CN116640156A - Ripk1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类式(I)所示的具有RIPK1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗由RIPK1介导的相关疾病的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及具有RIPK1抑制活性的新型化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体，以及含有利用本发明化合物治疗由RIPK1介导的相关疾病的方法。
背景技术
细胞坏死性凋亡(Necroptosis)是调控细胞坏死的信号通路，该通路由RIPK1激酶及其下游调控因子参与调控。RIPK1(受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1)，作为细胞生存、炎症和疾病中的重要调控分子，参与到先天性免疫信号中，能介导细胞的坏死性凋亡。RIPK1蛋白含有三个结构域：N端激酶结构域，中间结构域RHIM(同源相互作用模体)，C端死亡结构域。越来越多的研究证实，RIPK1的激酶活性参与细胞的坏死性凋亡。当细胞casepase 8被抑制时，TNF-α的存在能激活TNF-R1-RIPK1/RIPK3-MIKL相关信号传导通路。该过程中，TNF-α介导RIPK1激酶活化，活化的RIPK1通过其RHIM结构域与下游RIPK3的RHIM结构域相结合，进而招募混合系激酶结构域样蛋白(MLKL)，导致细胞坏死性凋亡，介导胞质内炎性细胞因子的释放。
RIPK1介导的细胞坏死性凋亡信号通路与人类许多慢性病疾病息息相关。包括神经退行性疾病，炎症，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染和溶酶体贮积症等。RIP3基因敲除小鼠(RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)的使用已经证明，RIP1激酶介导的细胞坏死性凋亡调节异常与炎症相关。RIP3基因敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症具有保护作用。Necrostatin-1的使用能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性的细胞坏死性凋亡，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其异构体以及药学上可接受的盐：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；W为N或CRaa,Raa为氢、C1-4烷基或卤素；
Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基、Rb为H、C1-4烷基或卤素、6-11元稠杂环基；
其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
R为H、C1-4烷基；或R与环A形成结构单元m为1、2、或3；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢、卤素或C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
本发明提供了式(I)所示化合物或其异构体以及药学上可接受的盐：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；W为N或CRaa,Raa为氢、C1-4烷基或卤素；
Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基、Rb为H、C1-4烷基或卤素、6-11元稠杂环基；
其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢、卤素或C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)及式(Ⅰ-1)化合物中，W为CH、CF。
本发明提供了式(I’)所示化合物或其异构体以及药学上可接受的盐：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；
Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基或其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基；
Rb为H、卤素或6-11元稠杂环基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢、C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，X为O、CH2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Y为CH、N。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Z为CR’R”,R’和R”各自独立的为氢、C1-4的烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Z为CH2、-CH(CH3)-。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基或
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为7-9元桥杂环烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rd为C3-6环烷基、C1-4卤代烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rd为-F、-CH3、-CH(CH3)2、-C2H5。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rd为-CF3。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为7-9元螺杂环烷基，其中所述7-9元螺杂环烷基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为7-9元桥杂环基，且所述7-9元桥杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra为Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基，所述的C1-4烷基可进一步被1或2个羟基取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Ra选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rb为H、卤素或6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Rb选自-H、-F或
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Rb为卤素或6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Rb选自-Cl、
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选被1-2个Re取代，任一碳原子任选地被N、O所替代，Re为卤素、C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Re为-F或-CH3。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，Re为-Cl。
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环A为5-10元杂芳基，且所述5-10元杂芳基任选地被1-2个Re取代；优选地，环A选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环A为5-10元杂芳基，且所述5-10元杂芳基任选地被1-2个Re取代；优选地，环A选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环A为8-9元稠杂环基，且所述8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代；优选地，环A选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环A为8-9元稠杂环基，且所述8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代；优选地，环A选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环B为C5-7环烷基；优选地，环B选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)、(Ⅰ-1)或(I’)化合物中，环B为苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；优选地，环B选自
在本发明的一些方案中，所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其选自下式II’、III’所示的结构：
Ra、Rb、L1、环B、X、Y、Z、Rf如上述发明所定义，T1、T2、T3、T4各自独自为C、CRg、N、O；所述Rg为氢、卤素或C1-4烷基。
在本发明的一些方案中，所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其选自下式Ⅳ’、Ⅴ’所示的结构：
Ra、T1、T2、T3、T4同上述定义。
本发明还提供了下列所示化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗RIPK1介导的疾病药物中的应用，所述RIPK1介导的相关疾病为细胞炎性疾病，神经退行性疾病，癌症。
技术效果
本发明化合物有明显的酶学抑制活性，可用于细胞炎性疾病，神经退行性疾病，癌症的治疗。
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，还涵盖氨基酸的盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型。例如/>代表甲基和氨基位于环戊烷同侧。本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其它常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
