈反應，得到呈 棕色固體狀之標題化合物(70 mg，30%)。
M+1=355；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),7.04(d,1H),6.32(s,1H),4.52(d,4H),3.02(s,2H),1.60(s,3H)。
實例239
合成(±)-10-(4-(環丙基胺基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在40℃下，將4-(2-胺甲醯基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-10-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔酸甲酯(120 mg，0.32 mmol，1.00當量)及環丙胺(1.83 g，32.05 mmol，99.72當量)於甲醇(2 mL)中之溶液攪拌12小時。在真空下濃縮所得混合物，且將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(30：1)之矽膠管柱上，得到23 mg(18%)呈黃色固體狀之標題化合物。
M+1=399；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(d,1H),7.89(d,1H),7.78(s,1H),7.58(br s,1H),7.13(br s,1H),7.02(d,1H),6.51(s,1H),4.60-4.40(m,4H),2.80-2.60(m,1H),1.60(s,3H),0.63-0.57(m,4H)。
實例240
合成(±)-10-(4-((2,2-二氟乙基)胺基)-3-羥基-3-甲基-4-側氧基丁-1-炔-1-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與N-(2,2-二氟乙基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔醯胺反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg，31%)。
M+1=423；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=8.1 Hz,1H),7.68(s,1H),6.81(d,J=10.2 Hz,1H),6.10-5.73(m,1H),4.47(t,4H),3.67-3.54(m,2H),1.70(s,3H)。
實例241
合成(R)-9-氟-10-(4-氟-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-氟-10-(4-氟-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與外消旋1-氟-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))分離對映異構體：管 柱，Chiralpak IC，2×25 cm，5 μm；移動相，己烷(0.1% TEA)及乙醇(0.2% TEA)(在28分鐘內保持50.0%乙醇(0.2% TEA))；偵測器，uv 220/254 nm，得到17.7 mg(5%)化合物1、16.0 mg(4%)化合物2。任意指定兩種對映異構體之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間11.600分鐘；灰白色固體；LC-MS 416[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=8.1 Hz,1H),7.69(s,1H),6.84(d,J=10.5 Hz,1H),4.69(s,1H),4.56-4.46(m,5H),2.62(s,3H)；
化合物2：對掌性HPLC滯留時間15.728分鐘；灰白色固體；LC-MS 416[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=8.1 Hz,1H),7.69(s,1H),6.84(d,J=10.5 Hz,1H),4.69(s,1H),4.561-4.461(m,5H),2.616(s,3H)。
實例242
合成(S)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2S)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(34 mg，9%)。
M+H=379；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.56(br s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,1H), 6.50(s,1H),6.36(s,1H),4.49(s,4H),2.37(s,3H),1.92(s,3H)。
實例243
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(35 mg，28%)。
M+1=379；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.56(br s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14(br s,1H),7.04(d,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),4.49(s,4H),2.37(s,3H),1.92(s,3H)。
實例244
合成10-(4-羥基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與第三丁基[(2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基]二甲基矽烷反應，在第三丁基二甲基矽烷基醚脫除保護基(HF/MeCN)之 後得到呈灰白色固體狀之標題化合物(35 mg，28%)。
M+1=326；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(s,1H),7.27(dd,J 1 =8.4 Hz,J 2 =2.1 Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),4.99(t,J=5.8 Hz,1H),4.47(s,4H),3.36(d,J=5.7 Hz,2H),1.21(s,6H)。
實例245
合成(±)-10-(3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14 mg，10%)。
M+1=380；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.1 Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),4.49(s,4H),2.55(s,3H),1.90(s,3H)。
實例246
合成10-(3-羥基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.1 mg，3%)。
M+1=366；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.29(s,1H),8.57(d,J=2.1 Hz,1H),7.8(s,1H),7.55(s,1H),7.35(d,J=2.1 Hz,1H),7.07(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),4.49(s,4H),1.94(s,3H)。
實例247
合成10-(3-羥基-3-(1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1,3,4-噻二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.7 mg，2%)。
M+1=382；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),8.54(d,J=1.8 Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(s,1H),7.36(s,1H),7.33(d,J=1.8 Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),4.49(s,4H),1.97(s,3H)。
實例248
合成(R)-10-(3-羥基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-1-炔-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-10-(3-羥基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2- 甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(1,2,4-噻二唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-032)分離兩種對映異構體：管柱，Chiralpak IC(SFC)，2×25 cm，5 μm；移動相，二氯甲烷及IPA(在26分鐘內保持7.0% IPA)；偵測器，uv 220/254 nm，得到化合物1 53.8 mg(34%)，繼之以化合物2 57.6 mg(37%)。任意指定此等化合物之立體化學。
化合物1：白色固體；CHIRALPAK IC，25℃，254 nm，93：7 DCM：IPA，1.0 mL/min；tR=12.4分鐘；LC-MS 382[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),8.61(d,J=2.0 Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,2H),4.51(s,4H),1.99(s,3H)。
化合物2：白色固體；CHIRALPAK IC，25℃，254 nm，93：7 DCM：IPA，1.0 mL/min；tR=20.7分鐘；LC-MS 382[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),8.61(d,J=2.0 Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,2H),4.51(s,4H),1.99(s,3H)。
實例249
合成(±)-9-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-8-氟-4,5-二氫苯并 [2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇(US2010/144757 A1)反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(30 mg，14%)。
M+1=363；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.66(d,1H),8.44(s,1H),7.873(s,1H),7.01(s,1H),5.40(s,1H),4.99(t,1H),4.40(t,2H),3.47(m,4H),1.43(s,3H)。
實例250
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(WO2009/158011A1)反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(19 mg，9%)。
M+1=413；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=8.7 Hz, 1H),8.48(br s,1H),7.86(br s,1H),7.58(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),6.92(s,1H),6.21(s,1H),4.42-4.30(m,2H),3.84(s,3H),3.40-3.30(m,2H),1.23(s,3H)。
實例251
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，7%)。
M+1=410；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(d,1H),8.57(d,1H),8.48(s,1H),7.88(m,2H),7.79(d,1H),7.35(m,1H),7.02(d,1H),6.38(s,1H),4.40(t,2H),3.42(t,2H),1.84(s,3H)。
實例252
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺、2-甲基丁-3-炔-2-醇得到灰白色固體(249 mg，79%)。
M+1=347；1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(d,1H),8.46(s,1H),7.86(s,1H),7.01(d,1H),5.50(s,1H),4.39(t,2H),3.41(t,2H),1.49(s,6H)。
實例253
合成(±)-8-氟-9-(3-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與2-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到8-氟-9-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺。在室溫下，將粗8-氟-9-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺(150 mg，0.28 mmol，1.00當量)及氫氟酸(2 mL)於CH3CN(4 mL)中之溶液攪拌3小時。用飽和NaHCO3(10 mL)將溶液之pH值調整至10。用二氯甲烷萃取所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC按以下條件(1#pre-HPLC-006(waters))純化粗產物(50 mg)：管柱，sunfire prep C18 19×150 mm 5 μm；移動相，含0.5% CF3COOH 及CH3CN之水(在12分鐘內10% CH3CN升至45%，在3分鐘內升至100%，在2分鐘內降至10%)；偵測器，UV 220/254 nm。獲得10 mg產物。由強陰離子交換樹脂(cleanert SAX-SPE)處理此物質。此得到7.2 mg(6%)呈灰白色固體狀之標題化合物。
M+1=400；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=8.4 Hz,1H),8.29(s,1H),6.85(d,J=10.2 Hz,1H),4.42(t,J=4.8 Hz,2H),3.43(t,J=5.1 Hz,2H),1.98(s,3H)。
實例254
合成(R)-8-氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[6,7]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(12 mg，6%)。
M+1=398；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)8.68(d,1H),8.48(br s,1H),7.88(br s,1H),7.04(d,1H),6.77(s,1H),4.40(t,2H),3.40(t,2H),2.62(s,3H),1.87(s,3H)。
實例255
合成8-氟-9-(4-氟-3-(氟甲基)-3-羥基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與1-氟-2-(氟甲基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(73 mg，32%)。
M+1=383；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.735(d,1H),6.875(d,1H),4.559(d,4H),4.400(t,2H),3.450(t,2H)。
實例256
合成(±)-8-氟-9-(4-氟-3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6 mg，28%)。
M+1=365；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.71(d,1H),6.86(d,1H),4.43(t,2H),4.41(d,2H),3.44(t,2H),1.60(s,3H)。
實例257
合成(R)-4-(二甲基胺基)-8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-(二甲基胺基)-8-氟- 9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(二甲基胺基)-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))分離混合物(100 mg)：管柱，Venusil Chiral OD-H，21.1×25 cm，5 μm；移動相，己烷(0.2% TEA)及乙醇(0.2% TEA)(在30分鐘內保持10.0%乙醇(0.2% TEA))；偵測器，UV 220/254 nm。此得到21.8 mg(11%)化合物1及24.8 mg(12%)化合物2。任意指定兩種異構體之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間22.982分鐘；灰白色固體；M+1=390；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.86(d,J=10.2 Hz,1H),4.45-4.53(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.44(s,6H),1.59(s,6H)。
化合物2：對掌性HPLC滯留時間29.276分鐘；灰白色固體；M+1=390；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=8.1 Hz,1H),6.82(d,J=9.9 Hz,1H),4.43-4.45(m,2H),4.26-4.28(m,1H),2.41(s,6H),1.56(s,6H)。
實例258
合成(S)-4-(二甲基胺基)-8-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3- 基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4-(二甲基胺基)-8-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(二甲基胺基)-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))分離混合物(100 mg)：管柱，Chiralpak AD-H，2×25 cm；移動相，己烷(0.2% TEA)及乙醇(0.2% TEA)(在40分鐘內保持40.0%乙醇(0.2% TEA))；偵測器，UV 220/254 nm。此得到33.5 mg(19%)化合物1及18.2 mg(10%)化合物2。任意指定兩種異構體之4-二甲基胺基立體中心處之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間21.482分鐘；灰白色固體；LC-MS(ES,m/z)479[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=8.4 Hz,1H),6.88(d,J=10.2 Hz,1H),6.32(s,1H),4.42-4.54(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.25(s,9H),1.90(s,3H)；
化合物2：對掌性HPLC滯留時間25.976分鐘；灰白色固體；LC-MS(ES,m/z)479[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=8.4 Hz,1H),6.81(d,J=10.2 Hz,1H),6.26(s,1H),4.40-4.43(m,2H),4.23-4.26(m,1H),2.38(s,9H),1.83(s,3H)。
實例259
合成(R)-4-(二甲基胺基)-8-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-(二甲基胺基)-8-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(二甲基胺基)-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物(80 mg)，藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))分離：管柱，Venusil Chiral OD-H，21.1×25 cm，5 μm；移動相，己烷(0.2% TEA)及IPA(在27分鐘內保持5.0% IPA)；偵測器，UV 220/254 nm。此得到11.9 mg(7%)化合物1、8.1 mg(4%)化合物2。任意指定4-二甲基胺基立體中心處之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間28.497分鐘；灰白色固體；LC-MS(ES,m/z)458[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=8.4 Hz,1H),6.92(d,J=9.9 Hz,1H),4.50-4.54(m,2H),4.35-4.37(m,1H),2.67(s,3H),2.48(s,6H)1.98(s,3H)； 化合物2：對掌性HPLC滯留時間34.736分鐘；灰白色固體；LC-MS(ES,m/z)480[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=8.4 Hz,1H),6.85(d,J=9.9 Hz,1H),4.39-4.51(m,2H),4.27-4.30(m, 1H),2.60(s,3H),2.41(s,6H)1.91(s,3H)。
實例260
合成4-(二甲基胺基)-8-氟-9-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(二甲基胺基)-8-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與外消旋2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之異構混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))分離混合物(80 mg)：管柱，CHIRALPAK AD-H SFC，5×25 cm，5 μm；移動相，己烷(0.2% TEA)及乙醇(0.2% TEA)(在30分鐘內保持30.0%乙醇(0.2% TEA))；偵測器，UV 220/254 nm，得到3.7 mg(2%)第一化合物1，繼之以10.2 mg(4%)化合物2及18.6 mg(8%)化合物3。尚未指定此等化合物之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間10.630；LC-MS 453[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=8 Hz,1H),8.57(d,J=4.8 Hz,1H),7.90-7.93(m,2H),7.36-7.40(m,1H),6.89(d,J=10.0 Hz,1H),4.44-4.57(m,2H),4.32-4.38(m,1H),2.46(s,6H),1.91(s,3H)； 化合物2(關於單一立體中心之外消旋混合物)：對掌性HPLC滯留時間12.480及13.467分鐘(兩個峰)；LC-MS 453[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=8.1 Hz,1H),8.56(d,J=5.1 Hz,1H), 7.88-7.90(m,2H),7.35-7.39(m,1H),6.83(d,J=9.9 Hz,1H),4.46-4.54(m,2H),4.30-4.33(m,1H),2.44(s,6H),1.93(s,3H)； 化合物3：對掌性HPLC滯留時間17.827；LC-MS 453[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=8.4 Hz,1H),8.51(d,J=5.1 Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),7.31-7.35(m,1H),6.83(d,J=9.9 Hz,1H),4.38-4.50(m,2H),4.26-4.29(m,1H),2.41(s,6H),1.86(s,3H)。
實例261
合成9-氯-10-(2-羥基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氯-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10 mg，8%)。
M+1=414；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),7.83(s,1H),7.44(s,1H),4.52(d,J=5.2 Hz,4H),2.68(s,3H),1.83(s,3H)。
實例262
合成(±)-9-氯-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氯-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與外消旋2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，32%)。
M+1=413；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=2.8 Hz,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.45(d,J=2.8 Hz,1H),7.18(s,1H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),4.54(d,J=7.2 Hz,4H),2.42(s,3H),1.80(s,3H)。
實例263
合成9-氯-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-9-氯-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物(40 mg，32%)。
M+1=346[M+H]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=2.7 Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J=12 Hz,1H),7.38(d,J=2.7 Hz,1H),7.158(s,1H),5.49(s,1H),4.52(d,J=3.6 Hz,4H),1.46(s,6H)。
實例264
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之流程：
在55℃下，將10-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯(300 mg，0.77 mmol，1.00當量)、HCHO/H2O(312 mg，4.00當量)、吡咯啶(332 mg，4.67 mmol，6.00當量)於乙酸(4 mL)中攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋所得溶液，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/MeOH(10/1)之矽膠管柱上。此得到200 mg呈黃色油狀之10-溴-2-碘-3-(吡咯 啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯，其未經進一步純化或表徵即使用。類似於實例10(醯胺羰基化)所述，在70℃下、於CO(g)氛圍下，將此中間物(200 mg，0.42 mmol，1.00當量)、HMDS(135 mg，0.84 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl2(34 mg，0.05 mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋所得溶液，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(1：10)之矽膠管柱上。此得到80 mg(48%)呈黃色固體狀之10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。類似於一般程序G所述，使10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14 mg，18%)。
M+1=395；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),7.33(q,J=2.4 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),4.53(q,J=6.4 Hz,4H),4.19(s,2H),2.69(s,4H),1.83(s,4H),1.59(s,6H)。
實例265
合成3-((二甲基胺基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((二甲基胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所 述，用二甲胺替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰色固體狀之標題化合物(41 mg，34%)。
M+1=369；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),4.51(s,4H),3.97(s,2H),2.31(s,6H),1.59(s,6H)。
實例266
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((氧雜環丁烷-3-基胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((氧雜環丁烷-3-基胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用3-胺基氧雜環丁烷替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(17 mg，17%)。
M+1=397；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=2.1 Hz,1H),7.61(s,1H),7.29(d,J=6.3 Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),5.46(s,1H),4.57-4.45(m,6H),4.23(t,J=5.7 Hz,2H),4.08(s,2H),3.89(s,1H),1.48(s,6H)。
實例267
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((異丙基胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((異丙基胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用異丙胺替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(16 mg，39%)。
M+1=383；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),7.9(br s,1H),7.7-7.4(br s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),5.43(s,1H),4.48(t,J=4.8 Hz,4H),4.30(s,2H),1.470(s,6H)。
實例268
合成(R)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使(R)-10-溴-3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用(R)-3-羥基吡咯啶替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3- 炔-2-醇反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，14%)。
M+1=411；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),7.33(q,J=2.0 Hz,1H),7.02(d,J=8.8 Hz,1H),4.60-4.51(m,4H),4.34(s,1H),4.17(s,2H),2,87(d,J=6.4 Hz,1H),2.80-2.77(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.55(s,1H),2.21-2.15(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.59(s,6H)。
實例269
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-甲氧基-N-甲基乙胺替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(20 mg，20%)。
M+1=413；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.30(dd,J=1.8,5.4 Hz,1H),6.99(d,J=1.8 Hz,1H),4.51-4.43(m,4H),3.98(s,2H),3.43(t,J=5.4 Hz,2H),3.23(s,3H),2.57(t,J=5.4 Hz,3H),2.22(s,3H),1.53(s,6H)。
實例270
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-甲氧基乙胺替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(25 mg，20%)。
M+1=399；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),7.33(d,J=9.0 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),4.54-4.46(m,4H),4.16(s,2H),3.52(t,J=5.1 Hz,2H),3.53(s,3H),2.83(t,J=5.4 Hz,2H),1.58(s,6H)。
實例271
合成3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯 胺所述，用1-(哌嗪-1-基)乙酮替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(34 mg，42%)。
M+1=452；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=4.5 Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),4.53(s,4H),4.06(s,2H),3.53(d,J=18.3 Hz,4H),2.52(s,4H),2.08(s,3H),1.53(s,3H)。
實例272
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用N-甲基哌嗪替代吡咯啶來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(12 mg，23%)。
M+1=424；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=2.4 Hz,1H),7.33(dd,J=8.0 Hz,2.4 Hz,1H),6.99(d,J=8.0 Hz,1H),5.35(s,1H),4.50(s,4H),4.11(s,2H),2.73-2.57(m,6H),2.44(s,2H),1.68(s,6H)。
實例273
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之流程：
在0℃下、於氮氣下，將含偶氮二甲酸二第三丁酯(470 mg，1.79 mmol，1.50當量)之四氫呋喃(2 mL)逐滴添加至(10-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-3-基)甲醇(500 mg，1.19 mmol，1.00 當量)、2-甲基-1H-咪唑(200 mg，2.44 mmol，2.00當量)及三苯基膦(400 mg，1.74 mmol，1.50當量)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液3小時且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此得到260 mg(45%)呈無色固體狀之10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。類似於實例10(醯胺羰基化)所述，使此中間物轉化為10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮 呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(2 mg，2%)。
M+1=406；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),7.35(d,J=6.3 Hz,1H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),5.72(s,2H),4.47-4.44(m,2H),4.21-4.19(m,2H),2.46(s,3H),1.59(s,6H)。
實例274
合成3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用吡唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(14 mg，14%)。
M+1=392；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),7.74(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),6.28(s,1H),5.87(s,2H),4.50-4.47(m,4H),1.57(s,6H)。
實例275
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-吡咯啶酮替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(64 mg，63%)。
M+1=409；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=2.4 Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),5.03(s,1H),4.50(t,J=4 Hz,2H),3.51(t,J=4 Hz,2H),2.43(t,J=8.0 Hz,2H),2.05-1.99(m,2H),1.20(t,J=7.2 Hz,6H)。
實例276
合成3-(氰基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
合成3-(氰基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之流程：
類似於實例6(甲醇羰基化)所述，在50℃下、於一氧化碳氛圍(1 atm)下，將(10-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-3-基)甲醇(1.5 g，3.56 mmol，1.00當量)、三乙胺(1.44 g，14.23 mmol，4.00當量)及Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(300 mg，0.37 mmol，0.10當量)於甲醇(40 mL)/DMF(20 mL)中之懸浮液攪拌14小時。在真空下移除大部分甲醇，且用60 mL水稀釋殘餘物。收集固體，得到1.6 g(粗)呈灰白色固體狀之10-溴-3-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。M+1=353/355。在0℃下，將亞硫醯氯(12 mL)添加至上述中間物(400 mg，1.13 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。濃縮所得混合物，得到450 mg(粗)呈黃色固體狀之10-溴-3-(氯甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯；M+1=371/373。在室溫下，將氰化鈉(296 mg，6.04 mmol，5.00當量)、上述中間物(450 mg，1.21 mmol，1.00當量)、氯化四丁銨(50 mg，0.16 mmol，0.13當量)於二氯甲烷(20 mL)/水(10 mL)中之混合物攪拌14小時。用60 mL二氯甲烷稀釋所得溶液，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)純化殘餘物，得到270 mg (62%)10-溴-3-(氰基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯；M+1=362/364。類似於一般程序E所述，但其中使用Pd(PPh3)4及哌啶，使10-溴-3-(氰基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之3-(氰基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯(40 mg，30%)；M+1=366。在室溫下，將此化合物(40 mg，0.11 mmol，1.00當量)於甲醇(經氨飽和，40 mL)中之溶液攪拌6天。在真空下濃縮所得混合物，且藉由製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-005)純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含10 mmol NH4HCO3及MeCN之水(在15分鐘內20.0% MeCN升至50.0%，在2分鐘內升至95.0%，在2分鐘內降至20.0%)；偵測器，UV 254/220 nm；無色固體(1.3 mg，3%)。
M+1=351；1H NMR(300 MHz,CD3OD)8.46(d,J=2.1 Hz,1H),7.24(d,J=2.1,8.7 Hz,1H),6.93(d,J=8.7 Hz,1H),4.54-4.45(m,2H),4.37-4.34(m,2H),1.47(s,6H)。
實例277
合成3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於合成3-(氰基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二 氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，以10-溴-3-(氯甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸酯為起始物，用2-氯苯酚替代氰化鈉來製備，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，6%)。
M+1=452；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.42-7.22(m,4H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),6.94(t,J=6.6 Hz,1H),5.78(s,2H),4.61-4.58(m,2H),4.54-5.51(m,2H),1.57(s,6H)。
實例278
合成3-((2-氟苯氧基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((2-氟苯氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-氟苯酚替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，6%)。
M+1=436；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.11-6.90(m,4H),5.79(s,2H),4.58-4.54(m,4H),1.57(s,6H)。
實例279
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)- 5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-吡啶酮替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(5 mg，5%)。
M+1=419；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(d,J=6.9 Hz,1H),7.82(s,1H),7.55-7.29(m,3H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),6.41(d,J=8.4 Hz,1H),6.23(t,J=6.3 Hz,1H),5.47(d,J=10.8 Hz,3H),4.49(d,J=3.0 Hz,1H),1.57(s,6H)。
實例280
合成3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴- 3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用苯并咪唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(28 mg，35%)。
M+1=442；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=2.1 Hz,1H),8.28(s,1H),7.70-7.65(m,2H),7.33-7.26(m,3H),6.96(d,J=8.7 Hz,1H),6.07(s,2H),4.40(t,J=3.9 Hz,2H),4.23(t,J=3.9 Hz,2H),1.57(s,6H)。
實例281
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用2-甲基苯并咪唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(26 mg，24%)。
M+1=456；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=1.5 Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.40-7.21(m,4H),6.94(d,J=8.4 Hz,1H),6.10(s,2H),4.28-4.26(m,2H),3.95-3.94(m,2H),2.62(s,3H),1.57(s,6H)。
實例282
合成3-((1H-吲唑-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-((1H-吲唑-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用吲唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(11 mg，19%)。
M+1=442；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.66(d,J=8.4 Hz,2H),7.58(d,J=8.7 Hz,2H),7.34-7.24(m,2H),7.08-6.98(m,2H),6.17(s,2H),4.59-4.49(m,4H),1.57(s,6H)。
實例283
合成3-((6-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及3-((6-氰基-2H-吲唑-2-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((6-氰基-1H-吲唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與10-溴-3-((6-氰基-2H-吲唑-2-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之混合物(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用6-氰基吲唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到兩種化合物(吲唑1-烷基化及2-烷基化)。未確定兩種異構體之區位化學。
化合物1：白色固體(13.7 mg，27%)；LC-MS(ES,m/z)467[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=2.1 Hz,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=7.2 Hz,1H),7.32(d,J=6.3 Hz,1H),7.00(d,J=8.7 Hz,1H),6.25(s,2H),4.67-4.65(m,2H),4.59(s,1H),4.50-4.48(m,2H),1.56(s,6H)； 化合物2：白色固體(17.9 mg，35%)；LC-MS(ES,m/z)511[M+HCOOH-1]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J=9.0 Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),6.19(s,2H),5.45(s,1H),4.56(d,J=7.8 Hz,1H),1.47(s,6H)。
實例284
合成3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲基)-10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於合成10-溴-3-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺所述，用6-氮雜吲唑替代2-甲基咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(21 mg，40%)。
M+1=443；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=3.3 Hz,1H),8.58(s,J=2.1 Hz,1H),8.24(d,J=6.6 Hz,2H),8.08(s,1H),7.34-7.25(m,2H),6.99(d,J=8.4 Hz,1H),6.255(s,2H),4.43-4.41(m,2H),4.35-4.32(m,2H),1.58(s,6H)。
實例285
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之流程：
在室溫下，將10-溴-3-(氯甲基)-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯(200 mg，0.46 mmol，1.00當量)、2-甲基-1H-1,3-苯并二唑(304 mg，2.30 mmol，5.00當量)、Cs2CO3(450 mg，1.38 mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此得到140 mg(57%)呈無色固體狀之10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。類似於實例10(醯胺羰基化)，向在CO(g)惰性氛圍下淨化並維持之20 mL密封管中置放10-溴-2-碘-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯(140 mg，0.26 mmol，1.00當量)、HMDS(105 mg，0.65 mmol，2.50當量)、Pd(dppf)Cl2(21 mg，0.10當量)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之溶液。加熱所得溶液至70℃，維持4小時，且用水稀釋。接著用乙酸乙酯萃取所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此得到90 mg(76%)呈黃色固體狀之10-溴-3-((2-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。類似於一般程序E所述，但其中使用含Pd(PPh3)4之DMSO，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(29 mg，31%)。
M+1=523；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=2.0 Hz,1H),7.59(q,J=2.4 Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),6.11(s,1H),4.30(t,J=8 Hz,2H),3.96(t,J=8 Hz,2H),2.63(s,3H),1.90(s,3H)。
實例286
合成(R)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，但其中使用含Pd(PPh3)4之DMSO，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(21 mg，19%)。
M+1=511；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.41-7.36(m,2H),7.26-7.22(m,2H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),6.11(s,2H),4.96-4.29(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.51- 3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.63(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.31(s,1H)。
實例287
合成(R)-3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E，但其中使用含Pd(PPh3)4之DMSO，使10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺，用2-氯苯酚替代2-甲基苯并咪唑來製備)與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(39 mg，28%)。
M+1=519；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=2.1 Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.29-7.23(m,1H),7.04(d,J=8.7 Hz,2H),6.98-6.92(m,1H),6.32(s,1H),5.79(s,2H),4.62-4.53(m,4H),2.45(s,3H),1.89(s,3H)。
實例288
合成(R)-3-((2-氯苯氧基)甲基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，但其中使用含Pd(PPh3)4之DMSO，使10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(12 mg，23%)。
M+1=507；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.48-7.35(m,3H),7.26(t,J=15.9 Hz 1H),7.05(d,J=8.7 Hz,1H),6.95(t,J=15 Hz,1H),5.79(s,2H),4.58(d,J=12.6 Hz,4H),3.55-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
實例289
合成(R)-3-(氰基甲基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使(R)-3-(氰基甲基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，在用氨處理甲酯後得到標題化合物。
M+1=406；1H NMR(300 MHz,CD3OD)8.53(s,1H),7.29(dd,J =2.1,8.4 Hz,1H),6.94(d,J=8.7 Hz,1H),4.76-4.45(m,2H),4.43-4.34(m,2H),3.40-3.31(m,2H),2.83(s,3H),2.52-2.44(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。
實例290
合成(S)-3-((3-氰基吡咯啶-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-3-((3-氰基吡咯啶-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，但其中使用含Pd(PPh3)4之DMSO，使10-溴-3-((3-氰基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(類似於10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺，用外消旋3-氰基吡咯啶替代2-甲基苯并咪唑來製備)與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-004)分離外消旋混合物(25 mg)：管柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，2.12×25，5 μm；移動相，己烷及乙醇(在37分鐘內保持18.0%乙醇)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到9.7 mg(40%)化合物1及7.8 mg(32%)化合物2。任意指定兩種異構體之立體化學。
化合物1：無色；tR=22.3分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=80：20，1.0 ml/min)；LC-MS 420[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),7.34(dd,J=0.8, 7.2 Hz 1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),4.61-4.52(m,4H),4.21(dd,J=13.6,18.8 Hz 2H),3.19-3.02(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.49(s,6H)。
化合物2：無色固體；tR=26.4分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=80：20，1.0 ml/min)；LC-MS 420[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),7.34(d,J=8.8 Hz 1H),7.03(d,J=8.8 Hz,1H),4.61-4.52(m,4H),4.21(dd,J=13.6,19.2 Hz,2H),3.21-3.15(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.35-2.10(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.49(s,6H)。
實例291
合成10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((3-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((3-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(34.0 mg，31%)。
M+1=409；1H-NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.33(dd,J=2.1,8.4 Hz 1H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),4.55-4.49(m,4H),4.26(s,2H),3.04-3.00(m,4H),2.38(t,J=6.9 Hz,1H),1.58(s,6H)。
實例292
合成(R)-3-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-3-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-04))分離外消旋混合物：管柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，2.12×25，5 μm；移動相，己烷及乙醇(在21分鐘內保持30.0%乙醇)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到42.5 mg(41%)化合物1及33.4 mg(33%)化合物2。任意指定兩種異構體之立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間7.550分鐘；淡黃色固體；LC-MS 413[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz 1H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),5.13(d,J=25.2 Hz,1H),4.55-4.50(m,4H),4.18(s,2H),2.98-2.67(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.24-1.78(m,2H),1.57(s,6H)。
化合物2：對掌性HPLC滯留時間9.165分鐘；淡黃色固體；LC-MS 413[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz 1H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),5.13(d,J=25.2 Hz,1H),4.55-4.50(m,4H),4.18(s,2H),2.98-2.67(m,3H),2.54-2.47(m,1H),2.24-1.78(m,2H),1.57(s,6H)。
實例293
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例10(醯胺羰基化)所述，在40℃下、於CO(g)氛圍下，將10-溴-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(200 mg，0.46 mmol，1.00當量)、4-胺基四氫哌喃鹽酸鹽(126 mg，0.92 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl2(34 mg，0.05 mmol，0.10當量)、TEA(202 mg，2.00 mmol，4.00當量)及DMSO(5 mL)之混合物攪拌隔夜。用水淬滅反應物，且收集固體。此得到250 mg(粗)呈棕色固體狀之10-溴-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於一般程序F所述，使10-溴-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(38.6 mg，6.6%)。
M+1=506；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.8 Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.55(m,2H),3.96-4.08(m,3H),3.54-3.61(m,2H),2.46 (s,3H),1.96-2.00(m,2H),1.89(s,3H),1.59-1.7(m,2H)。
實例294
合成(R)-N3-(3-氟苯甲基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用3-氟苯甲胺替代氧雜環己烷-4-胺鹽酸鹽來製備。灰白色固體(45.4 mg，5%)。
M+1=530；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.72-11.76(m,1H),8.44-(s,1H),7.75(d,J=3.6 Hz,1H),7.33-7.41(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.10-7.16(m,2H),6.92-7.07(m,2H),6.16(s,1H),5.72(d,J=2.7 Hz,1H),5.15(d,J=8.4 Hz,2H),4.58(d,J=5.7 MHz,2H),4.47-4.49(m,2H),3.17(s,1H),2.44(s,3H),1.96(s,3H)。
實例295
合成(R)-N3-(第三丁基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用第三丁胺鹽酸鹽替代氧雜環己烷-4-胺鹽酸鹽來製備。灰白色固體(58.7 mg，25%)。
M+1=482；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.94(s,1H),8.45-8.46(d,J=2.1 Hz,1H),7.78-7.79(d,J=3 Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),6.99-7.02(d,J=8.4 Hz,1H),6.18(s,1H),5.68-5.69(d,J=2.1 Hz,1H),5.13-5.16(m,2H),4.50-4.53(m,2H),2.46(s,3H),1.97(s,3H),1.48(s,9H)。
實例296
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用3-甲基胺基氧雜環丁烷鹽酸鹽替代氧雜環己烷-4-胺鹽酸鹽來製備。灰白色固體(6.7 mg，2%)。
M+1=392；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=1.8 Hz,1H),7.42-46(m,1H),7.05(d,J=8.7 Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.02 (m,2H),4.82-99(m,2H),4.51-4.55(m,4H),3.67-3.69(m,2H),3.22-3.29(m,1H),2.42(s,3H),1.89(s,3H)。
實例297
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用3-(甲基胺基)吡啶替代氧雜環己烷-4-胺鹽酸鹽來製備。灰白色固體(26.4 mg，9%)。
M+1=513；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),8.55(d,J=4.2 Hz,1H),8.47(s,1H),7.90(d,J=7.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.32-7.42(m,2H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),6.17(s,1H),5.71(s,1H),5.12-5.15(m,2H),4.65(d,J=5.4 Hz,2H),4.49-4.51(m,2H),2.45(s,3H),1.96(s,3H)。
實例298
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用4-(甲基胺基)四氫哌喃替代4-胺基四氫哌喃來製備。灰白色固體(19.4 mg，7%)。
M+1=520；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=1.8 Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.62(m,2H),3.95-4.00(m,2H),3.32-3.36(m,2H),3.09-3.29(m,2H),2.46(s,3H),1.89(s,4H),1.75(d,J=12.9 Hz,2H),1.31-1.1.45(m,2H)。
實例299
合成(R)-N3-(4,4-二氟環己基)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用4-胺基-1,1-二氟環己烷鹽酸鹽替代4-胺基四氫哌喃來 製備。灰白色固體(40.2 mg，12%)。
M+23=562.1(M+Na)；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 11.39(d,J=6.3 Hz,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),6.17(s,1H),5.69(s,1H),5.15(s,2H),4.51(s,2H),4.07(s,1H),2.46(s,3H),2.10-2.17(m,2H),1.89-2.07(m,7H),1.80-1.86(m,2H)。
實例300
合成10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((S)-四氫呋喃-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用(S)-3-胺基四氫呋喃替代4-胺基四氫哌喃來製備。灰白色固體(11.7 mg，3%)。
M+1=492；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.06(d,J=8.7 Hz,1H),6.32(s,1H),5.00-5.03(m,2H),4.52-4.90(m,3H),3.75-4.02(m,4H),2.46(s,3H),2.25-2.35(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.89(s,3H)。
實例301
合成10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-((R)- 四氫呋喃-3-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用(R)-3-胺基四氫呋喃替代4-胺基四氫哌喃來製備。灰白色固體(48.3 mg，13%)。
M+1=492；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.2 Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.06(d,J=6.3 Hz,1H),6.33(s,1H),5.01-5.03(m,2H),4.52-4.90(m,3H),3.75-4.03(m,4H),2.46(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.99(s,3H)。
實例302
合成10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺及10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用外消旋3-甲基胺基四氫呋喃替代4-胺基四氫哌喃來製備。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-009)分離非對映異構混合物：管柱，Chiralpak IC，0.46×25 cm，5 μm；移動相，DCM：IPA=90：10；偵測器，uv 254/220 nm。此得到38.7 mg(14%)化合物1及37.2 mg(13%)化合物2。未確定各異構體之四氫呋喃立體中心處之立體化學。
化合物1：灰白色固體；tR=8.696分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，DCM：IPA=90：10，1.0 ml/min；LC-MS(ES,m/z)506.25[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.5 Hz,1H),7.43-7.45(m,1H),7.06(d,J=6.3 Hz,1H),6.33(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.52-4.54(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.29-3.46(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.11-2.18(m,1H),1.89(s,3H),1.69-1.78(m,1H)。
