CN118265709A - 作为keap1结合剂的四氢异喹啉化合物 - Google Patents

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CN118265709A
CN118265709A CN202280072008.1A CN202280072008A CN118265709A CN 118265709 A CN118265709 A CN 118265709A CN 202280072008 A CN202280072008 A CN 202280072008A CN 118265709 A CN118265709 A CN 118265709A
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凯瑟琳·路易丝·卢卡斯
尼古拉斯·查尔斯·雷
威廉·拉梅什钱德拉·克里希纳·埃斯米厄
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C4X Discovery Ltd
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Abstract

本发明涉及作为KEAP1结合剂的四氢异喹啉化合物以及其在能够充当蛋白水解靶向嵌合体的双官能化合物中的并入。本发明还涉及用于制备这些双官能化合物的方法，以及其在与可以通过KEAP1E3连接酶降解的蛋白质相关的疾病或病症的治疗中的用途。

Description

作为KEAP1结合剂的四氢异喹啉化合物
技术领域
本发明涉及作为KEAP1结合剂的四氢异喹啉化合物以及其在能够充当蛋白质降解剂的双官能化合物中的并入。本发明还涉及用于制备这些双官能化合物的方法，以及其在与可以通过KEAP1 E3连接酶降解的蛋白质相关的疾病或病症的治疗中的用途。
背景技术
(蛋白水解靶向嵌合体)是蛋白质降解化合物，其由E3连接酶募集剂(recruiter)、靶向目的蛋白质(POI)的配体和将这两种官能团彼此连接的连接基团组成。通过E3连接酶募集剂与其连接酶的结合，能够促进POI的泛素化，导致POI的蛋白酶体降解。迄今为止，对于大约600种预测的人家族E3连接酶，仅已经鉴定了少数的E3连接酶募集剂，四种最广泛使用的E3连接酶募集剂是募集cereblon(CRBN)的沙利度胺型免疫调节药物；靶向von-Hippel Lindau(VHL)E3连接酶的羟脯胺酸配体；募集MDM2的nutlins和靶向cIAP的配体。更宽范围的E3连接酶靶向官能团的缺乏限制了可以降解的POI的范围，因此需要鉴定用于更宽范围的E3连接酶的有效连接酶募集基团。Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)是Bric-a-Brac(BTB)-Kelch蛋白，其作为Cullin 3(CUL3)/Ring-Box 1(RBX1)依赖性E3泛素连接酶复合物(doi:10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004)的底物适体蛋白起作用，该复合物具有作为其最熟知的底物的核转录因子Nrf2。KEAP1-CUL3 E3连接酶复合物通过其N-末端Neh2结构域结合至Nrf2并促进26S泛素蛋白酶体降解。KEAP1也被证明参与了其他底物如IKKb的降解(doi:10.1016/j.molcel.2009.07.025)。因此，预期其他POI可以通过KEAP1及其相关复合物的募集，借助于连接至选择性结合POI的配体的合适KEAP1结合基序而靶向降解。最近已经针对BET家族溴结构域POI使用已知的KEAP1配体巴多索隆(bardoxolone)(doi:10.1038/s41598-020-72491-9)和结合至BET抑制剂JQ-1的第二配体KI-696(doi:10.1021/jacs.1c04841)验证了这种方法。WO2020/018788描述了经由KEAP1连接酶靶向蛋白质的苯并三唑降解剂。WO2020/210229描述了降解KEAP1(即，KEAP1是POI)的双官能分子。最近已经检验了基于KEAP1 E3连接酶的的范围(doi:10.1016/j.chembiol.2022.08.003)。
因此，需要鉴定带有选择性KEAP1配体募集基团的双官能蛋白质降解剂
发明内容
在一个方面，本发明提供了新型双官能化合物，其功能是将被靶向的蛋白质募集至KEAP1 E3连接酶复合物用于降解。
在一个方面，本发明提供了一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及一种如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或一种如本文所定义的药物组合物，其用于在疗法中使用。
在另一方面，本发明涉及一种治疗由目的蛋白质的降解介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物。
本发明进一步提供了一种合成如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。
在另一方面，本发明提供了一种可通过如本文所定义的合成方法获得、或通过其获得、或直接通过其获得的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的任何一个具体方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
应当理解，提及“治疗”包括预防以及缓解病况的已确定的症状。状态、病症或病况的“治疗”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现，该人可能患有或易患该状态、病症或病况但是还没有经历或显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、病症或病况，即阻止、降低或延迟该疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)减轻或减缓该疾病，即引起该状态、病症或病况或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
如本文所用，术语“KBG”是指KEAP1结合基团。
如本文所用，术语“PBG”是指蛋白结合基团。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提及单个烷基如“丙基”仅对直链形式是特定的，并且提及单个支链烷基如“异丙基”仅对支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例适用于其他基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
在本说明书中，术语“亚烷基”包括直链和支链二价烷基两者。例如，“C1-4亚烷基”包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基和亚丁基。
在本说明书中，术语“烷氧基”包括单独键合至氧的直链和支链烷基两者。例如，“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
“环烷基”意指含有碳原子的烃单环或双环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。双环可以是稠合的或螺接的；双环环烷基的实例包括双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[2.4]庚烷、双环[4.1.0]庚烷和双环[2.2.1]庚烷。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用术语“卤代烷基”分别是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(例如氟)原子替代的烷基。卤代烷基的实例包括氟烷基如-CHF2、-CH2CF3或全氟烷基/烷氧基如-CF3或-CF2CF3。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳族的、饱和或部分饱和的单环的、稠合的、桥接的或螺双环的杂环系统。单环杂环含有约3至12(合适地3至7个)环原子，在环中具有1至5个(合适地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中含有7至17个成员原子，合适地7至12个成员原子。双环杂环可以是稠合的、螺环的或桥接的环系统。杂环基团的实例包括环醚，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和经取代的环醚。含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻呯(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢-氧杂硫醇基(dihydro-oxathiolyl)、二氢异噁唑基(如4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡啶基(如1,2-二氢吡啶基或1,6-二氢吡啶基)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢-二噁唑基、四氢-噁噻唑基(tetrahydro-oxathiazolyl)、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括亚砜和砜形式的四氢噻吩基和硫代吗啉基，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以经由任何合适的原子(如经由碳或氮原子)连接至另一个基团。合适地，术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指如上定义的4、5、6或7元单环。
术语“杂芳基”或“杂芳族”意指并入一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、双环或多环。杂芳基的实例是含有五至十二个环成员，并且更通常是五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5或6元单环或者9或10元双环，例如由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般而言，存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。合适地，术语“杂芳基”或“杂芳族”将是指如上定义的5或6元单环杂芳基环。
杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基(quinoxalinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还涵盖部分芳族的双环或多环系统，其中至少一个环是芳族环，并且一个或多个其他环是非芳族的、饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑基、4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]-噁嗪基和1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基。
五元杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基(oxatriazolyl)、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体非限制性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六元环的双环杂芳基的具体非限制性实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基(chromanyl)、硫代色满基、苯并吡喃基(chromenyl)、异苯并吡喃基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基(quinolizinyl)、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有与五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体非限制性实例包括但不限于6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基和1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基。
术语“芳基”意指具有5至12个碳原子的环或多环芳族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在该具体实施方案中，芳基是苯基或萘基，特别是苯基。
术语“羧酸模拟基团(mimetic group)”是指羧酸基团的替代结构或电子等排体，其通常维持生物活性所需的羧酸基团的特征，但改变所得化合物的物理化学特性，如酸性或亲脂性。此类羧酸模拟基团是药物化学领域的技术人员已知的。羧酸模拟基团的实例包括但不限于四唑、3-三氟甲基-1,2,4-三唑、异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物(oxathiadiazole-2-oxide)、噁二唑-5(4H)-硫酮、异噁唑、特特拉姆酸(tetramic acid)、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮。
术语“任选取代的”是指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或更多个指定基团的取代基。
短语“本发明的化合物”意指本文中总体上和具体地公开的那些化合物。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
KBG-L-PBG
(I)
其中L是将KBG共价连接至PBG的二价连接基团；
PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团；并且
KBG是具有以下所示出的结构的KEAP1结合基团：
其中：
R1选自C1-4亚烷基-R11、杂环基和8-10元双环杂芳基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)-R12、SO2-R13、C1-3亚烷基-OR14和杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；并且其中所述8-10元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH和C1-3烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、氟、氯和C1-3烷基；
R3选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和氰基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-杂芳基或-C(O)-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：
包含一个或多个连接至氮原子的-C(O)-部分；
任选地稠合至芳基或杂芳基环；
任选地螺接至C3-7环烷基；并且
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
L1和L2独立地选自键和-CR21R22-；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；
R8选自C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R8c、CO2R23、C(O)NHSO2C1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和选自以下的羧酸模拟基团：异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4H)-硫酮、异噁唑、特特拉姆酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮；
R8a是氢或C1-6烷基；
R8b是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；或者
R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环基环，其中所述杂环基环任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
R8c是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R9选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-3烷氧基和卤素；
R10选自氢和C1-4烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；或者
L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环烷基环或杂环基环，其中：
所述杂环基环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述环烷基环任选地包含1或2个碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且
所述环烷基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和氘；
R11选自-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、氧代(oxo)和氰基；
R12选自C1-4烷基、C3-7环烷基、OR31、NR32R33、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基和NR34R35，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
R17选自氢、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基和C(O)NR36R37；
R18、R19和R20独立地选自C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基和NR38R39；
R23选自氢和C1-4烷基；
R24选自C1-4烷基、NR40R41和OR42；
R25选自C1-4烷基和NR43R44；
R27选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R45、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；
R29选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R46、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；
R30选自羟基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基和NR47R48；
R40选自氢和C1-4烷基；
R41选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或者R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂芳基环或杂环基环，其中所述杂芳基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基；
R45和R46独立地选自羟基、C1-3烷氧基和C3-7环烷基；并且
R14、R15、R16、R21、R22、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47和R48独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基。