化合物的绝对立体构型通过可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。本文中标记为“绝对构型未测定”的化合物，通常是由消旋体化合物通过手性制备型SFC拆分为单一异构体，然后进行表征和测试。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-4的烷基”用于表示C1-4直链或支链的饱和烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
除非另有规定，术语“C1-4的不饱和烃基”用于表示C1-4直链或支链的含有一个或多个不饱和键，如双键、三键，的烃基，实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基等。
除非另有规定，术语“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基。所述的多环烃基包括桥环、稠环、螺环。所述桥环是指两个环共用两个非相邻的环原子所形成的环。所述稠环是指两个环共用两个相邻的环原子所形成的的环。所述螺环是指两个环共用一个环原子所形成的的环。环烷基优选C3-12环烷基，更优选C3-8环烷基，进一步优选C3-6环烷基，环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
除非另有规定，“螺杂环烷基”是指是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子或杂原子团替换的螺环基，所述杂原子/杂原子团选自N、NR、O、S、N(O)、S(O)、S(O)2，R为H或可合理存在取代基团，优选1-2个N、NR和/或O。螺杂环烷基优选5-13元螺杂环烷基、6-12元螺杂环烷基、或者7-11元螺杂环烷基。螺杂环烷基的实施例包括但不限于
除非另有规定，“杂环基”是指环原子中含有一个或多个杂原子/杂原子团的单环、饱和或不饱和的非芳香环。所述杂原子/杂原子团选自N、NR、O、S、N(O)、S(O)、S(O)2，R为H或可合理存在取代基团；其环C原子可进一步被氧代形成C(O)。优选杂原子为1-3个选自N、O或S的杂原子；优选5-6元杂环基。所述杂环基的具体实例包括但不限于：/>除非另有规定，“稠杂环基”指两个或两个以上的环组成、相邻环之间共用两个相邻的环原子所形成的非芳香性环状结构，且其中至少一个环为杂环基，且所述的杂环可被氧代；所述稠杂环基包括单杂环基与单杂环基或环烷基或芳基或杂芳基稠和而成的环状结构，亦包括杂芳基与环烷基或单杂环基稠和而成的环状结构。稠杂环基的实例包括但不限于/>
除非另有规定，“桥杂环基”指任意两个环共用两个不相邻的原子的所形成的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为7至9元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环。桥杂环基的非限制性实例包括：
除非另有规定，“杂芳基”是指除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。所述的杂芳基可被氧代。所述的多环杂芳基包括杂芳环并杂芳环、杂芳环并苯环等。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、 />
除非另有规定，术语“任选被1-2个Rd取代的”是指可以被一个或2个Rd取代，也可以不被Rd取代。
除非另有规定，术语“含有氮原子的5-6元杂芳环。”是指5元或6元杂芳环中环原子至少有一个为N或NH，实例包括但不仅限于
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选地实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和/或氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-6125B single quadrupole质谱仪或者Waters H-Class SQD2质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
制备高效液相色谱使用Waters 2555-2489(10μm，ODS 250cm×5cm)或GILSONTrilution LC，色谱柱为Welch XB-C18柱(5um,21.2*150mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选地实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
一、制备方法
实施例1：5-苄基-N-((2R，3S)-2,5-二甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺/>
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在冰浴下将氢化钠(726mg，18.2mmol，60％)缓慢加到(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸(1993mg，9.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。将混合物在0摄氏度下搅拌半个小时。然后将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.0g，9.1mmol)逐滴滴加到反应混合物中。该混合物在0摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中滴加3摩尔的盐酸，反应溶液的pH调节至pH＝3～4。向混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩，所得残余物硅胶柱层析，得到1600mg O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸。
MS(ESI)M/Z:441.1[M+Na]+，443.0[M+2+Na]+.
步骤B：将O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸(1600mg，3.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入碳酸钾(1053mg，7.6mmol)和碘甲烷(812mg，5.7mmol)。将混合物在25摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(80mL)。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到1200mg O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:455.0[M+Na]+，457.0[M+2+Na]+.
步骤C：将(O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸甲酯(1200mg，2.8mmol)溶于的四氢呋喃/水(5:1，30mL)中，加入铁粉(773mg，13.9mmol)和氯化铵(740mg，13.9mmol)。将混合物在60摄氏度下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(40mL)。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到1000mg粗产品O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:425.0[M+Na]+，427.0[M+2+Na]+.
步骤D：将(O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸甲酯(1000mg，2.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入氢氧化钠溶液(1M，6mL),将混合物在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(40mL)，用1摩尔的稀盐酸调节pH＝5～6。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到800mg粗产品O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸。
MS(ESI)M/Z:389.1[M+H]+，391.0[M+2+H]+.
步骤E：将O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸(800mg，2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(531mg，4.1mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1172mg，3.1mmol)。将混合物在室温下下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(80mL)。混合液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到400mg叔丁基((2R,3S)-7-溴-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:393.0[M+Na]+.
步骤F：将叔丁基((2R,3S)-7-溴-2-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(400mg，1.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(526mg，1.62mmol),滴加碘甲烷(230mg，1.62mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到380mg叔丁基((2R,3S)-7-溴-2,5-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:407.1[M+Na]+，409.1[M+2+Na]+.
步骤G：将叔丁基((2R，3S)-7-溴-2,5-二甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(380mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(861mg，6.2mmol)，碘化亚铜(40mg，0.2mmol)。通过鼓泡氮气脱气5分钟后加入四(三苯基膦)钯(239mg，0.2mmol)和三甲基[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]硅烷(973mg，6.22mmol)并在微波反应器中于120摄氏度反应2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到160mg叔丁基((2R，3S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:411.1[M+Na]+.