化合物2：灰白色固體；tR=11.955分鐘(CHIRLPAK IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)506.25[M+H]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.5 Hz,1H),7.43-7.45(m,1H),7.06(d,J=6.3 Hz,1H),6.33(s,1H),5.00-5.02(m,2H),4.52-4.54(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.29-3.46(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.46(s,3H),2.11-2.18(m,1H),1.89(s,3H),1.69-1.78(m,1H)。
實例303
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(2-甲基-1-(N-嗎啉基)丙-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如針對(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺所述，用2-甲基-1-(N-嗎啉基)丙-2-胺替代4-胺基四氫哌喃來製備。灰白色固體(20 mg，12%)。
M+1=503；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 11.82(s,1H),9.34(d,J=1.8 Hz,1H),9.13(s,1H),8.68(s,1H),8.19-8.23(m,1H),7.86(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(s,1H),7.17(s,1H),5.72(d,J=5.1 Hz,2H),5.32(d,J=5.1 Hz,2H),4.32-4.35(m,4H),3.42(s,2H),3.28-3.31(m,4H),3.22(s,3H),2.61(s,3H),2.15(s,6H)。
實例303.1
合成10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺：
製備10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺之合成流程為：
在0℃下，將NH4OH(580 g，34.12 mol，20.00當量)及C2H2O2(288 g，4.97 mol，4.00當量)依序分批添加至5-溴-2-氟苯甲醛(100 g，492.59 mmol，1.00當量)於甲醇(500 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。將殘餘物與DCM混合，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此得到50 g呈黃色固體狀之2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑。
在0℃下，將氫化鈉(1.33 g，55.42 mmol，1.10當量)分批添加至2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(12.2 g，50.61 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(148 g，2.02 mol，40.00當量)中之經攪拌溶液中。在0℃下，將第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷(11.4 g，60.53 mmol，1.20當量)逐滴添加至溶液中。加熱所得混合物至95℃維持6小時，且在90℃下維持2天。接著用NH4Cl水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此得到6.8 g(33%)呈黃色固 體狀之10-溴-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。
使用與合成2-氯-6,7-二氫咪唑并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮呯-9-甲酸甲酯所概述相同之程序，由10-溴-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯製備10-溴-6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。在室溫下，將TBAF(1.7 g，6.50 mmol，2.00當量)分數批添加至此中間物(1.6 g，3.54 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(7 mL)中之經攪拌溶液中。1小時後，用乙酸乙酯稀釋所得溶液，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。呈灰色固體狀之10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。
實例304
合成(R)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋體。未 確定各異構體之絕對立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間13.264分鐘；灰白色固體(17.6 mg，9%)；M+1=342；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=2.1 Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.31(q,J=6.6 Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=8.7 Hz,1H),4.63(d,J=12.9 Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),3.78-3.72(dd,1H),3.67-3.62(dd,1H),1.47(s,6H)。
化合物2：對掌性HPLC滯留時間19.880分鐘；灰白色固體(16 mg，9%)；M+1=342；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=2.1 Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.31(q,J=6.3 Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),5.46(s,1H),5.22(t,J=5.7 Hz,1H),4.62(d,J=13.2 Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),3.77-3.63(m,2H),1.48(s,6H)。
實例305
合成(±)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與外消旋2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(非對映異構體之混合物，98 mg，40%)。
M+1=409；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J=2.4 Hz, 1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=2.1 Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J=0.6 Hz,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),5.22(t,J=0.6 Hz,1H),4.63(d,J=13.5 Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),3.79-3.61(m,2H),2.41(s,3H),1.80(s,3H)。
實例306
合成((S)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋體。未確定各異構體之絕對立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間16.727分鐘；灰白色固體(4 mg，2%)；M+1=368；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,1H),7.25(s,1H),7.05(d,1H),5.31(s,1H),5.21(m,1H),4.66(d,1H),4.29(m,2H),3.80-3.60(m,2H),1.90(m,4H),1.744(m,4H)。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間23.153分鐘；灰白色固體(3 mg，1%)；M+1=368；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=2.1 Hz,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.30(d,1H),7.25(s,1H),7.05 (d,1H),5.31(s,1H),5.21(m,1H),4.66(d,1H),4.29(m,2H),3.80-3.60(m,2H),1.90(m,4H),1.74(m,4H)。
實例307
合成(±)-10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-6-甲酸
在0℃下，將TEMPO(17 mg，0.11 mmol，0.33當量)及PhI(OAc)2(255 mg，0.79 mmol，2.37當量)添加至10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(113 mg，0.33 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(4 mL)及水(0.8 mL)中之經攪拌懸浮液中。30分鐘後，使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著藉由添加碳酸氫鈉淬滅反應物，且用二氯甲烷洗滌。由2 N氯化氫將水溶液之pH值調整至2。用乙酸乙酯萃取水層，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此得到85 mg(粗)呈白色固體狀之10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-6-甲酸。
實例308
合成(R)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-N6,N6-二甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺及(S)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-N6,N6-二甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-N6,N6-二甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋體。未確定各異構體之絕對立體化學。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間12.658分鐘；灰白色固體(5 mg，6%)；M+1=409；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=1.8 Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),5.49(br s,1H),5.00(d,J=8.1 Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),3.11(s,3H),3.06(s,3H),2.14-1.74(m,8H)。
化合物1：對掌性HPLC滯留時間16.973分鐘；灰白色固體(5 mg，6%)；M+1=409；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=1.8 Hz,1H),7.70(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),5.49(br s,1H),5.00(d,J=8.1 Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),3.11(s,3H),3.06(s,3H),2.14-1.74(m,8H)。
實例309
合成(R)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-N6-異丙基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺及(S)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-N6-異丙基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(異丙基胺甲醯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與1-乙炔基環戊醇反應，得到10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6-(異丙基胺甲醯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯之外消旋混合物。在室溫下，將10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6-(異丙基胺甲醯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯(60 mg，0.14 mmol，1.00當量)於NH3/MeOH(60 mL)中之溶液攪拌7天。在真空下濃縮所得混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))純化粗產物：管柱，Chiralpak IC，2×25 cm，5 μm；移動相，己烷及乙醇(在18分鐘內保持40.0%乙醇)；偵測器，uv 254/220 nm。此得到14.3 mg(25%)化合物1及21.3 mg(37%)化合物2。未確定各異構體之絕對立體化學。
化合物1：13.542分鐘；灰白色固體；M+1=423；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.44(d,J=15.7 Hz,1H),7.30(d,J=18.6 Hz,1H),5.02(d,J=7.2 Hz,1H),4.89-4.78(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.14-4.03(m,1H),2.04-2.01(m,4H),1.89-1.75(m,4H),1.38-1.31(m,6H)；化合物2：16.142分鐘；灰白色固體；M+1=423；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.44(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.11- 4.02(m,1H),2.03-1.89(m,4H),1.88-1.80(m,4H),1.21-1.14(m,6H)。
實例310
合成(±)-10-溴-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
在0℃下，將MsCl(400 mg，3.49 mmol，1.10當量)添加至10-溴-6-(羥甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯(1 g，2.83 mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(30 mg，0.25 mmol，0.10當量)及三乙胺(900 mg，8.89 mmol，3.00當量)於二氯甲烷(20 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌2.5小時後，由水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(3：2)純化殘餘物，得到1.0 g(82%)10-溴-6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。M+1=431/433。在60℃下，將此中間物(400 mg，0.92 mmol，1.00當量)及嗎啉(810 mg，9.30 mmol，10.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液攪拌隔夜。用DCM稀釋所得溶液，用水洗滌，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：9)純化殘餘物，得到345 mg(88%)呈粉紅色固體狀之10-溴-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。
實例311
合成(S)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈非對映異構混合物形式之10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。在60℃下，將10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯(220 mg，0.45 mmol，1.00當量)於氨水(40 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物，且在矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇(20：1)純化殘餘物。此得到43 mg(20%)呈無色固體狀之10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-((N-嗎啉基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件分離兩種非對映異構體：管柱，CHIRALPAK IC-3；移動相，己烷(0.1% TEA)：EtOH=50/50；偵測器，254 nm。此得到12.2 mg(30%)化合物1及15.3 mg(38%)化合物2。
化合物1對掌性HPLC滯留時間：6.308分鐘；無色固體；M+1= 478；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.71(t,J=4.8 Hz,4H),2.84-2.51(m,6H),2.46(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物2對掌性HPLC滯留時間：11.580分鐘；無色固體；M+1=478；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.71(t,J=4.8 Hz,4H),2.84-2.51(m,6H),2.46(s,3H),1.89(s,3H)。
實例312
合成((R)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。M+1=452。在60℃下，將上述化合物(100 mg，0.22 mmol，1.00當量)於甲醇(經氨飽和，20 mL)中之溶液 攪拌3天。在真空下濃縮所得混合物。在矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇(19：1)純化殘餘物，得到非對映異構體之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-004)分離兩種非對映異構體：管柱，Chiralpak IC，2×25 cm，5 μm；移動相，己烷及乙醇(在25分鐘內保持40.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220 nm，得到12.2 mg(13%)呈灰白色固體狀之化合物1，Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，60：40己烷(0.1% TEA)：EtOH，1 mL/min，tR=2.7分鐘；及11.5 mg(12%)呈灰白色固體狀之化合物2，Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，60：40己烷(0.1% TEA)：EtOH，1 mL/min，tR=5.0分鐘。
化合物1 M+1=437；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=2.4 Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.27(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.94(d,J=7.8 Hz,1H),2.41(s,3H),1.85(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)。
化合物1 M+1=437；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=2.4 Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.27(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.94(d,J=7.8 Hz,1H),2.41(s,3H),1.85(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)。
實例313
合成(R)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺及(S)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-N6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,6-二甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC將其分離。
化合物1：4.5 mg(6%)；灰白色固體；Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，50：50己烷(0.1% TEA)：EtOH，1.2 mL/min，tR=4.4分鐘；M+1=436；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=2.0 Hz,1H),7.81(s,1H),7.48(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.05-4.82(m,2H),4.55-4.48(m,1H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),1.89(s,3H)；
化合物2：2.7 mg(3%)；灰白色固體，Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，50：50己烷(0.1% TEA)：EtOH，1.2 mL/min，tR=6.8分鐘。M+1=436；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.33(d,J=2.0 Hz,1H),7.69(s,1H),7.36(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.05-4.82(m,2H),4.55-4.48(m,1H),2.84(s,3H),2.46(s,3H),1.89(s,3H)。
實例314
合成10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
合成10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯- 2-甲醯胺之流程：
在0℃下，將雙(2-甲氧基乙基)(三氟-4-硫基)胺(525 mg，2.37 mmol，2.00當量)逐滴添加至(10-溴-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-6-基)甲醇(500 mg，1.19 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌4小時後，用鹽水洗滌反應溶液，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：4)純化殘餘物。此得到320 mg(64%)呈灰白色固體狀之10-溴-6-(氟甲基)-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。在70℃下、於一氧化碳氛圍(1 atm)下，將此中間物(100 mg，0.24 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(39 mg，0.05 mmol，0.10當量)及HMDS(96 mg，0.59 mmol，2.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液攪拌2小時。接著藉由添加2 mL甲醇淬滅反應物，接著在室溫下將其攪拌30分鐘。用50 mL二氯甲烷稀釋所得溶液，用3×15 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此得到180 mg(粗)呈棕色油狀之標題化合物。
實例315
合成(R)-6-(氟甲基)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及((S)-6-(氟甲基)-10-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋10-溴-6-(氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))純化混合物：管柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-3，5×25 cm，5 μm；移動相，己烷；偵測器，uv 220/254 nm，得到7.0 mg(6%)呈灰白色固體狀之化合物1，Cellulose-4，25℃，254 nm，50：50己烷(0.1 TEA)：EtOH，1 mL/min，8.4分鐘；及17.0 mg(14%)呈灰白色固體狀之化合物2，Cellulose-4，25℃，254 nm，50：50己烷(0.1 TEA)：EtOH，1 mL/min，13.1分鐘。
化合物1：M+1=411；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.48(d,J=2.1 Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(dd,J=2.1,8.7 Hz,1H),7.11(d,J=8.7 Hz,1H),6.31(s,1H),4.83(d,J=5.2 Hz,1H),4.69-4.62(m,3H),4.42-4.34(m,1H),2.45(s,3H),1.88(s,3H)；化合物2：M+1=411；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.48(d,J=2.1 Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(dd,J=2.1,8.7 Hz,1H),7.11(d,J=8.7 Hz,1H),6.31(s,1H),4.83(d,J=5.2 Hz,1H),4.69-4.62(m,3H),4.42-4.34(m,1H),2.45(s,3H),1.88(s,3H)。
實例316
合成9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺
合成9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺之流程：
在0℃下，將乙二醯氯(20.7 g，164.29 mmol，1.20當量)及兩滴DMF添加至3-(4-溴苯基)環丁烷-1-甲酸(38 g，148.96 mmol，1.00當量)(US5541343 A1)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌1小時後，移除溶劑，且將殘餘物溶解於四氫呋喃(300 mL)中。在0℃下、於攪拌下，向此物質中逐滴添加三乙胺(16 g，158.12 mmol，1.07當量)。在0℃下攪拌溶液10分鐘，且在0℃下逐滴添加TMSCHN2溶液(2.0 M，於己烷中，145 mL，1.95當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，用碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)純化殘餘物。此得到28.0 g(67%)呈黃色固體狀之2-[3-(4-溴苯基)環丁基]-2-側氧基乙烷-1-重氮鎓。LC-MS 279,281[M+H]+；在黑暗中，在-30℃下、於氮氣氛圍(1 atm)下，將三氟乙酸銀(2.7 g，12.27 mmol，0.10當量)於三乙胺(48 mL)中之溶液添加至上述重氮鎓(35 g，125.39 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(350 mL)/水(35 mL)中之溶液中。在室溫 下攪拌反應溶液4小時，且用2 N氯化氫將溶液之pH值調整至2。用二氯甲烷萃取所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)純化殘餘物，得到22 g(65%)呈黃色固體狀之2-[3-(4-溴苯基)環丁基]乙酸。LC-MS 267,269[M-H]-。在100℃下，將2-[3-(4-溴苯基)環丁基]乙酸(6 g，22.29 mmol，1.00當量)於聚磷酸(100 mL)中之懸浮液攪拌12小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)純化殘餘物。此得到1.0 g(18%)呈黃色油狀之2-溴-7,8-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9(6H)-酮。在-10℃下、於攪拌下，將溴(100 μL，1.00當量)添加至此中間物(500 mg，1.99 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中。在-10℃下攪拌2小時後，由碳酸氫鈉淬滅反應物，用50 mL DCM稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。此得到600 mg(91%)呈黃色油狀之2,8-二溴-7,8-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9(6H)-酮；LC-MS 329,331[M+H]+。在90℃下，將此中間物(650 mg，1.97 mmol，1.00當量)及硫脲(0.6 mg，0.01 mmol，4.00當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液攪拌12小時。用100 mL DCM稀釋所得溶液，用50 mL飽和碳酸氫鈉及50 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)純化殘餘物。此得到350 mg(58%)呈淡棕色油狀之9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-胺。LC-MS 307,309[M+H]+。在室溫下，將此中間物(350 g，1.14 mol，1.00當量)、n-BuONO(0.65 g，5.50當量)、CH2I2(0.5 mL)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液攪拌6小時。在真空下濃縮所得混合物，且在矽膠管柱上使用石油醚純化殘餘物。此得到200 mg(42%)9-溴-2-碘-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑。LC-MS 418,420[M+H]+。在90℃下，將此中間物(200 mg，0.48 mmol，1.00當量)及氰化亞銅(169 mg，1.90 mmol，4.00當量)於DMSO(2 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液攪拌12小時。用100 mL DCM稀釋所得溶液，且用水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥混合物，且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1：4)純化殘餘物，得到30 mg(19%)標題化合物。
實例317
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(14.4 mg，59%)。
M+1=394；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=1.6 Hz,1H),7.29(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),7.19(d,J=7.2 Hz,1H),3.80-3.74(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.68(m,2H)。
實例318
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(14.3 mg，58%)。
M+1=406；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(d,J=8.0 Hz,1H),6.34(s,1H),3.79-3.74(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.47(s,3H),1.91(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.70-1.65(m,2H)。
實例319
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[6,7]環庚三烯并[1,2-d]噻唑-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(5.2 mg，14%)。
M+23=429；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=1.8 Hz, 1H),7.30(d,J=1.8,7.8 Hz,1H),7.20(d,J=7.8 Hz,1H),3.81-3.74(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.66(s,3H),2.00(s,3H),1.70-1.65(m,2H)。
實例320
合成9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在30℃下，將9-溴-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(700 mg，1.90 mmol，1.00當量)及三氟化二乙基胺基硫(10 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液攪拌2天。用30 mL水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：32)純化殘餘物，得到438 mg(49%)呈淡黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)390,392[M+H]+。
實例321
合成9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在-70℃下、於氮氣下，將溴化甲基鎂(3 M，於四氫呋喃中，0.22 mL，1.00當量)逐滴添加至9-溴-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(200 mg，0.54 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌懸浮液中。在-70℃下攪拌所得溶液1小時，用3 mL飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)純化殘餘物，得到200 mg(96%)呈黃色固體狀之標題化合物；LC-MS 384,386[M+H]+。
實例322
合成9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
如合成9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯所述，由9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯及DAST製備標題化合物。
實例323
合成9-溴-4-羥基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在100℃下，將9-溴-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(300 mg，0.81 mmol，1.00當量)、TMS-CF3(347.3 mg，3.00當量)及TBAF(25.7 mg，0.10 mmol，0.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液攪拌2小時。在室溫下添加HCl(1 M，3 mL)，且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用Na2CO3淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)純化殘餘物，得到120 mg(34%)呈黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)438,440[M+H]+。
實例324
合成9-溴-4-甲氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在50℃下，將9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(500 mg，1.35 mmol，1.00當量)、Ag2O(1.247 g，4.00當量)及碘甲烷(763 mg，5.38 mmol，4.00當量)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液攪拌3小時。用10 mL鹽水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無 水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：20)純化殘餘物，得到150 mg(29%)呈白色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)384,386[M+H]+。
實例325
合成9-溴-4-氰基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，將亞硫醯氯(3 mL)逐滴添加至9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(600 mg，1.61 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌4小時後，在真空下濃縮所得混合物。此得到600 mg(95%)呈黃色固體狀之9-溴-4-氯-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯；LC-MS(ES,m/z)388,390[M+H]+。在室溫下，將此中間物(600 mg，1.54 mmol，1.00當量)、18-冠-6(320 mg，1.21 mmol，0.50當量)及KCN(524 mg，8.05 mmol，5.00當量)於CH3CN(10 mL)中之懸浮液攪拌隔夜。用10 mL水稀釋反應溶液，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：6)純化殘餘物，得到206 mg(35%)呈黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)379,381[M+H]+。
實例326
合成9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-環氧乙烷]-2-甲 酸乙酯
在室溫下，向在氮氣惰性氛圍下淨化並維持之100 mL三頸圓底燒瓶中置放S,S-二甲基甲烷亞磺醯碘(1.15 g，5.23 mmol，1.60當量)、t-BuOK(4 mL，1.20當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。30分鐘後，緩慢添加9-溴-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(1.2 g，3.26 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液5小時，用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：19)純化殘餘物，得到600 mg(48%)呈灰白色固體狀之標題化合物；LC-MS 382,384[M+H]+。
實例327
合成9-溴-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，將三氟化硼合二乙醚(0.16 mL，1.00當量)逐滴添加至9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-環氧乙烷]-2-甲酸乙酯 (500 mg，1.31 mmol，1.00當量)及Et3SiH(227.5 mg，1.96 mmol，1.50當量)於二氯甲烷(25 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌15分鐘後，用50 mL NaHCO3水溶液稀釋反應溶液，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)純化殘餘物，得到340 mg(68%)呈灰白色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)384,386[M+H]+。
實例328
合成9-溴-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在50℃下，將9-溴-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(200 mg，0.52 mmol，1.00當量)、MeI(750 mg，5.28 mmol，10.00當量)及氧化銀(480 mg，2.07 mmol，4.00當量)於二氯甲烷(15 mL)中之懸浮液攪拌6小時。濾出固體，且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)純化殘餘物，得到110 mg(53%)呈灰白色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)398,400[M+H]+。
實例329
合成9-溴-4-(氟甲基)-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在130℃下，將9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-環氧乙烷]-2-甲酸乙酯(421 mg，1.10 mmol，1.00當量)、KHF2(258 mg，3.00當量)、Bu4NF3(99.5 mg，0.30當量)於氯苯(2 mL)中之懸浮液攪拌2小時。接著用3 ml水淬滅反應物，用3×5 ml乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用EA：PE(1：5)純化殘餘物，得到200 mg(45%)呈黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)402,404[M+H]+。
實例330
合成9-溴-4-氟-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，將HF-吡啶(70%)(2 mL)逐滴添加至9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-環氧乙烷]-2-甲酸乙酯(600 mg，1.57 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌1小時後，用鹽水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)純化殘餘物，得到270 mg(43%)呈灰白色固體狀之標題化合物；LC-MS (ES,m/z)402,404[M+H]+。
實例331
合成9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，將TFA(891 mg，7.88 mmol，30.00當量)逐滴添加至9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯(100 mg，0.26 mmol，1.00當量)及Et3SiH(454 mg，3.90 mmol，15.00當量)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，用10 mL飽和NaHCO3淬滅反應物，用5×20 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：15)純化殘餘物，得到70 mg(73%)呈淡黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)368,369[M+H]+。
實例332
合成4-羥基-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
將硝酸銀(0.3 g，2.00當量)添加至4-溴-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(400 mg，0.86 mmol，1.00當量)於丙酮(20 mL)/水(20 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物12小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)純化殘餘物，得到0.12 g(35%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)401[M+H]+。
實例333
合成4-羥基-9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
在-10℃下，向9-碘-4-側氧基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(3 g，7.53 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三甲基鋁烷(2.0 M，於甲苯中)(4.5 mL，1.20當量)。在-10℃下攪拌2小時後，用20 mL二氯甲烷稀釋所得溶液，用飽和氯化銨洗滌，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)純化殘餘物，得到2.4 g(77%)呈淡黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)：415[M+H]+。
實例334
合成9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
在室溫下，向4-羥基-9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(2.3 g，5.55 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(9.7 g，83.42 mmol，15.00當量)及三氟化硼合二乙醚(7.8 g，10.00當量)。在室溫下1小時後，用30 mL二氯甲烷稀釋所得混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：9)純化殘餘物，得到370 mg(17%)呈淡黃色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)399[M+H]+。
實例335
合成4-氟-9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
在0℃下，向4-羥基-9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(350 mg，0.85 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(271 mg，1.68 mmol，2.00當量)，在室溫下攪拌隔夜後，用水洗滌所得混合物，用二氯甲 烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：20)純化殘餘物，得到200 mg(57%)呈白色固體狀之標題化合物；LC-MS(ES,m/z)417[M+H]+。
實例336
合成4-氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
在0℃下，向含4-羥基-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(400 mg，1.00 mmol，1.00當量)之二氯甲烷(25 mL)中添加三氟化[雙(2-甲氧基乙基)胺基]硫(442 mg，2.00 mmol，2.00當量)。在室溫下4小時後，用鹽水洗滌所得混合物，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)純化殘餘物。此得到330 mg(82%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)403[M+H]+。
實例337
合成(S)-4-(氟甲基)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4-(氟甲基)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(氟甲基)-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到4-(氟甲基)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，獲得標題化合物之混合物，且藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之4-氟甲基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(16.9 mg，9%)；t R=18.1分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；M+1=432；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=2.1 Hz,J=8.1 Hz,1H),7.08(d,J=8.1 Hz,1H),4.87-4.46(m,3H),4.02(dd,J=3.0 Hz,J=12.0 Hz,1H),3.54-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.66-2.55(m,1H),2.36-2.31(m,1H)。
化合物1：白色固體(32 mg，17%)；t R=22.5分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；M+1=432；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=2.1 Hz,1H),7.42(dd,J=1.8 Hz,J=8.1 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),4.89-4.48(m,3H),4.04(dd,J=2.7 Hz,J=12.3 Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),2.94(s,3H),2.61-2.59(m,1H),2.36-2.32(m,1H)。
實例338
合成(R)-4-(氰基甲基)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及 (S)-4-(氰基甲基)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(氰基甲基)-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-009)分離：管柱，Chiralpak IC，2×25 cm，5 μm；移動相，乙醇及己烷(在30分鐘內保持60.0%己烷)；偵測器，UV 254/220 nm。此得到4.4 mg(5%)化合物1、5.2 mg(6%)化合物2。未確定各異構體之4-氰基甲基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(16.9 mg，9%)；t R=28.1分鐘(CHIRALPAK IC，25℃，254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 mL/min)；M+1=439；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=2.1 Hz,1H),7.41(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.11(d,J=8.4 Hz,1H),4.54(d,J=11.7 Hz,1H),4.11(d,J=12.0 Hz,1H),3.54-3.46(m,2H),3.16(s,2H),2.94(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
化合物2：無色固體(32 mg，17%)；t R=32.8分鐘(CHIRALPAK IC，25℃，254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 mL/min)；M+1=439；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=2.1 Hz,1H),7.43(dd,J=2.4 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.7 Hz,1H),4.56(d,J=12.0 Hz,1H),4.13(d,J=12.0 Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.18(s,2H),2.96(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
實例339
合成(R)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(14.4 mg，15%)；t R=2.8分鐘(Chiralpak AD-H，25℃，254 nm，MeOH(0.1% DEA)，4.0 mL/min)；M+23=434；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.19-5.16(q,J=3.0 Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.45(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物1：無色固體(15.2 mg，16%)；t R=3.5分鐘(Chiralpak AD-H，25℃，254 nm，MeOH(0.1% DEA)，4.0 mL/min)；M+23=434；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),5.19-5.16(q,J=3.0 Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.45(s,3H),1.89(s,3H)。
實例340
合成(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(22.7 mg，8%)；t R=13.7分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷：EtOH=65：35，1.0 mL/min，4.0 mL/min)；M+1=414；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.40-7.36(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),4.22(d,J=11.7 Hz,1H),4.11(d,J=12 Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.67(s,3H)。
化合物2：無色固體(23.3 mg，8%)；tR=16.5分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷：EtOH=65：35，1.0 mL/min)；M+1=414；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.40-7.36(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),4.22(d,J=11.7 Hz, 1H),4.11(d,J=12 Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.67(s,3H)。
實例341
合成(R)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基位置處之絕對立體化學。
化合物2：無色固體(12.6 mg，13%)；t R=14.7分鐘(Chiralpak IC，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：IPA=55：45，1.0 mL/min)；M+23=435；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.1 Hz,1H),7.40-7.37(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.08(d,J=8.1 Hz,1H),5.19-5.17(q,J=3.0 Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),2.64(s,3H),1.94(s,3H)。
化合物2：無色固體(11.3 mg，12%)；t R=22.7分鐘(Chiralpak IC，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：IPA=55：45，1.0 mL/min)； M+23=435；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=2.1 Hz,1H),7.29-7.25(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),5.08-5.05(m,1H),4.24-4.13(m,2H),2.52(s,3H),1.82(s,3H)。
實例342
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(9.4 mg，20%)；t R=2.0分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=50：50，1.0 mL/min)；M+1=398；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=2.1 Hz,1H),7.32(dd,J=2.4 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),4.60(s,1H),4.23(d,J=4.2 Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.92(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.45(d,J=6.9 Hz,3H)。
化合物1：無色固體(6.5 mg，14%)；t R=4.6分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=50：50，1.0 mL/min)；M+1=398；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=2.1 Hz,1H),7.31(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),4.59(s,1H),4.22(d,J=4.2 Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.91(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.44(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例343
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥甲基位置處之絕對立體化學。
化合物1：灰白色固體(8.9 mg，12%)；t R=16.4分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=60：40，1.0 mL)：EtOH=50：50，1.0 mL/min)；M+1=414；1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.75(d,J=2.4 Hz,1H),7.37-7.35(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),4.72-4.68(dd,J=4.0 Hz,J=12.4 Hz,1H),4.18-4.14(dd,J=2.0 Hz,J=12.4 Hz,1H),3.93-3.88(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.54-3.48(m,3H),2.95(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.36-2.31(m,1H)。
化合物1：灰白色固體(15.7 mg，21%)；t R=21.1分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=60：40，1.0 mL)；M+23=436；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=2.1 Hz,1H),7.36-7.33(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),4.71-4.66(dd,J=3.9 Hz,J=12.3 Hz,1H),4.16-4.12(dd,J=2.1 Hz,J=12.0 Hz,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.54-3.42(m,3H),2.94(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.36-2.31(m,1H)。
實例344
合成(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-羥基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一 般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(8.9 mg，12%)；t R=14.3分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=468；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=2.1 Hz,1H),7.45-7.41(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,1H),4.76(d,J=12.6 Hz,1H),4.15-4.10(dd,J=1.8 Hz,J=14.4 Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.32-2.27(m,1H)。
化合物1：無色固體(15.7 mg，21%)；t R=17.7分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=468；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=2.1 Hz,1H),7.45-7.41(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,1H),4.75(d,J=12.3 Hz,1H),4.15-4.10(dd,J=1.8 Hz,J=12.6 Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.32-2.27(m,1H)。
實例345
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，外消旋9-溴-4-甲氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲氧基位置處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(13.3 mg，11%)；t R=9.1分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=414；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=2.1 Hz,1H),7.42-7.38(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),4.92-4.91(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.37-4.32(dd,J=2.7 Hz,J=12.6 Hz,1H),3.62(s,3H),3.52-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.59(s,1H),2.62-2.53(m,1H),2.34-2.30(m,1H)。
化合物1：白色固體(12.7 mg，1%)；t R=11.1分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=414；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.1 Hz,1H),7.41-7.37(dd,J=2.1 Hz,J=8.1 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),4.46(d,J=5.4 Hz,1H),4.37(d,J=2.4 Hz,1H),3.61(s,3H),3.49-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.68-2.52(m,1H),2.34-2.25(m,1H)。
實例346
合成4-氰基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氰基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物。黃色固體(7.6 mg，14%)。
M+1=407；1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ 7.90(d,J=2.1 Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.94-6.85(m,1H),6.04-5.98(m,1H),3.44-3.35(m,2H),3.22-3.11(m,2H),2.83(s,3H),2.56-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H)。
實例347
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物。無色固體(71.4 mg，54%)。
M+1=450；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),7.52(dd, J=1.2 Hz,J=6.3 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),4.62(t,J=10.4 Hz,2H),2.65(s,3H),1.95(s,3H)。
實例348
合成(R)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(11.9 mg，11%)；t R=12.6分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：IPA=95：5，1.0 mL/min)；M+1=415；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=2.1 Hz,1H),7.41(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.11(d,J=8.4 Hz,1H),6.11-5.93(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.23-4.08(m,1H),2.60(s,3H),1.90(s,1H)。
化合物2：白色固體(9.3 mg，9%)；t R=15.2分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：IPA=95：5，1.0 mL/min)；M+1=415；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=2.1 Hz,1H),7.45(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.1 Hz,1H),6.14-5.97(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.26-4.12(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,1H)。
實例349
合成(R)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(4.3 mg，10%)；t R=3.4分鐘(CHIRALPAK OJ-H，25℃，254 nm，IPA(0.2% DEA)(20%)，4.0 mL/min)；M+1=427；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.0 Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),4.23(AB,J=12.0 Hz,1H),4.12(AB,J=12.0 Hz,1H),2.65(s,3H),1.95(s,3H),1.68(s,3H)。
化合物2：無色固體(14.3 mg，32%)；t R =4.3分鐘(CHIRALPAK OJ-H，25℃，254 nm，IPA(0.2% DEA)(20%)，4.0 mL/min)；M+1= 427；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.0 Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),4.23(AB,J=12.0 Hz,1H),4.12(AB,J=12.0 Hz,1H),2.65(s,3H),1.95(s,3H),1.68(s,3H)。
實例350
合成(4S)-4-氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺、(4R)-4-氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺、(R)-4-氟-9-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與外消旋1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟及炔丙醇取代位置之絕對及相對立體化學。