本发明的具体化合物包括例如式I化合物或其药学上可接受的盐，其中除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、R6、R7、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12、R13、R17、R18、R19、R20、R24、R25、R27、R29、R30、R40、R41、L或PBG中的每一个具有前文或后文段落(1)至(126)中任一段落中所定义的任何含义。为了避免疑义，本发明涵盖如段落(1)至(126)中所描述的两个或更多个定义中的任何和所有组合：
(1)R1是C1-4亚烷基-R11；
(2)R1是CH2-R11；
(3)R1是CH2CH2-R11；
(4)R1是CH(Me)-R11；
(5)R1是杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
(6)R1是杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C3-7环烷基的取代基取代；
(7)R1是哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
(8)R1是吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代；
(9)R1选自以下基团之一：
其中表示基团与化合物的其余部分的氧原子的连接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代；
(10)R1是任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH和C1-3烷氧基的取代基取代的8-10元双环杂芳基；
(11)R1是任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、OH和C1-3烷氧基的取代基取代的8元双环杂芳基；
(12)R1选自以下基团之一：
其中表示基团与化合物的其余部分的氧原子的连接点，并且其中每个环状基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；
(13)R2选自氢、氟和氯；
(14)R2是氢或氟；
(15)R3选自氢、氯、溴、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和氰基；
(17)R3选自氢、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基和氰基；
(18)R3选自氢和氯；
(19)R3是氯；
(20)R4是氢；
(21)R5是-C(O)-C1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代；
(22)R4是氢并且R5是-C(O)-C1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代；
(23)R4是氢并且R5是-C(O)-C1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基和CO2R15的取代基取代；
(24)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述杂环基环包含一个或多个连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至芳基环或任选地螺接至C3-7环烷基；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20的取代基取代；
(25)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环包含连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至芳基环或任选地螺接至C3-7环烷基；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
(26)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环基环，其中所述杂环基环包含连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至芳基环或任选地螺接至C3-7环烷基；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；
(27)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环包含连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至苯基环或任选地螺接至环丙基；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和OH的取代基取代；
(28)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自以下之一的杂环部分：
其中杂环部分的饱和环任选地螺接至C3-7环烷基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；
(29)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自以下之一的杂环部分：
其中杂环部分的饱和环任选地螺接至环丙基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和OH的取代基取代；
(30)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成以下杂环部分：
其中杂环部分任选地螺接至环丙基或任选地被一个或多个独立地选自甲基和氟的取代基取代；
(31)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成以下杂环部分：
其中杂环部分任选地螺接至环丙基并且任选地被C1-3烷基取代，其中所述环丙基和/或C1-3烷基在羰基的α或β位处连接至杂环；
(32)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成以下部分：
(33)L1和L2独立地选自键和-CH2-；
(34)L1是键并且L2是-CH2-；
(35)L1是CH2-并且L2是键；
(36)L1和L2均是键；
(37)R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基；
(38)R6和R7独立地选自氢和甲基；
(39)R6和R7均是氢；
(40)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；
(41)R8选自C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R8c、CO2R23、C(O)NHSO2C1-3烷基、四唑基和3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基；
(42)R8选自C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R8c、CO2H和四唑基；
(43)R8选自C(＝O)NR8aR8b和CO2H；
(44)R8是CO2H；
(45)R8是C(＝O)NR8aR8b；
(46)R8是-C(＝O)R8c；
(47)R8a是氢或甲基；
(48)R8a是氢；
(49)R8b是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20的取代基取代；
(50)R8b是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基的取代基取代；
(51)R8b是C1-4烷基或C3-5环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自氟、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基的取代基取代；
(52)R8b是氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，其中甲基、乙基或正丙基任选地被一个或多个独立地选自氟、OH、甲氧基和氰基的取代基取代；
(53)R8b是甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；
(54)R8b是甲基；
(55)R8a是氢，并且R8b是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20的取代基取代；
(56)R8a是氢，并且R8b是C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自氟、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20的取代基取代；
(57)R8a是氢，并且R8b是甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；
(58)R8a是氢，并且R8b是甲基；
(59)R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成3、4或5元杂环基环，其中杂环基环任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
(60)R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成4或5元杂环基环，其中杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
(61)R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟、OH、甲氧基和C1-3氟烷基的取代基取代；
(62)R8c是C1-3烷基或C1-3氟烷基；
(63)R8c是C1-3氟烷基；
(64)R8c是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
(65)R9选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基和卤素；
(66)R9选自氢、甲基、甲氧基和氟；
(67)R9选自C1-4烷基、C1-3烷氧基和卤素；
(68)R9选自甲基、甲氧基和氟；
(69)R9是氢或C1-4烷基；
(70)R9是氢或甲基；
(71)R9是甲基；
(72)R10选自氢和甲基；
(73)R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；
(74)L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5或6元环烷基环或杂环基环，其中：
所述杂环基环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述环烷基环任选地包含1或2个碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且
所述环烷基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代；
(75)L1和L2均是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5或6元环烷基环或杂环基环，其中：
所述杂环基环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述环烷基环任选地包含碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且
所述环烷基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代；
(76)L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5或6元环烷基环，其中所述环烷基环任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基，并且所述环烷基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代；
(77)L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成环己基环，其中所述环己基环任选地包含碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基，并且所述环己基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH和氘的取代基取代；
(78)R11选自-C(O)-R24、-NR26C(O)-R27、杂环基和杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基的取代基取代；
(79)R11是-C(O)-R24，并且R24选自NR40R41和OR42；
(80)R11是-NR26C(O)-R27，并且R27选自C1-4烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C3-7环烷基的取代基取代；
(81)R11是杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；
(82)R11是杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、C1-3烷氧基和氰基；
(83)R11是杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、氰基、氧杂环丁烷基、CH2-R30和CH2CH2-R30；
(84)R11是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；
(85)R11选自：
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；
(86)R11是噁唑基、异噁唑基或1,2,3-三唑基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；
(87)R11是1,2,3-三唑基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；
(88)R11是杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、氧代和氰基；
(89)R11是杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、卤素、OH和氧代；
(90)R29选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C1-3卤代烷基的取代基取代；
(91)R29是甲基、乙基或环丙基；
(92)R30选自羟基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基；
(93)R30选自羟基、甲氧基、环丙基和氰基；
(94)R40选自氢和甲基；
(95)R41选自氢、甲基、环丙基、甲氧基和苯基；
(96)R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成5元杂芳基环或杂环基环，其中所述杂芳基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基的取代基取代；
(97)R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；
(98)R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自甲基、氟和OH的取代基取代；
(99)L是共价键或包含1-50个碳原子的二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃链；其中
L的0至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 并且
每个-Cy-独立地是任选取代的选自以下的二价环：
i)亚苯基(phenylenyl)，
ii)8-10元双环亚芳基(arylenyl)，
iii)4-7元饱和或部分不饱和的亚碳环基(carbocyclenyl)，
iv)4-7元饱和或部分不饱和的螺亚碳环基(carbocyclylenyl)，
v)8-10元双环饱和或部分不饱和的亚碳环基，
vi)具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基(heterocyclylenyl)，
vii)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的螺亚杂环基，
viii)具有1-2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环基，
ix)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基(heteroarylenyl)，以及
x)具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
每个n独立地是1-10；并且
每个R独立地是氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
(100)L是包含1-20个碳原子的二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃链；其中L的0至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 并且
每个-Cy-独立地是任选取代的选自以下的二价环：
i)亚苯基，
ii)8-10元双环亚芳基，
iii)4-7元饱和或部分不饱和的亚碳环基，
iv)4-7元饱和或部分不饱和的螺亚碳环基，
v)8-10元双环饱和或部分不饱和的亚碳环基，
vi)具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基，
vii)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的螺亚杂环基，
viii)具有1-2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环基，
ix)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，以及
x)具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
每个n独立地是1-10；并且
每个R独立地是氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
(101)L是包含1-20个碳原子的二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃链；其中L的0至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)S(O)2-，-S(O)2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基，
每个n独立地是1-10；并且每个R独立地是氢或C1-6烷基；
(102)L是包含5-15个碳原子的二价饱和直链烃链；其中L的2至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)S(O)2-，-S(O)2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和亚杂环基，
每个n独立地是1-5；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基；