步骤H：将叔丁基((2R，3S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(60mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压除去溶剂得到40mg粗产品(2R,3S)-3-氨基-2,5-二甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮)。
MS(ESI)M/Z:271.1[M+H]+.
步骤I：将(2R,3S)-3-氨基-2,5-二甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮)(30mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(34mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(108mg，0.3mmol)和1-丙基磷酸酐(57mg，0.44mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将混合物在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到10mg最终产物5-苄基-N-((2R，3S)-2,5-二甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物1)。
MS(ESI)M/Z:456.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.32–7.27(m,5H),7.26–7.24(m,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.44–5.40(m,1H),5.35–5.31(m,1H),5.11–5.04(m,1H),4.99–4.91(m,1H),4.17(s,2H),3.42(s,3H),1.99(s,3H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例2：5-苄基-N-((2R,3S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将叔丁基((2R,3S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(60mg，0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中,加入盐酸二氧六环中(0.2mL，0.8mmol，4M)，将反应溶液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压除去溶剂得到30mg(2R,3S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+.
步骤B：将(2R,3S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(30mg，0.1mmol)和5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(30mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(54mg，0.41mmol)和1-丙基磷酸酐(66mg，0.2mmol，50％的乙酸乙酯溶液)，室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到6.0mg 5-苄基-N-((2R,3S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物2)。
MS(ESI)M/Z:456.1[M+H-H2O]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.85(m,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.37–7.17(m,8H),4.88–4.82(m,2H),4.13(s,2H),3.34(s,3H),1.47(s,6H),1.28–1.26(m,3H).
实施例3：(5S,7S)-7-氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
/>
(5R,7R)-7-氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
反应路线:
/>
操作步骤：
步骤A：在0摄氏度下，将(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(27g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，加入氢化钠(11g，0.5mol)。反应体系于0摄氏度下搅拌半小时。再将4-溴-1-氟-2-硝基苯(27g，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入反应体系。反应体系于0摄氏度下搅拌两小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到13g O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸。
MS(ESI)M/Z:427.0[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将O-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(13g，0.03mol)溶于四氢呋喃(60mL)、乙醇(60mL)和水(30mL)混合溶液中，加入铁粉(12g，0.2mol)和氯化铵(12g，0.2mmol)。反应体系于80摄氏度下搅拌12小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到10g O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸。
MS(ESI)M/Z:375.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将O-(2-氨基-4-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(10g，26.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(15g，40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10g，80.1mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到5g叔丁基(S)-(7-溴-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:379.0[M+Na]+.
步骤D：在室温下，将叔丁基(S)-(7-溴-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(5g，14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入碘甲烷(4g，28mmol)和碳酸铯(13g，42mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3g叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:393.0[M+Na]+.
步骤E：在室温下，将叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(565mg，1.5mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)溶液中，加入7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷(500mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(132mg，0.1mmol)、Xantphos(168mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.4g，4.3mmol)。反应体系于100摄氏度下搅拌12小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到200mg叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:440.2[M+Na]+.
步骤F：在室温下，将叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(200mg，0.47mmol)溶于盐酸/1，4-二氧六环(10mL,4N)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。减压浓缩，得到150mg(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮。
MS(ESI)M/Z:318.2[M+H]+.
步骤G：将苯甲醛(10.0g，0.09mol)溶于乙醇(100mL)中,加入盐酸羟胺(13.09g，0.18mol)。在室温下搅拌反应10小时并过滤。减压浓缩滤液，向混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产品苯甲醛肟(11g)，在下一步中使用，无需进一步纯化。
MS(ESI)M/Z:122.1[M+H]+.
步骤H：将苯甲醛肟(10.0g)溶于1,4-二氧六环(180mL)中，然后分别加入丙烯酸甲酯(7.1g，0.1mol)、碘化钠(12.4g，0.1mmol)、2,6-二甲基吡啶(8.8g，0.1mmol)。然后将次氯酸叔丁酯(17.9g，0.2mmol)缓慢滴入搅拌的混合物中。反应混合物在室温下搅拌12小时.
LCMS监测显示原料消失后。减压浓缩，向混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到8.0g 3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-羧酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:206.2[M+H]+.
步骤I：将3-苯基-4,5-二氢-1,2-恶唑-5-羧酸甲酯(8.0g，34.1mmol)溶于乙醇(300mL)，加入湿钯碳(4356mg)，并在氢气(4兆帕)下加热到50摄氏度搅拌反应12小时。
LCMS监测显示原料消失后。过滤除去钯碳，减压浓缩滤液得到6.0g 3-羟基-5-苯基吡咯烷-2-酮。
MS(ESI)M/Z:178.1[M+H]+.
步骤J：将3-羟基-5-苯基吡咯烷-2-酮(6.0g，33.9mmol)溶于在二氯甲烷(150mL)，加入咪唑(4610mg，67.7mmol)。然后缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(7655mg，50.79mmol)。反应混合物在25摄氏度下搅拌16小时.
LCMS监测显示原料消失后。减压浓缩，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到4g(3R，5S)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5-苯基吡咯烷-2-酮。
MS(ESI)M/Z:292.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.37(m,2H),7.34–7.26(m,3H),6.15(s,1H),4.86(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.40(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),2.54–2.43(m,1H),2.28–2.18(m,1H),0.93(s,9H),0.17(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤K：将(3R，5S)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5-苯基吡咯烷-2-酮(2g，6.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在冰浴下缓慢添加氢化钠(60％，4.1g，10.3mmol)，在冰浴下搅拌混合物20分钟，随后加入二苯基磷酸氨(2235mg，10.3mmol)。在室温下搅拌反应16小时.