化合物1：無色固體(16 mg，4%)；t R=20.0分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=85：15，1.0 mL/min)；M+23=399；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=2.0 Hz,1H),7.43-7.41(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),6.06(d,J=48.4 Hz,1H),4.85-4.78(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H)；化合物2：無色固體(17.3 mg，5%)；t R=22.9分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=85：15，1.0 mL/min)；M+23=399；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=2.1 Hz,1H),7.43-7.39(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),6.06(d,J=48.3 Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)；化合物3：無色固體(23.1 mg，6%)；t R=25.0分鐘(Chiralcel OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+23=399；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=2.1 Hz,1H),7.43-7.39(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),6.06(d,J=48.3 Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)；化合物4：無色固體(7.1 mg，2%)；t R=29.4分鐘(Chiralcel OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+23=399；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=2.1 Hz,1H),7.43-7.39(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),6.06(d,J=48.3 Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.51(s,2H),3.48(s,3H),1.55(s,3H)。
實例351
合成(R)-4-羥基-9-((1-羥基環戊基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧 呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-((1-羥基環戊基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與1-乙炔基環戊醇反應，得到外消旋乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化外消旋混合物。未確定各異構體之4-羥基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(22.8 mg，33%)；t R=5.3分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=70：30，1.0 mL/min)；M+1=371；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=1.2 Hz,1H),7.34(dd,J=1.2,8.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.35-4.25(m,2H),2.08-2.03(m,4H),1.90-1.78(m,4H)；
化合物2：無色固體(23.6 mg，34%)；t R=7.8分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=70：30，1.0 mL/min)；M+1=371；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.63(d,J=1.2 Hz,1H),7.34(dd,J=1.2,8.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),5.21-5.17(m,1H),4.35-4.25(m,2H),2.08-2.03(m,4H),1.90-1.78(m,4H)。
實例352
合成(R)-4-羥基-9-((1-羥基環戊基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-((1-羥基環戊基)乙炔 基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與1-乙炔基環戊醇反應，得到外消旋乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化外消旋混合物。未確定各異構體之4-羥基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(16.2 mg，30%)；t R=7.2分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=385；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=2.0 Hz,1H),7.35-7.32(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),4.22(d,J=12.0 Hz,1H),4.12(d,J=11.6 Hz,1H),2.08-2.02(m,4H),1.91-1.82(m,4H),1.68(s,3H)；
化合物2：無色固體(14.7 mg，27%)；t R=8.8分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+1=385；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=2.0 Hz,1H),7.35-7.32(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),4.22(d,J=12.0 Hz,1H),4.12(d,J=11.6 Hz,1H),2.08-2.02(m,4H),1.91-1.82(m,4H),1.68(s,3H)。
實例353
合成(R)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1- 炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(4.3 mg)；t R=21.4分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，己烷：EtOH=85：15，1.0 mL/min)；M+1=429；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.4 Hz,1H),7.49-7.47(dd,J=2.4 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),2.61(s,1H),2.01(s,3H),1.85(d,J=0.4 Hz,3H)；
化合物2：無色固體(3.4 mg)；t R=23.9分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，己烷：EtOH=85：15，1.0 mL/min)；M+1=429；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=2.4 Hz,1H),7.49-7.47(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),2.61(s,1H),2.01(s,3H),1.88-1.83(d,J=20.4 Hz,3H)。
實例354
合成(R)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：黃色固體(8.8 mg，11%)；t R=13.9分鐘(CHIRALPAK OJ-H，25℃，254 nm，己烷：EtOH=70：30，1.0 mL/min)；M+23=425；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.66(d,J=2.1 Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),4.56-4.49(dd,J=8.4 Hz,J=12.9 Hz,1H),4.36-4.25(dd,J=12.6 Hz,J=19.8 Hz,1H),1.99(s,3H),1.86(d,J=20.4 Hz,3H)；化合物2：黃色固體(9.3 mg，12%)；t R=19.8分鐘(CHIRALPAK OJ-H，25℃，254 nm，己烷：EtOH=70：30，1.0 mL/min)；M+23=425；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=5.1 Hz,2H),8.66(d,J=2.1 Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),4.56-4.47 (m,1H),4.35-4.25(m,1H),1.98(s,3H),1.86(d,J=20.1 Hz,3H)。
實例355
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4,4-二氟-9-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與外消旋1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化對映異構混合物。未確定各異構體之炔丙醇取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(16.2 mg，12%)；t R=4.4分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=90：10，1.0 mL/min)；M+23=417；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=2.0 Hz,1H),7.49-7.47(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1H),4.61(t,J=10.4 Hz,2H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H)；化合物2：無色固體(14.2 mg，11%)；t R=5.7分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=90：10，1.0 mL/min)；M+23=417；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=2.0 Hz,1H),7.49-7.47(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1H),4.61(t,J=10.4 Hz, 2H),3.52(s,2H),3.50(s,3H),1.56(s,3H)。
實例356
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物。無色固體(47.7 mg，64%)。
M+H=429；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=5.2 Hz,2H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),4.60(t,J=10.4 Hz,1H),1.98(s,3H)。
實例357
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與外消旋2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到外消旋乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物。藉由對掌性製備型HPLC分離對映異構體。未確定各異構體之炔丙醇取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(99.5 mg，59%)；M+1=417；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=2.1 Hz 1H),7.56-7.52(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),4.61(t,J=10.2 Hz,2H),2.59(s,3H),2.00(s,3H)；
化合物2：無色固體(55.8 mg，43%)；M+1=417；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=2.1 Hz 1H),7.56-7.52(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),4.61(t,.J=10.2 Hz,2H),2.59(s,3H),2.00(s,3H)。
實例358
合成(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物。無色固體(6.4 mg，7%)。
M+1=434；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=1.8 Hz1H),7.52-7.48(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1H),4.60(t,J=10.5 Hz,2H),3.51-3.42(m,2H),2.99(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.19-2.07(m,2H)。
實例359
合成(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4-(羥甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：灰白色固體(2.1 mg，1%)；t R=6.7分鐘(Chiralcel OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 mL/min)；M+1=432；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.59(d,J=2.4 Hz,1H),7.34-7.32(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),4.54-4.47(dd,J=12.4 Hz,J=15.6 Hz,1H)；化合物2：灰白色固體(6.8 mg，5%)；t R=12.5分鐘(Chiralcel OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 mL/min)；M+1=432； 1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.72(d,J=2.1 Hz,1H),7.48-7.44(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.68-4.58(dd,J=12.6 Hz,J=15.6 Hz,1H),4.47-4.41(dd,J=7.2 Hz,J=12.6 Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.64-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
實例360
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-(甲氧基甲基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲氧基甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：灰白色固體(2.1 mg，4%)；t R=8.1分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+18=445[M+H+NH3]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=2.1 Hz,1H),7.37(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),4.19(d,J =10.2 Hz,1H),3.78-3.48(m,5H),3.44(s,3H),2.96(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.25(m,1H)；化合物2：灰白色固體(2.0 mg，4%)；t R=12.8分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：EtOH=80：20，1.0 mL/min)；M+18=445[M+H+NH3]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.75(d,J=2.1 Hz,1H),7.37(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),4.60(d,J=8.1 Hz,1H),4.19(d,J=10.2 Hz,1H),3.78-3.48(m,5H),3.44(s,3H),2.96(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.40-2.25(m,1H)。
實例361
合成(R)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(16.6 mg，18%)；t R=8.3分鐘(CHIRALCEL OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=70：50，1.0 mL/min)；M+1= 410；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=2.4 Hz,1H),7.25-7.22(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),6.92(d,J=8.4 Hz,1H),6.21(d,J=0.8 Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.55-3.49(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H),1.36(d,J=6.8 Hz,3H)；化合物2：無色固體(15.6 mg，17%)；t R=12.1分鐘(CHIRALCEL OJ-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=70：50，1.0 mL/min)；M+1=410；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=2.8 Hz,1H),7.25-7.22(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),6.92(d,J=8.4 Hz,1H),6.21(d,J=0.8 Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.56-3.49(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例362
合成(R)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：灰白色固體(16.6 mg，18%)；t R=11.0分鐘(Chiralpak AD-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 mL/min)；LC-MS(ES,m/z)433[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=3.0 Hz,1H),7.34(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),4.26(d,J=3.9 Hz,2H),3.66-3.58(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,3H),1.47(d,J=7.2 Hz,3H)；化合物2：灰白色固體(15.6 mg，17%)；t R=16.4分鐘(Chiralpak AD-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 mL/min)；LC-MS(ES,m/z)433[M+Na]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=3.0 Hz,1H),7.34(dd,J=2.4 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),4.26(d,J=3.9 Hz,2H),3.66-3.58(m,1H),2.64(s,3H),1.94(s,3H),1.47(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例363
合成(S)-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為 標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：黃色固體(13.2 mg，15%)；t R=7.7分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：IPA=90：10，1.0 mL/min)；LC-MS(ES,m/z)407[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=4.8 Hz,2H),8.56(d,J=2.0 Hz,1H),7.35(t,J=4.8 Hz,1H),7.22-7.19(dd,J=2.0 Hz,J=8.4 Hz,1H),6.90(d,J=8.4 Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.55-3.48(m,1H),1.85(s,3H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)；
化合物2：無色固體(5.8 mg，7%)；t R=11.7分鐘(Chiralpak IA，25℃，254 nm，MTBE：IPA=90：10，1.0 mL/min)；M+1=407；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.49(t,J=4.8 Hz,1H),7.35-7.32(dd,J=2.1 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H),4.28-4.26(m,2H),3.67-3.62(m,1H),1.99(s,3H),1.49(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例364
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3] 氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體(8.0 mg，12%)；t R=2.7分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 mL/min)；M+1=412；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),7.24-7.21(dd,J=2.0 Hz,J=8.0 Hz 1H),6.92(d,J=8.0 Hz,1H),4.15(d,J=4.0 Hz,2H),3.55-3.50(m,1H),3.35-3.33(m,2H),2.89(s,3H),2.25-2.08(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)；
化合物2：無色固體(8.1 mg，12%)；t R=4.7分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 mL/min)；M+1=412；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),7.36-7.33(dd,J=2.4 Hz,J=8.4 Hz,1H),7.04(d,J=8.0 Hz,1H),4.26(t,J=3.2 Hz,2H),3.66-3.62(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.00(s,3H),2.37-2.20(m,2H),2.13-.03(m,2H),1.48(d,J=6.8 Hz,3H)。
實例365
合成(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋4-氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應。在40℃下，將4-氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物(220 mg，0.53 mmol，1.00當量)於經氨飽和之甲醇(20 mL)中攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-005)純化粗產物：管柱，XBridge Prep Phenyl OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含0.03% NH3H2O及MeCN之水(在15分鐘內15.0% MeCN升至27.0%)；偵測器，UV 254/220 nm。接著將其藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-032)純化：管柱，Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，2.12×25，5 μm；移動相，己烷及乙醇(在17分鐘內保持50.0%乙醇)；偵測器，uv 220/254 nm。此得到29.5 mg(29%)化合物1及46.2 mg(45%)化合物2。
化合物1：無色固體；t R=12分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),7.45(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(s,1H),6.00(d,J=46.8 Hz,1H),4.78(t,J=13.6 Hz1H),4.59(dd,J=2.8 13.6 Hz 1H),3.51-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
化合物2：無色固體；t R=15.1分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),7.45(dd,J=1.6 8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=2.8 Hz 1H),6.00(d,J=47.2 Hz,1H),4.78(dd,J=2.8,14 Hz 1H),4.59(dd,J=2.8,14 Hz 1H),3.51-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
實例366
合成(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋4-羥基-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性HPLC純化非對映異構混合物。未確定各異構體之4-羥基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：綠色固體(65.1 mg，27%)；t R=12.7分鐘(CHIRALPAK IA，25℃，UV-254 nm，MTBE：EtOH=85：15，1.0 ml/min)；M+1=383；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=1.6 Hz,1H),7.39(dd,J=2.0,7.6 Hz 1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1H),6.98(s,1H),5.12(t,J=4.4 Hz 1H),4.55-4.40(m,2H),3.53-3.46(m,1H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H)；化合物2：綠色固體(59.2 mg，25%)；t R=19.5分鐘(CHIRALPAK IA，25℃，UV-254 nm，MTBE：EtOH=85：15，1.0 ml/min)；M+1=383；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=2 Hz,1H),7.39(dd,J=2.0,8.4 Hz 1H),7.20(d,J=8.4,1H),6.98(s,1H),5.13-5.10(m,1H), 4.55-4.40(m,2H),3.53-3.46(m,1H),2.95(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
實例367
合成(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-025)純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19×150 mm；移動相，含10 mmol NH4HCO3及MeCN之水(在10分鐘內35.0% MeCN升至45.0%)；偵測器，UV 254/220 nm。接著將其藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-032)純化：管柱，Chiralpak AD-H，2×25 cm；移動相，己烷及乙醇(在26分鐘內保持25.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220 nm。此得到22.2 mg(48%)化合物1及22.1 mg(47%)化合物2。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體。t R=17.2分鐘(CHIRLPAK AD-H，25℃， UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+18=416[M+H2O]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.04(s,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.05(s,1H),4.57-4.36(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.70(d,J=16.0 Hz,3H)。
化合物2：無色固體。tR=23.2分鐘(CHIRLPAK AD-H，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+18=416[M+H2O]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),7.05(s,1H),4.57-4.36(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.70(d,J=16.0 Hz,3H)。
實例368
合成(S)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之 絕對立體化學。
化合物1：42.4 mg(37%)；無色固體；tR=13.7分鐘(CHIRLPAK AD-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.5 ml/min)；M-17=379[M-OH]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=2.4 Hz,1H),6.33(s,1H),6.01(d,J=47.2 Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.69-4.56(m,1H),2.46(s,3H),1.90(s,3H)。
化合物2：39.9 mg(35%)；無色固體；tR=20.7分鐘(CHIRLPAK AD-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.5 ml/min)；M-17=379[M-OH]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.03(d,J=2.4 Hz 1H),6.21(s,1H),5.89(d,J=47.2 Hz,1H),4.75-4.64(m,1H),4.57-4.44(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,3H)。
實例369
合成(S)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-4-羥基-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-羥基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3- 炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。未確定各異構體之4-羥基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：33.5 mg(21%)；無色固體；tR=4.8分鐘(CHIRLPAK IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=395；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=1.6 Hz,1H)7.28(dd,J=1.6,8.4 Hz 1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),5.01-4.98(m,1H),4.43-4.27(m,2H),2.34(s,3H),1.77(s,1H)。
化合物2：31.3 mg(20%)；無色固體；tR=6.6分鐘(CHIRLPAK IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=395；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=2.0 Hz,1H)7.28(dd,J=2.0,8.4 Hz 1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),5.01-4.98(m,1H),4.43-4.27(m,2H),2.34(s,3H),1.77(s,1H)。
實例370
合成4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈無色固體狀之標題化合物(19 mg，23%)。
M-17=393；1H-NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=2.1 Hz, 1H),7.46(dd,J=.1,8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.18(d,J=2.4 Hz,1H),6.34(s,1H),4.72-4.47(m,2H),2.47(s,3H),1.91(s,3H),1.81(d,J=20.4 Hz,3H)。
實例371
合成(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC按以下條件(Prep-HPLC-032)純化粗產物：管柱，CHIRALPAK OJ-H，2×25 cm；移動相，己烷及乙醇(在22分鐘內保持25.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220 nm。此得到23.1 mg(42%)化合物1及21.6 mg(39%)化合物2。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：無色固體；tR=23.8分鐘(C CHIRLCEL OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 ml/min)；M+1=381；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 87.96(s,1H),7.36(d,J=4.4 Hz,1H),7.10(d,J=9.6 Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),5.61(s,1H),4.46(q,J=5.2 Hz,1H),4.20(t,J=10.4,1H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.44(m,1H), 3.19-3.17(m,1H),2.67(s,1H),2.66-2.62(m,1H),2.44-2.10(m,1H),1.35(d,J=6.8 Hz,1H)。
化合物2：25 mg(28%)；無色固體；tR=30.5分鐘(CHIRLCEL OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=80：20，1.0 ml/min)；M+1=381；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.36(d,J=4.4 Hz,1H),7.10(d,J=9.6 Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),5.61(s,1H),4.46(q,J=5.2 Hz,1H),4.20(t,J=10.4,1H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.19-3.17(m,1H),2.67(s,1H),2.66-2.62(m,1H),2.44-2.10(m,1H),1.35(d,J=6.8 Hz,1H)。
實例372
合成(R)-9-((S)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-((S)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：9.3 mg(22%)；無色固體；tR=20.2分鐘(CHIRLPAK IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：IPA=85：15，1.0 ml/min)；M+1=393；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.1 Hz,1H),6.85(brs,1H),6.84(s,1H),6.18(s,1H),5.60(brs,1H),4.49(dd,J=5.4.10.5 Hz),4.24(t,J=10.5 Hz,1H),3.25(brs,1H),2.48(s,3H),1.98(s,3H),1.39(d,J=7.2 Hz,3H)。
化合物2：25 mg(28%)；無色固體；tR=27.7分鐘(CHIRLPAK IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：IPA=85：15，1.0 ml/min)；M+1=393；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.1 Hz,1H),6.85(brs,1H),6.84(s,1H),6.18(s,1H),5.60(brs,1H),4.49(dd,J=5.4.10.5 Hz),4.24(t,J=10.5 Hz,1H),3.25(brs,1H),2.48(s,3H),1.98(s,3H),1.39(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例373
合成(R)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡 唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到非對映異構乙酯，經由胺解(類似於一般程序M所述)使其轉化為標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離非對映異構混合物。未確定各異構體之4-甲基取代位置之絕對立體化學。
化合物1：18.8 mg；無色固體；tR=8.5分鐘(CHIRLPAK IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=394；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.43(dd,J=2.1,8.4 Hz 1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),6.80(s,1H),4.54-4.49(m,1H),4.23(t,J=10.2 Hz,1H),3.32-3.32(m,1H),2.64(s,3H),1.93(s,3H),1.37(d,J=6.9 Hz,3H)。
化合物2：32.8 mg；無色固體；tR=10.2分鐘(CHIRLPAK IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=394；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.06(d,J=1.8 Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.20(d,J=8.4 Hz,1H),6.80(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.23(t,J=10.5 Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),2.63(s,3H),1.92(s,3H),1.39(d,J=6.9 Hz,3H)。
實例374
合成(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺及(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：34 mg(39%)；無色固體；tR=8.2分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=50：50，1.5 ml/min)；M+1=442；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.46(d,J=4.5 Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J=2.1 Hz 1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J=2.1,8.1 Hz 1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H),6.99(d,J=44.7 Hz,1H),6.49(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.37-3.33(m,2H),2.82-2.80(m,6H),2.47-2.41(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
化合物2：27.3 mg(32%)；無色固體；tR=13.0分鐘(CHIRLPAK IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=442；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.46(d,J=3.9 Hz,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J=2.1 Hz 1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J=2.1,8.4 Hz1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),6.99(d,J=44.4 Hz,1H),6.49(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.37-3.35(m,2H),2.82-2.81(m,6H),2.46-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
實例375
合成(R)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)- N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺及(S)-4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：36.9 mg(42%)；無色固體；tR=8.3分鐘(CHIRLPAKIA-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=454；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.46(d,J=4.5 Hz,1H),8.58(s,1H),8.13(d,J=4.5 Hz,1H),8.10(s,1H),7.47(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),6.99(d,J=44.7 Hz,1H),6.54(s,1H),6.37(s,1H),4.86-4.69(m,2H),2.82(d,J=4.5 Hz,3H),2.41(s,3H),1.80(s,3H)。
化合物2：39.1 mg(44%)；無色固體；tR=10.0分鐘(CHIRLPAK IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+1=454；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.46(d,J=4.8 Hz,1H),8.58(s,1H),8.13(d,J=4.5 Hz,1H),8.10(s,1H),7.58(dd,J=1.8,8.4 Hz1H),7.33(d,J=8.4 Hz,1H),6.73(d,J=44.4 Hz,1H),6.55(s,1H), 6.36(s,1H),4.86-4.69(m,2H),2.82(d,J=4.5 Hz,1H),2.41(s,1H),1.80(s,3H)。
實例376
合成(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d3[1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物。藉由對掌性製備型HPLC分離非對映異構混合物。未確定各異構體之4-氟取代位置之絕對立體化學。
化合物1：42.6 mg(89%)；無色固體；tR=8.8分鐘(Lux cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：50，1.0 mL/min)；M+23=475；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=2.1 Hz,1H),7.52(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),6.20(d,J=45.3 Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.52-3.47(m,2H),2.95(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
化合物2：39.1 mg(44%)；無色固體；tR=11.0分鐘(CHIRLPAK IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=75：25，1.0 ml/min)；M+23= 475；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=2.1 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),6.18(d,J=45.9 Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.50-3.46(m,2H),2.93(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
實例377
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-氟-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到8.9 mg(59%)呈白色固體狀之標題化合物。
M+18=452；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.1 Hz,1H),7.51(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.24(d,J=8.7 Hz,1H),4.60(t,J=6.0 Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.29-3.27(m,2H),2.93(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
實例378
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到呈棕色固體狀之標題化合物(32 mg，25%)。
M+1=424；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J=1.6 Hz,1H),7.51(d,J=2.0 Hz,1H),7.24(d,J=8.4 Hz,1H),4.64-4.61(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.50-3.47(m,2H),2.98-2.86(m,6H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
實例379
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-N3-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(37 mg，26%)。
M+1=436；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=2.1 Hz,1H),7.49(dd,J=2.1,8.4 Hz 1H),7.23(d,J=8.4 Hz,1H),6.31(d,J=0.9 Hz,1H),4.62(t,J=6.0 Hz 2H),3.68-3.64(m,2H),2.92(s,3H), 2.44(d,J=0.9 Hz,3H),1.88(s,3H)。
實例380
合成(±)-3-環丙基-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，得到21 mg(50%)(±)-3-環丙基-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=386；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=8.5 Hz,1H),7.46(d,J=1.9 Hz,1H),7.04-6.93(m,2H),5.44(s,1H),5.02(t,J=6.2 Hz,1H),4.59-4.43(m,4H),3.49-3.37(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.41(s,3H),1.04-0.92(m,2H),0.87-0.73(m,2H)。
實例381
合成(±)-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到20 mg(11%)(±)-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=385；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.62(s,1H),8.57(d,J=4.7 Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.55(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.11(s,1H),6.39(s,1H),4.98-4.87(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.13-3.02(m,2H),1.82(s,3H),1.69-1.62(m,2H)。
實例382
合成(±)-10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
向含有10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(0.2 g)、乙酸鈀(0.05當量)、乙酸鈉(4當量)及氯化四丁銨(1當量)之小瓶中逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(15 mL/mmol)及1-氟-2-甲基-4-三乙基矽烷基-丁-3-炔-2-醇(2當量)。將反應物密封，且在biotage微波中加熱至100℃，維持15分鐘。用二氯甲烷及飽和氯化銨萃取反應混合物。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮至乾燥，且藉由逆相hplc純化，得到9.8 mg 10-(4-氟-3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=340；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.14(s,1H),5.97(s,1H),5.01-4.86(m,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.14-3.01(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.48(s,3H)。
實例383
合成(±)-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-23-二甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到14 mg(17%)(±)-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=432；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 11.08(q,J=4.4 Hz,1H),8.59-8.55(m,1H),8.53(d,J=2.2 Hz,1H),8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),6.35(s,1H),4.98-4.93(m,2H),4.53-4.48(m,2H),2.80(d,J=4.6 Hz,3H),1.82(s,3H)。
實例384
合成(±)-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到145 mg(87%)標題化合物。
M+1=352；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.19(m,2H),7.13(s,1H),5.61(s,1H),4.98-4.85(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.46-3.36(m,5H),3.15-2.98(m,2H),1.71-1.57(m,2H),1.44(s,3H)。
實例385
合成(±)-3-環丙基-9-氟-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到9.5 mg(16%)(±)-3-環丙基-9-氟-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=433；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.60-8.51(m,2H),7.86(ddd,J=7.7,1.8 Hz,1H),7.76(d,J=7.9 Hz,1H),7.49(d,J=1.8 Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),6.99(d,J=6.7 Hz,1H),6.97(d,J=1.8 Hz,1H),6.42(s,1H),4.57-4.44(m,4H),1.82(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.01-0.94(m,2H),0.84-0.77(m,2H)。
實例386
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到148 mg(97%)10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=322；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.20(m,2H),7.13(s,1H),5.50(s,1H),4.92(dd,J=10.6,6.0 Hz,1H),3.78-3.63(m,1H),3.14-2.99(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.49(s,6H)。
實例387
合成(±)-9-氟-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到8.4 mg(10%)(±)-9-氟-10-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=450；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 11.11(q,J=4.5 Hz,1H),8.62(d,J=8.4 Hz,1H),8.56(d,J=4.5 Hz,1H),8.42(s,1H),7.89(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.04(d,J=10.5 Hz,1H),6.42(s,1H),5.01-4.96(m,2H),4.57-4.50(m,2H),2.80(d,J=4.6 Hz,3H),1.83(s,3H)。
實例388
合成(±)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇反應，得到44 mg(28%)(±)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=338；1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.63(s,1H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.14(s,1H),5.41(s,1H),5.07-4.99(m,1H),4.99-4.88(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.51-3.38(m,2H),3.13-3.01(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.41(s,3H)。
實例389
合成3-環丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到8.2 mg(14%)3-環丙基-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=438。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(s,1H),7.02(d,J=10.5 Hz,1H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),4.60-4.52(m,2H),4.52-4.44(m,2H),2.62(s,3H),1.84(s,3H),1.80-1.69(m,1H),1.03-0.94(m,2H),0.88-0.75(m,2H)。
實例390
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(350 mg)經受一般程序J中所述之條件，得到288 mg 10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到41 mg(50%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=408；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=7.5 Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J=10.1 Hz,1H),5.59(s,1H),5.05-4.88(m,1H),3.81-3.65(m,1H),3.27-3.12(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.50(s,6H)。
實例391
合成10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
使10-溴-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(410 mg)經受一般程序J中所述之條件，得到355 mg 10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。
實例392
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到27 mg(33%)10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=380；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=7.3 Hz,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,1H), 5.47(s,1H),4.62-4.46(m,4H),1.48(s,6H)。
實例393
合成10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(400 mg)經受一般程序J中所述之條件，得到348 mg 10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
實例394
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到26.1 mg(27%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=457；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.44-7.29(m,2H),6.56(s,1H),6.37(s,1H),5.04-4.91(m,1H),3.80-3.66(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.78-1.70(m,2H)。
實例395
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到19.4 mg(21%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=458；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.73(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.33(m,2H),6.77(s,1H),5.02-4.93(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.26-3.14(m,2H),2.62(s,3H),1.85(s,3H),1.79-1.69(m,2H)。
實例396
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到19 mg(20%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=380；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J=8.5 Hz,1H),7.09(d,J=8.5 Hz,1H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),4.60-4.49(m,4H),2.41(s,3H),1.80(s,3H)。
實例397
合成(±)-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反應，得到108 mg(45%)(±)-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=386；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.90(d,J=4.9 Hz,2H),8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.50(t,J=4.8 Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.12(s,1H),6.22(s,1H),4.96-4.87(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.13-3.01(m,3H),1.88(s,3H),1.70-1.60(m,2H)。
實例398
合成9-氟-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反應，得到84 mg(35%)9-氟-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=404；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.90(d,J=4.8 Hz,2H),8.64(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(s,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J=4.8 Hz,1H),7.28(d,J=10.2 Hz,1H),7.11(s,1H),6.30(s,1H),4.98-4.86(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.15-3.00(m,2H),1.89(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。
實例399
合成(R)-9-氟-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到38 mg(46%)(R)-9-氟-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=475；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.76(d,J=7.4 Hz,1H),8.00(s,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J=10.0 Hz,1H),6.63(s,1H),6.36(s,1H),5.04-4.91(m,1H),3.83-3.70(m,1H),3.29-3.14(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.80-1.74(m,2H)。
實例400
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二 唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到25 mg(30%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=476；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.77(d,J=7.4 Hz,1H),7.99(s,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J=10.0 Hz,1H),6.85(s,1H),5.03-4.89(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.27-3.14(m,2H),2.63(s,3H),1.86(s,4H),1.81-1.73(m,3H)。
實例401
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到40.6 mg(58%)10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=458；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.73(d,J=7.5 Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J=10.1 Hz,1H),5.59(s,1H),5.05-4.88(m,1H),3.81-3.65(m,1H),3.27-3.12(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.50(s,6H)。
實例402
合成10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a] 氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例6中所述之條件，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(5 g)反應，得到4.56 g 10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸甲酯。接著對此中間物進行一般程序N，得到1.91 g 10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸。類似於實例2中所述之條件，使此中間物(0.5 g)接著與N-甲胺鹽酸鹽反應，得到417 mg呈橙色固體狀之10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
實例403
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到32 mg(39%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3- 基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=446；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.49(q,J=4.9 Hz,1H),8.80(s,1H),8.24(s,1H),7.75(s,1H),7.38-7.28(m,2H),6.56(s,1H),6.37(s,1H),6.08-5.98(m,1H),3.72-3.63(m,1H),2.78(d,J=4.5 Hz,3H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.70-1.60(m,2H)。
實例404
合成(±)-10-[3-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化後得到50 mg(16%)10-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。隨後在45℃下使此中間物與含氟化四丁銨(1 mol/L)之THF(3當量，0.3 mmol)反應18小時，且經由逆相hplc純化，得到14 mg(38%)(±)-10-[3-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=375。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69-8.62(m,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.12(s,1H),6.54(s,1H), 4.97-4.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.12-3.02(m,2H),1.86(s,3H),1.69-1.62(m,2H)。
實例405
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到32 mg(24%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=447。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.56-10.49(q,J=4.4 Hz,1H),8.85-8.77(s,1H),8.30-8.21(s,1H),7.79-7.70(s,1H),7.39-7.29(m,2H),6.78-6.71(s,1H),6.11-5.99(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.16-3.06(m,3H),2.83-2.73(d,J=4.5 Hz,3H),2.66-2.60(s,3H),1.90-1.82(s,3H),1.72-1.62(m,3H)。
實例406