(103)L是包含1-10个碳原子的二价饱和直链烃链；其中L的0至4个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)S(O)2-，-S(O)2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和亚杂环基，
每个n独立地是1-5；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基；
(104)L是包含1-10个碳原子的二价饱和直链或支链烃链；L的0至4个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-或-OC(O)N(R)-；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基(如甲基)；
(105)L选自：
其中*是与KBG或PBG的连接点；m是0至4；每个p独立地是1至4；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基(如甲基)；
(106)L选自：
其中*是与KBG或PBG的连接点；m是0至4；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基(如甲基)；
(107)L共价连接至KBG上的基团-R1、-N(R4)(R5)或-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)中的任一个；
(108)L共价连接至KBG上的基团-R1、-N(R4)(R5)或-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)中的任一个，条件是L不通过R8取代基共价连接；
(109)L共价连接至KBG上的基团-R1；
(110)L共价连接至KBG上的基团-N(R4)(R5)；
(111)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)；
(112)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，条件是L不通过R8取代基共价连接；
(113)L共价连接至KBG上的基团-R1，其中R1是如以上段落(12)中所描述的基团；
(114)L共价连接至KBG上的基团-R1，其中R1是选自以下的基团：
其中表示基团与KBG的其余部分的氧原子的连接点；并且每个环状基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；
(115)L共价连接至KBG上的基团-R1，其中R1是如以上段落(113)或段落(114)中所描述的基团；并且其中L共价连接至以上R1基团中的杂芳基环或杂环基环，或共价连接至所述杂芳基环或杂环基环上的取代基；
(116)L共价连接至KBG上的基团-R1，其中R1是选自以下的基团：
其中表示基团与KBG的其余部分的氧原子的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(117)L共价连接至KBG上的基团-N(R4)(R5)，并且替代R4或R5之一；
(118)L共价连接至KBG上的基团-N(R4)(R5)，其中-N(R4)(R5)是如以上段落(32)中所描述的基团，并且L共价连接至任何环原子；
(119)L共价连接至KBG上的基团-N(R4)(R5)，并且-N(R4)(R5)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(120)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，并且-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(121)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，并且-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自甲基和氟的取代基取代；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(122)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，并且-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；R8选自CO2H、C(O)NHSO2Me和四唑基；R9是氢或甲基；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(123)L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，并且-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；R8是CO2H；R9是甲基；并且其中*表示连接基团L的连接点；
(124)PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团，其中目的靶蛋白是：
(i)溴结构域和额外末端(bromodomain and extra-terminal)(BET)家族蛋白(如BRD3、BRD4或BRD9)；
(ii)雄激素受体；
(iii)雌激素受体；
(iv)BCL-XL；
(v)IRAK4；
(vi)STAT3；
(vii)BTK；或者
(viii)TRK；
(125)PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团，其中目的靶蛋白是BRD4；
(126)PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团，其中目的靶蛋白是BRD4，并且具有结合亲和力的部分是：
其中*表示该连接基团L的连接点。
合适地，R1如以上段落(1)至(12)中任一段落中所定义。在实施方案中，R1如以上段落(2)中所定义。在另一实施方案中，R1如以上段落(7)至(9)中所定义。在另一实施方案中，R1如以上段落(12)中所定义。
合适地，R2如以上段落(13)至(14)中任一段落中所定义。在实施方案中，R2如以上段落(14)中所定义。
合适地，R3如以上段落(15)至(19)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，R3如以上段落(18)至(19)中所定义。
合适地，R4如以上段落(20)中所定义。
合适地，R5如以上段落(21)中所定义。
合适地，R4和R5如以上段落(22)至(24)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，R4和R5如以上段落(24)中所定义。在实施方案中，R4和R5如以上段落(25)至(32)中所定义。在另一实施方案中，R4和R5如以上段落(29)中所定义。在另外的实施方案中，R4和R5如以上段落(32)中所定义。
合适地，L1和L2如以上段落(33)至(36)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，L1和L2如以上段落(36)中所定义。
合适地，R6和R7如以上段落(37)至(40)中任一段落中所定义。
合适地，R8如以上段落(41)至(46)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，R8如以上段落(45)至(46)中所定义。在实施方案中，R8如以上段落(46)中所定义。
合适地，R8a如以上段落(47)至(48)中任一段落中所定义。在实施方案中，R8a如以上段落(48)中所定义。
合适地，R8b如以上段落(49)至(54)中任一段落中所定义。在实施方案中，R8b如以上段落(53)或(54)中所定义。
合适地，R8a和R8b如以上段落(55)至(61)中任一段落中所定义。在实施方案中，R8a和R8b如以上段落(58)或(61)中所定义。
合适地，R8c如以上段落(62)至(64)中任一段落中所定义。在实施方案中，R8c如以上段落(64)中所定义。
合适地，R9如以上段落(65)至(71)中任一段落中所定义。在实施方案中，R9如以上段落(71)中所定义。
合适地，R10如以上段落(72)中所定义。
合适地，R9和R10如以上段落(73)中所定义。
合适地，L2、R7和R10如以上段落(74)至(77)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，L2、R7和R10如以上段落(77)中所定义。
合适地，R11如以上段落(78)至(89)中任一段落中所定义。在另外的实施方案中，R1如以上段落(2)中所定义，并且R11如以上段落(87)至(89)中所定义。
合适地，R29如以上段落(90)至(91)中所定义。在实施方案中，R29如以上段落(91)中所定义。
合适地，R30如以上段落(92)至(93)中所定义。在实施方案中，R30如以上段落(93)中所定义。
合适地，R40如以上段落(94)中所定义。
合适地，R41如以上段落(95)中所定义。
合适地，R40和R41如以上段落(96)至(98)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，R40和R41如以上段落(98)中所定义。
合适地，L如以上段落(99)至(106)中任一段落中所定义。在另一实施方案中，L如以上段落(102)至(106)中所定义。
合适地，L共价连接至KBG，如以上段落(107)至(123)中任一段落中所定义。
合适地，PBG如以上段落(124)至(126)中任一段落中所定义。
在实施方案中，KBG选自以下所示出的结构式(II)至(X)中的一种：
其中R1至R10、L1和L2如本文所定义；式(III)至(X)中的环己基环或环戊基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代，并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且R49和R50独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；或者R49和R50与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环。
在实施方案中，KBG选自以下所示出的结构式(XI)至(XVI)中的一种：
其中R1至R3如本文所定义；R8是CO2H或C(O)NR8aR8b；R51和R52独立地选自氢、甲基、氟甲基和二氟甲基；并且R53是氢、甲基或C(O)Me。
在实施方案中，KBG选自以下基团之一：
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(((3S)-1-(5-甲基-5H-1l4-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氰基-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(R)-4-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸；
1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,7-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢呋喃-2-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-双(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸；
(R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4,4-d2酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-1-甲基-2-((S)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
((1S,2R)-1-甲基-2-((S)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-双(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,6R)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；
5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-(2,3-二氢-1l2-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；
(1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4,5-d2酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4-d酸；
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,5S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(2S,3R)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(1R,2R,6S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R,2R,6R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(乙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-(环丙烷甲酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-(乙酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
4-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸；
(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
1-(((S)-5-氯-2-((S)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(S)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,2S)-2-((R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
5-环丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丁基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
5-环丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-((5-甲基异噁唑)-4-磺酰胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(嘧啶-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-烟酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-((5-甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)噻唑-2-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(噁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(R)-4-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-丙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2,2-二氟乙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(氰基甲基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)环己烷-1-甲酰胺；1-((S)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基脲；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
5-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-5-氧代戊酰胺；
4-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(3-羟基丙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-(丙酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(2R,3R)-4-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,2,3-三甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；以及
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺。
在实施方案中，式I化合物选自以下化合物中的任一个或其药学上可接受的盐：
在实施方案中，式I化合物选自以下化合物中的任一个或其药学上可接受的盐：
其中L独立地选自以下二价连接基团之一：
其中*1是与PBG的连接点，并且*2是与KBG的连接点。
在实施方案中，式I化合物选自下文所描述的实施例化合物1至6中的任一个或其药学上可接受的盐。
本发明任何化合物的合适或优选特征也可以是任何其他方面的合适特征。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，该酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐)。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”是。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，该不对称中心键合到四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体可以以其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则或通过分子旋转偏振光平面的方式被描述并指定为右旋或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物通常具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法在本领域中是众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”,第4版,J.March,John Wiley and Sons,New York,2001中第4章的讨论)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应当理解，本发明涵盖具有Nrf2激活活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖如本文所定义的包含一个或多个同位素取代的本发明化合物。例如，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
还应当理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖具有Nrf2激活活性的所有此类溶剂化形式。
还应当理解，本发明的某些化合物可以展现出多态性，并且本发明涵盖具有Nrf2激活活性的所有此类形式。