LCMS监测显示原料消失后。过滤，减压浓缩得到2g粗产品(3R，5S)-1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5-苯基吡咯烷-2-酮。粗产品直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
MS(ESI)M/Z:307.2[M+H]+.
步骤L：将(3R，5S)-1-氨基-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)-5-苯基吡咯烷-2-酮(2000mg，6.52mmol)溶于乙醇(250mL)中，溶液中添加2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(1421mg，9.78mmol)。将反应混合物在60摄氏度下搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩得到2100mg粗产品2-((3R，5S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧基-5-苯基吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯，粗产品直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
MS(ESI)M/Z:406.1[M+H]+.
步骤M：将2-((3R，5S)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧基-5-苯基吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯(2000mg，4.9mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入对甲苯磺酸(938mg，4.9mmol)。反应混合物在120摄氏度下24小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到400mg(5S，7R)-7-羟基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸乙酯。
MS(ESI)M/Z:274.1[M+H]+.
步骤N：将(5S，7R)-7-羟基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸乙酯(400mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(707mg，4.4mmol)。反应混合物在冰浴下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。加入水(20mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到170mg(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸乙酯。
MS(ESI)M/Z:276.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.34(m,3H),7.28–7.23(m,2H),6.16–5.90(m,1H),5.56–5.49(m,1H),4.54–4.44(m,2H),3.67–3.59(m,1H),3.02–2.92(m,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤O：将(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸乙酯(170mg，0.62mmol)溶于四氢呋喃/水(4:1，10mL)中，加入氢氧化锂(44mg，1.85mmol。将混合物在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。用水(20mL)稀释反应混合物，并通过添加盐酸(1N)将其调节至PH＝5。使用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到140mg粗产物(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:248.1[M+H]+.
步骤P：将(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸(25mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(32mg，0.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)和1-丙基磷酸酐(128mg，0.25mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到5mg化合物3-P1和4mg化合物3-P2(化合物3-P1，保留时间11.2min；化合物3-P2，保留时间11.8min)。化合物3-P1和化合物3-P2均为单一构型，二者互为对映异构体。
化合物3-P1:
MS(ESI)M/Z:547.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.46–7.37(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.32–6.12(m,2H),5.73–5.62(m,1H),4.89–4.75(m,1H),4.54–4.44(m,1H),4.32–4.19(m,1H),3.74–3.64(m,9H),3.27(s,3H),2.76–2.62(m,1H),1.79–1.70(m,4H).
化合物3-P2:
MS(ESI)M/Z:547.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.33(m,3H),7.28–7.19(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.36–6.12(m,2H),5.73–5.64(m,1H),4.87–4.75(m,1H),4.55–4.45(m,1H),4.33–4.20(m,1H),3.81–3.68(m,1H),3.61(s,4H),3.58–3.52(m,4H),3.27(s,3H),2.78–2.61(m,1H),1.82–1.66(m,4H).
实施例4：(5S，7S)-7-氟-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(5S,7S)-7-氟-N-((S)-5-甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(1g，2.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷(0.84g，5.4mmol)、双三苯基磷二氯化钯(0.38g，0.5mmol)、碘化亚铜(0.1g，0.3mmol)和三乙胺(1g，10.8mmol)。反应体系于90摄氏度下搅拌12小时。/>
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到0.5g叔丁基(S)-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:397.1[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将叔丁基(S)-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(300mg，0.8mmol)溶于盐酸/1，4-二氧六环(10mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。减压浓缩，得到160mg(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮。
MS(ESI)M/Z:275.2[M+H]+.
步骤C：在室温下,将(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(60mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-羧酸(67mg，0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(184mg，0.48mmol)。将混合物在25摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈。收集产品，得到5mg(5S，7S)-7-氟-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(化合物4-P1，保留时间6.43min)和10mg(5S，7S)-7-氟-N-((S)-5-甲基-7-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(化合物4-P2，保留时间6.72min)。
化合物4-P1：
MS(ESI)M/Z:504.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.59(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.46–7.35(m,3H),7.30–7.16(m,4H),6.34-6.09(m,1H),5.75-5.62(m,1H),5.55-5.42(m,1H),4.89–4.75(m,1H),4.70–4.59(m,1H),4.45–4.35(m,1H),3.78–3.67(m,1H),3.30(s,3H),2.75–2.63(m,1H),1.47(s,6H).
化合物4-P2：
MS(ESI)M/Z:486.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72–8.61(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.45–7.38(m,3H),7.36(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),6.33–6.11(m,1H),5.72–5.63(m,1H),5.46–5.40(m,2H),4.88–4.79(m,1H),4.69–4.60(m,1H),4.45–4.37(m,1H),3.82–3.66(m,1H),3.33(s,3H),2.76–2.63(m,1H),1.96(s,3H).