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3,N3-二甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2中所述之條件，使10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸(0.1 g)與N,N-二甲胺鹽酸鹽反應，得到10-溴-N3,N3-二甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。經由一般程序E，使此中間物接著與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到21 mg(16%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3,N3-二甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=460；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.75-8.65(s,1H),7.74-7.63(s,1H),7.37-7.28(s,2H),7.27-7.19(s,1H),6.58-6.50(s,1H),6.39-6.33(s,1H),4.63-4.49(m,1H),3.77-3.66(m,1H),3.16-3.04(m,2H),3.03-2.98(s,3H),2.85-2.79(s,3H),2.46-2.40(s,3H),1.86-1.79(s,3H),1.74-1.66(m,2H)。
實例407
合成3-[(二甲基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
向10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并 [1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺中之懸浮液中添加乙酸、二甲胺鹽酸鹽及200 mg粉末狀4埃分子篩。攪拌反應物30分鐘，隨後添加氰基硼氫化鈉，接著在室溫下繼續攪拌18小時。接著用二氯甲烷及飽和氯化銨萃取反應混合物。乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗10-溴-3-((二甲基胺基)甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使此粗中間物直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到34 mg(41%)3-[(二甲基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=397；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=7.6 Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(d,J=10.2 Hz,1H),7.09(s,1H),5.57(s,1H),5.06(q,J=6.2 Hz,1H),3.86(s,2H),3.70-3.62(m,1H),3.17-3.03(m,3H),2.12(s,6H),1.73-1.58(m,2H),1.50(s,5H)。
實例408
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於本申請案中別處所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與N-甲基哌嗪反應，得到粗10-溴-9-氟-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到24 mg(26%)9-氟-10-(3-羥基-3- 甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=452；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.63(s,1H),7.26(d,J=10.1 Hz,1H),7.08(s,1H),5.57(s,1H),5.08(q,J=6.0 Hz,1H),3.96(s,2H),3.71-3.62(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.38-2.33(m,4H),2.25-2.20(m,4H),2.11(s,3H),1.68-1.59(m,2H),1.50(s,6H)。
實例409
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2中所述之條件，使10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸(0.1 g)與四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽反應，得到10-溴-N3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。經由一般程序E，使此中間物接著與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到5.7 mg(10%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=516。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.97(d,J=7.1 Hz,1H),8.82 (s,1H),8.31(s,1H),7.81(s,1H),7.42-7.21(m,2H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),6.22-6.09(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.16-3.04(m,2H),2.41(s,3H),1.90-1.85(m,1H),1.82(s,3H),1.73-1.60(m,2H),1.55-1.35(m,2H)。
實例410
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-13,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反應，得到粗10-溴-9-氟-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使此中間物與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到25 mg(27%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=535；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.36(s,1H),4.68(s,1H),4.56-4.44(m,2H), 4.41-4.28(m,2H),4.07(s,2H),2.41(s,2H),1.82(s,3H),1.10(s,6H)。
實例411
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與吡咯啶反應，得到10-溴-9-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到15 mg(17%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=423。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.64(s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.03(s,1H),5.53(s,1H),5.11(q,J=6.0 Hz,1H),4.07(s,2H),3.66(q,1H),3.20-3.02(m,2H),2.48-2.38(m,4H),1.72-1.57(m,6H),1.50(s,6H)。
實例412
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[異丙基(甲基)胺基]甲 基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與N-異丙基甲胺反應，得到10-溴-9-氟-3-((異丙基(甲基)胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到31 mg(35%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[異丙基(甲基)胺基]甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=425；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.59(s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),7.02(s,1H),5.53(s,1H),5.11(q,J=6.2 Hz,1H),3.99(s,2H),3.66(q,J=8.5,7.5 Hz,1H),3.16-3.04(m,2H),2.73(七重峰，J=6.5 Hz,1H),2.04(s,3H),1.67-1.59(m,2H),1.50(s,6H),0.94(d,J=6.6 Hz,6H)。
實例413
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(異丙基胺基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與2-胺基丙烷反應，得到10-溴-9-氟-3-((異丙基胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到34 mg(40%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(異丙基胺基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=411。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.5 Hz,1H),7.60(s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),7.05(s,1H),5.53(s,1H),5.10(q,J=6.1 Hz,1H),4.08(s,2H),3.73-3.59(m,1H),3.18-3.03(m,3H),2.70-2.55(m,1H),1.73-1.59(m,2H),1.50(s,5H),0.96(d,J=6.1 Hz,6H)。
實例414
合成3-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與N-乙醯基哌嗪反應，得到3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到41 mg(41%)3-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=480。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.07(s,1H),5.53(s,1H),5.10(q,J=6.0 Hz,1H),4.00(s,2H),3.70-3.63(m,1H),3.38-3.30(m,4H),3.10(q,J=8.7 Hz,2H),2.38-2.28(m,4H),1.95(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.50(s,6H)。
實例415
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲氧基乙基胺基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺 所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與2-甲氧基乙胺反應，得到10-溴-9-氟-3-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到14 mg(16%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲氧基乙基胺基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=427。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.60(s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),5.53(s,1H),5.12-5.03(m,1H),4.08(s,2H),3.70-3.62(m,1H),3.33(t,J=5.6 Hz,2H),3.20(s,3H),3.16-3.04(m,2H),2.59(t,J=5.6 Hz,2H),1.69-1.61(m,2H),1.50(s,6H)。
實例416
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反應，得到粗10-溴-9-氟-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使此中間物與(2R)-2-(5-甲基 異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到11 mg(10%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=545；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=7.5 Hz,1H),7.90(s,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.29(d,J=10.1 Hz,1H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),6.37(s,1H),4.85-4.76(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.15-3.05(m,2H),2.42(s,3H),1.83(s,3H),1.77-1.68(m,2H),1.10(s,6H)。
實例417
合成3-[(環丙烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
將10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(50 mg)添加至乙酸銨於乙醇(2.7 mL)中之飽和溶液中，屆時添加氰基硼氫化鈉(3當量)及30%氨水溶液(1 mL)。在回流下攪拌混合物1小時，直至藉由LC-MS將反應視為完成。冷卻反應物至室溫，濃縮至乾燥，且懸浮於甲醇中。將漿液加載於biotage scx-2筒上，用甲醇沖洗，接著用含4 N氨之甲醇溶液溶離粗3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，且濃縮至橙色油狀物。類似於實例2所述，使粗中間物與環丙烷甲酸反應，得到粗10-溴-3-(環丙烷甲醯胺基甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H- 5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到12 mg(33%)3-[(環丙烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=437；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.6 Hz,1H),8.37(t,J=5.3 Hz,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),4.94-4.84(m,1H),4.74(d,J=5.2 Hz,2H),3.72-3.59(m,1H),3.15-3.00(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.50(s,6H),0.72-0.66(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
實例418
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與N-(甲氧基乙基)甲胺反應，得到10-溴-9-氟-3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到24 mg(26%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔 基)-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=441。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.7 Hz,1H),7.61(s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),7.05(s,1H),5.53(s,1H),5.16-5.06(m,1H),3.96(s,2H),3.71-3.61(m,1H),3.35(t,J=5.9 Hz,3H),3.18(s,3H),3.15-3.03(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.17(s,3H),1.68-1.60(m,2H),1.50(s,6H)。
實例419
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(75 mg)與DL-3-羥基吡咯啶反應，得到10-溴-9-氟-3-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到2.8 mg(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=439。
實例420
合成9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(2S)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反應，得到7.7 mg(9%)9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=450。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.08(q,J=4.5 Hz,1H),8.60(d,J=8.5 Hz,1H),8.58-8.53(m,1H),8.38(s,1H),7.85(td,J=7.6,1.8 Hz,2H),7.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.02(d,J=10.6 Hz,1H),6.38(s,1H),5.04-4.93(m,2H),4.58-4.50(m,2H),2.80(d,J=4.5 Hz,3H),1.83(s,3H)。
實例421
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反應，得到8.9 mg(10%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=450。
實例422
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(0.3 g)與丙酮反應，得到10-溴-9-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物反應，得到10-溴-9-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其以粗物質形式與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到23 mg(7%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=398。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=7.6 Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.23(d,J=10.1 Hz,1H),5.52(s,1H), 5.41-5.31(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.18-3.04(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.51(d,J=10.6 Hz,12H)。
實例423
合成3-[(2-氯苯基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(0.3 g)與2-氯苯甲基溴反應，得到10-溴-3-(2-氯苯甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物反應，得到10-溴-3-(2-氯苯甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序E，使其以粗物質形式與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到13 mg(3%)3-[(2-氯苯基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=464；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.65(dd,J=7.7,1.7 Hz,1H),5.54(s,1H),4.59(s,2H),4.54-4.43(m,1H),3.69-3.55(m,1H),3.02-2.88(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.51(s,6H)。
實例424
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到29 mg(48%)10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=379；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.53(q,J=4.5 Hz,1H),8.78(s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.31-7.26(m,2H),6.10-6.03(m,1H),5.45(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.17-3.05(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),1.73-1.58(m,2H),1.50(s,6H)。
實例425
合成10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到17 mg(26%)10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=405；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.53(q,J=4.6 Hz,1H),8.78(d,J=1.5 Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.34-7.24(m,2H),6.12-6.03(m,1H),5.31(s,1H),3.72-3.59(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),2.06-1.56(m,9H)。
實例426
合成10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例6中所述之條件，使10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(2.5 g)反應，得到10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸甲酯。接著使此中間物經受一般程序N中之條件，得到1.58 g 10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸。類似於實例2中所述之條件，使此中間物接著與N-甲胺鹽酸鹽反應，得到500 mg呈淡黃色固體狀之10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
實例427
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到37 mg(37%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=397。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.60(q,J=4.6 Hz,1H),8.83(d,J=7.6 Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(s,1H),7.29(d,J=10.1 Hz,1H),6.17-6.04(m,1H),5.53(s,1H),3.74-3.59(m,1H),3.22-3.03(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),1.75-1.62(m,2H),1.51(s,6H)。
實例428
合成10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於合成10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(30 g)反應，得到29.6 g呈暗橙色固 體狀之10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
實例429
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反應，得到粗10-溴-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使此中間物與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到39 mg(24%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=527。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.29(s,2H),6.97(s,1H),6.50(s,1H),6.37(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.76-3.60(m,1H),3.16-2.98(m,2H),2.42(s,3H),1.82(s,3H),1.74-1.66(m,2H),1.10(s,6H)。
實例430
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(1 g)與碘甲烷反應，得到10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物(0.3 g)反應，得到10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使144 mg此粗中間物直接與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到8.9 mg(5%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=422。
實例431
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到12 mg(11%)9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=423。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.61(q,J=4.5 Hz,1H),8.84(d,J=7.6 Hz,1H),8.29(s,1H),7.74(s,1H),7.29(d,J=10.0 Hz,1H),6.25-5.98(m,1H),5.39(s,1H),3.80-3.55(m,1H),3.22-3.03(m,2H),2.78(d,J=4.5 Hz,3H),2.08-1.83(m,4H),1.83-1.60(m,6H)。
實例432
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(144 mg)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到28 mg(16%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=421。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),6.98(s,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),4.93-4.77(m,1H),3.75-3.62(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.52(s,4H), 2.41(s,2H),1.82(s,3H),1.78-1.63(m,2H)。
實例433
合成9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
經由一般程序F，使9-溴-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，繼而進行一般程序M，得到87 mg(43%)9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。M+1=384。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.63-8.58(m,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.30(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.37(s,1H),4.39-4.32(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.38-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.24-2.14(m,1H)。
實例434
合成10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
對10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(5 g)進行一般程序K(C-H鹵化)，得到5 g呈黃色固體狀之10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.64(s,1H),7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(d,J=8.1 Hz,1H),5.18(dd,J=10.5,6.5 Hz,1H),3.81(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.22-3.12(m,2H),1.75-1.67(m,2H)。
實例435
合成10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
對10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(1 g)進行一般程序K(C-H鹵化)，得到1.23 g呈棕綠色固體狀之10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。
實例436
合成10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
對10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯(1 g)進行一般程序K(C-H鹵化)，得到1.37 g呈暗棕色固體狀之10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。
實例437
合成10-[(3S)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反應，得到3.4 mg(6.1%)10-[(3S)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=432.0。
實例437.1
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(2R)-2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化後得到15 mg(19.0%)10-[(3R)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丁-1-炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=442.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.50(q,J=4.6 Hz,1H),8.77(d,J=1.5 Hz,1H),8.60-8.52(m,1H),8.21(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.78(d,J=7.9 Hz,1H),7.71(s,1H),7.36-7.26(m,3H),6.34(s,1H),6.11-5.98(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.78(d,J=4.5 Hz,3H),1.83(s,3H),1.70-1.60(m,2H)。
實例438
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化後得到102 mg(56.4%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(3-甲 基異噁唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=407.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.5 Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.32(d,J=10.2 Hz,1H),7.09(s,1H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),4.97-4.84(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.17-3.03(m,2H),2.25(s,3H),1.83(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。
實例439
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2-第三丁氧基羰基-5-甲基-吡唑-3-基)酸反應，得到粗10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化後得到5.8 mg(6.6%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。M+1=478。
實例440
合成3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例4所述，使10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇反應，得到粗10-溴-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。經由一般程序E，使10-溴-3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，逆相純化後得到20 mg(14.5%)3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=486。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.26(s,2H),6.97(s,1H),5.31(s,1H),4.87-4.77(m,1H),4.68(s,1H),4.07(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.13-3.02(m,2H),2.00-1.85(m,4H),1.81-1.65(m,6H),1.10(s,6H)。
實例441
合成9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序G，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2S)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化後得到93 mg(51.4%)9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=407.0。
實例442
合成10-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
如一般程序G所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，逆相純化及對掌性分離後得到114 mg及146 mg(55%總產率)。
M+1=377.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.33-7.24(重合多重峰，2H),7.08(s,1H),6.44(s, 1H),4.97-4.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.41-3.33(m,J=3.2 Hz,5H),3.14-3.02(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.39(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.70-1.62(m,2H)。
實例443
合成9-氟-10-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
如一般程序G所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，逆相純化及對掌性分離後得到146 mg及144 mg(61%總產率)。
M+1=395.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(s,1H),4.99-4.80(m,1H),3.79-3.64(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.75-1.62(m,2H)。
實例444
合成9-氟-3-(甲醯胺基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
使3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺懸浮於N,N-二甲基甲醯胺中隔夜，萃取處理後形成粗10-溴-9-氟-3-(甲醯胺基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(甲醯胺基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到6.4 mg(3.2%)9-氟-3-(甲醯胺基甲基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=397.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.5 Hz,1H),8.42-8.32(m,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.26(d,J=10.2 Hz,1H),7.20(s,1H),5.53(s,1H),4.98-4.90(m,1H),4.74(d,J=5.5 Hz,2H),3.71-3.63(m,1H),3.15-3.03(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.50(s,6H)。
實例445
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(144 mg)與(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇反應，得到18 mg(19%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=418.0。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.65(d,J=7.5 Hz,1H),7.51(d,J=4.9 Hz,1H),7.48(s,1H),7.23(d,J=10.1 Hz,1H),6.96(s,1H),6.23(s,1H),4.89-4.78(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.17-3.02(m,1H),2.52(s,3H),1.89(s,3H),1.73-1.63(m,2H)。
實例446
合成9-氟-3-(1-羥基環丁基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(0.3 g)與環丁酮反應，得到10-溴-9-氟-3-(1-羥基環丁基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物反 應，得到10-溴-9-氟-3-(1-羥基環丁基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其以粗物質形式與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到5.2 mg(5.1%)9-氟-3-(1-羥基環丁基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=410.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=7.7 Hz,1H),7.59(s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),7.13(s,1H),5.78(s,1H),5.53(s,1H),5.09-5.00(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.70-1.63(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.50(s,6H)。
實例447
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到8.9 mg(8.3%)9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=424.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=7.6 Hz,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.23(d,J=10.0 Hz, 1H),5.38(s,1H),5.37-5.32(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.18-3.07(m,2H),2.00-1.87(m,4H),1.82-1.64(m,7H),1.53(s,6H)。
實例448
合成9-氟-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-9-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，逆相純化及對掌性分離後得到16.3及17.4 mg(29.4%總產率)。
M+1=453；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=7.5 Hz,1H),8.14-8.08(m,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J=10.0 Hz,1H),6.51(s,1H),5.41-5.32(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.42-3.29(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.40(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.53(s,6H)。
實例449
合成9-氟-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮 呯-2-甲醯胺
經由一般程序E，使10-溴-9-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到55 mg(47%)9-氟-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=465.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=7.5 Hz,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J=10.0 Hz,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),5.43-5.30(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.20-3.06(m,2H),2.41(s,3H),1.83(s,3H),1.74-1.64(m,2H),1.53(s,6H)。
實例450
合成9-氟-10-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-9-氟-3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(144 mg)與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，逆相純化及對掌性分離後得到20 mg及17 mg(26%總產率)。M+1=409；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=7.5 Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J=10.1 Hz,1H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),4.89-4.80(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.15-3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.52(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.73-1.65(m,2H)。
實例451
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(0.3 g)與氧雜環丁烷-3-酮反應，得到10-溴-9-氟-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物反應，得到10-溴-9-氟-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其以粗物質形式與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到23 mg(51.1%)9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-(3-羥基氧雜環丁烷-3- 基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=412；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.6 Hz,1H),7.71(s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),7.15(s,1H),6.55(s,1H),5.53(s,1H),4.92(d,J=7.4 Hz,2H),4.66(d,J=7.4 Hz,2H),4.41-4.31(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.15-3.02(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.50(s,6H)。
實例452
合成3-[1-(環丙烷羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(0.3 g)與3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯反應，得到10-溴-3-(1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。經由一般程序L，使此粗中間物反應，接著在室溫下用含4 N HCl之二噁烷(5當量)脫除保護基，得到10-溴-9-氟-3-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-3-(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與環丙烷甲酸反應，得到粗10-溴-3-(1-(環 丙烷羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其接著與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到7.9 mg(71.8%)3-[1-(環丙烷羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=479；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.76(s,1H),7.26(d,J=10.1 Hz,1H),7.21(s,1H),6.67(s,1H),5.53(s,1H),4.74(d,J=9.8 Hz,1H),4.69-4.62(m,1H),4.43(d,J=9.7 Hz,1H),4.27(d,J=10.8 Hz,1H),4.06(d,J=10.8 Hz,1H),3.72-3.60(m,1H),3.19-3.07(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.50(s,6H),0.74-0.58(m,4H)。
實例453
合成3-[(環丁烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與環丁烷甲酸反應，得到粗10-溴-3-(環丁烷甲醯胺基甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到12 mg(29.3%)3-[(環丁烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞 甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=451；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=7.6 Hz,1H),8.00(t,J=5.3 Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),7.17(s,1H),5.53(s,1H),4.89-4.81(m,1H),4.74(d,J=5.3 Hz,2H),3.70-3.61(m,1H),3.12-3.02(m,2H),3.01-2.92(m,1H),2.16-2.06(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.50(s,6H)。
實例454
合成10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，逆相純化後得到48 mg(58%)10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=391.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.56(q,J=4.7 Hz,1H),8.82(d,J=1.7 Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.36-7.27(m,2H),6.12-6.05(m,1H),5.87(s,1H),3.71-3.63(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),2.46-2.37(m,2H),2.29-2.18(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.71-1.61(m,2H)。
實例455
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并 [1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-9-氟-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，得到26 mg(25%)9-氟-10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=399；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.11(q,J=4.6 Hz,1H),8.66(d,J=8.4 Hz,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),5.92(s,1H),5.03-4.96(m,2H),4.58-4.51(m,2H),2.81(d,J=4.5 Hz,3H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.88-1.73(m,2H)。
實例456
合成3-[(環丙烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
經由一般程序F，使10-溴-3-(環丙烷甲醯胺基甲基)-9-氟-6,7-二 氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到7.7 mg(16.4%)3-[(環丙烷羰基胺基)甲基]-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=504；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=7.6 Hz,1H),8.37(t,J=5.3 Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.74(d,J=5.2 Hz,2H),3.71-3.64(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.41(s,3H),1.83(s,2H),1.68-1.61(m,2H),1.60-1.53(m,1H),0.72-0.66(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。
實例457
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
如一般程序F所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，得到13 mg(12.4%)9-氟-10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=352.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.28(d,J=10.2 Hz,1H),7.09(s,1H),5.96(s,1H),4.96-4.87(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.46-2.35(m, 2H),2.31-2.19(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.69(d,J=11.6 Hz,2H)。
實例458
合成3-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與特戊酸反應，得到粗10-溴-9-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到15 mg(37%)3-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=453.3。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(t,J=5.2 Hz,1H),7.70(s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),4.83-4.66(m,3H),3.72-3.56(m,1H),3.11-2.98(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.07(s,9H)。
實例459
合成9-氟-3-[[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-羥基-1-環丙烷甲酸反應，得到粗10-溴-9-氟-3-((1-羥基環丙烷甲醯胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到13 mg(32%)9-氟-3-[[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=453.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.6 Hz,1H),8.04(t,J=6.0 Hz,1H),7.72(s,1H),7.25(d,J=10.3 Hz,2H),6.22(s,1H),5.53(s,1H),5.13-5.04(m,1H),4.66(d,J=6.0 Hz,2H),3.72-3.60(m,1H),3.16-3.01(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.06-0.96(m,2H),0.87-0.76(m,2H)。
實例460
合成3-[[(2,2-二氟環丙烷羰基)胺基]甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使3-(胺基甲基)-10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2,2-二氟環丙烷甲酸反應，得到粗10-溴-3-((2,2-二氟環丙烷甲醯胺基)甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，經由一般程序F，使其直接與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到14 mg(33%)3-[[(2,2-二氟環丙烷羰基)胺基]甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=473.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.6 Hz,1H),8.65(t,J=5.3 Hz,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),7.22(s,1H),5.53(s,1H),4.92-4.85(m,1H),4.80(t,J=5.0 Hz,2H),3.70-3.61(m,1H),3.13-2.97(m,2H),2.63-2.55(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.69-1.58(m,2H),1.50(s,6H)。
實例461
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
如一般程序F所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，得到19.2 mg(24.6%)9-氟-10-[2-(1-羥基環丁 基)乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=409.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.63(q,J=4.6 Hz,1H),8.87(d,J=7.6 Hz,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.30(d,J=10.0 Hz,1H),6.18-6.07(m,1H),5.95(s,1H),3.74-3.61(m,1H),3.19-3.04(m,2H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),2.46-2.39(m,2H),2.32-2.20(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.73-1.63(m,2H)。
實例462
合成10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
如一般程序F所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，得到63 mg(60%)10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=334.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),7.83(s,1H),7.53(s,1H),7.28(s,2H),7.09(s,1H),5.88(s,1H),4.97-4.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.14-3.01(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.61(m,2H)。
實例463
合成10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
如一般程序F所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環丁醇反應，得到48 mg(46.2%)10-[2-(1-羥基環丁基)乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=381.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.08(q,J=4.5 Hz,1H),8.57(d,J=2.2 Hz,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.5 Hz,1H),5.83(s,1H),5.04-4.90(m,2H),4.58-4.47(m,2H),2.81(d,J=4.6 Hz,3H),2.45-2.35(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.85-1.74(m,2H)。
實例464
合成3-[[乙醯基(異丙基)胺基]甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例2所述，在未作關鍵性修改下，使9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((異丙基胺基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與乙酸反應，得到20 mg(61%)3-[[乙 醯基(異丙基)胺基]甲基]-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。M+1=453.3。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.6 Hz,1H),7.73(s,1H),7.25(d,J=10.0 Hz,1H),7.19(s,1H),5.53(s,1H),5.24(s,2H),4.94-4.83(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.11-2.96(m,2H),2.12(s,3H),1.69-1.58(m,2H),1.50(s,6H),0.98(d,J=6.8 Hz,6H)。
實例465
合成10-溴-9-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
向20 mL密封管中置放10-溴-9-氟-2-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯(300 mg，0.77 mmol，1.00當量)、甲醛(37%，於水中，312 mg，4.00當量)及吡咯啶(332 mg，4.67 mmol，6.00當量)於乙酸(4 mL)中之懸浮液。在120℃下攪拌所得混合物3小時。冷卻反應混合物，接著用二氯甲烷及飽和氯化銨溶液萃取。接著乾燥有機層，過濾且濃縮，得到橙色油狀物。將該油狀物溶於甲醇中且進行音波處理直至固體析出，藉由過濾收集，得到338 mg淡黃色固體。藉由濃縮所得母液且用水濕磨另外得到440 mg淡橙色固體，10-溴-9-氟-2-碘-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯之總產率為65%。類似於實例10所述，在非關鍵性修改下，製備10-溴-9-氟-3- (吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺，得到580 mg(90%)10-溴-9-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5.6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。
實例466
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到9.8 mg(10.4%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。M+1=481.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=8.5 Hz,1H),7.58(s,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J=10.4 Hz,1H),6.75(s,1H),4.57-4.45(m,4H),4.07(s,2H),2.62(s,3H),2.49-2.43(m,4H),1.85(s,3H),1.70-1.62(m,4H)。
實例467
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到26 mg(28%)9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。M+1=480.3。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.06(s,1H),7.58(s,1H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),7.08-7.02(m,2H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),4.75(d,J=5.4 Hz,2H),4.63-4.54(m,4H),3.48-3.43(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.41(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.82(s,3H)。
實例468
合成9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-9-氟-3-(吡 咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到3 mg(3.3%)9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。M+1=468.2。
實例469
合成10-溴-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
類似於實例8所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(4 g)與甲酸乙酯反應，得到3.2 g(74%)呈黃色固體狀之10-溴-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。
實例470
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-[(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
對10-溴-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸酯進行一般程序O(酮/醛還原)，得到粗10-溴-3-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。向反應燒瓶中置放10-溴-3-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(1當量)、2-甲基苯并咪唑(1.05當量)及三苯基膦(1.20當量)於四氫呋喃中之溶液。此後在0℃下、於攪拌下逐滴添加含偶氮二甲酸二第三丁酯(1.1當量)之四氫呋喃(1.0 mL)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。用二氯甲烷及飽和氯化銨萃取所得混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到114 mg(43%)呈淡黃色油狀之10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。對10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸酯進行一般程序L，得到89 mg(81%)呈白色固體狀之10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-3-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到6.8 mg(15.1%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-[(2-甲基苯并咪唑-1-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=521.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=1.8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.38(s,1H),7.27(dd,J=7.8,1.8 Hz,1H),7.21(d,J=7.9 Hz,1H),7.15-7.02(m,3H),6.44(s,1H),6.01(s,2H),4.55-4.46(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.79-2.70(m,2H),2.52(s,3H),2.44-2.42(m,1H),2.24- 2.16(m,1H),1.38-1.30(m,2H)。
實例471
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於實例7所述，使10-溴-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與吡咯啶反應，得到320 mg(70%)呈白色固體狀之10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。對10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯進行一般程序L，得到130 mg(47%)10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到14 mg(19%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=460；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=1.3 Hz,1H),7.56(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.03(s,1H),6.43(s,1H),5.17-5.08(m,1H),4.08(s,2H),3.70-3.64(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,4H),2.26-2.14(m,1H),1.67- 1.58(m,5H)。
實例472