本发明的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及本发明的化合物包括所有此类形式。为避免疑义，在化合物可以以几种互变异构形式中的一种存在，并且只明确描述或示出一种的情况下，所有其他形式仍然包括在本发明的化合物中。互变异构形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构体对中那样：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
含有胺官能团的本发明化合物还可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式I化合物还包括N-氧化物。当化合物含有若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March编辑,第4版,Wiley Interscience,pages。更具体地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)中的程序来制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应，例如，在惰性溶剂如二氯甲烷中。
本发明的化合物可以以前药的形式施用，该前药在人或动物体中分解以释放本发明的化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理特性和/或药物动力学特性。当本发明的化合物含有改性基团(property-modifying group)可以连接的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在本发明化合物中的羧基或羟基处形成的可体内裂解的酯衍生物和可以在本发明化合物中的羧基或氨基处形成的可体内裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当通过有机合成可获得时以及当通过裂解其前药的方式在人或动物体内可获得时如前文所定义的式I的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段所产生的式I的那些化合物，并且还包括通过代谢前体化合物的方式在人或动物体中产生的此类化合物，即，式I化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断作为适合用于向人或动物体施用而没有不期望的药理学活性并且没有异常毒性的药学上可接受的前药。
例如，在下列文献中，已经描述了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等人编辑,(AcademicPress,1985)；
b)Design of Pro-drugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard编辑,p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14；以及
h)E.Roche(编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(其具有羧基)是例如它的可体内裂解的酯。含有羧基的式I化合物的可体内裂解的酯是例如在人或动物体中裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯(如甲基、乙基和叔丁基)、C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰基氧基甲基酯(如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯)、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯(如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲基酯(如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(其具有羟基)是例如它的可体内裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的可体内裂解的酯或醚是例如在人或动物体中裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。羟基的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基)、C1-10烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(其具有羧基)是例如它的可体内裂解的酰胺，例如与胺(如氨)、C1-4烷基胺(如甲胺)、(C1-4烷基)2胺(如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺(如2-甲氧基乙胺)、苯基-C1-4烷基胺(如苄胺)和氨基酸(如甘氨酸或其酯)形成的酰胺。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药(其具有氨基)是例如它的可体内裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基)形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内作用可以部分地通过在施用式I化合物之后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如前文所述，式I化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢的方式来发挥。
还应当理解，还可以将式I化合物共价连接(在任何合适的位置处)至其他基团，例如，增溶部分(例如，PEG聚合物)、使得它们能够结合至固体支持物的部分(例如，含生物素的部分)和靶向配体(例如，抗体或抗体片段)。
合成
在以下所描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的参考合成方法中，应当理解，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择。
有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分上的官能团必须与所用试剂和反应条件相容。
可以通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。结合以下代表性过程变型并在所附实施例中描述了此类起始材料的制备。替代地，必要的起始材料可以通过与所示的在有机化学家的普通技能范围内的那些类似的程序获得。
将理解，在以下所定义的过程中合成本发明的化合物期间，或在某些起始材料的合成期间，可能期望保护某些取代基基团以防止其不期望的反应。熟练的化学家将理解，何时需要此类保护，以及怎样才能将此类保护基团置于合适的位置并且随后去除。
对于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般文本之一，例如，“Protectinggroups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)”,T.Greene&P.Wuts。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的任何方便的适合于去除所讨论的保护基团的方法去除，选择此类方法以便在分子中其他地方的基团的最小扰动的情况下来实现保护基团的去除。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则可能期望在本文所提及的一些反应中保护该基团。
举例来说，氨基或烷基氨基的合适的保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。以上保护基团的去保护条件必然根据保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解来去除酰基，如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。替代地，可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除酰基如叔丁氧基羰基，并且可以例如通过经催化剂如钯碳的氢化，或通过用路易士酸如BF3.OEt2处理来去除芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的合适的替代性保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可以以已知的方式以各种方式来制备。可以通过以下给出的方法、通过实验中给出的方法或通过相似的方法来制备式I化合物。所描述的途径仅仅说明了可用于合成式I化合物的一些方法，并且本领域技术人员将理解，反应步骤的顺序不限于所描述的那些。还将理解，亲核体和亲电体的分配不限于本文所描述的那种分配，并且在一些情况下可能适合于待逆转的分配。合成化学策略的不同方法描述于“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”,第2版,S.Warren和P.Wyatt(2008)中。
本发明的示例性KEAP1结合基团(KBG)的合成描述于WO 2020/084300和WO 2021/214472中。
连接至一系列连接基团的BRD4配体的合成描述于doi.org/10.1038/s41598-020-72491-9和doi.org/10.1021/jacs.1c04841中。
一般方法A
在典型的合成程序中，当邻苯二甲酰亚胺作为保护基团使用时，使用典型的试剂(例如肼)将其去除，并且使胺与适当的试剂反应以设置期望的取代NR4R5。在第三步骤中，然后通常通过用HCl处理来去除Boc保护基团(CO2 tBu)。L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10基团可以在第四步骤中由适当地取代和保护的双酸衍生物引入；理想地，其中酸基团之一被活化用于与四氢异喹啉(THIQ)骨架的胺反应，并且另一个酸基团被合适地保护，例如作为苄基或二甲氧基苄基酯，或通过适当的环酐的开环，或通过与酸氯化物(acid chloride)反应。使用典型的酰胺偶合试剂如HATU来实现酸活化。第五步骤包括通过常规方法设置所需的醚，如用烷基卤化物或活化的醇(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行烷基化或使用试剂如DBAD或DEAD和适当的膦进行的光延反应(Mitsunobu reaction)。所需的醚可以是连接基团-POI或具有所需官能团或保护基团的适当的醚，以在另外的步骤中设置连接基团-POI。在最后步骤中，通过适当的方法如水解、氢解、强酸(如HCl或TFA)或路易士酸(如BBr3)从羧酸去除保护基团。
一般方法B
在另外的典型程序中，与一般方法A相比，可以改变步骤的顺序。前两个步骤如一般方法A中所描述的进行。第三步骤包括通过常规方法设置所需的醚，如用烷基卤化物或活化的醇(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行烷基化或使用试剂如DBAD或DEAD和适当的膦进行的光延反应。所需的醚可以是连接基团-POI或具有所需官能团或保护基团的适当的醚，以在随后步骤中设置连接基团-POI。然后通常通过用HCl处理来去除Boc保护基团。L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10基团可以由适当地取代和保护的双酸衍生物引入，如一般方法A中所描述的。在最后步骤中，通过适当的方法如水解、氢解、强酸(如HCl或TFA)或路易士酸(如BBr3)从羧酸去除保护基团。
一般方法C
在另外的典型程序中，与一般方法A和B相比，可以改变步骤的顺序。再次通过如以上一般方法A和B中所描述的常规方法，在第一步骤中设置所需的醚。在第二步骤中去除邻苯二甲酰亚胺保护基团，并且使胺与适当的试剂反应以设置期望的取代NR4R5。然后去除Boc保护基团，并且然后可以在第五步骤中引入L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10基团。最后步骤包括如以上一般方法中所描述的去除羧酸保护基团。
一般方法D
在另外的典型程序中，可以修改一般方法A以并入带有保护基团的官能团，可以使该保护基团反应以在连接基团内形成共价键。步骤1-4如一般方法A中所描述的进行。在第五步骤中，引入基团X-PG，其中PG是保护基团，例如带有BOC或邻苯二甲酰亚胺保护基团的杂环。在第六步骤中，该保护基团(PG)可以使用适当的方法去保护，并且在第七步骤中，可以进一步使反应性官能团如胺或醇反应以设置所需的连接基团和PBG。最后步骤包括如以上一般方法中所描述的去除羧酸保护基团。
可以根据以下概述的路径构建其中R3是氯的THIQ骨架：
方案1：a)SOCl2，EtOAc；b)2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺，Et3N，DCM；c)NCS，DMF；d)P2O5，MeCN；e)氯化苯基钌(II)二聚体，(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基亚乙基-二胺，Et3N，HCO2H，MeCN；f)HCl，THF；g)BBr3，DCM；h)Boc2O，DCM。
在以上一般方法中，具有酰胺基团(R8＝C(O)NR8aR8b)的KBG可以使用酰胺偶合反应和本领域中熟知的试剂如HATU和1,1’-羰基二咪唑(CDI)由相应的酸基团(R8＝CO2H)制备。
用于PBG-L-KBG(R1连接)的一般方法
可以由使用以下方案制备的合适的中间体制备其中PBG-连接基团(L)连接至KBG的R1基团的本发明化合物，其中X是如本文所定义的任何合适的连接基团链：
方案2：a)EDCI，HOAt，NMM，b)TFA
将PBG配体(在此用JQ-1配体–BRD4结合剂举例说明)与适当地保护的氨基酸连接基团偶合，随后适当去保护，提供PBG-连接基团-COOH化合物，其可以通过随后的酰胺形成来偶合至R1基团。
方案3：a)HATU，DIPEA，DMF
替代地，将PBG配体(在此用JQ-1配体–BRD4结合剂举例说明)与X-Y化合物(其中X是如本文所定义的任何合适的连接基团链，并且Y是适当的官能团，如醇)偶合提供了可以通过适当的方法直接偶合至KBG R1基团的PBG-连接基团-Y化合物。X可以是提供酰胺连接的化合物的胺或提供酯连接的化合物的醇。将这些化合物连接至KBG的实例转化可以包括但不限于使用烷基卤化物或活化醇(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行的醚形成，或使用试剂如DBAD或DEAD和适当的膦进行的光延反应，或使用适当的醇进行的酯形成。
方案4：a)HATU，DIPEA，DMF
在方案4中，可以使用典型的酰胺偶合条件，例如使用酰胺偶合试剂如HATU，通过随后的酰胺形成将官能化的PBG-连接基团化合物(在此示例为羧酸)偶合至R1基团(在此使用取代的氨基乙基三唑举例说明)。
方案5：a)PPh3，DEAD，THF
替代地，可以通过适当的方法，如使用烷基卤化物或活化醇(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)进行的醚形成，或使用试剂如DBAD或DEAD和适当的膦进行的光延反应(如方案5中举例说明的)，或使用醇进行的酯形成，将PBG-连接基团-Y化合物(在此用JQ-1配体–BRD4结合剂(具有侧链醇基团)举例说明)直接偶合至KBG R1基团。
方案6：a)Cs2CO3，DMF，(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯；b)TFA/DCM；c)HOAt，EDCI；d)酸去保护；e)HOAt，EDCI。
PBG-连接基团-COOH化合物可以含有合适的杂环(例如，如以上在方案6中举例说明的吡啶环)，其可以通过随后的酰胺形成来偶合至R1基团，或者可以采用其他熟知的方法来连接氨基乙基。
用于PBG-L-KBG(-NR4R5连接)的一般方法
可以由如方案7中所示出的合适的中间体制备其中PBG-连接基团(L)连接至KBG的-NR4R5基团的本发明化合物：
方案7：a)甲苯，热；b)Cs2CO3，DMF，(2-溴乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯；c)哌啶；d)HOAt，EDCI；e)酸去保护；f)HOAt，EDCI
用于PBG-L-KBG(-L1-C(R6)(R7)-L2-C(R8)(R9)(R10)连接)的一般方法
可以由使用以下方案制备的合适的中间体制备其中PBG-连接基团(L)连接至基团-L1-C(R6)(R7)-L2-C(R8)(R9)(R10)的本发明化合物：
方案8：a)BH3.DMS，NaOH，H2O2；b)Cs2CO3，DMF，(2-溴乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯，然后哌啶，DMF；c)HOAt，EDCI；d)酸去保护；e)HOAt，EDCI；f)TFA/DCM
药物组合物
本发明的化合物将通常但不是必须在施用至患者之前配制成药物组合物。因此，根据本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包含如前文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全且有效量的本发明化合物，并且然后例如以粉剂或糖浆剂给予患者。替代地，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装，其中每个物理离散单元含有安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常含有1mg至1000mg。
本发明的组合物可以呈适用于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小袋和扁囊剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂)，透皮施用(如经由透皮贴剂)，通过吸入施用(例如作为干粉剂、气雾剂、混悬剂和溶液剂)，通过吹入施用(例如作为微细粉剂)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或作为用于直肠给药的栓剂)。
在方便的实施方案中，本发明的药物组合物呈适用于肠胃外施用的形式，如静脉内或腹膜内施用。用于肠胃外施用的溶液剂或混悬剂可以包含以下赋形剂中的一种或多种：无菌稀释剂(例如水、盐水、油、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其他药学上可接受的溶剂)；缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或张力调节剂如氯化钠或右旋糖)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸(edta))；抗细菌剂(例如尼泊金甲酯或苄醇)；或抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)。在方便的实施方案中，本发明的药物组合物呈适用于静脉内或腹膜内施用的形式，并且包含磷酸盐缓冲盐水或生理盐水。方便地，肠胃外组合物被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、小瓶或注射器中。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”意指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组成物或媒介物。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，使得避免当施用至患者时将会显著降低本发明化合物的功效的相互作用和将会导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其成为药学上可接受的。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，可以针对它们在组合物中可以提供的具体功能而选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以针对它们促进均匀剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们促进稳定剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们一旦被施用至患者就促进将本发明的一种或多种化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输至另一器官或身体的另一部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们增强患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增稠剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以提供多于一种功能，并且可以提供替代性功能，这取决于制剂中存在多少赋形剂和制剂中存在什么其他成分。