实施例5：(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺/>
(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将3-溴-1H-吡唑(7.0g,47.6mmol)，2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(10.4g,49.9mmol)溶于乙腈(100mL)中，再加入碳酸铯(23.3g,71.4mmol)，反应体系于室温下搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液浓缩后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥用硅胶柱层析纯化后得到10.0g 3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑。
MS(ESI)M/Z:297.0[M+Na]+.
步骤B：在冰水浴下，将正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,15mL)溶于四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下缓慢滴加二异丙胺(5mL)，混合液在冰水浴下搅拌30分钟，同时，将3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(5.0g,18.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，当此体系温度降至-78摄氏度后，少量多次地加入上述混合溶液，后在-78摄氏度下继续搅拌40分钟，再加入苯甲醛(5.8g,54.6mmol),继续搅拌1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，用氯化铵的饱和溶液淬灭反应,再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得到3.0g(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲醇。
MS(ESI)M/Z:403.1[M+Na]+，405.1[M+2+Na]+.
步骤C：在室温下，将(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲醇(1.5g,3.9mmol)和4-甲苯磺酸(0.4g,2.1mmol)混合，在温度升至120摄氏度后，反应物回流15分钟。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.0g 2-溴-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪。
MS(ESI)M/Z:279.1[M+H]+.
步骤D：在室温下，将2-溴-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪(500.0mg,1.8mmol)，醋酸钯(40.2mg,0.2mmol),二苯基-1-芘基膦(73.9mg,0.2mmol),三乙胺(1.8g,17.9mmol)溶于1-丁醇(10mL)中，反应体系在一氧化碳下于105摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得到300mg 4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸丁酯。
MS(ESI)M/Z:301.2[M+H]+.
步骤E：在室温下，将4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸丁酯(150.0mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃：水＝2:1(6mL)中，反应体系于室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液用稀盐酸调节pH＝5，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后得到80mg 4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:245.1[M+H]+.
步骤F：在室温下，将4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸(80.0mg,0.3mmol)和(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(124.7mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(136.9mg,0.4mmol)和三乙胺(99.4mg,1.0mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到1.91mg化合物5-P1(保留时间7.8min)和1.19mg化合物5-P2(保留时间8.17min)，化合物5-P1和化合物5-P2均为单一构型，二者互为对映异构体。
化合物5-P1:
MS(ESI)M/Z:544.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.36(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.29(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.10(s,1H),5.87(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.40-4.29(m,4H),4.25-4.21(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.62-3.59(m,4H),3.55-3.53(m,4H),3.27(s,3H),1.75-1.72(m,4H).
化合物5-P2:
MS(ESI)M/Z:544.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.36(m,5H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.29(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.09(s,1H),5.87(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.41-4.34(m,2H),4.32-4.22(m,3H),4.15-4.09(m,1H),3.62-3.58(m,4H),3.55-3.53(m,4H),3.27(s,3H),1.75-1.72(m,4H).
实施例6：N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-羧酸(70.0mg,0.3mmol)和(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(78.6mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入1-丙基磷酸酐(455.9mg,1.4mmol)和三乙胺(116.0mg,1.1mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到3.08mg N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺(化合物6)。
MS(ESI)M/Z:501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.14(m,1H),7.49(t,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.36(m,5H),7.28-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.10-6.09(m,1H),5.88(s,1H),5.49(s,1H),4.85-4.77(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.39-4.26(m,4H),4.17-4.10(m,1H),3.30-3.29(m,3H),1.46(s,6H).
实施例7：(S)-4-(2-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(250mg，0.92mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)溶液中，加入(2-氟苯基)硼酸(136mg，0.97mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(68mg，0.09mmol)和碳酸钾(256mg，1.86mmol)。反应体系于90摄氏度下搅拌12小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到220mg 4-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
MS(ESI)M/Z:285.1[M+H]+.
步骤B：在室温下，将4-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(220mg，0.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)、水(2mL)和甲醇(1mL)溶液中，加入氢氧化锂(200mg，0.63mmol)。反应体系于室温下搅拌12小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到120mg 4-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:257.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将4-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(30mg，0.11mmol)溶于DMF(8mL)溶液中，加入(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(37mg，0.11mmol)、HATU(133mg，0.35mmol)和DIEA(45mg，0.35mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到4mg(S)-4-(2-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物7)
MS(ESI)M/Z:556.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.60–7.54(m,1H),7.44–7.36(m,3H),7.22–7.17(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.31(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.93–4.85(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.32(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.62(s,4H),3.58–3.51(m,4H),3.29(s,3H),1.79–1.71(m,4H).
实施例8：N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(20.0g,91.4mmol)，羟基氨基甲酸叔丁酯(12.2g,91.4mmol)溶于甲基叔丁基醚(100mL)中，降温至0摄氏度后，缓慢滴加三乙胺(11.1g,0.232mol)，反应体系于室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，将滤液浓缩后用正己烷打浆，后过滤，将滤饼真空干燥后得到18.0g叔丁基((均三磺酰基)氧基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)M/Z:338.1[M+Na]+.
步骤B：在冰水浴下，将叔丁基((均三磺酰基)氧基)氨基甲酸酯(18g,57.1mmol)缓慢加入到三氟乙酸(50mL)中，混合液在冰水浴下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液倒入冰水中,会有白色沉淀析出，将此混合液过滤，得到13g O-(均三磺酰基)羟胺。
MS(ESI)M/Z:216.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将O-(均三磺酰基)羟胺(13.0g,28.9mmol)和6-溴吡啶-2-胺(11.5g,66.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，混合液在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液过滤，滤饼真空干燥得到6.0g 1,2-二氨基-6-溴吡啶-1-鎓盐。
MS(ESI)M/Z:188.0[M]+.