合成4,4-二氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到粗(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯。對粗(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯進行一般程序M，得到21.2 mg(38%)4,4-二氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。M+1=420；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),8.63(d,J=2.2 Hz,1H),8.15(s,1H),7.49(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.24(d,J=8.4 Hz,1H),6,43(s,1H),4.76(t,J=10.6 Hz,2H),3.43-3.29(m,2H),2.81(s,2H),2.46(ddd,J=12.8,6.4,5.1 Hz,1H),2.26-2.15(m,1H)。
實例473
合成3-環丙基-9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6-二氫咪唑[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-3-環丙基-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到14.2 mg(31%)3-環丙基-9-氟-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6-二氫咪唑[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。M+1=425.0。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=8.5 Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(d,J=10.6 Hz,1H),6.93(s,1H),6.46(s,1H),4.59-4.43(m,4H),3.42-3.28(m,2H),2.80(s,3H),2.49-2.38(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.03-0.93(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。
實例474
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4.4 mg(9%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6-二氫咪唑并 [1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。M+1=424.0。
實例475
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到56 mg(48.3%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
M+1=435；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.2 Hz,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),7.42(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.09(d,J=8.5 Hz,1H),6.4.1(s,1H),4.61-4.48(m,4H),3.40-3.30(m,2H),2.80(s,2H),2.50-2.38(m,1H),2.24-2.12(m,1H)。
實例476
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-異丙基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-3-甲酸與2-胺基丙烷反應，得到112 mg(67%)10-溴-N3-異丙基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-異丙基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到16 mg(12.2%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-異丙基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=452；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.21(d,J=6.9 Hz,1H),8.55(d,J=2.2 Hz,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.39(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),6.39(s,1H),5.02-4.95(m,2H),4.55-4.48(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.39-3.32(m,1H),2.80(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.17(d,J=6.6 Hz,6H)。
實例477
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-2-胺甲醯基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-3-甲酸與四氫-哌喃-4-基胺 鹽酸鹽反應，得到117 mg(63%)10-溴-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到14 mg(11%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=494；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.42(d,J=7.0 Hz,1H),8.56(d,J=2.2 Hz,1H),8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),6.39(s,1H),5.02-4.95(m,2H),4.55-4.48(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.52-3.4.1(m,2H),3.40-3.31(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.80(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.54-1.40(m,2H)。
實例478
合成3-[(2-氯苯氧基)甲基]-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
向10-溴-3-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯於二氯甲烷(1當量)中之溶液中添加三溴化磷。在室溫下攪拌20分鐘後，用飽和氯化銨溶液萃取反應物，且乾燥有機層， 過濾並濃縮，得到粗10-溴-3-(溴甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。向含此中間物之N,N-二甲基甲醯胺溶液(5 mL/mmol)中添加2-氯苯酚(2當量)及碳酸絕(1.5當量)。在50℃攪拌反應物，且藉由LC-MS監測直至完成，此後用二氯甲烷及飽和氯化銨溶液萃取反應混合物，且乾燥有機層，過濾並濃縮，得到147 mg(59%)粗10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。對10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯進行一般程序L，得到124 mg(91%)10-溴-3-((2-氯苯氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使其中50 mg直接與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到31 mg(55.4%)3-[(2-氯苯氧基)甲基]-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=517；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(t,J=1.1 Hz,1H),7.78(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.35-7.21(m,4H),6.95(td,J=7.6,1.3 Hz,1H),6.43(s,1H),5.74(s,2H),5.12-4.96(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.68-1.60(m,2H)。
實例479
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-3-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到12 mg(16%)10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(吡咯啶-1-基甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
M+1=472；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),8.27(s,1H),7.56(s,1H),7.27(d,J=1.0 Hz,2H),7.02(s,1H),6.36(s,1H),5.19-5.04(m,1H),4.08(s,2H),3.72-3.61(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.47-2.42(m,4H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.68-1.55(m,6H)。
實例480
合成8-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-d][1]苯并氧呯-2-甲醯胺
對9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲酸甲酯進行一般程序L，得到484 mg 9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲醯胺，定量產率。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲醯胺(0.1 g)與 (2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到50 mg(41%)8-氟-9-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-d][1]苯并氧呯-2-甲醯胺。M+1=413；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.70(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J=10.4 Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(d,J=1.0 Hz,1H),4.34(t,J=5.6,4.5 Hz,2H),3.18(t,J=5.1 Hz,2H),2.41(d,J=1.0 Hz,3H),1.80(s,3H)。
實例481
合成8-氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-d][1]苯并氧呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到(R)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲酸甲酯。對粗(R)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]噻吩并[2,3-d]氧呯-2-甲酸甲酯進行一般程序M，得到26 mg(21%)8-氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫噻吩并[3,2-d][1]苯并氧呯-2-甲醯胺。
M+1=401；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.71(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H), 6.51(s,1H),4.34(t,J=5.6,4.5 Hz,2H),3.42-3.25(m,3H),3.18(t,J=5.1 Hz,2H),2.80(s,2H),2.51-2.40(m,1H),2.24-2.13(m,1H)。
實例482
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-哌啶-2-酮反應，得到22 mg(25.3%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙炔基]-N3-四氫哌喃-4-基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=508；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.43(d,J=7.0 Hz,1H),8.54(d,J=2.2 Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(s,1H),7.39(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.06(d,J=8.5 Hz,1H),6.02(s,1H),5.02-4.94(m,2H),4.55-4.49(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.89-3.81(m,3H),3.52-3.40(m,3H),3.36-3.32(m,1H),2.86(s,3H),1.90-1.83(m,4H),1.51-1.43(m,3H)。
實例483
合成4,4,8-三氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺
對9-溴-8-氟-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯進行一般程序P，得到400 mg(95%)9-溴-4,4,8-三氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4,4,8-三氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到(R)-4,4,8-三氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯。對粗(R)-4,4,8-三氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯進行一般程序P，得到190 mg(44.4%)4,4,8-三氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲醯胺。M+1=438.0。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(s,1H),8.71(d,J=8.3 Hz,1H),8.15(s,1H),7.28(d,J=10.0 Hz,1H),6.51(s,1H),4.81(t,J=10.4 Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.47-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
實例484
合成(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4,4-二氟-9-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4,4-二氟-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-2-酮反應，得到4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯。對粗4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯進行一般程序M，逆相純化及對掌性分離後得到8.1 mg及28.5 mg(53%總產率)。M+1=406.0。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.63(d,J=2.2 Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.50(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.25(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),4.76(t,J=10,6 Hz,2H),3.28-3.22(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
實例485
合成(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.11 g)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸甲酯，使其直接經受一般程序M中所述之條件，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到5 mg及5.6 mg(9%總產率)。未確定各異構體之4-羥基取代位置處之絕對立體化學。M+1=414.0。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.2 Hz,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.34(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J=11.8 Hz,1H),4.01(d,J=11.8 Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.57(s,3H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.2 Hz,1H),8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.34(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),4.21(d,J=11.7 Hz,1H),4.01(d,J=11.7 Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.23-2.15(m,1H),1.57(s,3H)。
實例486
合成(R)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-4-氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序P所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4-羥基-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯反應，得到142 mg(94%)9-溴-4-氟-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4-氟-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4-氟-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到29 mg及30 mg(37%總產率)。未確定各異構體之4-氟取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=2.1 Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.43(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.41(d,J=1.5 Hz,1H),6.30-6.15(m,1H),4.89-4.79(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.2 Hz,1H),8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.43(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.41(d,J=1.2 Hz,1H),6.32-6.14(m,1H),4.91-4.79(m,1H),4.28-4.12(m,1H),3.39-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.25-2.15(m,1H)。
實例487
合成(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔 基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
對9-溴-4-側氧基-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(0.37 g)進行一般程序O，得到280 mg(75%)9-溴-4-羥基-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4-羥基-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯(128 mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4-羥基-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到25 mg及7.9 mg(26%總產率)。未確定各異構體之4-羥基取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.2 Hz,1H),8.44(s,1H),7.87(s,1H),7,34(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.09(d,J=8.3 Hz,1H),6.38(s,1H),6.35(d,J=7.3 Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.23-2.15(m,1H)。
未收集化合物2之分析資料。
實例488
合成(S)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙 炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
對9-溴-8-氟-4-側氧基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯進行一般程序酮/醛還原，得到141 mg(94%)9-溴-8-氟-4-羥基-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序P所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-羥基-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯反應，得到105 mg(74%)9-溴-4,8-二氟-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4,8-二氟-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(105 mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4-羥基-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4,5-二氫-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸甲酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到14.2 mg及12.4 mg(24%總產率)。未確定各異構體之4-氟取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=8.4 Hz,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.19(d,J=10.2 Hz,1H),6.49(s,1H),6.31-6.16(m,1H),4.93-4.81(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.41-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.27-2.17(m,1H)。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,J=8.3 Hz,1H),8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.19(d,J=10.2 Hz,1H),6.49(s,1H),6.31- 6.16(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.35-4.20(m,1H),3.39-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.26-2.18(m,1H)。
實例489
合成(R)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於合成4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并{e}薁-2-甲酸醯胺所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-側氧基-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(415 mg)與溴化甲基鎂反應，得到9-溴-8-氟-4-羥基-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-羥基-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(272 mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到8-氟-4-羥基-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到23.3 mg及27.4 mg(17.4%總產率)。未確定各異構體之4-羥基取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=8.5 Hz,1H), 8.52(s,1H),7.90(s,1H),7.10(d,J=10.3 Hz,1H),6.51(s,1H),6.30(s,1H),4.24(d,J=11.8 Hz,1H),4.06(d,J=11.8 Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.56(s,3H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=8.5 Hz,1H),8.52(s,1H),7.90(s,1H),7.10(d,J=10.3 Hz,1H),6.52(s,1H),6.31(s,1H),4.24(d,J=11.8 Hz,1H),4.06(d,J=11.8 Hz,1H),3.44-3.39(m,2H),2.80(s,3H),2.49-2.40(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.56(s,3H)。
實例490
合成(S)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序P所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-羥基-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(170 mg)反應，得到130 mg(76%)9-溴-4,8-二氟-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-4,8-二氟-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(122 mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到4,8-二氟-9-[2- [(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4-甲基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到7.2 mg及6.9 mg(11%總產率)。未確定各異構體之4-氟取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.18(d,J=10.1 Hz,1H),6.49(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.42-4.29(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.42(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.79(d,J=20.5 Hz,3H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=8.3 Hz,1H),8.61(s,1H),8.00(s,1H),7.18(d,J=10.1 Hz,1H),6.49(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.43-4.28(m,1H),3.41-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.79(d,J=20.5 Hz,3H)。
實例491
合成N3-環丙基-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸與環丙胺反應，得到141 mg(85%)10-溴-N3-環丙基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-環丙基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑 并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到29 mg(18%)N3-環丙基-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=460；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.79(d,J=4.3 Hz,1H),8.80(d,J=1.6 Hz,1H),8.23(s,1H),7.73(s,1H),7.37-7.28(m,2H),6.43(s,1H),6.15-6.06(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.40-3.33(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.81(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.71-1.61(m,2H),0.76-0.69(m,2H),0.53-0.46(m,2H)。
實例492
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-異丙基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於實例2所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-甲酸與異丙基胺反應，得到166 mg(99%)10-溴-N3-異丙基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-異丙基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到43 mg(23%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡 咯啶-3-基]乙炔基]-N3-異丙基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=462.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.77(d,J=7.1 Hz,1H),8.81(d,J=1.6 Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.37-7.27(m,2H),6.22-6.12(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.40-3.31(m,2H),3.17-3.05(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.08(s,1H),1.70-1.62(m,2H),1.16(d,J=6.6 Hz,6H)。
實例493
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使10-溴-N3-甲基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到44 mg(32%)10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-N3-甲基-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2,3-二甲醯胺。
M+1=434；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.51(q,J=4.5 Hz,1H),8.81(d,J=1.6 Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.39-7.26(m,2H),6.44(s,1H),6.13-6.00(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.78(d,J=4.6 Hz,3H),2.49-2.41 (m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.69-1.62(m,2H)。
實例494
合成(S)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，使9-溴-8-氟-4-羥基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到12.9 mg及17.1 mg(22%總產率)。未確定各異構體之4-羥基取代位置處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.66(d,J=8.5 Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.08(d,J=10.4 Hz,1H),6.47(s,1H),6.38(d,J=7.1 Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.21-4.14(m,1H),3.41-3.34(m,211),2.80(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.26-2.17(m,1H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.66(d,J=8.5 Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(s,1H),7.08(d,J=10.3 Hz,1H),6.47(s,1H),6.38(d,J=7.1 Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.22-4.12(m, 1H),3.43-3.29(m,2H),2.80(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.27-2.15(m,1H)。
實例495
合成10-[3-羥基-3-(5-甲基噁唑-2-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基噁唑-2-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
如一般程序G所述，在未作關鍵性修改下，使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-(5-甲基噁唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，逆相純化及對掌性分離後得到79 mg及32 mg(73%總產率)。未確定各異構體之炔丙醇立體中心處之絕對立體化學。
化合物1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=8.5 Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J=10.3 Hz,1H),6.45(s,1H),6.20(s,1H),4.45(d,J=12.1 Hz,1H),4.02(d,J=12.0 Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.03-1.94(m,1H),0.99(d,J=6.8 Hz,3H),0.89(d,J=7.0 Hz,3H)。
化合物2 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=8.5 Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J=10.3 Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(s,1H),4.45(d,J=12.0 Hz,1H),4.02(d,J=12.0 Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.04-1.94(m,1H),0.99(d,J=6.8 Hz,3H),0.89(d,J=6.9 Hz,3H)。
實例496
合成(S)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-異丙基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-異丙基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於合成4-羥基-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-4-甲基-4,5-二氫-6-氧雜-3-硫雜-1-氮雜-苯并{e}薁-2-甲酸醯胺所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-側氧基-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(133 mg)與溴化異丙基鎂反應，得到9-溴-8-氟-4-羥基-4-異丙基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯。類似於一般程序F所述，在非關鍵性修改下，使9-溴-8-氟-4-羥基-4-異丙基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯(80 mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應，得到8-氟-4-羥基-9-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4-異丙基-5H-[1]苯并氧呯并[5,4-d]噻唑-2-甲酸乙酯，對其直接進行一般程序M，逆相純化、繼之以對掌性分離後得到12 mg及13 mg(29%總產率)。未確定各異構體之4-羥基取代位置處之絕對立體化學。
M+1=460；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=8.5 Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.06(d,J=10.3 Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(s,1H),4.45(d,J=12.0 Hz,1H),4.02(d,J=12.0 Hz,1H),3.43- 3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.04-1.94(m,1H),0.99(d,J=6.8 Hz,3H),0.89(d,J=6.9 Hz,3H)。
實例497
合成10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使吡啶-3-甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺、肼反應，得到125 mg(24%產率)標題化合物。
實例498
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6-二氫咪唑并 [1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。藉由逆相HPLC純化粗物質，得到6.3 mg標題化合物(12.6%產率)。M+1=474.0。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 16.05-15.24(m,1H),9.31(s,1H),8.71(d,J=8.5Hz,1H),8.67(d,J=4.6 Hz,1H),8.57(br s,1H),8.43(d,J=8.2 Hz,1H),8.00(br s,1H),7.56(dd,J=7.8,4.9 Hz,1H),7.08(d,J=10.5 Hz,1H),5.56(s,1H),5.25-5.11(m,2H),4.70-4.63(m,2H),1.51(s,6H)。
實例499
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯與1-甲基吡唑-5-甲醛反應，得到219 mg(33%產率)標題化合物。
實例500
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸
根據合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯與氫氧化鋰反應，得到160 mg(87%產率)標題化合物。
實例501
合成(±)-10-溴-9-氟-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據實例2中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸與氯化銨反應，且藉由急驟層析純化，得到79 mg(50%產率)標題化合物。
實例502
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到12.9 mg標題化合物(35.6%產率)。M+1=440.0。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.02-7.91(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.28(d,J=1.9 Hz,1H),7.24(d,J=6.2 Hz,1H),7.01(d,J=10.6 Hz,1H),6.80(d,J=6.1 Hz,1H),5.88(d,J=1.8 Hz,1H),5.55(s,1H),4.65-4.51(m,1H),4.51-4.41(m,2H),4.41-4.30(m,1H),3.85(s,3H),1.49(s,6H)。
實例503
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-(2-吡啶基)丁-3-炔-2-醇反應，得到7.5 mg 標題化合物(6.3%產率)。M+1=403.1。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.64(d,J=7.6 Hz,1H),8.58(d,J=4.6 Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.57(br s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29(d,J=10.1 Hz,1H),7.11(br s,1H),6.47(s,1H),4.94-4.87(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.14-3.03(m,2H),1.83(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。
實例504
合成(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[c]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與3,5-二氟苯甲醛反應，得到291 mg(69%產率)標題化合物。
實例505
合成(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸
根據合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸之程序，類似地製備10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸。使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與氫氧化鋰反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例506
合成(±)-10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據實例2中之程序，類似地製備10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸與氯化銨反應，且藉由急驟層析純化，得到57 mg(45%產率)標題化合物。
實例507
合成(±)-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。
使10-溴-3-((3,5-二氟苯基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到25.7 mg標題化合物(45%產率)。M+1=472.1。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(br s,1H),7.47(br s,1H),7.18-7.06(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.98(d,J=10.6 Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),5.54(s,1H),4.58-4.49(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.11-3.92(m,1H),1.49(s,6H)。
實例508
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1- 基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。反應不繼續進行至完成。
實例509
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
將9-氟-10-(3-羥基-3-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺溶解於二氯甲烷(0.7 mL)及三氟乙酸(30當量，0.5 mL)中，且在室溫下攪拌6小時。藉由LC/MS觀測到完全脫除保護基。藉由逆相HPLC純化粗物質，得到1.1 mg(1.1%產率)標題化合物。M+1=393.1。
實例510
合成(R)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備(R)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇反應，得到58.1 mg(53%產率)。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到20.1 mg化合物1及19.6 mg化合物2。M+1=370.1。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.83(s,1H),7.56(br s,1H),7.29(d,J=10.2 Hz,1H),7.13(br s,1H),5.69(s,1H),4.94-4.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.44(d,J=9.7 Hz,1H),3.38(d,J=9.4 Hz,1H),3.38(s,3H),3.14-3.04(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.45(s,3H)。
實例511
合成(R)-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備(R)-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇反應，得到24.8 mg(30%產率)。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到5.9 mg化合物1及6.2 mg化合物2。未確定各異構體之絕對立體化學。M+1=422；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.57(d,J=8.5 Hz,1H),7.87(br s,1H),7.44(s,1H),7.40(br s,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J=10.5 Hz,1H),6.85(d,J=6.4 Hz,1H),6.57(d,J=6.3 Hz,1H),5.54(s,1H),4.58-4.37(m,3H),4.36-4.26(m,1H),3.75(s,3H),1.49(s,6H)。
實例512
合成(±)-10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸 甲酯與1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例513
合成(±)-10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸
根據合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸之程序，類似地製備10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,4]氧氮呯-2-甲酸。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與氫氧化鋰反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
合成10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據實例2中之程序，類似地製備10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲 醯胺。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸與氯化銨反應，且藉由急驟層析純化，得到134 mg(68%產率)標題化合物。
實例514
合成(±)-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(羥基)甲基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到11.3 mg標題化合物(19%產率)。M+1=436.1。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.58(d,J=8.5 Hz,1H),7.87(br s,1H),7.40(br s,1H),7.25(s,1H),6.99(d,J=10.5 Hz,1H),6.72(d,J=6.3 Hz,1H),6.52(d,J=6.2 Hz,1H),5.54(s,1H),4.58-4.25(m,4H),3.65(s,3H),2.06(s,3H),1.49(s,6H)。
實例515
合成(±)-10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯與4-甲基噻唑-5-甲醛反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例516
合成(±)-10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸
根據合成10-溴-9-氟-3-(羥基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸甲酯與氫氧化鋰反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例517
合成(±)-10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪 唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據實例2中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲酸與氯化銨反應，且藉由急驟層析純化，得到30.4 mg(15%產率)標題化合物。
實例518
合成(±)-9-氟-3-(羥基(4-甲基噻唑-5-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-(羥基(4-甲基噻唑-5-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-[羥基-(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到5.4 mg標題化合物(18%產率)。M+1=457,1。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.87(s,1H),8.58(d,J=8.3 Hz,1H), 8.01(br s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.00(d,J=10.5 Hz,1H),6.94(d,J=6.3 Hz,1H),5.54(s,1H),4.57-4.48(m,1H),4.48-4.36(m,2H),4.31-4.22(m,1H),2.25(s,3H),1.49(s,6H)。
實例519
合成10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺、羥胺鹽酸鹽反應，得到標題化合物，其未經純化即繼續使用。
實例520
合成3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1,2,4- 噁二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到26 mg標題化合物(28.6%產率)。M+1=438.0。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.63(d,J=8.3 Hz,1H),7.99(br s,1H),7.52(br s,1H),7.07(d,J=10.5 Hz,1H),5.56(s,1H),4.58-4.51(m,4H),2.28-2.19(m,1H),1.49(s,6H),1.19-1.09(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。
實例521
合成10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-3-碘-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺、肼反應。接著用二氯甲烷稀釋完成之反應物，且經矽藻土過濾，得到83 mg(31%產率)標題化合物。
實例522
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G，在稍作修改下，製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到5.5 mg(6.6%產率)。M+1=419.0。
實例523
合成10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺、羥胺鹽酸鹽反應，得到164 mg(56%產率)標題化合物。
實例524
合成3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序G，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇反應，得到8.0 mg標題化合物(9.9%產率)。M+1=448；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.78(d,J=7.5 Hz,1H),7.97(br s,1H),7.49(br s,1H),7.35(d,J=10.1 Hz,1H),5.60(s,1H),5.04-4.89(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.23-3.01(m,2H),2.23(tt,J=8.4,4.8 Hz,1H),1.82-1.66(m,211),1.51(s,6H),1.23-1.05(m,2H),1.05-0.92(m,2H)。
實例525
合成10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使 環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺、肼反應，得到標題化合物，其未經純化即繼續使用。
實例526
合成(±)-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到7.7 mg(9.2%產率)。M+1=463.2。
實例527
合成10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使吡啶-3-甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺、肼反應。接著用二氯甲烷稀釋完成之反應物，且經矽藻土過濾，得到37 mg(35%產率)標題化合物。
實例530
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[3-(3-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(3-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到17 mg標題化合物(44.6%產率)。M+1=484.0。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.27(s,1H),8.88 (d,J=7.6 Hz,1H),8.66(d,J=4.8 Hz,1H),8.56(br s,1H),8.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(br s,1H),7.55(dd,J=7.7,4.9 Hz,1H),7.34(d,J=10.0 Hz,1H),6.24(br s,1H),5.60(s,1H),3.77-3.68(m,1H),3.26-3.12(m,2H),1.89-1.72(m,2H),1.52(s,6H)。
實例531
合成10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺、肼反應。接著用二氯甲烷稀釋完成之反應物，且經矽藻土過濾，得到334 mg(70%產率)標題化合物。
實例532
合成(±)-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-(3,4-二羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到30 mg標題化合物(47.1%產率)。M+1=453.0。
實例533
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到17 mg標題化合物(26.3%產率)。M+1=467.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=8.3 Hz,1H),8.38(br s,1H),7.79(br s,1H),7.05(d,J=10.4 Hz,1H),5.66(s,1H),5.00-4.81(m,2H),4.65-4.52(m,2H),3.47-3.34(m,2H),3.37(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.45(s,3H),1.03-0.95(m,2H),0.93-0.87(m,2H)。
實例534
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與1-甲基吡唑-5-甲醛反應，得到342 mg(87%產率)標題化合物。
實例535
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反 應，得到131 mg(90%產率)標題化合物。
實例536
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到99.7 mg標題化合物(76.1%產率)。M+1=450.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.90(br s,1H),7.39(br s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.07(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=6.1 Hz,1H),5.68(d,J=1.8 Hz,1H),5.54(s,1H),5.17(td,J=6.7,4.2 Hz,1H),3.86(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.09-2.91(m,2H),1.75(dd,J=11.9,7.0 Hz,1H),1.63(dd,J=12.1,6.9 Hz,1H),1.51(s,6H)。
實例537
合成2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑
向5-溴-2-氟-苯甲醛(0.292 mL，500 mg，2.4629 mmol)於異丙醇(2.46 mL)及水(2.46 mL)中之溶液中添加乙酸銨(9.0當量，1760 mg，22.166 mmol)，繼而逐滴添加含乙二醛(40質量%)之H2O(約8.8 M)(1.6當量，0.45 mL，3.9407 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。藉由LC/MS觀測到起始物質完全消耗。用異丙醇稀釋反應混合物且過濾。在真空中濃縮濾液，接著用水及二氯甲烷萃取3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(含5-100% EtOAc與1%三乙胺之庚烷)純化粗物質，得到205.1 mg(35%產率)標題化合物。
實例538
合成(±)-10-溴-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯
在0℃下，向2-(5-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑(250 mg，1.0371 mmol)於二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.1當量，45.6 mg，1.1408 mmol)。在此溫度下攪拌反應物10分鐘，接著添加(+/-)-環氧丙烷(1.2當量，0.09 mL，1.2445 mmol)，且使混合物升溫至室溫。接著加熱反應物至95℃，維持6小時。冷卻反應混合物至室溫，且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取溶液3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(含5-100% EtOAc之庚烷)純化粗物質，得到188 mg(65%產率)橙色固體。
實例539
合成(±)-10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯
根據9-溴-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁，類似地製備10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。使10-溴-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯與N-碘代丁二醯亞胺反應，得到324 mg(90%產率)黃色固體。
實例540
合成10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯
根據9-溴-2,3-二碘-4,5-二氫-6-氧雜-1,3a-二氮雜-苯并[e]薁，類似地製備10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯。使10-溴-2,3-二碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯與溴化乙基鎂反應，得到169 mg(68%產率)米色固體。
實例541
合成(±)-10-溴-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯- 2-甲醯胺
根據實例10中之程序，類似地製備10-溴-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-2-碘-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯與一氧化碳及六甲基二矽氮烷反應，得到標題化合物，且未經進一步純化即以粗物質形式繼續使用。
實例542
合成(S)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備(S)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-6-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到87 mg標題化 合物之混合物(64.3%產率)。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到29 mg化合物1及30 mg化合物2。未確定各異構體之絕對立體化學。M+1=326.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=2.1 Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(br s,1H),7.29(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.12(br s,1H),6.99(d,J=8.4 Hz,1H),5.43(s,1H),4.59-4.46(m,2H),4.25(dd,J=14.8,8.2 Hz,1H),1.47(s,6H),1.40(d,J=6.4 Hz,3H)。
實例543
合成10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
向10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(140 mg，0.3035 mmol)於二氯甲烷(0.91 mL)中之溶液中依序添加三乙胺(4.0當量，0.171 mL，1.214 mmol)、甲烷磺醯氯(1.2當量，0.029 mL，0.3642 mmol)。在室溫下攪拌反應物直至LC/MS分析指示起始物質完全消耗。
接著在真空中濃縮溶液，且以粗物質形式用於下一步驟中。在配備有隔片蓋(septum cap)之小瓶中，將粗物質溶解於乙酸乙酯(2.72 mL)中。添加10%鈀/碳(0.18當量，58.32 mg，0.05480 mmol)，且用氮氣淨化小瓶。使氫氣球固定至小瓶，且用氫氣淨化小瓶5分鐘。接著在室溫下攪拌反應物1小時。LC/MS指示起始物質完全消耗。用DMF 稀釋溶液，且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到120 mg(89%產率，經2個步驟)粗物質且其未經進一步純化即繼續使用。
實例544
合成10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到66 mg(57%產率)標題化合物。
實例545
合成9-氟-10-(3-經基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基 苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到40.6 mg標題化合物(61.1%產率)。M+1=434.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.66(br s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.14(br s,1H),5.59(d,J=1.7 Hz,1H),5.54(s,1H),4.76-4.67(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.08-2.93(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.50(s,6H)。
實例546
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到40 mg標題化合物(47.1%產率)。M+1=447.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=7.6 Hz,1H),8.32(br s,1H),8.21(br s,1H),7.59(br s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),5.90-5.72(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.17(s,1H),3.16-3.06 (m,2H),2.08(tt,J=8.4,4.9 Hz,1H),1.76-1.69(m,2H),1.51(s,6H),1.04-0.96(m,2H),0.92-0.86(m,2H)。
實例547
合成(±)-10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與1-甲基吡唑-5-甲醛反應，得到385 mg(59%產率)標題化合物。
實例548
合成10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯 胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到181 mg(94%產率)標題化合物。
實例549
合成(±)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到27.8 mg標題化合物(34.5%產率)。M+1=432.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),7.86(br s,1H),7.40(br s,III),7.30-7.23(m,3H),7.08(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=6.2 Hz,1H),5.68(d,J=1.7 Hz,1H),5.45(s,1H),5.23-5.14(m,1H),3.87(s,3H),3.67-3.59(m,1H),3.08-2.88(m,2H),1.72(dd,J=11.9,7.1 Hz,1H),1.60(dd,J=11.7,7.0 Hz,1H),1.50(s,6H)。
實例550
合成10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