本领域技术人员具有使他们能够选择用于在本发明中使用的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂的知识和技能。此外，熟练技术人员可以利用许多资源，所述资源描述了药学上可接受的赋形剂并且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中描述了一些本领域常用的方法。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然将根据所治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在向人类口服施用的制剂将通常含有例如0.5mg至0.5g(更合适地0.5mg至100mg，例如1mg至30mg)的活性剂，其与适当且方便量的赋形剂(按总组合物的重量计可以从约5％至约98％变化)混合。
根据熟知的医学原理，针对治疗或预防目的，式I化合物的剂量大小将自然根据病况的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
在使用本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用，使得如果需要以分剂量形式，则接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。通常，当采用肠胃外途径时，将施用更低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
施用途径
可以将本发明的化合物或包含活性化合物的药物组合物通过任何方便的施用途径施用至受试者，无论是全身/外周还是局部(即在期望作用的位点)。
施用途径包括但不限于口服(例如，通过咽下)；颊；舌下；透皮(包括例如，通过贴剂、硬膏剂等)；经黏膜(包括例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如，经由气雾剂，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库或储库，例如皮下或肌内。
在优选的实施方案中，如本文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物经口服、静脉内、皮下或肌内施用。
治疗用途及应用
本发明的化合物是可以通过KEAP1-CUL3连接酶降解的某些蛋白质的降解剂。因此，它们是用于治疗癌症(实体癌症和血液癌症)和自身免疫疾病的潜在有用的治疗剂。
因此，在一个方面，本发明涉及如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于在疗法中使用。
在一个方面，本发明涉及如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗由目的蛋白质的降解介导的疾病或病症。
在一个方面，本发明涉及一种治疗由目的蛋白质的降解介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物。
在一个方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质。
易于被KEAP连接酶降解的蛋白质可以包括：
i)溴结构域和额外末端(BET)家族蛋白(如BRD3、BRD4或BRD9)；
ii)雄激素受体；
iii)雌激素受体；
iv)BCL-XL；
v)IRAK4；
vi)STAT3；
vii)BTK；
viii)TRK；或者
ix)FAK。
合适地，易于被KEAP连接酶降解的蛋白质是溴结构域和额外末端(BET)家族蛋白(如BRD3、BRD4或BRD9)或FAK。合适地，易于被KEAP连接酶降解的蛋白质是BRD4。
在一个方面，本发明提供了一种在体内降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质，其中该用途包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一个方面，本发明提供了一种在体内降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一个方面，本发明涉及如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症或自身免疫疾病。
在一个方面，本发明涉及一种治疗癌症或自身免疫疾病的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或如本文所定义的药物组合物。
待治疗的癌症可以是实性瘤(如乳腺癌、肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肉瘤、胰腺癌或前列腺癌)或血液癌症(如白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、幼年型粒单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、B细胞恶性肿瘤(如非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病)或弥漫性大B细胞淋巴瘤)。可以使用式I化合物及其药学上可接受的盐治疗的具体癌症的实例包括但不限于以下中的任一种：前列腺癌、乳腺癌、B细胞恶性肿瘤、肉瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
自身免疫疾病或病症的实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、格雷夫斯病(Graves’disease)、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、1型糖尿病、古德帕斯彻综合症(Goodpasture’s syndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、血清阴性脊柱关节病、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合症(Sjogren’s syndrome)、休斯综合症(Hughes’syndrome)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、重症肌无力、血小板减少性紫癜、艾迪生氏病(Addison’sdisease)、原发性胆汁性肝硬化、弥漫性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性胆管炎、局限性硬皮病、自身免疫性眼色素层炎、获得性血友病、恶性贫血、天疱疮、类天疱疮和白斑病。
在一个方面，本发明提供了一种在体外降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了一种在体外降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施例
一般程序：
用于制备本发明化合物的方法展示于以下实施例中。起始材料根据本领域中已知的或如本文所示出的程序来制备，或者是可商购的。商业试剂不经进一步纯化即可使用。在不包括反应温度的情况下，反应在通常为18℃-27℃的环境温度下进行。
在本发明中所描述的化合物通过1H NMR波谱表征的情况下，在400MHz Bruker仪器上记录波谱。在不包括温度的情况下，在环境温度下记录波谱。化学位移值以百万分率(ppm)表示。在NMR波谱由于相互转化的异构体的存在而复杂的情况下，报告了信号的近似部分积分，或仅报告了主要异构体的特征。使用以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，b＝宽峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，d＝双重峰。
分析型LCMS
在本发明中所描述的化合物通过LCMS数据表征的情况下，使用以下表中所列出的方法确定保留时间和分子量。在本发明化合物的分子量超出检测限(通常>1200Da)的情况下，报告主要检测峰的LCMS数据(如通过UV检测的最高％峰面积)。
方法1：Acquity UPLC H-Class(PDA、QDa和ELS)。柱：Kinetex C18(5μm，50×4.6mm)。条件：含有0.1％甲酸的水[洗脱液A]，MeCN(含有0.1％甲酸)[洗脱液B]，流速1.5mL/min。梯度：5％-95％B 0.25-1.5min，在95％B下保持1.5-2.25min。柱温40℃。
方法2：Acquity UPLC H-Class(PDA、QDa和ELS)。柱：Kinetex Evo C18(5μm，50×4.6mm)。条件：含有10mM碳酸氢铵的水[洗脱液A]，MeCN[洗脱液B]，流速1.5mL/min。梯度：5％-60％B 0.25-1.5min，在60％B下保持1.5-2.25min。柱温40℃。
方法3：Acquity UPLC+Waters DAD+Waters SQD2，单四极杆UPLC-MS。柱：AcquityUPLC HSS C18(1.8μm，100×2.1mm)。条件：含有0.1％甲酸的水[洗脱液A]，MeCN(含有0.1％(V/V)甲酸)[洗脱液B]，流速0.4mL/min。梯度：5％-95％B 0.4-6.0min，在95％B下保持6.0-6.8min。柱温40℃。
方法4：Acquity UPLC+Waters DAD+Waters SQD2，单四极杆UPLC-MS。柱：AcquityUPLC BEH C18(1.7μm，100×2.1mm)。条件：含有10mM碳酸氢铵的水[洗脱液A]，MeCN[洗脱液B]，流速0.4mL/min。梯度：5％-95％B 0.4-6.0min，在95％B下保持6.0-6.8min。柱温40℃。
缩写：
中间体
中间体1：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-羟基-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
中间体1描述于WO2020/084300(中间体37)中。
中间体2：(S)-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯
向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(1.0g，2.49mmol；CAS：202592-23-2)、2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(0.63g，3.74mmol；CAS：27532-96-3)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.51g，3.74mmol；CAS：39968-33-7)和EDC盐酸盐(0.72g，3.74mmol)在DMSO(8.3mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉(1.1mL，9.98mmol；CAS：109-02-4)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(1.08g，80％)。LCMS(方法1)：1.70min,514.0[M+H]+。
中间体3：(S)-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰基)甘氨酸
向中间体2(1.08g，2.09mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入TFA(2.0mL，26.0mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。加入另外部分的TFA(2.0mL，26.0mmol)，并且将混合物再搅拌2h，然后真空浓缩。将混合物用DCM和水稀释，通过相分离器并且将有机物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(0.69g，72％)。LCMS(方法1)：1.43min,458.0[M+H]+。
中间体4：(S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三 唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)丙酸叔丁酯
向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(1.0g，2.49mmol；CAS：202592-23-2)、3-氨基丙酸叔丁酯(0.54g，3.74mmol；CAS：15231-41-1)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.51g，3.74mmol；CAS：39968-33-7)和EDC盐酸盐(0.72g，3.74mmol)在DMSO(8.3mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉(0.82mL，7.48mmol；CAS：109-02-4)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(899mg，68％)。LCMS(方法1)：1.72min,528.0[M+H]+。
中间体5：(S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三 唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)丙酸
向中间体4(0.40g，0.76mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.7mL，9.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌72h，然后真空浓缩。将混合物用DCM和水稀释，通过相分离器并且将有机物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(0.26g，72％)。LCMS(方法1)：1.44min,472.0[M+H]+。
中间体6：(S)-3-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2, 4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙氧基)丙酸叔丁酯
向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.40g，1.0mmol；CAS：202592-23-2)和3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯(0.19g，1.0mmol；CAS：1260092-46-3)在DMF(3.3mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.35ml，2.0mmol)和HATU(0.42g，1.1mmol；CAS：148893-10-1)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(0.29g，51％)。LCMS(方法1)：1.72min,572.2[M+H]+。
中间体7：(S)-3-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2, 4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙氧基)丙酸
向中间体6(290mg，0.51mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(2.0mL，26mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩。将混合物用DCM和水稀释，通过相分离器并且将有机物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(0.20g，76％)。LCMS(方法1)：1.45min,516.5[M+H]+。
中间体8：(R)-(2-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-乙基)氨基甲酸叔丁 酯
向2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酸(1.26g，5.74mmol；CAS：142929-49-5)和(R)-吡咯烷-3-醇(0.48mL，5.74mmol；CAS：2799-21-5)在DCM(19mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(2.0mL，11.5mmol)和HATU(2.40g，6.31mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用DCM稀释，用氢氧化钠(1M水溶液)洗涤，使合并的有机物通过相分离器并且真空浓缩以得到标题化合物(1.35g，82％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.17min,289.1[M+H]+。
中间体9：(R)-2-(2-氨基乙氧基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙-1-酮
向中间体8(1.25g，4.34mmol)在DCM(9mL)中的搅拌溶液中加入TFA(8.0mL，104mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌24h。将混合物真空浓缩，用DCM/MeOH(1:1)稀释并且通过SCX柱纯化(用DCM/MeOH(1:1)洗涤并且用DCM/甲醇氨(1:1；7N NH3)洗脱)以得到标题化合物(449mg，55％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.01min,189.1[M+H]+。
中间体10：2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-N-(2-((2-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基) 乙基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺
向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(0.46g，1.01mmol；CAS：202592-23-2)和中间体9(0.19g，1.01mmol)在DMF(3.4mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.35mL，2.0mmol)和HATU(0.42g，1.11mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18 120g，20-80％MeCN(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸))以得到标题化合物(0.34g，38％)。LCMS(方法1)：1.33min,628.3[M+H]+。