步骤D：在室温下，将1,2-二氨基-6-溴吡啶-1-鎓盐(6.0g)溶于乙醇(100mL)中，加入氢氧化钾(2.5g,18.6mmol)，混合液在室温下搅拌10分钟后变成棕黑色，加入草酸二乙酯(6.8g,46.5mmol)，继续在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得到1.3g 5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
MS(ESI)M/Z:270.0[M+H]+.
步骤E：在室温下，将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(700mg,1.8mmol)，苯硼酸(632.0mg,5.2mmol)，碳酸钾(1.0g,7.7mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(379.2mg,0.5mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝10/3(26mL)中，反应体系在氮气保护下于110摄氏度搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得到400.0mg 5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
MS(ESI)M/Z:268.1[M+H]+.
步骤F：在室温下，将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸乙酯(400.0mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃/水＝10/3(13mL)中，加入氢氧化钾(251.9mg,4.5mmol)，反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，用稀盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后得到300.0mg 5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:240.1[M+H]+.
步骤G：在室温下，将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(60.0mg,0.2mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-7-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(47.3mg,0.2mmol)(制备方法参考中间体3-8)溶于二氯甲烷(10mL)中，并向其中加入1-丙基磷酸酐(314.6mg,0.9mmol)和三乙胺(80.0mg,0.8mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到31.36mg N-((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物8)。
MS(ESI)M/Z:525.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.94(m,3H),7.89-7.85(m,1H),7.60-7.58(m,3H),7.48-7.46(m,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.91-4.84(m,1H),4.50(t,J＝10.4Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.54-3.52(m,2H),3.37(s,2H),3.32(s,3H),3.22-3.19(m,2H),3.00-2.99(m,2H).
实施例9：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
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反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-羧酸(53mg，0.22mmol)溶于DMF(8mL)溶液中，加入(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(70mg，0.22mmol)、T3P(140mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86mg，0.66mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到22mg(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物9)。
MS(ESI)M/Z:539.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.03–7.92(m,3H),7.88(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.64–7.54(m,3H),7.48(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.31(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.94–4.77(m,1H),4.54–4.43(m,1H),4.36(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.72–3.47(m,8H),3.30(s,3H),1.83–1.64(m,4H).
实施例10：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将[(S)-7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.40mmol)和2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(44mg，0.44mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯)(37mg，0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(47mg，0.08mmol)和碳酸铯(263mg，0.81mmol)。在氮气气球保护下，将混合物在100摄氏度下搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50mL),混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到90mg(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:334.1[M-55]+.
步骤B：在室温下，将(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3 0mL)中，加入三氟乙酸(132mg，1.1mmol)。将反应溶液在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩得到30mg(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮。
MS(ESI)M/Z:290.1[M+H]+.
步骤C：在室温下将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(25mg，0.08mmol)和5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(21mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(34mg,0.26mmol)和乙基二异丙胺(34mg，0.2 6mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到7mg(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物10)。
MS(ESI)M/Z:511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.91–7.84(m,1H),7.64–7.57(m,3H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.92–4.80(m,J＝11.2,8.0Hz,1H),4.71(s,4H),4.50(s,1H),4.35(s,1H),4.00(s,4H),3.30(s,3H).
实施例11：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(2.0g,12.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入浓硫酸(1.2mL)，反应在65摄氏度搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将甲醇旋干，向反应液中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，用1N NaHCO3(50mL×3)溶液洗涤。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到1.8g吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:178.1[M+H]+.
步骤B：将吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(1.8g,10.1mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入Pd/C(0.24g)，所得溶液在15psi氢气反应釜中，在25摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将Pd/C过滤掉，浓缩所得滤液得到1.5g 4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:182.2[M+H]+.
步骤C：将4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(200mg,1.1mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入碘苯(450mg,204mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)(64mg,0.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg,0.11mmol)和碳酸铯(720mg,2.2mmol)，反应在氮气保护下于100摄氏度搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，浓缩反应液，向反应液中加入二氯甲烷(150mL)，用水洗涤。将有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后用硅胶柱层析纯化得到140mg 4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:258.0[M+H]+.
步骤D：将4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(140mg,0.54mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化锂(78mg,3.26mmol)，反应在25摄氏度搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入稀盐酸中和体系到pH＝7,浓缩得到80mg 4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:244.1[M+H]+.
步骤E：在室温下，将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(52.0mg,0.164mmol)和4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(40mg,0.164mmol)溶于乙腈(5mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸TCFH(92mg,0.33mmol)和甲基咪唑(27mg,0.33mmol)和三乙胺(33mg，0.33mmol)。反应体系于25摄氏度下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到18mg(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物11).
MS(ESI)M/Z:543.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),6.65–6.47(m,2H),6.05(s,1H),5.09–4.97(m,1H),4.68–4.56(m,1H),4.30–4.12(m,3H),3.84(s,4H),3.74–3.61(m,6H),3.40(s,3H),2.45–2.25(m,2H),1.99–1.85(m,4H).