類似於10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯，製備10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與己烷磺醯氯反應，繼而與鈀/碳及氫氣反應，得到140 mg(98%粗產率)標題粗產物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例551
合成10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到150 mg(110%粗產率)粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例552
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到6.7 mg標題化合物(14%產率)。M+1=484.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),7.63(br s,1H),7.28(s,2H),7.22(d,J=1.8 Hz,1H),7.14(br s,1H),6.70(s,1H),5.59(d,J=1.5 Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.62(s,3H),1.86(s,3H),1.70-1.61(m,2H)。
實例553
合成10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到22.8 mg(37.7%產率)。M+1=416.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),7.62(br s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.14(br s,1H),5.59(d,J=1.7 Hz,1H),5.45(s,1H),4.77-4.69(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.09-2.93(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.49(s,6H)。
實例554
合成10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯
類似於10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯，製備10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)- 5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與甲烷磺醯氯反應，繼而與鈀/碳及氫氣反應，得到105 mg(85%粗產率)之標題粗產物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例555
合成10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到11 mg(11%粗產率)粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例556
合成9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3- 甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到2.5 mg(23%產率)。M+1=424.2。
實例557
合成10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
根據程序I，類似地製備10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺。使環丙基甲脒鹽酸鹽依序與10-溴-9-氟-3-碘-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺、肼反應，得到102 mg(35%產率)標題化合物。
實例558
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-5-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9-氟-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到47 mg標題化合物(40%產率)。M+1=501.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.64(d,J=8.4 Hz,1H),8.35(br s,1H),7.74(br s,1H),7.50(t,J=4.8 Hz,1H),7.03(d,J=10.5 Hz,1H),6.21(s,1H),5.04-4.80(m,2H),4.63-4.54(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.89(s,3H),1.03-0.95(m,2H),0.93-0.87(m,2H)。
實例559
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與1-甲基吡唑-5-甲醛反應，得到491 mg(75%產率)標題化合物。
實例560
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到127 mg(66%產率)粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例561
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到6.9 mg(11%產率)。M+1=450.0。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(br s,1H),7.57(s,1H),7.37(br s,1H),7.27(d,J=10.2 Hz,1H),6.94(d,J=6.2 Hz,1H),6.78(d,J=6.2 Hz,1H),6.23(s,1H),5.54(s,1H),5.21(td,J=6.6,4.4 Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(td,J=7.2,6.7,3.7 Hz,1H),3.02(ddd,J=9.3,7.3,4.6 Hz,2H),1.79(dd,J=12.0,6.9 Hz,1H),1.62(dd,J=12.0,6.8 Hz,1H),1.51(s,6H)。
實例562
合成3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺。
使10-溴-3-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到36.7 mg(41.6%產率)。M+1=483.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.57(d,J=2.2 Hz,1H),8.30(br s,1H),7.72(br s, 1H),7.49(t,J=4.8 Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.05(d,J=8.5 Hz,1H),6.14(s,1H),5.00-4.77(m,2H),4.58-4.50(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.88(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0,94-0.86(m,2H)。
實例563
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與1-甲基吡唑-5-甲醛反應，得到433 mg(66%產率)標題化合物。
實例564
合成(±)-10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲 醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到120 mg(62%產率)粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例565
合成(±)-9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到22.5 mg標題化合物(35.2%產率)。M+1=476.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=7.7 Hz,1H),7.79(br s,1H),7.33-7.19(m,2H),7.11-7.06(m,1H),7.01(s,1H),6.79(br s,1H),6.69(d,J=1.1 Hz,1H),5.39(s,1H),5.38-5.35(m,1H),3.74(s,3H),3.67-3.55(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.00-1.87(m,4H),1.82-1.66(m,5H),1.62(dd,J=12.0,6.6 Hz,1H)。
實例566
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到20.3 mg標題化合物(33.6%產率)。M+1=450.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=7.6 Hz,1H),7.78(br s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.13-7.05(m,1H),7.01(d,J=5.5 Hz,1H),6.78(d,J=5.4 Hz,1H),6.69(d,J=1.1 Hz,1H),5.53(s,1H),5.38(td,J=6.8,4.1 Hz,1H),3.74(s,3H),3.65-3.57(m,1H),3.04-2.94(m,2H),1.72(dd,J=11.9,6.9 Hz,1H),1.61(dd,J=11.9,7.2 Hz,1H),1.51(s,6H)。
實例567
合成(±)-9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到10.8 mg標題化合物(17%產率)。M+1=476.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=7.7 Hz,1H),7.89(br s,1H),7.57(s,1H),7.37(br s,1H),7.27(d,J=10.2 Hz,1H),6.95(d,J=6.3 Hz,1H),6.78(d,J=6.2 Hz,1H),6.23(s,3H),5.40(s,1H),5.25-5.17(m,1H),3.69(s,3H),3.67-3,60(m,1H),3.09-2.93(m,2H),2.00-1.88(m,4H),1.84-1.66(m,5H),1.62(dd,J=11.7,6.9 Hz,1H)。
實例568
合成9-氟-10-[2-(3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)乙炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[2-(3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)乙炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到18.7 mg標題化合物(47.1%產率)。M+1=489.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(br s,1H),7.28(d,J=10.1 Hz,1H),7.22(d,J=1.8 Hz,1H),7.14(br s,1H),6.52(s,1H),5.59(d,J=1.7 Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.60(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.06-2.96(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.22(dt,J=12.9,7.1 Hz,1H),1.73-1.64(m,2H)。
實例569
合成9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺 (2,6 mL/mmol)之溶液中反應，得到18.2 mg標題化合物(42.7%產率)。M+1=476.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=7.6 Hz,1H),7.91(br s,1H),7.39(br s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.08(d,J=5,6 Hz,1H),6.89(d,J=5.5 Hz,1H),5.70-5.65(m,1H),5.40(s,1H),5.21-5.13(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.10-2.93(m,2H),2.02-1.85(m,J=5.1,4.1 Hz,4H),1.83-1.57(m,6H)。
實例570
合成3,10-雙[2-(3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺之立體異構體混合物
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3,10-雙[2-(3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與外消旋3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2,6 mL/mmol)之溶液中反應，得到18.6 mg呈立體異構體混合物形式之標題化合物(31%產率)。M+1=514.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),7.59(br s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20(br s,1H),6.58(s,1H),6.44(s,1H),5.15-5.05(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.45-3.33(m,4H),3.18-3.06(m,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.48-2.37(m,2H),2.24-2.14(m, 2H),1.75-1.62(m,2H)。
實例571
合成10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-甲醛反應，得到329 mg(43%產率)標題化合物。
實例572
合成10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮 呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例573
合成(±)-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到標題化合物，其未經進一步純化即繼續進行下一步驟。
實例574
合成(±)-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
將9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(35 mg，0.0674 mmol)溶解於甲醇(0.27 mL)中。添加含氯化氫(4.0 mol/L)之二噁烷(4.0當量，0.067 mL，0.2694 mmol)，且在室溫下攪拌反應物45分鐘。在真空中蒸發溶液，且藉由逆相HPLC純化，得到3.4 mg(12%產率)標題化合物。M+1=436.2。
實例575
合成9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到標題化合物，其未經進一步純化即繼續進行下一步驟。
實例576
合成(±)-9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]3-[羥基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-3-[羥基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，製備9-氟-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-3-[羥基(1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使9-氟-3-(羥基(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與氯化氫反應，得到4.1 mg(13%產率)標題化合物。M+1=462.2。
實例577
合成9-氟-10-[(3R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-10-[(3S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[(3R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四 氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-10-[(3S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。
使10-溴-9-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到32.4 mg(85.9%產率)外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到7.2 mg化合物1及7.4 mg化合物2。未確定各異構體之炔丙醇位置之絕對立體化學。M+1=464.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.65(br s,1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),7.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.15(br s,1H),5.64(s,1H),5.59(d,J=1.5 Hz,1H),4.76-4.67(m,1H),4.56(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.61(m,1H),3.44(d,J=9.5 Hz,1H),3.39(d,J=9.5 Hz,1H),3.38(s,3H),3.06-2.92(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.46(s,3H)。
實例578
合成9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((R)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-((S)-3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離非對映異構體及對映異構體，得到5.1 mg化合物1、5.0 mg化合物2、4.3 mg化合物3及4.2 mg化合物4。未確定各異構體之絕對及相對立體化學。
化合物1 M+1=480.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(br s,1H),7.39(br s,1H),7.27(d,J=10.2 Hz, 1H),7.25(d,J=1.8 Hz,1H),7.07(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=6.0 Hz,1H),5.68(d,J=1.9 Hz,1H),5.64(s,1H),5.22-5.14(m,1H),3.86(s,3H),3.70-3.55(m,1H),3.45(d,J=9.5 Hz,1H),3.39(d,J=9.5 Hz,2H),3.39(s,3H),3.09-2.88(m,2H),1.82-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.46(s,3H)。
化合物2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.89(br s,1H),7.39(br s,1H),7.27(d,J=10.2 Hz,1H),7.25(d,J=2.0 Hz,1H),7.07(d,J=6.0 Hz,1H),6.90(d,J=6.0 Hz,1H),5.68(d,J=2.0 Hz,1H),5.64(s,1H),5.22-5.14(m,1H),3.86(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.45(d,J=9.5 Hz,1H),3.39(d,J=9.4 Hz,1H),3.39(s,3H),3.10-2.92(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.46(s,3H)。
化合物1及化合物2：M+1=480.2。
實例579
合成9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟)-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((S)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-((R)-羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-10-(((S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離非對映異構體及對映異構體，得到5.9 mg化合物1、6.0 mg化合物2、5.2 mg化合物3及4.7 mg化合物4。
化合物1：M+1=505.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d, J=7.5 Hz,1H),7.90(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.0 Hz,1H),7.07(d,J=6.2 Hz,1H),6.90(d,J=6.1 Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J=2.3 Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.40(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.58(m,1H)。
化合物2：M+1=505.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d,J=7.5 Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),7.25(d,J=2.2 Hz,1H),7.07(d,J=6.0 Hz,1H),6.90(d,J=6.1 Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J=1.8 Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),3.86(s,3H),3.70-3.58(m,1H),3.45-3.32(m,2H),3.11-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.69-1.56(m,1H)。
化合物3：M+1=505.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d,J=7.5 Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),7.25(d,J=1.9 Hz,1H),7.07(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=6.0 Hz,1H),6.52(s,1H),5.68(d,J=1.9 Hz,1H),5.22-5.08(m,1H),3.86(s,3H),3.72-3.55(m,1H),3.46-3.32(m,2H),3.15-2.89(m,2H),2.81(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.87-1.69(m,1H),1.69-1.55(m,1H)。
化合物4：M+1=505.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d,J=7.5 Hz,1H),7.91(br s,1H),7.38(br s,1H),7.30(d,J=10.0 Hz,1H),7.25(d,J=2.4 Hz,1H),7.07(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=6.1 Hz,1H),6,52(s,1H),5.68(d,J=2.5 Hz,1H),5.25-5.08(m,1H),3.86(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.43-3.32(m,2H),3.11-2.92(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.29-2.16(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.69- 1.57(m,1H)。
實例580
合成10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛反應，得到196 mg(68%產率)標題化合物。
實例581
合成10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7- 二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例582
合成9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到26.9 mg化合物1及24.9 mg化合物2。未確定各異構體之苯甲醇立體中心處之立體化學。M+1=495.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=7.6 Hz,1H),8.04(d,J=3.0 Hz,1H),7.98(br s,1H),7.71(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.54(br s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz, 1H),6.33(d,J=8.7 Hz,1H),5.53(s,1H),5.26-5.16(m,1H),3.76(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.17(ddd,J=12.0,7.4,7.4 Hz,1H),3.03(ddd,J=11.9,7.5,7.5 Hz,1H),1.71-1.57(m,2H),1.50(s,6H)。
實例583
合成9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-(R)-羥基-甲基]-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-(S)-羥基-甲基]-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及9-氟-3-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-羥基-甲基]-10-[2-(1-羥基環戊基)乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-3-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)(羥基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到23.5 mg化合物1及11.9 mg化合物2。未確定各異構體之苯甲醇立體中心處之立體化學。M+1=521.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=7.6 Hz,1H),8.04(d,J=3.0 Hz,1H),7.98(br s,1H),7.71(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),7.64(d,J= 8.8 Hz,1H),7.54(br s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),6.33(d,J=8.8 Hz,1H),5.39(s,1H),5.24-5.18(m,1H),3.76(s,3H),3.69-3.60(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.00-1.86(m,4H),1.82-1.57(m,6H)。
實例584
合成9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備9-氟-10-[(3S)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2S)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到45.7 mg標題化合物(75.6%產率)。M+1=407.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=7.5 Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(br s,1H),7.30(d,J=10.1 Hz,1H),7.08(br s,1H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),4.96-4.88(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.76-1.57(m,2H)。
實例585
合成(±)-10-溴-3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)(羥基)甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲 酸甲酯
根據實例9中之程序，類似地製備10-溴-3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)(羥基)甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。使10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與1-boc-3-氮雜環丁烷甲醛反應，得到479 mg(63%產率)標題化合物。
實例586
合成(±)-3-((10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)(羥基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於一般程序L所述，製備3-((10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)(羥基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。使10-溴-3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)(羥基)甲基)-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮 呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到160 mg(82%產率)標題化合物。
實例587
合成3-[[2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基]-(R)-羥基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-[[2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基]-(S)-羥基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-[[2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基]-羥基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-[[2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基]-羥基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。使3-((10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)(羥基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯與3-甲基-1-丁炔-3-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙基胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到30.6 mg化合物1及30.2 mg化合物2。未確定各異構體之苯甲醇立體中心位置處之立體化學。M+1=525.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=7.5 Hz,1H),7.90(be s,1H),7.40(be s, 1H),7.25(d,J=10.2 Hz,1H),6,82-6.63(m,1H),5.70-5.56(m,1H),5.53(s,1H),5.34-5.25(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.80-2.70(m,1H),1.75-1.59(m,2H),1.50(s,6H),1.36(s,9H)。
實例588
合成3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-10-(3-(R)-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-10-(3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離非對映異構體，得到6.4 mg標題化合物。認為另一非對映異構體之純度不足以用於交付。
M+1=496.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=4.9 Hz,2H),8.72(s,1H),7.86(br s,1H),7.50(dd,J=4.9,4.9 Hz 1H),7.37(br s,1H),7.26(s,2H),7.25(d,J=1.9 Hz,1H),7.08(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=5.9 Hz,1H),6.16(s,1H),5.68(d,J=1.8 Hz,1H), 5.22-5.15(m,1H),3.86(s,3H),3.67-3.59(m,1H),3.09-2.91(m,2H),1.89(s,3H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.54(m,1H)。
實例589
合成10-[3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到外消旋化合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到1.9 mg標題化合物。M+1=500.3。
實例590
合成10-[3-(R)-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(S)-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及10-[3-(R)-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-(R)-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及10-[3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[羥基-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到標題化合物之外消旋混合物。藉由對掌性SFC分離對映異構體，得到5.3 mg化合物1及5.4 mg化合物2。未確定各異構體之苯甲醇立體中心處之立體化學。
化合物1：M+1=499.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),7.87(br s,1H),7.39(br s,1H),7.34-7.23(m,3H),7.08(d,J=6.1 Hz,1H),6.91(d,J=6.1 Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(s,1H),5.70-5.67(m,1H),5.23-5.15(m,1H),3.87(s,3H),3.68-3.60(m,1H),3.07-2.92(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.77-1.66(m,1H),1.66-1.55(m,1H)。
化合物2：M+1=499.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77-8.73(m,1H),7.87(br s,1H),7.39(br s,1H),7.34-7,21(m,3H),7.08(d,J=6.1 Hz,1H),6.91(d,J=6.1 Hz,1H),6.50(s,1H),6.38-6.35(m, 1H),5.68(d,J=1.9 Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),3.87(s,3H),3.69-3.58(m,1H),3.09-2.91(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.78-1.66(m,1H),1.66-1.5.6(m,1H)。
實例591
合成10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[(3R)-3-羥基-3-嘧啶-2-基-丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-嘧啶-2-基丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到22.9 mg標題化合物(49.2%產率)。M+1=480.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=4.8 Hz,2H),8.68(s,1H),7.63(br s,1H),7.50(t,J=4.8 Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.22(d,J=1.5 Hz,1H),7.13(br s,1H),6.16(s,1H),5.59(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.59(m,1H),3.05-2.92(m,2H),1.89(s,3H),1.70-1.58(m,2H)。
實例592
合成10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮 呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到15.3 mg標題化合物(32.7%產率)。M+1=483.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),7.63(br s,1H),7.28(s,2H),7.22(d,J=1.6 Hz,1H),7.14(br s,1H),6.50(s,1H),6.36(s,1H),5.59(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.57(s,2H),3.81(s,3H),3.70-3.61(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.70-1.60(m,2H)。
實例593
合成10-溴-3-(2-(環丙烷羰基)肼羰基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
將10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(100 mg，0.2178 mmol)及環丙烷甲醯肼(1.5當量，34.43 mg，0.3267 mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.87 mL)及三乙胺(0.13 mL)中。將溶液用氮氣充氣。添加乙酸鈀(II)(0.05當量，2.5 mg，0.01089 mmol)及xantphos(0.05000，6.430 mg，0.01089 mmol)，且將溶液用CO氣球淨化並與其一起固定。加熱反應物至80℃，維持2小時。藉由LC/MS監測反應之起始物質消耗。冷卻反應物至室溫，且用二氯甲烷稀釋。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含10-100% EtOAc之庚烷)純化，得到26 mg(26%產率)白色固體。
實例594
合成10-溴-3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
將10-溴-3-(2-(環丙烷羰基)肼羰基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯溶解於甲苯(0.56 mL)中，且用勞氏試劑(Lawesson's reagent)(1.3當量，29.8 mg，0.07359 mmol)處理。加熱反應物至回流，脂質藉由LC/MS分析判斷完成。冷卻溶液至室溫。添加水，且用二氯甲烷萃取溶液2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。粗物質未經純化即繼續使用。
實例595
合成10-溴-3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例596
合成3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-10-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基-3-丁炔-2-醇於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol) 之溶液中反應，得到10.8 mg標題化合物(44.7%產率)。M+1=446.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.78(s,1H),7.92(br s,1H),7.40(br s,1H),7.34-7.29(m,2H),5.48(s,1H),5.24-5.17(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.61(tt,J=8.2,4.8 Hz,1H),1.76-1.68(m,2H),1.32-1.24(m,2H),1.14-1.08(m,2H)。
實例597
合成10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯
在-78℃下，向10-溴-3-甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(150 mg，0.4153 mmol)於二氯甲烷(0.41 mL)中之溶液中逐滴添加DAST(5.0當量，0.274 mL，2.076 mmol)。攪拌溶液15分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。將小瓶冷卻至0℃，且用飽和碳酸氫鈉水溶液極緩慢地逐滴淬滅。用二氯甲烷萃取反應混合物2次，且用硫酸鈉乾燥。藉由急驟層析(含iPrOAc之庚烷)純化粗物質，得到71 mg(45%產率)白色固體。
實例598
合成10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序L所述，製備10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯與甲醇鈉及甲醯胺反應，得到70.2 mg(100%產率)粗標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。
實例599
合成3-(二氟甲基)-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備3-(二氟甲基)-10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到36.3 mg標題化合物(44.7%產率)。M+1=427.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=1.5 Hz,1H),8.01(br s,1H),7.81(t,J=52.9 Hz,1H),7.57(br s,1H),7.37(dd,J=7.8,1.7 Hz,1H),7.34(d,J=7.8 Hz,1H),6.44(s,1H),5.17-5.03(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.20(dt,J=12.7,7.2 Hz,1H),1.78-1.70(m,2H)。
實例600
合成10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
根據一般程序E，在稍作修改下，類似地製備10-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,12-四氫-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺。使10-溴-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮於DMF(1.3 mL/mmol)及二異丙胺(2.6 mL/mmol)之溶液中反應，得到24.1 mg標題化合物(26.2%產率)。M+1=445.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=1.6 Hz,1H),7.93(br s,1H),7.51(br s,1H),7.38(dd,J=7.8,1.7 Hz,1H),7.35(d,J=7.8 Hz,1H),6.48(br s,1H),5.02-4.94(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.41-3.33(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.81(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.19(dt,J=13.0,7.1 Hz,1H),1.78-1.70(m,2H)。
實例601
合成2-溴-3-氟-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9-甲酸乙酯
在0℃下，經15分鐘，向6-溴-7-氟-2,3-二氫-1,3-亞甲基萘-4(1H)-酮(9.00 g，35.3 mmol)於無水二氯甲烷(180 mL)中之溶液中逐滴引入四氟硼酸三乙基氧鎓(141 mL，1.0 M溶液，於二氯甲烷中，141 mmol)。接著經20分鐘緩慢添加重氮乙酸乙酯溶液(8.05 g，於75 mL無水二氯甲烷中，70.6 mmol)，確保反應溫度不會升至>3℃。30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫，維持16小時。接著再冷卻溶液至0℃，且如第一次處理所述，用四氟硼酸三乙基氧鎓(141 mL，1.0 M溶液，於二氯甲烷中，141 mmol)及重氮乙酸乙酯(8.05 g，於75 mL無水二氯甲烷中，70.6 mmol)再處理。升溫至室溫維持5½小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100 mL洗滌液)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥有機相，且在真空下經Celite®襯墊過濾。在真空中使濾液吸附於矽膠上，且藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/乙酸乙酯梯度溶離，極性漸增)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(8.70 g，25.50 mmol，72%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.27(t,J=7.09 Hz,4H)1.84(dd,J=11.66,6.62 Hz,1H)2.32(dd,J=12.93,6.94 Hz,1H)2.80(dt,J=12.61,7.88 Hz,1H)3.04(dt,J=11.90,8.55 Hz,1H)3.38(ddd,J=8.83,7.57,3.78 Hz,1H)3.45(td,J=8.20,3.78 Hz,1H)4.18-4.29(m,2H)4.78(s,1H)6.88(d,J=9.14 Hz,1H)7.48(d,J=6.94 Hz,1H)； M+23=363/365。
實例602
合成2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮
製備2-溴-3-氟-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9-甲酸乙酯(5.00 g，14.7 mmol)於二甲亞碸(60 mL)及鹽水(10 mL飽和鹽水)中之溶液，且使氮氣鼓泡通過持續5分鐘。在氮氣氛圍下使所得漿液升溫至145℃，維持8小時。蒸發反應混合物(高真空蒸餾)，得到黃色糊漿狀殘餘物，將其用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(2×25 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發濾液，得到呈淺黃色蠟狀固體狀之標題化合物(3.89 g，14.5 mmol，99%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.08-2.15(m,2H),2.88-2.96(m,2H),3.26(td,J=8.20,3.47 Hz,1H),3.49(td,J=8.28,3.63 Hz,1H),4.12(s,2H),6.85(d,J=9.14 Hz,1H),7.35(d,J=6.94 Hz,1H)。
實例603
合成2,9-二溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮
向2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(1.69 g，5.3 mmol)於環己酮(20 mL)及苯(10 mL)之溶液中的溶液中引入1,3- 二溴-4,4-二甲基乙內醯脲(2.29 g，8.0 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.175 g，1.07 mmol)。在氮氣氛圍下使溶液升溫至81℃，維持80分鐘，接著冷卻至室溫。經Celite®襯墊過濾後，在真空中蒸發濾液，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(2.89 g，純度65%，LC-UV215)。粗產物未經額外純化即進行下一合成步驟，但對一小部分進行矽膠急驟管柱層析(庚烷/乙酸乙酯梯度，極性漸增)，得到適於表徵/分析之樣品：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.83(dd,J=11.66,6.62 Hz,1H),2.89(dt,J=12.61,8.04 Hz,1H),3.08(ddd,J=11.82,8.67,8.51 Hz,1H),3.20(dd,J=12.61,6.62 Hz,1H),3.44-3.54(m,2H),5.65(s,1H),6.89(d,J=9.14 Hz,1H),7.69(d,J=6.62 Hz,1H)。
實例604
合成2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8,9-二酮
使2,9-二溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(1.04 g，純度65%，LC-UV215)於二甲亞碸(15 mL)中之溶液升溫至80℃，維持1小時。蒸發反應混合物(高真空蒸餾)，得到呈金色-棕色糊漿狀之粗標題化合物(0.87 g，純度72%，LC-UV215)，其未經純化即進行下一合成步驟。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.25-2.30(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.48-3.51(m,1H),3.61-3.65(m,1H),6.94(d,J=8.2 Hz,1H),8.55(d,J=6.6 Hz,1H)；M+1=305/307。
實例605
合成9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2- d]咪唑-2-甲酸乙酯
向2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8,9-二酮(100 mg，純度72%，LC-UV215)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中依序引入乙醛酸乙酯(115 mg，50%溶液，於經1 mL四氫呋喃稀釋之甲苯中，0.56 mmol)、乙酸銨(269 mg，於2 mL甲醇中，3.53 mmol)。在室溫下24小時後，在真空中蒸發反應混合物，且在音波處理下將殘餘物於4：1水/乙腈(3 mL)中漿化。藉由真空過濾收集所得固體，在過濾器上用9：1乙腈/水(0.3 mL)洗滌，且在過濾器上經空氣乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(80 mg，0.22 mmol，88%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.46(t,J=7.09 Hz,3H),1.75(d,J=10.09 Hz,2H),2.88-3.00(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.61(td,J=8.20,3.78 Hz,1H),4.49(q,J=6.94 Hz,2H),6.88(d,J=9.14 Hz,1H),8.68(d,J=7.57 Hz,1H),10.17(br.s.,1H)；M+1=365/367。
實例606
合成9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
在壓力管中，使9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(80 mg，0.22 mmol)於甲醇氨溶液(10 mL，7 M氨溶液，於甲醇中)中之溶液升溫至40℃，維持3天。在真空中蒸發反應混合物，得到呈無色固體狀之標題化合物(77 mg，0.22 mmol，100%)：1H NMR(500 MHz,d4-甲醇)δ 1.62-1.69(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.45-3.50(m,1H),3.65-3.72(m,1H),6.97-7.02(m,1H),8.42-8.50(m,1H)；M+1=336/338。
實例608
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有9-溴-8-氟-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(47 mg，0.14 mmol)於1：1N,N-二甲基甲醯胺/三乙胺(0.8 mL)中之溶液的壓力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(235 mg，2.80 mmol)、碘化銅(I)(2 mg，0.01)，且使氮氣鼓泡通過溶液3分鐘。添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(10 mg，0.01 mmol)，且再繼續氮氣鼓泡2分鐘，隨後在氮氣下封閉壓力管。使反應混合物升溫至80℃，維持8小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發反應混合物，且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。用水(2×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌此溶液。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-8%梯度之甲醇的二氯甲烷)純化，得到呈棕 色油狀之部分純化產物。在數次乙腈溶解-蒸發(於真空中)循環之後，獲得灰色-棕色固體，將其於乙腈(0.4 mL)中漿化且藉由過濾收集，得到呈灰色固體狀之標題化合物(13 mg，0.038 mmol，27%)：1H NMR(500 MHz,d4-甲醇)δ 1.59(s,6H),1.63(d,J=11.03 Hz,2H),2.85-2.95(m,2H),3.44(td,J=6.94,3.78 Hz,1H),3.63(td,J=8.04,3.78 Hz,1H),6.86(d,J=10.40 Hz,1H),8.25(d,J=7.57 Hz,1H)；M+1=340。
實例609
合成3-氟-2-(三甲基錫烷基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮
向2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(1.578 g，5.86 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中引入六甲基二錫(3.842 g，11.73 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.41 g，0.58 mmol)，且在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至100℃，維持40小時。在真空中蒸發反應混合物之後，對殘餘糊漿進行高真空(真空管-真空管(bulb-to-bulb))蒸餾以移除未反應之六甲基二錫。用氯仿(20 mL)稀釋殘餘糊漿，且經Celite®栓塞過濾。蒸發濾液得到粗標題化合物(3.111 g，純度37%，LC-MS UV215)，其未經額外純化即進行下一合成步驟。為達成表徵之目的，藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物(20 mg)，得到呈無色油狀之標題化合物：主要錫同位素之1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 0.35(s,9H)2.10-2.17(m,2H)2.85-2.94(m,2H)3.24(td,J= 8.12,3.63 Hz,1H)3.48(td,J=8.20,3.78 Hz,1H)4.15(s,2H)6.73(d,J=7.25 Hz,1H)7.13(d,J=4.10 Hz,1H)。
實例610
合成3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮
在室溫下，向粗3-氟-2-(三甲基錫烷基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(3.09 g，純度37%，LCMS-UV215)於氯仿(20 mL)中之快速攪拌溶液中逐滴引入碘溶液(1.488 g，5.86 mmol，1.0當量，相對於用於先前合成步驟中之錫烷合成的5-溴-4-氟三環[8.1.1,02,7]十二碳-2(7),3,5-三烯-9-酮之莫耳數，於氯仿中之飽和溶液形式)。添加碘溶液之後，在真空中使反應混合物直接蒸發至矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載(dry-load)之物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.835 g，2.64 mmol，45%，經2個步驟)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.08-2.14(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.22-3.28(m,1H),3.48(td,J=8.28,3.63 Hz,1H),4.11(s,2H),6.78(d,J=8.51 Hz,1H),7.53(d,J=6.31 Hz,1H)；M+H=317。
實例611
合成9-溴-3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮
在壓力管中，向3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(0.835 g，2.64 mmol)於環己烷(15 mL)及苯(8 mL)之溶液中之溶液中引入1,3-二溴-4,4-二甲基乙內醯脲(1.133 g，3.96 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.087 g，0.53 mmol)。在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至81℃，維持1小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之含有殘餘環己烷之粗標題化合物(1.400 g，純度87%，LC-UV215)。粗產物未經純化即進行下一合成步驟。
實例612
合成3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8,9-二酮
在氮氣氛圍下，使粗9-溴-3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(1.400 g，純度87%，LCMS-UV215)於二甲亞碸(15 mL)中之溶液升溫至80℃，維持1小時。在真空中蒸發得到呈金色-棕色油狀之含有殘餘DMSO之粗標題化合物(2.855 g)，其未經進一步純化即進行下一合成步驟：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.25-2.30(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.48-3.51(m,1H),3.61-3.65(m,1H),6.94(d,J=8.2 Hz,1H),8.55(d,J=6.6 Hz,1H)。
實例613
合成8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向3-氟-2-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8,9-二酮(2.855 g，含有DMSO)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中引入乙醛酸乙酯(860 mg，50%溶液，於甲苯中，4.21 mmol)。接著添加乙酸銨溶液(2.00 g，於7 mL甲醇中，26.33 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中再漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)、水(3×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且蒸發，得到呈褐色固體狀之粗標題化合物(0.951 g，純度69%，LC-UV215)：M+1=413。此物質未經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。
實例614
合成8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
在壓力管中，使8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(302 mg，純度69%)於甲醇氨溶液(7 mL，7.0 M氨溶液，於甲醇中，49.0 mmol)中之溶液升溫至44℃，維 持72小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發沈澱溶液至乾燥。使殘餘物再懸浮於甲醇(1 mL)中，且藉由過濾收集固體，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(155 mg，0.40 mmol，78%)：1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 1.47-1.49(m,2H),2.83-2.91(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.60-3.68(m,1H),7.10(d,J=9.2 Hz,1H),7.42(br.s,1H),7.82(br.s,1H),8.64(d,J=6.9 Hz,1H),13.08(br.s,1H)；M+H=384。
實例615
合成(R)-8-氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(80 mg，0.21 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液的壓力管中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(158 mg，1.04 mmol)及碘化銅(I)(2 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使所得溶液脫氧，此後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(12 mg，0.01 mmol)。再繼續氮氣鼓泡2分鐘，且在氮氣氛圍下封閉壓力管。使反應混合物升溫至40℃，維持2小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液蒸發至矽膠(約1.0 g)上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-4%梯度之7 M氨之甲醇溶液的DCM)純化乾物加載之物質，得到呈鏽色- 棕色固體狀之標題化合物(27 mg，0.066 mmol，31%)：1H NMR(500 MHz,d4-甲醇)δ 1.63(d,J=11.03 Hz,2H),1.90(s,3H),2.45(s,3H),2.91-3.00(m,2H),3.46(td,J=7.09,4.10 Hz,1H),3.66(td,J=8.12,3.94 Hz,1H),6.33(s,1H),6.94(d,J=10.09 Hz,1H),8.31(d,J=7.25 Hz,1H)；M+1=407。
實例616
合成(R)-8-氟-9-(3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(73 mg，0.19 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液的壓力管中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(140 mg，0.95 mmol)及碘化銅(I)(2 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使所得溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(11 mg，0.01 mmol)。再繼續氮氣鼓泡2分鐘，且在氮氣氛圍下封閉壓力管。使反應混合物升溫至40℃，維持6小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(20 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×5 mL)、水(2×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液蒸發至矽膠(約1.0 g)上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-8%梯度之7 M氨之甲醇溶液的DCM)純化乾物加載之物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(35 mg，0.087 mmol，46%)：1H NMR(500 MHz,d4- 甲醇)δ 1.64(d,J=9.77 Hz,2H),1.97(s,3H),2.96(qd,J=7.88,2.84 Hz,2H),3.43-3.50(m,1H),3.66(td,J=8.12,4.26 Hz,1H),6.91(d,J=10.09 Hz,1H),7.46(t,J=4.89 Hz,1H),8.32(d,J=7,57 Hz,1H),8.86(d,J=5.04 Hz,2H)；M+H=404。
實例617
合成8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(400 mg，純度69%)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液的壓力管中引入碳酸鉀(134 mg，0.97 mmol)及甲基碘(207 mg，1.46 mol)。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃維持2.5小時，且在室溫下維持12小時。在真空中濃縮反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(30 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 m)、水(2×10 ml)及鹽水(10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發，得到呈橙色-棕色黏性固體狀之粗標題化合物(389 mg，純度77%，LCMS-UV215)，其未經進一步純化即用於下一步驟。為達成表徵之目的，獲取一些粗產物，且藉由音波處理使其懸浮於乙酸乙酯中，且藉由過濾收集呈灰白色固體狀之產物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7.09 Hz,3H),1.69-1.74(m,2H),2.92-3.00(m,2H),3.50(td,J=7.57,3.78 Hz,1H),3.56(td,J =8.35,3.78 Hz,1H),3.94(s,3H),4.46(q,J=7.15 Hz,2H),6.79(d,J=8.83 Hz,1H),8.83(d,J=6.62 Hz,1H)；M+1=427。
實例618
合成8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(389 mg，純度77%，LCMS-UV215)於甲醇氨溶液(6 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至44℃，維持48小時。冷卻至室溫後，採集沈澱溶液之0.5 mL等分試樣，且藉由過濾收集固體。將濾液彙集返回至反應混合物中且在真空中濃縮，得到呈褐色固體狀之粗標題化合物(329 mg，純度77%，LCMS-UV215)，其未經進一步純化即用於下一步驟。為達成表徵之目的，分析藉由過濾分離之無色固體：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.69-1.74(m,2H),2.92-3.00(m,2H),3.47(td,J=7.49,3.63 Hz,1H),3.57(td,J=8.28,3.63 Hz,1H),4.00(s,3H),5.39(br.s.,1H),6.81(d,J=8.51 Hz,1H),7.36(br.s.,1H),8.73(d,J=6.94 Hz,1H)；M+H=398。
實例619
合成(R)-8-氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(110 mg，純度77%，LCMS-UV215)於哌啶(2 mL)中之溶液的壓力管中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇*(211 mg，1.39 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(16 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持3小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、水(5 mL)及鹽水(5 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-4%梯度之7 M氨之甲醇溶液的二氯甲烷)純化殘餘物，得到蠟狀褐色固體，在音波處理下將其於乙腈(0.3 mL)中漿化，且藉由過濾收集沈澱物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(53 mg，0.126 mmol，60%)：1H NMR(250 MHz,9：1 CDCl3/d4-甲醇)δ 1.57-1.68(m,2H),1.93(s,3H),2.56(s,3H),2.90(qd,J=7.97,3.20 Hz,2H),3.38-3.46(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.91(s,3H),6.76(d,J=10.05 Hz,1H),8.38(d,J=7.31 Hz,1H)；M+1=422。