中间体11：2-(2-(4-(氯甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向2-[2-[4-(羟基甲基)-5-甲基-三唑-1-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(0.2g，0.7mmol，CAS：1955526-81-4)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)在DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.06mL，0.84mmol，CAS：124-63-0)的溶液，并且将混合物在室温下搅拌18h。向其中加入饱和NaHCO3水溶液并且将混合物用DCM萃取。使合并的有机物通过相分离器并且真空浓缩以提供标题化合物(0.24g，98％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.38min,305.3[M+H]+。
中间体12：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)- 5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体11(0.23g，0.77mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入中间体1(0.32g，0.51mmol)和碳酸铯(0.33g，1.02mmol)，并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌7天。将混合物用EtOAc和LiCl(4％水溶液)稀释，并且将水层用EtOAc再萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，通过相分离器并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(Biotage IsoleraTM，25g二氧化硅柱，洗脱：在环己烷中的0-50％(EtOAc:EtOH 3:1))，提供标题化合物(0.33g，65％)。LCMS(方法1)：1.86min,894.0[M+H]+。
中间体13：(1S,2R)-2-((S)-8-((1-(2-氨基乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基) 甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰 基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体12(0.33g，0.33mmol)在EtOH(3.3mL)中的搅拌悬浮液中加入肼一水合物(0.06mL，0.83mmol，CAS：7803-57-8)，并且将反应混合物加热至75℃并且搅拌4h。将其冷却至室温，用另外的EtOH和MeCN稀释并且过滤以去除邻苯二甲酰肼副产物。将滤饼用另外的EtOH和MeCN洗涤，并且将合并的滤液真空浓缩以得到标题化合物(0.25g，假定定量)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.79min,763.9[M+H]+。
中间体14：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺 基)乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体3(0.17g，0.36mmol)和中间体13(0.25g，0.33mmol)在DMF(2.2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.17mL，0.99mmol)，随后加入HATU(0.15g，0.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的40-100％MeCN)，得到标题化合物(0.18mg，47％)。LCMS(方法1)：1.93min,1202.5[M+H]+。
中间体15：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1, 2,3-三唑
向(5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.53g，1.40mmol；CAS：432554-87-5，WO 2002042305)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)在DCM(5.6mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.13mL，1.68mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌48h。向其中加入饱和NaHCO3水溶液并且将混合物用DCM萃取。使合并的有机物通过相分离器并且真空浓缩以提供标题化合物(0.63g，假定定量)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.95min,400.5[M+H]+。
中间体16：(1S,2R)-2-((S)-8-((5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲 基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2, 3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体15(0.63g，1.58mmol)在DMF(6.6mL)中的搅拌溶液中加入中间体1(0.83mg，1.32mmol)和碳酸铯(1.29g，3.96mmol)，并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌16h。将混合物用EtOAc和LiCl(4％水溶液)稀释，并且将水层用EtOAc再萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，通过相分离器并且真空浓缩以提供标题化合物(1.22g，94％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：2.19min,989.2[M+H]+。
中间体17：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)- 1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体16(1.22g，1.23mmol)在THF(10mL)和MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(1.23mL，1.23mmol；在THF中1M)，并且将反应混合物在室温下搅拌72h。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，通过相分离器并且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(40g二氧化硅柱，用在环己烷中的0-50％[EtOAc:EtOH＝3:1]洗脱)，提供标题化合物(0.58g，50％)。LCMS(方法2)：1.72min,750.4[M+H]+。
中间体18：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)- 1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体17(0.25g，0.33mmol)和三乙胺(0.08mL，0.6mmol)在DCM(2.2mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL，0.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。向其中加入饱和NaHCO3水溶液并且将混合物用DCM萃取。使合并的有机物通过相分离器并且真空浓缩以提供标题化合物(0.23g，91％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：1.83min,768.8[M+H]+。
中间体19：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧 基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.31mmol，CAS：3891-07-4)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(14mg，0.36mmol；在矿物油中的60％分散体)，并且将悬浮液搅拌15min。向其中加入中间体18(0.18g，0.24mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液，并且将反应混合物加热至60℃持续3.5h。将反应用水稀释并且在DCM与LiCl溶液(4％水溶液)之间分配。将水相进一步萃取，使合并的有机物通过相分离器并且真空浓缩以得到标题化合物(0.18g，41％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法2)：1.87min,923.5[M+H]+。
中间体20：(1S,2R)-2-((S)-8-((5-((2-氨基乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体19(0.18g，0.2mmol)在EtOH(2.0mL)中的搅拌悬浮液中加入肼一水合物(0.04mL，0.49mmol)，并且将所得混合物加热至75℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用另外的EtOH和MeCN稀释并且过滤以去除邻苯二甲酰肼副产物。将滤饼用另外的EtOH和MeCN洗涤，并且将合并的滤液真空浓缩以得到标题化合物(0.19g，68％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法2)：1.81min,793.5[M+H]+。
中间体21：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺 基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体3(0.14g，0.3mmol)和中间体20(0.19g，0.23mmol)在DMF(2.2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.7mmol)和HATU(0.13g，0.33mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的40-100％MeCN)，得到标题化合物(98mg，30％)。LCMS(方法2)：1.85min,1082.5[M-DMB+2H]+。
中间体22：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(3-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)丙酰胺 基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体5(0.13g，0.27mmol)和中间体20(0.14g，0.18mmol)在DMF(2.2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.72mmol)和HATU(0.14g，0.38mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。通过制备型HPLC纯化(C18120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的40-100％MeCN)，得到标题化合物(69mg，31％)。LCMS(方法2)：1.82min,1096.5[M-DMB+2H]+。
中间体23：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(14-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲 基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-6,13-二氧代-2,9-二氧 杂-5,12-二氮杂十四烷基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺 [2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基 苄酯
向中间体7(0.19g，0.37mmol)和中间体20(0.14g，0.18mmol)在DMF(1.8mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.12mL，0.72mmol)和HATU(0.14g，0.38mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。通过制备型HPLC纯化(C18120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的40-100％MeCN)，得到标题化合物(38mg，13％)。LCMS(方法2)：1.82min,1140.6[M-DMB+2H]+。
中间体24：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)- 2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙 酰胺基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)- 1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸2,4-二甲氧基苄酯
向中间体10(0.14g，0.22mmol)和中间体1(0.14g，0.22mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(64mg，0.25mmol；CAS：603-35-0)和DEAD(0.11mL，0.25mmol；在甲苯中40％，CAS：1972-28-7)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物加热至50℃持续5h，冷却至室温并且进一步加入三苯基膦(64mg，0.25mmol；CAS：603-35-0)和DEAD(0.11mL，0.25mmol；在甲苯中40％，CAS：1972-28-7)。将反应混合物加热至60℃持续16h，冷却至室温并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(C18，在水(10mM碳酸氢铵)中的40-100％MeCN)，提供标题化合物(27mg，2％)。LCMS(方法2)：1.78min,1084.4[M-DMB+2H]+。
实施例1：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺基) 乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
在室温下，向中间体14(0.18g，0.15mmol)和三乙基硅烷(0.19mL，1.2mmol，CAS：617-86-7)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.05mL，0.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，将残余物用EtOAc(100mL)稀释并且将有机物用水洗涤。使合并的有机物通过相分离器，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化(C18120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(60mg，38％)。LCMS(方法3)：5.02min,1052.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05-11.52(bm,1H),8.74-8.60(m,1H),8.19-8.04(m,1H),7.52-7.42(m,4H),7.36(d,1H),7.13(d,1H),5.80-5.73(m,1H),5.16-5.06(m,2H),4.52(t,1H),4.34(t,2H),4.03-3.87(m,2H),3.81(dd,1H),3.66-3.44(m,4H),3.43-3.23(m,3H),3.06-2.94(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.75-2.64(m,2H),2.61(s,3H),2.43-2.22(m,7H),2.19(d,1H),2.09(d,1H),1.73-1.47(m,6H),1.45-1.18(m,4H),1.10(s,3H),0.60-0.38(m,4H)。
实施例2：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺基) 乙基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺
向HATU(6.5mg，0.02mmol)和DIPEA(0.02mL，0.02mmol)在DMF(0.2mL)中的搅拌悬浮液中加入实施例1(15mg，0.01mmol)和甲胺溶液(0.02mL，0.03mmol；在THF中2.0M，CAS：74-89-5)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。加入另外的甲胺溶液(0.1mL，0.2mmol；在THF中2.0M，CAS：74-89-5)、DIPEA(0.02mL，0.11mmol)和HATU(40mg，0.11mmol)，并且搅拌72h。将反应混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18 120g，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)，得到标题化合物(11mg，74％)。LCMS(方法3)：4.79min,1065.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,1H),8.07(t,1H),7.52-7.43(m,4H),7.37(d,1H),7.29-7.20(m,1H),7.15(d,1H),5.79-5.68(m,1H),5.17-5.05(m,2H),4.52(t,1H),4.34(t,2H),4.01-3.86(m,2H),3.81(dd,1H),3.66-3.45(m,4H),3.43-3.22(m,3H),3.07-2.93(m,2H),2.85-2.65(m,3H),2.62(s,3H),2.43-2.35(m,7H),2.33(s,3H),2.20(d,1H),2.09(d,1H),1.69-1.58(m,4H),1.57-1.43(m,3H),1.42-1.28(m,2H),1.28-1.12(m,1H),1.05(s,3H),0.61-0.36(m,4H)。
实施例3：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺 基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