实施例12：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(200mg,1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入螺环[3.3]庚烷-2-酮(182mg,1.66mmol)和氰基硼氢化钠(138mg,2.2mmol)，反应在25摄氏度搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将甲醇旋干，浓缩后用硅胶柱层析纯化得到140mg 4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:276.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.86(s,1H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.74–3.53(m,1H),3.18–2.95(m,2H),2.44–2.32(m,2H),2.27–2.16(m,2H),2.11-2.10(m,4H),2.01–1.96(m,2H),1.95–1.87(m,2H).
步骤B：将4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(100mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(43mg,1.8mmol)，所得溶液加入2mL水，在25摄氏度下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，用稀盐酸(1N)将反应液中和至pH＝7，浓缩所得滤液得到80mg 4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸。
MS(ESI)M/Z:262.2[M+H]+.
步骤C：在室温下，将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(7-氧-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50.0mg,0.19mmol)和4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸(60mg,0.19mmol)溶于乙腈(5mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸TCFH(107mg,0.38mmol)和甲基咪唑(31mg,0.38mmol)和三乙胺(38mg，0.38mmol)。反应体系于25摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到8mg(S)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-(螺环[3.3]庚烷-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物12)。
MS(ESI)M/Z:561.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.65(m,1H),7.16–7.08(m,1H),6.80–6.52(m,2H),5.82(s,1H),5.15–4.87(m,1H),4.65–4.54(m,1H),4.28–4.16(m,1H),4.14–4.03(m,2H),4.00–3.78(m,4H),3.73–3.78(m,4H),3.64–3.56(m,1H),3.39(s,3H),3.07–3.00(m,2H),2.35–2.25(m,2H),2.23–2.12(m,2H),2.05-2.02(m,4H),2.00–1.89(m,6H),1.85-1.83(m,2H).
实施例13：4-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺
制备方法参考实施例5，得到目标产物4-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧代-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-甲酰胺(化合物13)。
MS(ESI)M/Z:558.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19–8.10(m,1H),7.41–7.30(m,5H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.88–4.81(m,1H),4.48–4.35(m,1H),4.34–4.26(m,1H),4.25–4.04(m,3H),3.76–3.67(m,1H),3.66–3.60(m,4H),3.59–3.48(m,4H),3.30–3.26(m,3H),1.80–1.69(m,7H).
实施例14：N-((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：冰浴下，将钠氢(1.9g，47.7mol，60％)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，将(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(5000mg，22.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液，缓慢滴加钠氢的悬浊液中。混合物在0摄氏度下搅拌0.5小时。然后，将4-溴-2-氟-1-硝基苯(4663mg，22.7mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，逐滴添加到反应混合物中。将混合物在0摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入稀盐酸(3N HCl)调节溶液的pH至3～4,向混合物中加入水(100mL),用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到4000mg氧-(5-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸。
MS(ESI)M/Z:427.0[M+Na]+.
步骤B：将氧-(5-溴-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(4000mg，9.87mmol)溶于乙醇(80mL)和水(20mL)中，加入铁粉(2205mg，39.49mmol)和氯化铵(2112mg，39.48mmol)。混合物在60摄氏度下搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，向混合物中加入水(100mL),用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到2500mg粗产品氧-(2-氨基-5-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸。
MS(ESI)M/Z:397.1[M+Na]+.
步骤C：将氧-(2-氨基-5-溴苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(2000mg，5.3mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2000mg，5.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1343mg，10.6mmol)。混合物在25摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入水(80mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到1000mg(S)-(8-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:379.0[M+Na]+.
步骤D：将(S)-(8-溴-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入碳酸铯(310mg，2.21mmol)和碘甲烷(310mg，2.0mmol)。混合物在25摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到400mg(S)-(8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:393.1[M+Na]+.
步骤E：将(S)-(8-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(323mg，0.9mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg，0.1mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg，0.2mmol)、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯(102mg,0.9mmol)和碳酸铯(849mg，2.6mmol)，氮气置换三次。将混合物在110摄氏度下搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到160mg((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:404.1[M+H]+.
步骤F：将((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)溶于盐酸1，4-二氧六环(5mL，4M)中。将反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩得到110mg(3S)-3-氨基-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮。
MS(ESI)M/Z:304.1[M+H]+.
步骤G：将(3S)-3-氨基-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50mg，0.2mmol)，和5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(39mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(6mL)。加入三乙胺(67mg，0.7mmol)和1-丙基磷酸酐(79mg，0.3mmol)。将反应液在25摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到17mg N-((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物14)。
MS(ESI)M/Z:525.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82–8.59(m,1H),8.06–7.81(m,4H),7.71–7.42(m,4H),7.37–7.22(m,1H),6.60–6.30(m,2H),5.00–4.77(m,1H),4.60–4.36(m,2H),3.94–3.78(m,2H),3.58–3.51(m,2H),3.30–3.13(m,7H),3.06–2.92(m,2H).