實例620
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(110 mg，純度77%，LCMS-UV215)於哌啶(2 mL)中之溶液的壓力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(117 mg，1.39 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(16 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持3小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、水(5 mL)及鹽水(5 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-4%梯度之7 M氨之甲醇溶液的二氯甲烷)純化殘餘物，得到蠟狀褐色固體，在音波處理下將其於乙腈(0.3 mL)中漿化，且藉由過濾收集沈澱物，得到呈無色固體狀之標題化合物(39 mg，0.11 mmol，52%)：1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 1.49(s,6H),1.51(d,J=10.40 Hz,2H),2.93(qd,J=7.88,2.84 Hz,2H),3.54(td,J=7.09,4.10 Hz,1H),3.65(td,J=8.28,3.31 Hz,1H),3.89(s,3H),5.55(s,1H),7.11(d,J=10.72 Hz,1H),7.42(s,1H),7.89(s,1H),8.34(d,J=7.57 Hz,1H)；M+H=354。
實例621
合成(R)-8-氟-9-(3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(110 mg，純度77%，LCMS-UV215)於哌啶(2 mL)中之溶液的壓力管中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(205 mg，1.39 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(16 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持3小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、水(5 mL)及鹽水(5 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-3%梯度之7 M氨之甲醇溶液的二氯甲烷)純化殘餘物，得到淺黃色固體，在音波處理下將其於乙腈(0.3 mL)中漿化，且藉由過濾收集沈澱物，得到呈無色固體狀之標題化合物(32 mg，0.077 mmol，37%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.68-1.74(m,2H),2.06(s,3H),2.94(qd,J=7.99,3.15 Hz,2H),3.45(td,J=7.17,3.94 Hz,1H),3.56(td,J=8.04,3.78 Hz,1H),3.99(s,3H),5.26(s,1H),5.32(br.s.,1H),6.78(d,J=9.77 Hz,1H),7.32(t,J=4.89 Hz,1H),7.36-7.47(m,1H),8.44(d,J=7.25 Hz,1H),8.84(d,J=4.73 Hz,2H)；M+H=418。
實例622
合成(R)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3- 甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺及(S)-8-氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向含有8-氟-9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(134 mg，0.31 mmol)於哌啶(3 mL)中之溶液的壓力管中引入3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮*(141 mg，1.01 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(19 mg，0.02 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至55℃，維持3小時。在真空中濃縮反應混合物之後，將殘餘物於乙酸乙酯(25 mL)中漿化，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(5 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中蒸發。再溶解於乙腈(10 ml)中之後，在真空中再蒸發溶液，得到棕色固體。使該固體懸浮於乙腈中，且對漿液音波處理數分鐘。藉由真空過濾收集固體且在過濾器上用乙腈(0.2 mL)洗滌，得到標題化合物。在真空中使濾液吸附於矽膠上，且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-4%甲醇之二氯甲烷)純化，且合併含有產物之溶離份並在真空中濃縮。使殘餘物懸浮於乙腈(0.2 mL)中，過濾且在過濾器上再用乙腈(4滴)洗滌，得到第二批標題化合物。合併兩批產物，得到呈灰白色固體狀之外消旋標題化合物(85 mg，0.21 mmol，68%)：1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.66-1.75(m,2H),2.39(dt,J=12.77,8.28 Hz,1H),2.65-2.73(m,1H),2.90-3.01(m,5H),3.39(td,J=9.14,2.52 Hz,1H),3.46(td,J=7.49,3.63 Hz,1H),3.50-3.61(m,2H),3.85(br.s.,1H),3.99(s,3H),5.65(br.s.,1H),6.81(d,J=10.09 Hz,1H),7.39-7.48(m,1H),7.44(br.s.,1H),8.44(d,J=7.57 Hz,1H)；M+1=409。藉由對掌性HPLC分離對映異構體。未確定炔丙醇立體中心處之絕對立體化學。
實例623
合成8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(100 mg，純度69%，LCMS-UV215)、碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol)及碘化鈉(73 mg，0.48 mmol)之混合物中引入5-(氯甲基)-1-甲基吡唑(64 mg，0.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液。升溫至50℃維持4小時後，在真空中蒸發反應混合物。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(40 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機萃取物。過濾後，在真空中使濾液蒸發至矽膠上，且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質。得到呈無色油狀之標題化合物(78 mg，0.15 mmol，88%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.45(t,J=7.3 Hz,3H),1.67-1.74(m,2H),2.92(dq,J=8.2,2.8 Hz,2H),3.38 (dt,J=7.3,3.8 Hz,1H),3.58(dt,J=8.2,3.8 Hz,1H),3.92(s,3H),4.42(q,J=6.9 Hz,2H),5.59(d,J=1.6 Hz,1H),5.74(s,2H),6.82(d,J=8.9 Hz,1H),7.34(d,J=1.8 Hz,1H),8.86(d,J=6.9 Hz,1H)；M+1=507。
實例624
合成8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(77 mg，0.15 mmol)於甲醇氨溶液(5 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至44℃，維持48小時。蒸發反應混合物得到呈無色固體狀之標題化合物(67 mg，0.14 mmol，93%)：1H NMR(500 MHz,d4-甲醇)δ 1.65(d,J=11.35 Hz,2H),2.93-3.02(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.64(td,J=8.04,4.10 Hz,1H),3.89(s,3H),5.61(d,J=1.89 Hz,1H),5.88(s,2H),6.93(d,J=8.83 Hz,1H),7.30(d,J=1.89 Hz,1H),8.79(d,J=6.94 Hz,1H)；M+H=478。
實例625
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向8-氟-9-碘-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(67 mg，0.14 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(68 mg，0.81 mmol)及碘化銅(I)(2 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(9 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至50℃，維持4小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(30 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-4%梯度之7 M氨之甲醇溶液的二氯甲烷)純化乾物加載之物質，得到呈灰白色細晶體形式之標題化合物(47 mg，0.11 mmol，78%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.64-1.72(m,8H),2.43(br.s.,1H),2.90(qd,J=7.93,3.00 Hz,2H),3.31-3.40(m,1H),3.54-3.61(m,1H),3.92(br.s,3H),5.49(br.s,1H),5.87(s,2H),6.83(d,J=10.09 Hz,1H),7.42(br.s.,1H),8.42(d,J=7.57 Hz,1H)；M+1=434。
實例626
合成3-(2-氯苯甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸酯(100 mg，純度69%，LCMS-UV215)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中引入碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol)及2-氯苯甲基溴(75 mg，0.36 mmol)。升溫至44℃維持20小時後，在真空中蒸發反應混合物，且使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(35 mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(2×15 mL)及鹽水(1×10 mL)洗滌懸浮液，接著經硫酸鈉乾燥有機萃取物。過濾後，在真空中濃縮有機萃取物，且在音波處理下將所得固體殘餘物於乙醚(0.3 mL)中漿化。過濾漿液得到呈無色固體狀之標題化合物(89 mg，0.17 mmol，100%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.42(t,J=7.09 Hz,3H),1.62-1.69(m,2H),2.79-2.87(m,2H),3.22(td,J=7.41,3.78 Hz,1H),3.54(td,J=8.28,3.94 Hz,1H),4.41(q,J=7.25 Hz,2H),5.78(s,2H),6.35(d,J=7.88 Hz,1H),6.81(d,J=8.51 Hz,1H),7.11(td,J=7.57,0.95 Hz,1H),7.22(t,J=7.72 Hz,1H),7.42(dd,J=7.88,0.95 Hz,1H),8.92(d,J=6.62 Hz,1H)；M+1=537/539。
實例627
合成3-(2-氯苯甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有3-(2-氯苯甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(89 mg，0.17 mmol)於甲醇氨溶液(5 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至44℃，維持36小時。蒸發反應混合物得到呈無色固體狀之標題化合物(86 mg，0.17 mmol，100%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.63(d,J=11.35 Hz,1H),2.81(dd,J=7.72,3.00 Hz,2H),3.14-3.23(m,1H),3.54(td,J=8.43,4.26 Hz,1H),5.39(br.s,1H),5.92(s,1H),6.42(d,J=7.57 Hz,1H),6.82(d,J=8.83 Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.41(d,J=0.95 Hz,1H),7.44-7.66(m,1H),8.83(d,J=6.94 Hz,1H)；M+1=530/532。
實例628
合成3-(2-氯苯甲基)-8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向3-(2-氯苯甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(86 mg，0.17 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(71 mg，0.84 mmol)及碘化銅(I)(2 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(10 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至50℃，維持4小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(30 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)部分純化乾物加載之物質，繼而使產物懸浮於乙腈/水(9：1，0.6 mL)中。過濾得到呈無色固體狀之標題化合物(31 mg，0.07 mmol，41%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.66(m,2H),1.68(s,6H),2.15(br.s.,1H),2.76-2.85(m,2H),3.17(td,J=7.33,3.63 Hz,1H),3.54(td,J=8.28,3.63 Hz,1H),5.34-5.40(m,1H),5.90(s,2H),6.41-6.46(m,1H),6.83(d,J=9.77 Hz,1H),7.12(dd,J=15.29,1.10 Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.38-7.45(m,2H),8.46(d,J=7.57 Hz,1H)；M+1=464/466。
實例629
合成3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向含有8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸酯(100 mg，純度69%，LCMS-UV215)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液的壓力管中引入碳酸銫(79 mg，0.24 mmol)及 氯二氟乙酸甲酯(825 mg，5.71 mmol)。使反應混合物以25℃步長自50℃升溫至100℃，在每個溫度下保持1小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物，且使其再懸浮於乙酸乙酯(20 mL)中。過濾後，在真空中使濾液吸附於矽膠上，且藉由矽膠急驟管柱層析純化乾物加載之物質，得到標題化合物(12 mg，純度52%，LCMS-UV215)。此化合物未經進一步純化即進行下一合成步驟。M+H=463。
實例630
合成3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有3-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(11 mg，純度52%，LCMS-UV215)於甲醇氨溶液(5 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至44℃，維持36小時。蒸發反應混合物，得到呈無色固體狀之標題化合物(12 mg，純度80%，LCMS-UV215)，其未經純化即進行下一合成步驟：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.70-1.16(m,2H),2.95-3.02(m,2H),3.59(td,J=8.2,3.5 Hz,1H),3.86-3.91(m,1H),5.58(br.s,1H),6.86(d,J=8.6 Hz,1H),7.40(br.s,1H),8.71(d,J=6.6 Hz,1H),8.75(t,J=58.6 Hz,1H)；M+H=434。
實例631
合成3-(二氟甲基)-8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3,4,5,6-四 氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向-(二氟甲基)-8-氟-9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(12 mg，純度80%，LCMS-UV215)於哌啶(0.5 mL)中之溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(12 mg，0.14 mmol)及碘化銅(I)(0.3 mg，0.001 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.6 mg，0.001 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持2小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(20 mL)，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×7 mL)、水(2×7 mL)及鹽水(7 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)部分純化乾物加載之物質，繼而使產物懸浮於乙腈/水(3：1，0.4 mL)中。過濾得到呈無色固體狀之標題化合物(4.5 mg，0.011 mmol，6%，經3個步驟)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.67(s,6H),1.73(d,J=11.35 Hz,2H),2.93-3.04(m,2H),3.60(td,J=7.96,3.31 Hz,1H),3.84-3.92(m,1H),5.56(br.s.,1H),6.87(d,J=10.09 Hz,1H),7.42(br.s.,1H),8.40(d,J=7.57 Hz,1H),8.75(t,J=58.40 Hz,1H)；M+H=390。
實例632
合成9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1.,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(500 mg，1.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中引入碳酸鉀(175 mg，1.27 mmol)及甲基碘(270 mg，1.90 mmol)。使反應混合物升溫至40℃，維持3小時。在真空中濃縮反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(50 mL)，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。在此階段過濾有機萃取物，得到呈無色固體狀之高純度標題化合物(94 mg，0.23 mmol)。經硫酸鈉乾燥後，將濾液再過濾，且在真空中濃縮，另外得到純度略低之標題化合物(395 mg，純度93%，LC-UV215)。此物質未經進一步純化即進行下一合成步驟。為達成表徵之目的，分析較高純度之批次：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.49(t,J=7.09 Hz,3H),1.68-1.74(m,2H),2.89-2.99(m,2H),3.50(td,J=7.49,3.94 Hz,1H),3.60(td,J=8.28,3.63 Hz,1H),3.95(s,3H),4.47(q,J=7.04 Hz,2H),6.80(d,J=7.88 Hz,1H),7.41(dd,J=7.88,1.89 Hz,1H),8.82(s,1H)；M+1=409。
實例633
合成9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(489 mg，1.20 mmol)於甲醇氨溶液(10 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至45℃，維持24小時。蒸發反應混合物得到呈無色固體狀之標題化合物(435 mg，1.15 mmol，96%)：1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 1.48(d,J=10.09 Hz,2H),2.90(qd,J=7.72,3.00 Hz,2H),3.51-3.56(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.90(s,3H),6.92(d,J=7.88 Hz,1H),7.37(dd,J=7.88,1.89 Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),8.64(d,J=1.58 Hz,1H)；M+H=380。
實例634
合成9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-a]咪唑-2-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(89 mg，1.05 mmol)及碘化銅(I)(2.5 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (15 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持2.5小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(25 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(6 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，繼而使產物懸浮於乙腈(0.6 mL)中。藉由過濾收集固體，得到呈無色固體狀之標題化合物(4.5 mg，0.011 mmol，4%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.65(s,6H),1.71(d,J=9.46 Hz,2H),2.15(br.s.,1H),2.91-3.00(m,2H),3.48(td,J=7.41,3.78 Hz,1H),3.65(td,J=8.04,3.47 Hz,1H),4.01(s,3H),5.37(br.s.,1H),7.03(d,J=7.57 Hz,1H),7.14(dd,J=7.72,1.42 Hz,1H),7.49(br.s.,1H),8.47(br.s.,1H)；LC-MS：m/z=+336.10(M+H)+。
實例635
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液中引入(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(160 mg，1.05 mmol)及 碘化銅(I)(2.5 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(15 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持2.5小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(25 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(6 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，繼而使產物懸浮於乙腈(0.8 mL)中。藉由過濾收集固體，得到呈無色固體狀之標題化合物(80 mg，0.20 mmol，77%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.73(m,2H),2.05(s,3H),2.65(s,3H),2.94(q,J=8.62 Hz,2H),3.47(td,J=7.25,3.47 Hz,1H),3.57-3.70(m,2H),4.01(s,3H),5.57(br.s.,1H),7.02(d,J=7.88 Hz,1H),7.17(d,J=7.88 Hz,1H),7.70(br.s.,1H),8.51(s,1H)；M+H=404。
實例636
合成(R)-9-(3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(100 mg，0.26 mmol)於哌啶(2 mL)中之溶液中引入(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(156 mg，1.05 mmol)及碘化銅(1)(2.5 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯 基膦)鈀(0)(15 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持2.5小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(25 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(6 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，繼而使產物懸浮於乙腈(0.8 mL)中。藉由過濾收集固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(51 mg，0.13 mmol，50%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.69(d,J=10.72 Hz,2H),2.06(br.s.,2H),2.93(qd,J=7.99,3.15 Hz,2H),3.46(td,J=7.25,3.78 Hz,1H),3.62(td,J=8.12,3.63 Hz,1H),3.99(s,3H),5.16-5.44(m,2H),6.99(d,J=7.57 Hz,1H),7.15(d,J=7.57 Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.52(br.s.,1H),8.49(s,1H),8.85(br.s,2H)；M+H=400。
實例637
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺及(S)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向9-碘-3-甲基-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(110 mg，0.29 mmol)於哌啶(3 mL)中之溶液中引入3- 乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮*(121 mg，0.87 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(17 mg，0.01 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持2.5小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(25 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(6 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，得到呈橙色-棕色泡沫狀之外消旋標題化合物(107 mg，0.27 mmol，93%)。藉由對掌性LC(管柱：Chiralpak AD 25 cm，溶離劑：乙醇)對此樣品進行解析，得到呈單一異構體形式之標題化合物(27 mg，0.07 mmol，24%)。未確定各異構體之炔丙醇立體中心處之絕對立體化學。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.63-1.74(m,2H),2.41(dt,J=12.69,8.32 Hz,1H),2.68(ddd,J=12.69,6.86,2.52 Hz,1H),2.94(五重峰，J=7.96 Hz,2H),2.99(s,3H),3.41(td,J=9.06,2.68 Hz,1H),3.47(td,J=7.33,3.94 Hz,1H),3.51-3.57(m,1H),3.64(td,J=8.04,3.47 Hz,1H),4.00(s,3H),4.26(br.s.,1H),6.05(br.s.,1H),7.02(d,J=7.88 Hz,1H),7.17(dd,J=7.72,1.73 Hz,1H),7.63(br.s.,1H),8.51(s,1H)；LC-MS：m/z=+391.10(M+H)+。
實例638
合成9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯
向9-碘-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(150 mg，0.38 mmol)、碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及碘化鈉(114 mg，0.76 mmol)之混合物中引入3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吲唑(137 mg，0.76 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液。升溫至50℃維持2小時後，在真空中蒸發反應混合物。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(40 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)洗滌。用乙酸乙酯(3×10 ml)洗滌鹼性萃取物水溶液之後，合併所有有機萃取物，用水(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾乙酸乙酯萃取物之後，在真空中使濾液蒸發至矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(198 mg，0.37 mmol，97%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7.2 Hz,3H),1.55-1.57(m,2H),2.79(dq,J=8.2,2.8 Hz,2H),3.53(td,J=7.9,3.8 Hz,1H),3.73(td,J=7.6,4.1 Hz,1H),3.99(s,3H),4.50(q,J=7.2 Hz,2H),6.13(s,2H),6.77(d,J=7.8 Hz,1H),7.05(ddd,J=7.9,6.3,1.3 Hz,1H),7.32-7.34(m,3H),7.41(dd,J=7.9,1.9 Hz,1H),8.89(s,1H)；M+H=539。
實例639
合成9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
使含有9-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲酸乙酯(198 mg，0.37 mmol)於甲醇氨溶液(7 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至50℃，維持8天。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於甲醇(0.8 mL)中，且藉由真空過濾收集固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(164 mg，0.32 mmol，86%)：1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ 1.48-1.57(m,2H),2.71-2.87(m,2H),3.52(td,J=8.15,4.42 Hz,1H),3.79(td,J=7.54,3.81 Hz,1H),3.99(s,3H),5.44(br.s.,3H),6.24(s,2H),6.78(d,J=7.92 Hz,1H),7.03-7.11(m,1H),7.31-7.41(m,3H),7.53(dt,J=8.22,0.91 Hz,1H),8.71(d,J=1.83 Hz,1H)；M+H=510。
實例640
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺及(S)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺
向-碘-3-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-3,4,5,6-四氫-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-d]咪唑-2-甲醯胺(164 mg，0.32 mmol)於哌啶(4 mL)中之溶液中引入3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(134 mg，0.97 mmol)及碘化銅(I)(3 mg，0.01 mmol)。藉由氮氣鼓泡5分鐘使溶液脫氧，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(19 mg，0.02 mmol)，且再繼續鼓泡2分鐘。在氮氣氛圍下封閉壓力管，且使反應混合物升溫至40℃，維持3小時。在真空中蒸發反應混合物之後，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(40 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)、水(2×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：含有0-6%梯度之7 M氨之甲醇溶液的二氯甲烷)純化乾物加載之物質之後，使部分純化之產物懸浮於乙腈(0.5 mL)中，且藉由過濾收集所得固體，得到呈無色固體狀之外消旋標題化合物(46 mg，0.09 mmol，28%)。藉由對掌性SFC(25 cm Phenomenex Lux Cellulose-2管柱，85：15二氧化碳/甲醇)對此樣品進行解析，得到呈無色固體狀之標題化合物(17 mg，0.033 mmol，10%)。未確定各異構體之炔丙醇立體中心處之絕對立體化學。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.36(dt,J=12.7,8.6 Hz,1H),2.69(dd,J=12.4,5.2 Hz,1H),2.78-2.86(m,2H),2.97(s,3H),3.33-3.42(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.80-3.88(m,1H),3.98(s,3H),5.55(s,1H),6.26(s,2H),7.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.08(t,J=7.3 Hz,1H),7.16(d,J=7.2 Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.57(d,J=8.2 Hz,1H),8.62(s,1H)；M+H=521。
實例641
合成2-溴-8-氯-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9-甲醛
在0-5℃下、於氮氣氛圍下，經10分鐘，向無水N,N-二甲基甲醯胺(0.1 mL)中逐滴引入氧氯化磷(0.09 mL，0.94 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫，維持1小時。冷卻反應混合物至+5-10℃，且引入2-溴-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-8(9H)-酮(100 mg，0.37 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)中之溶液。在此溫度下1小時後，使反應混合物升溫至72℃，維持3.5小時。冷卻至室溫後，引入冰-水(約5 mL)，且用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取水溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之乙酸乙酯萃取物，過濾，且在真空中蒸發，得到呈橙色蠟狀之粗標題化合物(125 mg，純度79%，LC-MS(UV215))。此化合物未經進一步純化即進行下一合成步驟：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.66-1.74(m,2H),2.76-2.84(m,2H),3.36(td,J=7.88,4.10 Hz,1H),3.48(td,J=7.88,4.10 Hz,1H),6.91(d,J=8.83 Hz,1H),7.96(d,J=7.25 Hz,1H),10.33(s,1H)。
實例642
合成9-溴-8-氟-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯
向含有2-溴-8-氯-3-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[7]輪烯-9-甲 醛(125 mg，純度79%，LCMS-UV215)於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液的壓力管中引入巰基乙酸乙酯(46 mg，0.38 mmol，於0.5 mL無水N,N-二甲基甲醯胺中之溶液形式)及細粉狀碳酸鉀(53 mg，0.38 mmol)。升溫至60℃維持4小時之後，在真空中濃縮反應混合物，使殘餘物懸浮於乙酸乙酯(15 mL)中，且用水(2×10 ml)及鹽水(10 ml)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在真空中使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度)純化乾物加載之物質，得到呈無色固體狀之標題化合物(39 mg，0.10 mmol，27%，經2個步驟)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.40(t,J=7.09 Hz,3H),1.71(d,J=8.83 Hz,2H),2.86-2.95(m,2H),3.57(m,2H),4.37(q,J=7.04 Hz,2H),6.91(dd,J=9.14,2.21 Hz,1H),8.06(dd,J=6.94,2.21 Hz,1H),8.22(d,J=1.89 Hz,1H)；M+1=381/383。
實例643
合成9-溴-8-氟-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲醯胺
使含有9-溴-8-氟-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲酸乙酯(32 mg，0.08 mmol)於甲醇氨溶液(5 mL，7.0 M氨之甲醇溶液)中之溶液的壓力管升溫至45℃，維持兩週。蒸發反應混合物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(31 mg，0.08 mmol， 100%)：1H NMR(500 MHz,d4-甲醇)δ 1.61-1.68(m,2H),2.93-3.02(m,2H),3.59(td,J=7.33,4.26 Hz,1H),3.67(td,J=8.04,3.78 Hz,1H),7.05(d,J=9.46 Hz,1H),8.18(d,J=6.94 Hz,1H),8.39(s,1H)；M+1=352/354。
實例644
合成8-氟-9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲醯胺
向含有9-溴-8-氟-5,6-二氫-4H-4,6-亞甲基苯并[3,4]環庚三烯并[1,2-b]噻吩-2-甲醯胺(31 mg，0.08 mmol)於1：1 N,N-二甲基甲醯胺/三乙胺(0.8 mL)中之溶液的壓力管中引入2-甲基-3-丁炔-2-醇(181 mg，2.16 mmol)、碘化銅(1)(2 mg，0.01)，且使氮氣鼓泡通過溶液3分鐘。添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(8 mg，0,01 mmol)，且再繼續氮氣鼓泡2分鐘，隨後在氮氣下封閉壓力管。使反應混合物升溫至80℃，維持20小時，用2-甲基-3-丁炔-2-醇(181 mg，2.16 mmol)、碘化銅(1)(2 mg，0.01)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(8 mg，0.01 mmol)再處理，且升溫至100℃，再維持7小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發反應混合物，且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(20 mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌此溶液。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且使濾液吸附於矽膠上。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯)純化，得到呈棕色固體狀之部分純化產物。在 數次乙腈溶解-蒸發(於真空中)循環之後，將所得固體殘餘物於乙腈(1.0 mL)中漿化且藉由過濾收集，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(17 mg，0.05 mmol，62%)：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 1.68(s,6H),1.71-1.73(m,2H),2.87-2.96(m,2H),353-3.62(m,2H),6.87(d,J=10.09 Hz,1H),7.92(d,J=6.94 Hz,1H),8.06(s,1H)；M+H=356。
實例645
合成9-溴-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在微波裝置中，將9-溴-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(化合物61-4，第196頁，WO 2011/036280)(0.3 g，0.89 mmol)於7 M氨溶液(於甲醇中，4 ml)中之懸浮液加熱至120-125℃，維持2.5小時。冷卻後，使混合物在室溫下靜置18小時，隨後在真空中移除溶劑，接著將殘餘物溶解於四氫呋喃中，且預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含20-100%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到245 mg(89%)標題化合物。1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.18(2H,t,J=5.79 Hz),4.46(2H,t,J=5.79 Hz),6.71(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.60,0.69 Hz),7.39(1H,br.s.),7.51(1H,ddd,J=8.68,2.44,0.76 Hz),7.84(1H,br.s.),8.19(1H,dd,J=2.44,0.76 Hz)；M+1=308/310。
實例646
合成9-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5- d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
將9-溴-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(100 mg，0.32 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(300 μl，3.07 mmol)及碘化銅(I)(10 mg，0.05 mmol)於哌啶(1.5 ml)中之混合物於氬氣流下音波處理15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(38 mg，0.03 mmol)之後，在60℃下加熱混合物18小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 ml)中，且用1 M鹽酸(50 ml)、水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-3%甲醇之二氯甲烷)純化，得到粗產物，藉由製備型HPLC進一步純化該粗產物，得到70 mg(69%)標題化合物，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(6 H,s),3.16(2H,t,J=5.72 Hz),4.48(2H,t,J=5.87 Hz),5.49(1H,s),6.71(1H,s),7.19(1H,d,J=8.39 Hz),7.33(1H,dd,J=8.39,2.14 Hz),7.35(1H,s),7.79(1H,s),7.98(1H,d,J=1.98 Hz)；M+H=312。
實例647
合成1-(丁-3-炔-1-基氧基)-4-碘-2-硝基苯
將1-氟-4-碘-2-硝基-苯(5.0 g，0.02 mol)、3-丁炔-1-醇(1.57 ml，0.02 mol)及碳酸鉀(2.86 g，0.02 mol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中之混合物加熱至100℃，維持18小時。冷卻後，將混合物分配於乙酸乙酯(400 ml)與水(100 ml)之間。分離有機層，用水(2×100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-15%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到3.7 g(56%)標題化合物。1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ ppm 2.06(1H,t,J=2.66 Hz),2.75(2H,td,J=7.16,2.74 Hz),4.22(2H,t,J=7.08 Hz),6.88(1H,d,J=8.83 Hz),7.81(1H,dd,J=8.83,2.28 Hz),8.11(1H,d,J=2.28 Hz)。
實例648
合成2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯胺
在60℃下加熱1-(丁-3-炔-1-基氧基)-4-碘-2-硝基苯(3.7 g，11.67 mmol)於乙醇(50 ml)及乙酸(3 ml)中之懸浮液，直至所有固體物質均溶解。添加鐵粉(4.0 g，72.0 mmol)及六水合氯化鐵(III)(0.41 g，1.52 mmol)之後，在回流下攪拌混合物18小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(500 ml)稀釋混合物，且經矽藻土過濾。合併濾液與洗滌液，且在真空中濃縮，隨後溶解於乙酸乙酯(150 ml)中且預吸附於二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-20%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到2.9 g(87%)標題化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 2.04(1H,t,J=2.67 Hz),2.70(2H,td,J=6.75,2.67 Hz),4.05(2H,b.s.),4.10(2H,t,J=6.79 Hz),6.54(1H,d,J=8.39 Hz),7.01(1H,dd,J= 8.39,2.14 Hz),7.04(1H,d,J=2.14 Hz)；M+1=288。
實例649
合成2-{2-[2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯基]肼-1-亞基}-2-氯乙酸乙酯
在室溫下，將乙酸鈉(1.29 g，15.7 mmol)及2-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(1.4 ml，10.0 mmol)於乙醇(125 ml)中之混合物攪拌1小時。接著冷卻至0℃。在獨立燒瓶中，將2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯胺(2.81 g，9.79 mmol)於鹽酸(6 M，6.8 ml)及四氫呋喃(2 ml)中之混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加亞硝酸鈉(685 mg，9.79 mmol)於水(約10 ml)中之溶液。在冷卻時攪拌30分鐘後，將重氮鎓鹽混合物洗滌至含少量水之乙醇溶液中。在0℃下攪拌所得溶液1小時，隨後添加至水(600 ml)及乙酸乙酯(200 ml)中。分離後，再用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取水層，且用鹽水(200 ml)洗滌經合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物與乙酸乙酯(2×)共蒸發，得到3.96 g(96%)呈結晶固體狀之標題化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(3H,t,J=7.17 Hz),2.06(1H,t,J=2.67 Hz),2.73(2H,td,J=6.49,2.59 Hz),4.17(2H,t,J=6.48 Hz),4.41(2H,q,J=7.17 Hz),6.64(1H,d,J=8.39 Hz),7.27(1H,dd,J=8.70,2.14 Hz),7.82(1H,d,J=2.14 Hz),8.81(1 H,s)；M+23=443。
實例650
合成9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
向2-{2-[2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-碘苯基]肼-1-亞基}-2-氯乙酸乙酯(3.9 g，9.27 mmol)於甲苯(800 ml)中之溶液中添加三乙胺(13 ml，9.32 mmol)，接著在回流下(加熱塊處於125℃下)攪拌混合物18小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(100 ml)及乙酸乙酯(100 ml)，且將混合物轉移至獨立燒瓶中。分離有機層，用鹽水(200 ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-20%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到2.63 g(74%)呈結晶固體狀之標題化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(3H,t,J=7.17 Hz),3.09(2H,t,J=6.03 Hz),4.45(2H,q,J=7.17 Hz),4.53(2H,t,J=6.10 Hz),6.81(1H,s),6.93(1H,d,J=8.54 Hz),7.61(1H,dd,J=8.54,2.14 Hz),8.28(1H,d,J=2.14 Hz)；M+1=385。
實例651
合成9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在微波裝置中，將9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮 呯-2-甲酸乙酯(300 mg，0.78 mmol)於7 M氨溶液(於甲醇中，3 ml)中之懸浮液加熱至130℃，維持70分鐘。冷卻後，在真空中移除揮發物，且藉由FCC(二氧化矽，含20-100%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到99 mg(36%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO,500 MHz)δ 3.17(2H,t,J=5.8 Hz),4.47(2H,t,J=5.9 Hz),6.71(1H,s),7.03(1H,d,J=8.5 Hz),7.36(1H,s),7.66(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.81(1H,s),8.29(1H,d,J=2.2 Hz)；M+1=356。
實例652
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
將9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(100 mg，0.28 mmol)、(R)-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇(70 mg，0.46 mmol)及碘化銅(I)(10 mg，0.05 mmol)於哌啶(1.5 ml)中之混合物於氬氣流下音波處理15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(40 mg，0.035 mmol)之後，在60℃下加熱混合物3小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 ml)中，且預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-10%甲醇之二氯甲烷)純化，得到固體殘餘物，使其自庚烷/二氯甲烷(約10 ml，2/1)中再結晶。過濾且在高真空下乾燥結晶物質，得到53 mg(40%)標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83(3H,s),2.61(3H,s),3.17(2H,t,J=5.80 Hz),4.49(2H, t,J=5.80 Hz),6.71(1H,s),6.74(1H,s),7.22(1H,d,J=8.39 Hz),7.35(1H,s),7.38(1H,dd,J=8.32,2.06 Hz),7.81(1H,s),8.03(1H,d,J=1.98 Hz)；M+1=380。
實例653
合成4,4-二溴-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
將9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(1.22 g，6.87 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.22 g，6.87 mmol)及過氧化二苯甲醯(70%,0.11 g，0.31 mmol)於四氯化碳(50 ml)中之懸浮液加熱至75℃，隨後添加偶氮二異丁腈(51 mg，0.31 mmol)。使溫度升至緩緩回流，且攪拌混合物3小時。再添加N-溴代丁二醯亞胺(601 mg，3.38 mmol)，繼而添加過氧化二苯甲醯(70%,0.11 g，0.31 mmol)及偶氮二異丁腈(51 mg，0.31 mmol)，且在回流下再繼續攪拌5小時。冷卻後，在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 ml)中，用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，接著預吸附於少量二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-10%乙酸乙酯之庚烷)純化，得到935 mg(47%)呈無色結晶固體狀之標題化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(3H,t,J=7.10 Hz),4.47(2H,q,J=7.17 Hz),4.79(2H,s),6.94(1H,d,J=8.39 Hz),7.55(1H,s),7.60(1H,dd,J=8.55,2.14 Hz),8.65(1H,d,J=1.98 Hz)；M+1=543。
實例654
合成9-碘-4-側氧基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[L5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
用硝酸銀(I)(0.78 g，4.59 mmol)處理4,4-二溴-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(0.93 g，1.71 mmol)於丙酮(40 ml)及水(10 ml)中之溶液，接著在室溫下攪拌2小時。藉由經矽藻土過濾移除固體，且用丙酮(3×50 ml)小心洗滌。合併濾液與洗滌液，且在真空中濃縮，隨後將殘餘物分配於乙酸乙酯(300 ml)與鹽水(100 ml)之間。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(二氧化矽，含0-20%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到0.54 g(79%)呈結晶固體狀之標題化合物。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(3H,t,J=7.10 Hz),4.48(2H,q,J=7.17 Hz),4.78(2H,s),7.06(1H,d,J=8.39 Hz),7.67(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.54,2.14 Hz),8.44(1H,d,J=2.14 Hz)；M+1=399。
實例655
合成4,4-二氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯
向9-碘-4-側氧基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(334 mg，0.84 mmol)於無水二氯甲烷(15 ml)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(500 μl，3.78 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3天。將混合物分配於二氯甲烷(300 ml)與飽和NaHCO3溶液(100 ml)之間。分離後，用鹽水(50 ml)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(二氧化矽，含0-10%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到88 mg(25%)呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(3H,t,J=7.17 Hz),4.48(2H,q,J=7.12 Hz),4.59(2H,t,J=11.90 Hz),6.99(1H,d,J=8.54 Hz),7.34-7.36(1H,m),7.64(1H,dd,J=8.54,2.14 Hz),8.53(1H,d,J=1.98 Hz)；M+23=443。
實例656
合成4,4-二氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
在微波裝置中，將4,4-二氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯(140 mg，0.33 mmol)於氨之甲醇溶液(7M， 3 ml)中之懸浮液加熱至130℃，維持2小時。冷卻後，在真空中移除溶劑，且用少量甲醇(3 ml)洗滌殘餘物。收集固體且乾燥，得到98 mg(75%)標題化合物。濃縮洗滌液，且藉由FCC(二氧化矽，含20-60%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，另外得到25 mg(19%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.81(2H,t,J=11.75 Hz),7.12(1H,d,J=8.55 Hz),7.33-7.34(1H,m),7.63(1H,s),7.71(1H,dd,J=8,54,2.14 Hz),8.19(1H,br.s.),8.67(1H,d,J=1.98 Hz)；M+1=392。
實例657
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
向壓力管中添加4,4-二氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(65 mg，0.17 mmol)，繼而添加哌啶(1.5 ml)、肆(三苯基膦)鈀(0)(19.2 mg，0.02 mmol)、碘化銅(I)(3.2 mg，0.02 mmol)及(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(38 mg，0.25 mmol)。將反應容器密封，且在60℃下加熱40分鐘。冷卻反應混合物，且在真空中濃縮，接著與二氯甲烷(2×10 ml)共蒸發。藉由FCC(二氧化矽，含1-8%甲醇之二氯甲烷)純化粗物質，得到34 mg(49%)呈淺棕色固體狀之粗標題化合物。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：1.81(3H,s),2.41(3H,d,J=0.7 Hz),4.85(2H,t,J=11.7 Hz),6.36(1H,d,J=0.8 Hz), 6.56(1H,s),7.33(1H,d,J=8.4 Hz),7.35(1H,s),7.43(1H,dd,J=8.4,2.0 Hz),7.60(1H,s),8.16(1H,s),8.37(1H,d,J=2.0 Hz)；M+23=437。
實例658
合成(R)-9-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
向壓力管中添加9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(99 mg，0.28 mmol)，繼而添加哌啶(2.0 mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(32 mg，0.03 mmol)、碘化銅(I)(5 mg，0.03 mmol)及(2R)-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(63 mg，0.42 mmol)。將反應容器密封，且在60℃下加熱30分鐘。冷卻反應混合物，且在真空中濃縮，接著與二氯甲烷(2×10 ml)共蒸發。藉由FCC(二氧化矽，含2-8%甲醇之二氯甲烷)純化粗物質，得到59 mg(56%)呈淺棕色固體狀之標題化合物。1H NMR(DMSO,500 MHz)δ 1.80(3H,s),2.41(3H,s),3.17(2H,t,J=5.8 Hz),4.49(2H,t,J=5.8 Hz),6.32-6.39(1H,m),6.52(1H,s),6.72(1H,s),7.21(1H,d,J=8.4 Hz),7.34(1H,s),7.37(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.79(1H,s),8.02(1H,d,J=2.1 Hz)；M+23=401。
實例659
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二 氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
將9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(150 mg，0.42 mmol)、(外消旋)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(100 mg，0.72 mmol)及碘化銅(I)(20 mg，0.11 mmol)於哌啶(2 ml)中之懸浮液在氮氣流下音波處理15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50 mg，0.04 mmol)，且在60℃下攪拌混合物2小時。冷卻後，在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 ml)中並預吸附於二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-10%甲醇之二氯甲烷)純化，得到粗物質，藉由使其自庚烷/二氯甲烷(1：1，約15 ml)中再結晶而進一步純化，得到145 mg(94%)外消旋標題化合物。1H NMR(500 MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.30(1H,dt,J=12.82,7.55 Hz),2.57(1H,ddd,J=12.89,6.41,4.50 Hz),2.92(3H,s),3.14-3.19(2H,m),3.44-3.49(2H,m),4.49-4.54(2H,m),6.77(1H,s),7.17(1H,d,J=8.39 Hz),7.40(1H,dd,J=8.39,1.98 Hz),8.09(1H,d,J=1.98 Hz)；M+23=389。藉由SFC(Chiralcel OD-H 25 cm；16%甲醇：84% CO2；流動速率：15 ml/min)分離兩種對映異構體。未確定各異構體之炔丙醇處之絕對立體化學。
實例660
合成(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
將4,4-二氟-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺(75%純，96 mg，0.18 mmol)、(外消旋)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(50 mg，0.36 mmol)及碘化銅(I)(10 mg，0.05 mmol)於哌啶(1 ml)中之混合物於氮氣流下音波處理15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50 mg，0.04 mmol)，且在下60℃攪拌混合物2小時。冷卻後，在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 ml)中並預吸附於二氧化矽上。藉由FCC(二氧化矽，含0-10%甲醇之二氯甲烷)純化，得到93 mg(81%純，定量)外消旋標題化合物。1H NMR(500 MHz,MeOH-d4)δ ppm 2.32(1H,dt,J=13.05,7.44 Hz),2.59(1H,ddd,J=12.93,6.29,4.73 Hz),2.93(3H,s),3.46-3.50(2H,m),4.69(2H,t,J=11.75 Hz),7.28(1H,d,J=8.24 Hz),7.32-7.34(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.39,2.14 Hz),8.42(1H,d,J=1.83 Hz)；LC-MS：m/z=425.1(M+Na)+。藉由SFC(Chiralcel OD-H 25 cm；16%甲醇：84% CO2；流動速率：15 ml/min)分離兩種對映異構體。未確定各異構體之炔丙醇之絕對立體化學。
製備9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2- 甲醯胺之流程
試劑及條件：a)K2CO3、DMF、XX℃，71%產率；b)氯鉻酸吡錠、CH2Cl2；c)(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯、K2CO3、MeOH，經兩個步驟69%；d)Fe、FeCl3-6H2O、AcOH、70℃；e)NaNO2、HCl(水溶液)；f)2-氯乙醯乙酸乙酯、EtOH；g)三乙胺、甲苯、125℃，62%產率；h)NH3、二噁烷、110℃。
實例666
合成(1-((4-碘-2-硝基苯氧基)甲基)環丙基)甲醇
用1-(羥甲基)環丙基甲醇(1.91 g，19 mmol)及K2CO3(2.6 g，19 mmol)處理1-氟-4-碘-2-硝基苯(2.50 g，9.4 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液，且在50℃下加熱混合物8小時。TLC指示芳基氟化物完全消耗。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發(rotoevaporation)濃縮。藉由急驟管柱層析(含EtOAc之庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.31 g，71%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.15(d,J=2.2 Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H),7.17(d,J=8.9 Hz,1H),4.60(t,J=5.6 Hz,1H),4.05(s,2H),3.36(d,J=5.6 Hz,2H),0.50(s,4H)。
實例667
合成1-((1-乙炔基環丙基)甲氧基)-4-碘-2-硝基苯。用氯鉻酸吡錠(PCC，615 mg，2.8 mmol)逐份處理(1-((4-碘-2-硝基苯氧基)甲基)環丙 基)甲醇(750 mg，2.15 mmol)於5 mL CH2Cl2中之溶液。1小時後，再添加615 mg PCC。用100 mL EtOAc稀釋混合物，且經矽藻土/二氧化矽栓塞(EtOAc洗滌)過濾。濃縮得到淡黃色油狀之醛。在0℃下，依序用K2CO3(599 mg，4.3 mmol)、(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.43 mL，550 mg，2.9 mmol)處理醛於甲醇(5 mL)中之粗溶液。使混合物升溫至室溫，屆時藉由TLC觀測到起始物質不完全轉化。再添加200 mg(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯，且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除甲醇，且用水稀釋殘餘物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由急驟管柱層析(isco，含5-25% EtOAc之庚烷)純化，得到505 mg呈灰白色固體狀之標題化合物(69%，經兩個步驟)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.16(d,J=2.2 Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H),7.16(d,J=8.9 Hz,1H),4.09(s,2H),2.78(s,1H),0.98-0.89(m,4H)。
實例668
合成9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2-甲酸乙酯。