向中间体21(97mg，0.08mmol)和三乙基硅烷(0.2mL，1.3mmol，CAS：617-86-7)在DCM(0.8mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.05mL，0.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，在水(10mM碳酸氢铵)中的5-60％MeCN)。将残余物吸收在MeCN/水(1:1)中并且冷冻干燥以提供标题化合物(41mg，45％)。LCMS(方法3)：4.94min,1082.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14-11.59(bm,1H),8.69-8.49(bm,1H),8.01-7.79(bm,1H),7.51-7.41(m,4H),7.33(d,1H),7.13(d,1H),5.79-5.73(m,1H),5.21(s,2H),4.76-4.65(m,2H),4.52(t,1H),4.05-3.88(m,5H),3.79(dd,1H),3.68-3.53(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.41-3.22(m,5H),3.05-2.93(m,2H),2.86-2.76(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.58(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.22(m,1H),2.18(d,1H),2.10(d,1H),1.72-1.47(m,6H),1.46-1.17(m,4H),1.11(s,3H),0.62-0.37(m,4H)。
实施例4：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(3-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)丙酰胺 基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
向中间体22(69mg，0.06mmol)和三乙基硅烷(0.14mL，0.89mmol)在DCM(0.8mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.03mL，0.44mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩，通过制备型HPLC纯化(C18，在水(10mM碳酸氢铵)中的5-60％MeCN)。将残余物吸收在MeCN/水(1:1)中并且冷冻干燥以提供标题化合物(30mg，48％)。LCMS(方法3)：4.85min,1096.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95-11.75(bm,1H),8.35-8.13(bm,1H),8.08-7.86(bm,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.34(d,1H),7.13(d,1H),5.79-5.73(m,1H),5.25-5.16(m,2H),4.76-4.64(m,2H),4.50(t,1H),4.05-3.87(m,5H),3.64-3.52(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.39-3.13(m,7H),3.03-2.93(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,3H),2.21-2.06(m,2H),1.70-1.47(m,6H),1.45-1.18(m,4H),1.10(s,3H),0.61-0.40(m,4H)。
实施例5：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(14-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基- 6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-6,13-二氧代-2,9-二氧杂- 5,12-二氮杂十四烷基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺 [2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
向中间体23(38mg，0.03mmol)和三乙基硅烷(0.08mL，0.47mmol)在DCM(0.5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.02mL，0.24mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩，通过制备型HPLC纯化(C18，在水(10mM碳酸氢铵)中的20-80％MeCN)。将残余物吸收在MeCN/水(1:1)中并且冷冻干燥以提供标题化合物(13mg，36％)。LCMS(方法4)：4.30min,1140.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.22(bm,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.34(d,1H),7.13(d,1H),5.78-5.72(m,1H),5.24-5.16(m,2H),4.75-4.61(m,2H),4.53-4.48(m,1H),4.04-3.85(m,5H),3.65-3.52(m,3H),3.49-3.12(m,11H),3.03-2.93(m,2H),2.85-2.62(m,3H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.36-2.25(m,3H),2.18(d,1H),2.10(d,1H),1.69-1.45(m,6H),1.44-1.17(m,4H),1.09(s,3H),0.60-0.40(m,4H)。
实施例6：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)- 2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙 酰胺基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)- 1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
向中间体24(27mg，0.022mmol)和三乙基硅烷(0.06mL，0.35mmol)在DCM(0.2mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.01mL，0.17mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物真空浓缩，通过制备型HPLC纯化(C18，在水(10mM碳酸氢铵)中的5-60％MeCN)。将残余物吸收在MeCN/水(1:1)中并且冷冻干燥以提供标题化合物(4.4mg，12％)。LCMS(方法3)：4.83min,1084.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)-包括标题化合物的特征峰的复杂混合物。
对比例
对比例1：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-(2- (2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二 氮呯-6-基)乙酰胺基)乙酰胺基)乙基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺
对比例2：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-(2- (2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二 氮呯-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺
对比例3：(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧 基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-(2- (2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1, 4]二氮呯-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺
生物学测定
基于Beas2B NQO1 mRNA细胞的测定
NRF2介导的基因NAD(P)H的上调：使用以下测定方法测量醌受体氧化还原酶1(NQO1)：将BEAS-2B细胞(ATCC CRL-9609)以20,000个细胞/孔在75μL的细胞培养基中平板接种在96孔透明板中并且孵育过夜(37℃，5％CO2)。在第2天，向细胞中加入25μL的化合物或对照，持续24h。在第3天，从板中吸出培养基，并且使用Cells-to-CTTM1步试剂盒(Ambion A25603)直接从培养的细胞进行表达分析而不根据制造商的说明书进行RNA纯化。
简言之，用冰冷的PBS洗涤细胞，并且向细胞中加入22.5μL的室温DNA酶/裂解溶液，并且在室温下孵育5分钟。为了停止反应，将2.25μL的停止溶液加入到细胞裂解物中。使用无核酸酶的水以1:5稀释样品并且将2.5μL转移到PCR板中。使用C-1000热循环仪(Bio-Rad)，使用人β肌动蛋白作为内部对照进行实时PCR。使用1步RT-PCR预混合液(master mix)(Ambion Cells-to-CTTM1步试剂盒A25603)，用NQO1的特异性引物扩增cDNA。从TaqMan基因表达测定(TaqMan Gene Expression Assays)(Applied Biosystems)获得用于cDNA扩增的引物/探针组。使用比较CT(ΔΔCT)相对定量方法来计算靶基因NQO1的相对mRNA水平，如Applied Biosystems Chemistry Guide中所描述的。数据表示为与媒介物(0.1％DMSO)对照相比靶基因mRNA的增加，并且EC50值通过使用ActivityBase中的XLfit或XE Runner将数据拟合为四参数逻辑拟合来确定。测试化合物的EC50值示出于表1中。
表1
化合物 EC50(nM)
实施例1 187
实施例2 458
实施例3 280
实施例4 660
实施例5 337
实施例6 2486
对比例1 212
对比例2 75
对比例3 68
BRD4降解测定方案总结
在37℃5％CO2下，在补充有10％热灭活FBS和1％盘尼西林-链霉素(ThermofisherScientific)的DMEM中常规地培养MDA-MB-468细胞。将细胞以4*10^5个细胞/孔接种在6孔板中并且使其黏附过夜。使实施例化合物溶解在DMSO中以制备10mM储备液，随后在DMSO中连续稀释至200×最终浓度。将这些在培养基中进一步稀释以得到20×处理储备液，然后加入到细胞中至1×最终浓度。然后将细胞在37℃5％CO2下孵育24或48小时，之后将细胞在补充有cOmplete Mini蛋白酶抑制剂混合物和PhosSTOPTM(Roche)的RIPA缓冲液中裂解。通过在13,000RPM下离心10分钟使裂解物澄清，并且根据制造商的说明书通过BCA测定(ThermoFisher Scientific)确定所得上清液的蛋白质浓度。使裂解物变性并且在NuPAGELDS样品缓冲液和样品还原剂中还原，然后将10μg负载到NuPAGE 2-8％三乙酸盐小型蛋白凝胶(Tris-Acetate Mini Protein Gels)(ThermoFisher Scientific)上。使用Trans-Blot Turbo转印系统(Bio-Rad)将蛋白质转移至硝化纤维素膜，然后在Intercept(TBS)封闭缓冲液(Li-Cor)中封闭1小时。然后将膜与BRD4(ab128874；Abcam)和α-微管蛋白(T6074；Sigma-Aldrich)抗体(在Tris缓冲盐水0.05％Tween 20(TBS-T)中分别稀释1:2000和1:16,000)孵育过夜。第二天，用TBS-T洗涤膜，然后加入抗兔IRDye800CW和抗小鼠IRDye 680LT第二抗体(LiCor)(在TBS-T中稀释1:10,000)持续一小时。然后用TBS-T洗涤膜，然后使用具有Image Studio Ver 5.2软件的LICOR Odyssey红外成像系统(LiCor)成像。在LiCor imagestudio软件中进行密度测定法分析，其中将BRD4信号归一化为α-微管蛋白信号。将BRD4相对于DMSO处理的阴性对照的百分比降解计算为：＝100-(目的信号/对照样品的信号*100)。使用由dBET1引起的BRD4降解作为每个板的阳性对照。在24小时孵育下，用实施例化合物1-6和对比例化合物1-3处理时所获得的BRD4的百分比降解的数据示出于表2中，并且在48小时孵育下所获得的数据示出于表3中。
表1中的Beas2B测定数据示出，如通过下游NQO1 mRNA的增加所测量的，所有测试的化合物(实施例1-6和对比例1-3)能够进行Keap1结合和Nrf2激活。表2和3中的BRD4降解数据示出，(i)实施例1在≥0.1μM下提供几乎完全的靶蛋白降解，并且甚至在0.01μM下提供多达75％的降解；(ii)实施例1-6都提供了BRD4的剂量响应性降解，其中在48小时孵育之后，长的同种型的降解大于60％，并且短的同种型的降解大于77％；以及(iii)对比例1-3未显著降解BRD同种型或表现出靶蛋白的剂量响应性降解。
表2
表3

Claims (36)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
KBG——L——PBG
(I)
其中L是将KBG共价连接至PBG的二价连接基团；
PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团；并且
KBG是具有以下所示出的结构的KEAP1结合基团：
其中：
R1选自C1-4亚烷基-R11、杂环基和8-10元双环杂芳基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-C(O)-R12、SO2-R13、C1-3亚烷基-OR14和杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；并且其中所述8-10元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH和C1-3烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、氟、氯和C1-3烷基；
R3选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和氰基；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-杂芳基或-C(O)-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：
包含一个或多个连接至氮原子的-C(O)-部分；
任选地稠合至芳基或杂芳基环；
任选地螺接至C3-7环烷基；并且
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
L1和L2独立地选自键和-CR21R22-；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；
R8选自C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R8c、CO2R23、C(O)NHSO2C1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和选自以下的羧酸模拟基团：异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-5(4H)-酮、噻二唑-5(4H)-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、噁二唑-5(4H)-硫酮、异噁唑、特特拉姆酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮；
R8a是氢或C1-6烷基；
R8b是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；或者
R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环基环，其中所述杂环基环任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20；
R8c是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R9选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-3烷氧基和卤素；
R10选自氢和C1-4烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；或者
L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环烷基环或杂环基环，其中：
所述杂环基环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
所述环烷基环任选地包含1或2个碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且
所述环烷基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和氘；
R11选自-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、氧代和氰基；
R12选自C1-4烷基、C3-7环烷基、OR31、NR32R33、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基和NR34R35，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
R17选自氢、C1-4烷基、C(O)C1-3烷基和C(O)NR36R37；
R18、R19和R20独立地选自C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基和NR38R39；
R23选自氢和C1-4烷基；
R24选自C1-4烷基、NR40R41和OR42；
R25选自C1-4烷基和NR43R44；
R27选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R45、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；
R29选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R46、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；
R30选自羟基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基和NR47R48；
R40选自氢和C1-4烷基；
R41选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或者
R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂芳基环或杂环基环，其中所述杂芳基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基；
R45和R46独立地选自羟基、C1-3烷氧基和C3-7环烷基；并且
R14、R15、R16、R21、R22、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47和R48独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述KBG具有以下所示出的结构式(II)至(VIII)中的一种：