依序用乙酸、鐵粉處理1-((1-乙炔基環丙基)甲氧基)-4-碘-2-硝基苯(500 mg，1.47 mmol)於EtOH中之懸浮液。添加FeCl3-6H2O，且密封混合物並在70℃下加熱(週期性音波處理)。2小時後，TLC及LCMS指示完全轉化。用100 mL乙酸乙酯稀釋混合物，且經矽藻土及二氧化矽栓塞過濾。所得苯胺未經進一步純化即用於以下步驟中。使粗苯胺懸浮於2 mL THF中，且在0℃下用2 mL濃鹽酸：水之1：1混合物處理。2分鐘後，添加NaNO2(111 mg，1.62 mmol)於0.5 mL水中之溶液，且快速攪拌混合物(週期性音波處理)。在第二燒瓶中，於室溫下，將2-氯乙醯乙酸乙酯(266 mg，1.62 mmol)及乙酸鈉(195 mg，2.35 mmol)於7 mL乙醇中攪拌。30分鐘後，在0℃下，傾析重氮化合物溶 液(水沖洗)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘(藉由LCMS，完全轉化為氯腙，極具非極性)。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到淡黃色固體，其未經純化即用於下一步驟中。在微波小瓶(mw vial)中，將粗氯腙(547 mg，1.23 mmol)溶解於三乙胺(1.3 mL)及甲苯(11.5 mL)中，且在125℃(砂浴溫度)下加熱隔夜。LCMS指示良好地完全轉化為標題化合物。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由FCC(含5-50% EtOAc之庚烷)純化，得到313 mg黏性紅色/橙色油狀物(62%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.22(d,J=2.1 Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.03(d,J=8.5 Hz,1H),6.72(s,1H),4.32(q,J=7.1 Hz,2H),4.25(s,2H),1.31(t,J=7.0 Hz,3H),1.09-0.94(m,4H)。
實例669
合成9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2-甲醯胺
將9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2-甲酸乙酯(313 mg，0.76 mmol)於氫氧化銨(3 mL)及二噁烷(2 mL)中之溶液密封於20 mL微波小瓶中，且在110℃下於防爆屏蔽後方加熱。冷卻混合物至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，且用碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物，其未經純化即用於後續操作中。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.44(d,J=2.1 Hz,1H),7.83(br s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.33(br s,1H),6,99(d,J=8.5 Hz,1H),6.55(s,1H),4.22(s,2H),1.10-0.96(m,4H)。
實例670
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺 [苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2-甲醯胺
依序用甲脒(0.2 mL)及含25重量%甲醇鈉之甲醇(0.1 mL)處理9-碘-5H-螺[苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-4,1'-環丙烷]-2-甲酸乙酯(28 mg，0.068 mmol)於2 mL DMF中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜(藉由LCMS，起始物質完全轉化)。用氯化銨溶液稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，且藉由旋轉蒸發濃縮。類似於本申請案中別處所述，將粗醯胺溶解於DMF/TEA(0.75 mL/0.25 mL)中，且將混合物用氮氣充氣。添加固體二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(4.8 mg，0.00068 mmol)、碘化亞銅(1.3 mg，0.0068 mmol)及(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(24 mg，0.17 mmol)，且將微波小瓶密封。在80℃(砂浴)下加熱混合物。在30分鐘時完全轉化。藉由逆相HPLC純化，得到7.2 mg呈無色固體狀之標題化合物(27%產率)。M+1=393.2；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.16(d,J=2.0 Hz,1H),7.81(s,1H),7.37-7.28(重疊多重峰，2H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),6.56(s,1H),6.44(s,1H),4.25(s,2H),3.38-3.20(m,2H),2.80(s,3H),2.44(m,1H),2.18(dt,J=13.1,7.2 Hz,1H),1.11-0.95(m,4H)。
實例671
合成10-溴-3-(2-氯苯甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
將10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(150 mg，0.33 mmol)於無水二甲基乙醯胺(DMA，1.0 mL)中之溶液用氮氣充氣，且用PdCl2[P(o-Tol)3]2(27 mg，0.033 mmol)處理。經5分鐘，逐滴添加溴化2-氯苯甲基鋅之經脫氣溶液(0.61 M，0.96 mL，0.59 mmol)。將燒瓶在氮氣下密封且在50℃下加熱。在氮氣充氣下，再添加0.5 mL鋅試劑。30分鐘後，LCMS指示完全消耗。用氯化銨稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。將粗殘餘物溶解於DMF(2 mL)中，且依序用甲醯胺(1 mL)、甲醇鈉(0.5 mL，25重量%，於甲醇中)處理。在50℃下20分鐘後，藉由LCMS證實完全轉化為醯胺。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。醯胺未經進一步純化即用於後續步驟中。
實例672
合成(R)-3-(2-氯苯甲基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(S)-3-(2-氯苯甲基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，10-溴-3-(2-氯苯甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺，藉由對掌性SFC(Cel-1@，含0.1% NH4OH之40%甲醇)純化後得到標題化合物。兩種對映異構體之LCMS及1H NMR一致。
M+1=501.2；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.74(s,1H),7.65(br s,1H),7.48(m,1H),7.31-7.10(重疊多重峰，4H),6.65(m,1H),6.44(s,1H),4.60(s,2H),4.49(m,1H),3.62(m,1H),3.36(m,2H),2.93(m,2H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,1H),1.64(m,2H)。
實例674
合成10-溴-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-甲醯胺
將10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯(75 mg，0.16 mmol)於1 mL DMA中之溶液用氮氣充氣，且用碘化((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)鋅(II)(1.11 mL，0.59 M，0.65 mmol)試劑處理，同時用氮氣充氣。1分鐘後，添加固體Pd(PPh3)4(約10莫耳%)，且在90℃下攪拌混合物隔夜。用氯化銨稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由急驟管柱層析(12 g isco，10-100% EtOAc)純化，得到27 mg 10-溴-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7- 亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲酸甲酯。將此產物溶解於1 mL DMF中，且用0.2 mL甲醯胺處理，接著用0.2 mL含25重量% NaOMe之MeOH處理。在室溫下1小時後，用氯化銨稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。此物質未經進一步純化即用於後續操作中。
實例675
合成(R)-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-3-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。M+1=473；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),7.61(br s,1H),7.28(重疊單峰，2H),7.07(br s,1H),6.49(s,1H),6.36(s,1H),4.87(m,1H),4.44(d,J=5.7 Hz,2H),4.05(d,J=5.6 Hz,2H),3.63(m,1H),3.07(m,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.65(m,2H),1.29(s,3H)。
實例676
合成10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
將含10-溴-9-氟-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺(2.0 g，4.3 mmol)之15 mL無水DMA與PdCl2[P(o-Tol)3]2(210 mg，0.26 mmol)之溶液用氮氣充氣，接著經10分鐘用溴化環丙基鋅溶液(19 mL，9.5 mmol，0.5 M，於THF中)處理。在50℃下加熱混合物40分鐘，屆時在50℃下於氮氣充氣下再添加10 mL鋅試劑(5 mmol，1.16當量)。15分鐘後，再添加6 mL鋅試劑。冷卻混合物至室溫，且用5 mL氯化銨處理。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發濃縮。將混合物溶解於DMF中，且藉由RPHPLC純化。所得固體未經進一步純化即用於後續操作中。
實例677
合成3-環丙基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。M+1=380；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.66 (d,J=7.5 Hz,1H),7.48(br s,1H),7.24(d,J=10.1 Hz,1H),6.97(br s,1H),5.56(s,1H),5.26(m,1H),3.67(m,1H),3.13(m,2H),1.79-1.59(重疊多重峰，3H),1.49(s,6H),0.99(m,2H),0.67(m,2H)。
實例678
合成(±)-3-環丙基-9-氟-10-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-甲氧基-2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。MS+ 410.2。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.66(d,J=7.5 Hz,1H),7.47(br s,1H),7.25(d,J=10.1 Hz,1H),6.98(br s,1H),5.68(s,1H),5.26(m,1H),3.68(m,1H),3.39(m,2H),3.37(s,3H),3.14(m,2H),1.81-1.59(重疊多重峰，3H),1.45(s,3H),0.99(m,2H),0.67(m,2H)。
實例679
合成(R)-3-環丙基-9-氟-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。MS+ 447.2。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.45(br s,1H),7.26(d,J=10.1 Hz,1H),6.92(br s,1H),6.57(s,1H),6.35(s,1H),5.26(m,1H),3.68(m,1H),314(m,1H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.77-1.61(重疊多重峰，3H),0.99(m,1H),0.68(m,1H)。
實例680
合成(R)-3-環丙基-10-(3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-環丙基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。MS+ 419.2。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=2.2 Hz,1H),7.42(br s,1H),7.31(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),7.02(d,J=8.5 Hz,1H),6.95(br s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4.50(m,4H),2.40(s,3H),1.80(s,3H),1.76(m,1H),0.98(m,2H),0.84(m,2H)。
實例681
合成(S)-3-環丙基-9-氟-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基) 乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(R)-3-環丙基-9-氟-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，藉由對掌性SFC(chiralpak AD，MeOH/NEtOH)純化後得到標題化合物。兩種對映異構體之LCMS及1H NMR一致。
M+1=435；1H NMR(400 MHz,DMSO)8.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.45(br s,1H),7.26(d,J=10.2 Hz,1H),6.92(br s,1H),6.51(s,1H),5.26(m,1H),3.68(m,1H),3.41-3.31(重疊多重峰，2H),3.14(m,2H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.21(m,1H),1.77-1.67(重疊多重峰，3H),0.99(m,2H),0,68(m,2H)。
實例682
合成(S)-3-環丙基-9-氟-10-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(R)-3-環丙基-9-氟-10-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基吡咯啶-2-酮反應，藉由對掌性SFC(chiralpak AS，MeOH/NH4OH)純化後得到標題化合物。兩種對映異構體之LCMS及1H NMR一致。
M+1=421；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.69(d,J=7.6 Hz,1H),8.02(s,1H),7.46(br s,1H),7.26(d,J=10.1 Hz,1H),6.91(br s,1H),6.40(s,1H),5.26(m,1H),3.67(m,1H),3.29-3.18(重疊多重峰，3H),3.14(m,2H),2.50(m,1H),2.23(m,1H),1.79-1.63(重疊多重峰，3H),0.99(m,2H),0.67(m,2H)。
實例683
合成3-(10-溴-2-胺甲醯基-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於上文針對10-溴-3-環丙基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺所述，使10-溴-3-碘-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與碘化(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)鋅(II)偶合，藉由急驟管柱層析純化後得到標 題化合物。
實例684
合成3-(2-胺甲醯基-9-氟-10-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於一般程序E所述，使3-(10-溴-2-胺甲醯基-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。
M-tBu=439。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.72(d,J=7.5 Hz,OH),7.71(br s,1H),7.26(d,J=10.0 Hz,1H),7.16(br s,1H),5.57(s,1H),4.87(m,1H),4.53(m,1H),4.16(m,1H),4.03(m,1H),3.67(m,1H),3.12(m,2H),1.74(d,J=11.0 Hz,2H),1.50(s,6H),1.40(s,9H)。
實例685
合成3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-10-((1-羥基環戊基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序E所述，使3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊醇反應，得到標題化合物。
M+1=445.3；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.69(s,1H),7.66(br s,1H),7.24(重疊單峰，2H),7.13(br s,1H),5.30(s,1H),4.89(m,1H),4.61(m,H),4,44(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m,1H),3.94(m,1H),3.67(m,1H),3.13(m,2H),1.91(重疊多重峰，3H),1.78(s,3H),1.71(重疊多重峰，4H)。
實例686
合成(R)-3-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺及(S)-3-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-10-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-10-溴-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，對掌性SFC(chiralpak AD,MeOH/NH4OH)之後得到標題化合物。兩種對映異構體之LCMS及1H NMR一致。
M+1=500.3；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),7.66(br s,1H),7.28(重疊單峰，2H),7.14(br s,1H),6.43(s,1H),4.89(m,1H),4.76-4.51(重疊多重峰，2H),4.42(t,J=7.1 Hz,1H),4.20(t,J=9.1 Hz,1H),3.99(t,J=8.1 Hz,1H),3.69(m,1H),3.36(t,J=6.5 Hz,2H),3.12(m,1H),2.81(s,3H),2.45(m,1H),2.20(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.54(p,J=6.2 Hz,1H),0.72(m,4H)。
實例687
合成(R)-9-氟-10-(3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序F所述，10-溴-9-氟-6,7-二氫-5H-5,7-亞甲基苯并[c]咪唑并[1,2-a]氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物。
M+H=403.2。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.64(d,J=7.6 Hz,1H),8.57(m,1H),7.86(m,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J=7.9 Hz,1H),7.54(br s,1H),7.34(dd,J=7.1,5.1 Hz,1H),7.27(d,J=10.2 Hz,1H),7.07(br s,1H),6.43(s,1H),4.91(m,1H),3.71(m,1H),3.08(m,1H),1.84(s,3H),1.68(m,2H)。
實例688
合成10-((1-羥基環己基)乙炔基)-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序E所述，10-溴-N3-甲基-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與1-乙炔基環己醇反應，得到標題化合物。M+H=409.2。
實例689
合成(R)-2',2'-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,r-環丙烷]-2-甲醯胺及(S)-2',2'-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,1'-環丙烷]-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-2',2'-二氟-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,1'-環丙烷]-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到2',2'-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,1'-環丙烷]-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，獲得標題化合物之混合物且藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之螺環接合處之立體化學。
化合物1：無色固體；tR=11.2分鐘(CH1RLPAK AD-3，25℃， UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)446[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.28(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),6.96(d,J=8.4 Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.53-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.96-1.88(m,1H)。
化合物2：無色固體；tR=17.1分鐘(CHIRLPAK AD-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)446[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.28(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),6.96(d,J=8.4 Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.53-2.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.96-1.88(m,1H)。
實例690
合成9-((R)-3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到9-((R)-3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，獲得標題化合物之非對映異構混合物且藉由製備型HPLC分離。
灰白色固體；LC-MS(ES,m/z)406[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.72(d,J=2.0 Hz,1H),8.57(m,1H),7.92(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),4.304.25(m,2H),3.70-3.60(m,1H),1.90(s,3H),1.48(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例691
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基吡咯啶-2-酮反應，得到9-(((R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由對掌性製備型HPLC分離標題化合物之非對映異構混合物。未確定各異構體之甲基立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：無色固體；tR=8.5分鐘(CHIRLPAKIA，25℃，UV-254 nm，MTBE：IPA=85：15，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)384[M+1]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：8.61(d,J=2.1 Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.31(dd,J=2.1,8.1 Hz,1H), 7.07(d,J=8,1 Hz,1H),6.30(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70-3.59(m,1H),3.24(t,J=6.6 Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.37(d,J=6.6 Hz,3H)。
化合物2：無色固體；tR=12.6分鐘(CHIRLPAK IA，25℃，UV-254 nm，MTBE：IPA=85：15，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)384[M+1]+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：8.61(d,J=2.1 Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.31(dd,J=2.1,8.1 Hz,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),6.30(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.70-3.59(m,1H),3.24(t,J=6.6 Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.37(d,J=6.6 Hz,3H)。
實例692
合成8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-8-氟-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到8-氟-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由製備型HPLC純化後獲得標題化合物之非對映異構混合物。
無色固體；LC-MS(ES,m/z)432[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.74(d,J=8.1 Hz,1H),6.91(d,J=9.9 Hz,1H),4.25(d,J=11.4 Hz,1H),4.13(d,J=11.4 Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.66(s,3H)。
實例693
合成4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-溴-4,8-二氟-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到4,8-二氟-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由製備型HPLC純化後獲得標題化合物之非對映異構混合物。
無色固體；LC-MS(ES,m/z)420[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.73(d,J=8.1 Hz,1H),6.99(d,J=9.9 Hz,1H),6.07(dd,2.1,48.3 Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4,31-4.18(m,1H),3.50-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H)。
實例694
合成(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-溴-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到(R)-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5H-螺[苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-4,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由製備型HPLC純化後獲得標題化合物。
淡黃色固體；LC-MS(ES,m/z)442[M+1]+,459[M+NH4]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.69(d,J=2.1 Hz,1H),7.44(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.12(d,8.4 Hz,1H),4.33-4.19(m,6H),3.54-3.46(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.37-2.29(m,1H)。
實例695
合成4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-4-羥基-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲 基吡咯啶-2-酮反應，藉由製備型HPLC純化後得到標題化合物之非對映異構混合物。
無色固體；LC-MS(ES,m/z)397[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.21(d,J=2.0 Hz,1H),7.25(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.05(d,8.4 Hz,1H),6.91(s,1H),4.19(s,2H),3.39-3.32(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.46(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.49(s,3H)。
實例696
合成4-氟-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-4-氟-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由製備型HPLC純化後得到標題化合物之非對映異構混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)411[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.16(d,J=2.1 Hz,1H),7.46(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.1 Hz,1H),7.18(d,J=2.4 Hz,1H),6.33(s,1H),4.72-4.47(m,2H),2.47(s,3H),2.07(s,3H),1.80(d,J=8.4 Hz,3H)。
實例697
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺 及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之甲基立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：白色固體；tR=4.7分鐘(CHIRLPAK OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：438[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.92(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.34(d,J=8.4 Hz,3H)。
化合物2：白色固體；tR=8.2分鐘(CHIRLPAK OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：438[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.92(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.34(d,J=8.4 Hz,3H)。
實例698
合成(R)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺及(S)-9-((R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-N3,4-二甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2,3-二甲醯胺與(R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之甲基立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：白色固體。tR=5.6分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：450[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),2.92(s,3H),2.46(s,3H),1.90(s,3H),1.34(d,J=8.4 Hz,3H)。
化合物2：白色固體；tR=9.8分鐘(Lux Cellulose-4，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：450[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.38(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),6.32(s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),2.92(s,3H),2.46(s,3H),1.90(s,3H),1.34(d,J=8.4 Hz,3H)。
實例699
合成(R)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之甲基立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：白色固體；tR=21.7分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：449[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.51-3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)。
化合物2：白色固體；tR=25.9分鐘(Chiralpak IC-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：449[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.53(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),4.58-4.50(m,1H), 4.41-4.36(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.51-3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例700
合成(R)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-4-羥基-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-4-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各異構體之甲基立體中心處之立體化學。
化合物1：白色固體；tR=8.6分鐘(Chiralpak IA，25℃，UV-254 nm，MTBE：EtOH=90：10，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：465[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：7.90(d,J=2.1 Hz,1H),7.24(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),3.87(d,J=12.3 Hz,1H),3.72(d,J=12.3 Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.65(s,3H)。
化合物2：白色固體；tR=10.7分鐘(Chiralpak IA，25℃，UV-254 nm，MTBE：EtOH=90：10，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：465 [M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：7.90(d,J=2.1 Hz,1H),7.24(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),3.87(d,J=12.3 Hz,1H),3.72(d,J=12.3 Hz,1H),3.40-3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.65(s,3H)。
實例701
合成(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基吡咯啶-2-酮反應，藉由製備型HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：411[M+23]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.46(d,J=1.8 Hz,1H),7.49(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),4.73(t,J=11.7 Hz,2H),3.47-3.41(m,2H),3.69-3.61(m,1H),2.44-2.35(m,1H)。
實例702
合成(R)-4,4-二氟-9-(3-羥基-3-(噠嗪-3-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,4-二氟-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由製備型HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
淡黃色固體；LC-MS(ES,m/z)：412[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：9.16(dd,J=0.6,5.1 Hz,1H),8.42(d,J=1.8 Hz,1H),8.14(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.81(d,J=4.8 Hz,1H),7.78(d,J=4.8 Hz,1H),7.46(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),4.70(t,J=12.0 Hz,2H),2.00(s,3H)。
實例703
合成(R)-9-((3-羥基-1-三氘甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(S)-9-((3-羥基-1-三氘甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-1-三氘甲基吡咯啶-2-酮反應，藉由對掌性製備型HPLC純化後得到標題化合物。
化合物1：白色固體；tR=2.8分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，UV- 254 nm，己烷：EtOH=55：45，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：370[M+1]+,387[M+NH4]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.10(d,J=1.8 Hz,1H),7.41(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.82(s,1H),4.53(t,J=6.0 Hz,2H),3.49-3.45(m,2H),3.18(t,J=6.0 Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
化合物2：灰白色固體；tR=5.7分鐘(Chiralpak IA-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=55：45，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：370[M+1]+,387[M+NH4]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.10(d,J=1.8 Hz,1H),7.41(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.82(s,1H),4.53(t,J=6.0 Hz,2H),3.49-3.45(m,2H),3.18(t,J=6.0 Hz,2H),2.61-2.56(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
實例704
合成(R)-3-氯-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋3-氯-9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到(R)-3-氯-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由製備型HPLC純化後獲得標題化合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：401[M+1]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.12(d,J=2.0 Hz,1H),7.31(dd,J=2.0,8.4 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),4.42(t,J=6.0 Hz,2H),3.40-3.36(m,211),3.11(t,J=6.0 Hz,2H),2.49-2.41(m,1H),2.21-2.18(m,1H)。
實例705
合成(S)-4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺及(R)-4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，得到4-氟-4-(氟甲基)-9-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[2,3]氧呯并[4,5-d]噻唑-2-甲酸乙酯之非對映異構混合物。乙酯胺解(類似於一般程序M所述)之後，藉由對掌性製備型HPLC分離標題化合物之非對映異構混合物。未確定各異構體之氟立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：灰白色固體；tR=7.2分鐘(Chiralpak OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：434[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.73(d,J=2.1 Hz,1H),7.46 (dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.82-4.68(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
化合物2：灰白色固體；tR=12.6分鐘(Chiralpak OJ-3，25℃，UV-254 nm，己烷：EtOH=60：40，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：434[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.73(d,J=2.1 Hz,1H),7.46(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.82-4.68(m,2H),2.93(s,3H),2.65-2.58(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。
實例706
合成(S)-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺及(R)-9-((R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基)-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使外消旋9-碘-4-甲基-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，得到標題化合物之混合物，藉由對掌性製備型HPLC分離。未確定各化合物之甲基立體中心處之絕對立體化學。
化合物1：淡黃色-白色固體；tR=24.1分鐘(Chiralpak IC，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：390[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.56(d,J=4.8 Hz,2H),8.01(d,J=2.1 Hz,1H),7.46(t,J=4.8 Hz,1H), 7.39(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.79(s,1H),4.52-4.46(dd,J=5.4,10.8 Hz,1H),4.23-4.18(t,J=10.8 Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),1.95(s,3H),1.28(d,J=7.8 Hz,3H)。
化合物2：灰白色固體；tR=31.9分鐘(Chiralpak IC，25℃，UV-254 nm，己烷(0.1% TEA)：EtOH=50：50，1.0 ml/min)；LC-MS(ES,m/z)：390[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.56(d,J=4.8 Hz,2H),8.01(d,J=2.1 Hz,1H),7.46(t,J=4.8 Hz,1H),7.39(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.79(s,1H),4.52-4.46(dd,J=5.4,10.8 Hz,1H),4.23-4.18(t,J=10.8 Hz,1H),3,28-3.25(m,1H),1.95(s,3H),1.28(d,J=7.8 Hz,3H)。
實例707
合成9-((3-羥基-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮之約1：1非對映異構混合物反應，藉由HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：367[M+1]1；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.13-8.10(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.79(s,1H),4.55(t,J=6.0 Hz,2H),3.90-3.78(m,1H),3.20(t,J=6.0 Hz,2H),2.81-2.74(m,0.5H),2.60-2.54(m,0.5H),2.23-2.18(m,0.5H),1.94-1.85(m,0.5H),1.32-1.25(m,3H)。
實例708
合成9-((2-氟-1-羥基環戊基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基-2-氟環戊醇反應，藉由HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：356[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.05(d,J=2.1 Hz,1H),7.39(dd,J=2.1,8.4 Hz,1H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),6.79(s,1H),4.98-4.93(m,0.5H),4.78-4.75(m,0.5H),4.55(t,J=6.0 Hz,2H),3.19(t,J=6.0 Hz,2H),2.30-1.75(m,6H)。
實例709
合成9-((1,2-二羥基環戊基)乙炔基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與1-乙炔基環戊烷-1,2-二醇反應，藉由HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：354[M+1]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J=1.8 Hz,1H),7.39(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(s,1H),4.53(t,J=6.0 Hz,2H),4.09(t,J=6.6 Hz,1H),3.17(t,J=6.0 Hz,2H),2.13-2.02(m,3H),1.96-1.60(m,3H)。
實例710
合成9-(3-羥基-3-(四氫呋喃-2-基)丁-1-炔-1-基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使9-碘-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與2-(四氫呋喃-2-基)丁-3-炔-2-醇反應，藉由HPLC純化後得到標題化合物之混合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：368[M+1]+,385[M+NH4]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J=1.8 Hz,1H),7.39(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(s,1H),4.53(t,J=6.0 Hz,2H),4.00-3.80(m,4H),3.17(t,J=6.0 Hz,2H),2.20-1.89(m,4H),1.56(s,2.0H),1.52(s,1.0H)。
實例711
合成(R)-4,4-二氟-9-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺
類似於一般程序G所述，使4,4-二氟-9-碘-3-(三氟甲基)-4,5-二氫苯并[b]吡唑并[1,5-d][1,4]氧氮呯-2-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應，藉由HPLC純化後得到標題化合物。
白色固體；LC-MS(ES,m/z)：471[M+1]+,488[M+NH4]+；1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ：8.50(d,J=1.8 Hz,1H),7.50(dd,J=1.8,8.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),4.72(t,J=12.0 Hz,2H),3.50-3.45(m,2H),2.93(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.38-2.25(m,1H)。
實例712
NIK酶抑制分析：使用Transcreener ADP(腺苷-5'-二磷酸)分析(BellBrook Labs)監測核因子κB(NF-kB)誘導激酶催化腺苷-5'-三磷酸(ATP)水解之能力。將來源於桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化NIK(0.2-1 nM)與試驗化合物一起於50 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙烷磺酸緩衝液(pH 7.2)中培育1-3.5小時，該緩衝液含有10 mM MgCl2、2 mM二硫蘇糖醇、10 μM ATP、0.01% Triton X-100、來自牛血液之0.1% γ-球蛋白、1%二甲亞碸(DMSO)、12 μg/mL ADP抗體及4 nM ADP-AlexaFluor® 633示蹤劑。藉由添加20 mM 2,2',2",2'''-(乙-1,2-二基二氮基)四乙酸及0.01% Brij 35淬滅反應物。由NIK反應期間所產 生之ADP置換結合於抗體之示蹤劑，其使得使用螢光相關光譜Plus讀取器(Evotec AG)由633 nm下之雷射激發量測之螢光偏振減小。使用說明緊密結合之潛力的莫里森氏二次方程式(Morrison's quadratic equation)且藉由亦應用說明競爭抑制之轉換因子及分析中所用之受質關於其米氏常數(Michaelis constant)(K m )之濃度，自活性相對於抑制劑濃度之曲線來計算NIK抑制劑之平衡解離常數(K i )值。表1中所列之化合物對NIK具有下表2中所述之相應抑制值(NIK ADP-FP，Ki以微莫耳濃度表示)。
實例713
細胞分析：開發若干分析來剖析NIK抑制劑之細胞活性。(1)可採用第一分析法剖析試驗化合物是否可在不影響細胞存活力之情況下，透過抑制NIK來抑制NF-kB之信號傳導。在此分析中，使用含有細胞巨大病毒啟動子之四環素誘導性NIK DNA構築體加上兩個報導體DNA構築體穩定地轉染人胚腎293細胞。一個報導體在來自ELAM-1基因之NF-kB反應元件之三個重複序列控制下編碼螢火蟲螢光素酶且反映細胞中NIK活性之程度，而另一報導體在單純疱疹病毒胸苷激酶啟 動子控制下組成性地表現海腎(Renilla)螢光素酶，且作為細胞存活力之通用量度。將細胞與不同濃度之化合物(最終0.2% DMSO)一起於含有1 μg/mL多西環素(doxycycline)及10% tet系統核准之胎牛血清(Clontech)之培養基中培育24小時，此後根據廠商之方案使用Dual Glo螢光素酶偵測系統(Promega)來偵測報導體之信號。
(2)採用第二組細胞分析法定義NIK抑制劑對典型NF-kB信號傳導相對於非典型NF-kB信號傳導之抑制的選擇性，且依據使用高含量細胞成像所定量之p52(NF-kB2)及REL-A(p65)之核轉位。對於p52(非典型NF-kB信號傳導)核轉位分析，在含有10%胎牛血清之培養基中用不同濃度化合物(最終0.2% DMSO)處理HeLa細胞，接著用100 ng/mL抗淋巴毒素β受體抗體(R&D Systems)刺激5小時。在REL-A核轉位分析中，將HeLa細胞與化合物(最終0.2% DMSO)一起於含有10%胎牛血清之培養基中培育4.5小時，隨後用10 ng/mL腫瘤壞死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激30分鐘。將細胞用4%多聚甲醛固定，藉由添加含0.1% Triton X-100之磷酸鹽緩衝生理食鹽水進行滲透，接著與2 ug/mL抗p52抗體(Millipore)或400 ng/mL抗REL-A(p65)抗體(Santa Cruz Biotechnology)一起培育。最後，將細胞與標記Alexa488之二次抗體(Invitrogen)及DRAQ5 DNA染色劑(Biostatus)一起培育。使用Opera讀取器(Perkin Elmer)進行成像，且藉助於Acapella軟體(Perkin Elmer)分析數據。由核與細胞質信號強度之比率來定量p52或REL-A轉位至核中之情況。自信號相對於抑制劑濃度之曲線得出在此等細胞分析中達到50%抑制性時所需之抑制劑濃度(IC50值)。表1中所列之化合物對NIK p52轉位分析具有如表2所闡述之相應抑制值(IC50以微莫耳濃度表示)。
表1中所列之化合物對NIK RelA轉位分析具有如表2所闡述之相應抑制值(IC50以微莫耳濃度表示)。

Claims (33)

  1. 一種式I化合物， 其中A1、A2、A3及A4係選自由以下組成之群：A1、A2、A3各自為N，且A4為C；A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3為N(RN3)，且A4為C；A1為C，A2為N(RN2)，A3為N，且A4為C，其中RN2為氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；A1為C，且A2及A3中之一者為N且另一者為S，且A4為C；A1為C，A2為S，A3為C(RA3)，且A4為C；A1為C，A2為N，A3及A4為N；A1為C，A2為N，A3為C(RA3)，且A4為N；A1為C，A2為C(RC2)，A3為S，且A4為C，其中RC2為氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-；且A1為C，A2及A3及A4各自為N；A5及A6各自獨立地為C或N；X為O或C(R1)2；m為0至4之整數； R1、R2及RA3及RN3在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-C(=O)(X1)1-C3-10環烷基、-C(=O)(X1)1-C2-9雜環烷基、=O、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基、C2-4伸炔基、C1-4伸烷氧基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基、伸苯基、5-6員伸雜芳基，R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C2-6雜 環烷基、C2-6雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、C6芳基、C6芳基-C1-4烷基及苯甲基，或R1a及R1b當連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的3至7員雜環；Y1為O、NR1d或S，其中R1d為氫或C1-6烷基；其中R1、R2及RA3及RN3取代基之任何部分在每次出現時各自獨立地進一步經0至4個選自由以下組成之群之R1/2取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-CF3、=O、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-7環烷基、C2-6雜環烷基、-C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)(C1-6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)OC1-6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-N(C1-6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-6(鹵)烷基、-C(=O)C3-7環烷基、-C(=NOH)C1-6(鹵)烷基、-C(=NOC1-6烷基)C1-6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-6(鹵)烷基)、-N(C1-6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-6(鹵)烷基)2，其中連接於B環中之相同或不同環頂點之任何兩個R2取代基或連接於B環中之不同環頂點之R1及R2取代基視情況組合形成包含1至2個選自N、O及S之雜原子的3至6員碳環或雜環，其中該3至6員碳環或雜環視情況經1至2個R1/2取代基取代；R4及R6各自獨立地若連接於氮原子則不存在，或選自由以下 組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R5係選自由以下組成之群：氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷基-C(=O)-或C1-3鹵烷基-C(=O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷基胺基、C1-3二烷基胺基、C1-3烷硫基、NH2、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2；R7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、-C(=O)R7a、-C(=O)H、-C(=O)OR7a或-C(=O)NR7aR7b，其中R7a及R7b在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-9雜環烷基、-(C1-6伸烷基)-(C3-10環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(C2-9雜環烷基)、-(C1-6伸烷基)-(6員芳基)及-(C1-6伸烷基)-(5-6員雜芳基)，且其中R7a及R7b當連接於同一氮原子時視情況組合形成進一步包含0-2個選自N、O及S之其他雜原子的C2-9雜環烷基；R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群；或者，R7與R8組合形成C3-10環烷基、C2-9雜環烷基，其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基、5-6員雜芳基環或3-6員雜環烷基環；且其中單獨或與R8組合之R7取代基視情況經1至5個選自由以下組成之群之RR7/8取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-SH、-CF3、-OCF3、-SF5、-OCH3、C1-6烷基、CD3、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-5環烷基及C2-5雜環烷基、=O、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-NO2、-(X7)0-1-N3、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H、-(X7)0-1-ORR7、-(X7)0-1-N(H)RR7、-(X7)0-1-N(H)2、-(X7)0-1-N(RR7)2、- (X7)0-1-SRR7、-(X7)0-1-SH、-(X7)0-1-C(O)RR7、-(X7)0-1-C(O)H、-(X7)0-1-S(O)2RR7、-(X7)0-1-S(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)S(O)2RR7、-(X7)0-1-N(RR7)S(O)2RR7、-(X7)0-1-OC(O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(O)ORR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)ORR7、-(X7)0-1-C(=O)OH、-(X7)0-1-C(=O)N(H)RR7、-(X7)0-1-C(=O)N(RR7)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)RR7、-(X7)0-1-N(H)C(=O)ORR7及-(X7)0-1-N(RR7)C(=O)ORR7，其中X7係選自由以下組成之群：C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、C1-6伸雜烷基、C3-7伸環烷基及C2-6伸雜環烷基，且RR7在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基及C2-6雜環烷基；且下標n為0至1之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式I-A或式I-B：
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該具有式I之化合物係選自由以下組成之子式群：
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1- NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
  5. 如請求項4之化合物，其中m為0-2，且RA3不為氫。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中A1及A2各自為N，A3為C(RA3)，且A4為C，其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1- C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。
  7. 如請求項6之化合物，其中m為1-2。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1- C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
  9. 如請求項8之化合物，其中m為0-2，且RN3不為氫。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中A1及A4各自為C，A2為N，且A3為N(RN3)；其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1- S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；且RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
  11. 如請求項10之化合物，其中m為1-2。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)；其中RA3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C1-6烷基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1- S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基；且m為0至4。
  13. 如請求項12之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為0-2，且RN3不為氫。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，A1為C，A2及A4各自為N，且A3為C(RA3)，其中m為0至4；R2視情況經取代且選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1- N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)；RN3視情況經取代且選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SF5、-OH、-NH2、-N(H)(R1a)、-N(R1b)(R1a)、-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基。
  15. 如請求項14之化合物，其中在式I或其子式之化合物中，m為1-2。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中R7在每次出現時視情況經取代且獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-10員雜環烷基、5-10員雜芳基或-C(=O)NR7aR7b組成之群；且R8在每次出現時獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或-CH2-OH組成之群。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R7視情況經取代且選自由以下組成之群：呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、苯并咪唑、苯并呋喃及苯并噻吩。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中R7視情況經取代且選自由以下組成之群：噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、噻唑、1,3,4-噻二唑、咪唑、吡唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡啶、2H-1,2,3-三唑、1H-1,2,4-三唑。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中R7視情況經1至5個選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(X7)0-1-CN、-(X7)0-1-OH、-(X7)0-1-H及-(X7)0-1-ORa。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中R7係選自由以下組成之群：
  21. 如請求項1或2之化合物，其中R7係選自由以下組成之群：甲基、乙基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、環丙基、3-羥基環丁-1-基、環丙基甲基、異丙基及1-羥基乙-1-基。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中R7及R8與各自所連接之碳原子組合形成視情況經取代之C3-10環烷基或C2-9雜環烷基，且其中該C3-10環烷基及該C2-9雜環烷基視情況稠合於6員芳基或5-6員雜芳基環。
  23. 如請求項22之化合物，其中R7及R8與各自所連接之式I中之碳原子(以下以「*C」表示)組合形成選自由以下組成之群之環：
  24. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中R4、R5及R6各自獨立地選自由氫、甲基、三氟甲基、甲氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN及NO2組成之群。
  26. 如請求項1之化合物，其中m為0，且RA3及RN3若存在，則為氫。
  27. 如請求項1之化合物，其中m為0，且RA3及RN3若存在，則選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(X1)0-1-C3-10環烷基、-(X1)0-1-C2-9雜環烷基、-(X1)0-1-5-10員雜芳基、-(X1)0-1-6-10員芳基、-(X1)0-1- C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a及-(X1)0-1-C(=Y1)OH。
  28. 如請求項1之化合物，其中R1、首次出現之R2、RA3及RN3各自若存在，則獨立地選自由以下組成之群：
  29. 如請求項1或2之式I化合物，其係選自表1中之群組，及其鹽。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及至 少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  31. 一種如請求項1至29中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療發炎性病狀之藥劑。
  32. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療發炎性病狀。
  33. 如請求項31之用途，其中該發炎性病狀係選自由以下組成之群：狼瘡、全身性紅斑狼瘡、COPD、鼻炎、多發性硬化、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥反應。
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