其中R1至R10、L1和L2是如权利要求1中所定义的；式(III)至(VIII)中的环己基环或环戊基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代，并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，并且R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R8是CO2R23并且R23是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R9是氢或C1-4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R9是甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是C1-4亚烷基-R11。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是CH2-R11。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R11是：
(A)选自-C(O)-R24、-NR26C(O)-R27和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；
(B)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；
(C)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、氰基、氧杂环丁烷基、CH2-R30和C2H4-R30；或者
(D)吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R11选自：
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自以下基团之一：
其中表示基团与化合物的其余部分的氧原子的连接点，并且其中每个环状基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是：
(A)任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代的杂环基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
(B)哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；
(C)任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代的吡咯烷基，其中所述杂芳基任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代；或者
(D)选自以下基团之一：
其中表示基团与化合物的其余部分的氧原子的连接点，并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自-C(O)-R12、SO2-R13、杂芳基和C1-3亚烷基-OR14的取代基取代，其中所述杂芳基任选地被C1-4烷基或C3-7环烷基取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是氢或氟。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是氢或氯。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4是氢并且R5是-C(O)-C1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成：
(A)5或6元杂环基环，其中所述杂环基环包含一个或多个连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至芳基环或任选地螺接至C3-7环烷基，并且任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19和SO2R20的取代基取代；
(B)5或6元杂环基环，其中所述杂环基环包含连接至氮原子的-C(O)-部分，并且任选地稠合至芳基环或任选地螺接至C3-7环烷基，并且其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；或者
(C)选自以下之一的杂环部分：
其中所述杂环部分的饱和环任选地螺接至C3-7环烷基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R8a是氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R8b是：
a)氢、C1-4烷基或C3-5环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基的取代基取代；
b)C1-4烷基或C3-5环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自氟、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基的取代基取代；或者
c)甲基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述KBG选自以下基团之一：
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)乙氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代-1,3,3a,4,5,6-六氢-2H-异吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氰基-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(R)-4-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸；
1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢呋喃-2-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-氟环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-乙基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-双(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸；
(R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4,4-d2酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氢苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-1-甲基-2-((S)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-1-甲基-2-((S)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-双(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,6R)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己-3-烯-1-甲酸；
5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；
(1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-甲基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4,5-d2酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲-4-d酸；
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,5S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-5-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(2S,3R)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；(1R,2R,6S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1R,2R,6R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2S,3S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酸；
5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环戊烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(乙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-1-(环丙烷甲酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-(乙酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
4-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸；
(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
1-(((S)-5-氯-2-((S)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(S)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,2S)-2-((R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
5-环丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丁基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；5-环丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-((5-甲基异噁唑)-4-磺酰胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(嘧啶-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-烟酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-((5-甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)噻唑-2-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(噁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(R)-4-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-丙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2,2-二氟乙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(氰基甲基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)环己烷-1-甲酰胺；
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲基脲；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
5-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-5-氧代戊酰胺；
4-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(3-羟基丙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-(丙酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(2R,3R)-4-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,2,3-三甲基-4-氧代丁酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2-二氟-3-羟基丙基)环己烷-1-甲酰胺；(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺；
(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；以及
(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中L是共价键或包含1-50个碳原子的二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃链；其中L的0至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 并且
每个-Cy-独立地是任选取代的选自以下的二价环：
i)亚苯基，
ii)8-10元双环亚芳基，
iii)4-7元饱和或部分不饱和的亚碳环基，
iv)4-7元饱和或部分不饱和的螺亚碳环基，
v)8-10元双环饱和或部分不饱和的亚碳环基，
vi)具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基，
vii)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的螺亚杂环基，
viii)具有1-2个独立地选自氮、硫或氧的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环基，
ix)具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，以及
x)具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；
每个n独立地是1-10；并且
每个R独立地是氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中L是包含1-20个碳原子的二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃链；其中L的0至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)S(O)2-，-S(O)2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环基， 并且
每个n独立地是1-10；并且每个R独立地是氢或C1-6烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中L是包含5-15个碳原子的二价饱和直链烃链；其中L的2至6个亚烷基单元独立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)S(O)2-，-S(O)2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和亚杂环基， 并且
每个n独立地是1-5；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中L选自以下基团之一：
其中*是与KBG或PBG的连接点；m是0至4；每个p独立地是1至4；并且每个R独立地是氢或C1-3烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中L共价连接至KBG上的基团-R1、-N(R4)(R5)或-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)中的任一个。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中L共价连接至基团-R1。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是选自以下的基团：
其中表示基团与KBG的其余部分的氧原子的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且其中*表示连接基团L的连接点。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中L共价连接至基团-N(R4)(R5)并且替代R4或R5之一。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中L共价连接至基团-N(R4)(R5)，并且-N(R4)(R5)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；并且其中*表示连接基团L的连接点。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中L共价连接至KBG上的基团-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)，并且-L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)(R10)选自以下结构之一：
其中表示基团与KBG的其余部分的连接点；每个基团任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氘的取代基取代；并且其中*表示连接基团L的连接点。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中所述PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团，其中所述目的靶蛋白是：
(i)溴结构域和额外末端(BET)家族蛋白(如BRD3、BRD4或BRD9)；
(ii)雄激素受体；
(iii)雌激素受体；
(iv)BCL-XL；
(v)IRAK4；
(vi)STAT3；
(vii)BTK；或者
(viii)TRK。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述目的靶蛋白是BRD4，并且任选地其中所述具有结合亲和力的部分是：
其中*表示连接基团L的连接点。
31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求31所述的药物组合物，其用于在疗法中使用。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求31所述的药物组合物，其用于治疗癌症或自身免疫疾病。
34.根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求31所述的药物组合物，其用于降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质。
35.一种在体外降解易于被KEAP连接酶降解的蛋白质的方法，所述方法包括：
a.施用有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；或者
b.使细胞与有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
36.一种治疗癌症或自身免疫疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求31所述的药物组合物。
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