实施例15：N-((S)-7-(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(301mg，0.81mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)溶液中，后加入六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(200mg，0.81mmol)、Pd2(dba)3(75mg，0.08mmol)、xantphos(94mg，0.16mmol)和碳酸铯(794mg，2.43mmol)。反应体系于100摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到220mg 5-((S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯。
MS(ESI)M/Z:559.2[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将5-((S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(220mg，0.38mmol)溶于盐酸/1，4-二氧六环(10mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到180mg 5-((S)-3-氨基-5-甲基-4-氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯。
MS(ESI)M/Z:437.2[M+H]+.
步骤C：在室温下，将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(33mg，0.13mmol)溶于乙腈(8mL)溶液中，加入5-((S)-3-氨基-5-甲基-4-氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(60mg，0.13mmol)、T3P(88mg，0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到60mg 5-((S)-5-甲基-4-氧代-3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯。
MS(ESI)M/Z:658.3[M+H]+.
步骤D：在室温下，将5-((S)-5-甲基-4-氧代-3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(60mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入氯化钯(2mg，0.009mmol)、三乙胺(28mg，0.27mmol))和三乙基硅烷(22mg，0.18mmol)。反应体系于室温下搅拌9小时。
LCMS显示反应完成。混合液用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到10mg N-((S)-7-(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物15)。
MS(ESI)M/Z:524.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝7.6Hz,1H),8.11–7.98(m,3H),7.97–7.90(m,1H),7.71–7.60(m,3H),7.54(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.00–4.88(m,1H),4.61–4.51(m,1H),4.44–4.38(m,1H),3.46–3.40(m,2H),3.39(s,3H),3.32–3.18(m,4H),3.08–2.97(m,2H),2.95–2.84(m,2H).实施例16：N-((S)-7-((3aR,6aS)-5,5-二氟六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺/N-((S)-7-((3aR,6aR)-5,5-二氟六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
/>
制备方法参考实施例8，纯化条件如下，色谱柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈，得到化合物16-P1(保留时间9.3min)和化合物16-P2(保留时间10.00min)。
化合物16-P1：
MS(ESI)M/Z:559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.91–7.84(m,1H),7.63–7.57(m,3H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.96–4.78(m,1H),4.54–4.45(m,1H),4.40–4.26(m,1H),3.42–3.38(m,2H),3.33(s,3H),3.27–3.21(m,2H),3.00–2.88(m,2H),2.45–2.35(m,2H),2.09–1.97(m,2H).
化合物16-P2：
MS(ESI)M/Z:559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.92–7.84(m,1H),7.64–7.57(m,3H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.39(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.99–4.82(m,1H),4.51–4.42(m,1H),4.41–4.24(m,1H),3.48–3.42(m,2H),3.33(s,3H),3.06–2.97(m,2H),2.45–2.34(m,2H),2.24–2.13(m,2H),2.10–1.96(m,2H).
参考上述实施例8的合成方法制备如下目标化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
参考上述实施例12的合成方法制备如下目标化合物：
/>
实施例29：5-苄基-N-((S)-7-((3aS，6aS)-5,5-二氟八氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
5-苄基-N-((S)-7-((3aR，6aS)-5,5-二氟八氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺/>
参考实施例8的合成路线，纯化条件如下，色谱柱：Xbridge 5u C18 150×30mm；流动相：水(含有10mmol/升甲酸)和乙腈,得到12mg化合物29-P1(保留时间2.037min)和7mg化合物29-P2(保留时间2.078min)。化合物29-P1：
MS(ESI)M/Z:523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.37–7.19(m,6H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),6.55–6.49(m,1H),4.91–4.72(m,2H),4.51–4.42(m,1H),4.33–4.24(m,1H),4.11(s,2H),3.42–3.34(m,2H),3.30(s,3H),3.26–3.20(m,2H),2.94(s,2H),2.44–2.32(m,2H),2.09–1.98(m,2H).
化合物29-P2：
MS(ESI)M/Z:523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.36–7.16(m,6H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝2.6Hz,1H),6.37(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),4.86–4.78(m,1H),4.46–4.41(m,1H),4.30-4.24(s,1H),4.11(s,2H),3.47–3.42(m,2H),3.29(s,3H),3.05–2.99(m,2H),2.43–2.35(m,2H),2.20-2.14(s,2H),2.06–1.97(m,2H).
实施例34：(S)-5-苄基-N-(7-(2-异丙基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
(S)-5-苄基-N-(7-(1-异丙基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺/>
参考实施例8的合成方法，纯化条件如下，色谱柱：Xbridge 5u C18 150×19mm；流动相：水(含有0.1％ TFA)和乙腈，得到28.35mg化合物34-P1(保留时间6.05min)和16.22mg化合物34-P2(保留时间6.97min)。
化合物34-P1:
MS(ESI)M/Z:527.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.34-7.22(m,6H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.53-4.44(m,2H),4.37(s,4H),4.33-4.29(m,1H),4.12(s,2H),3.35(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H).
化合物34-P2:
MS(ESI)M/Z:527.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.22(m,7H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.58(s,2H),4.50-4.45(m,2H),4.32-4.28(m,3H),4.12(s,2H),3.35(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例35：N-((3S)-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将叔丁基((3S)-5-甲基-4-氧代-7-(四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(100mg，0.23mmol)溶于乙醇(10mL)溶液中，加入过氧单磺酸钾(586mg，0.95mmol)。反应体系于室温下搅拌2天。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物叔丁基((3S)-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(80mg)。
MS(ESI)M/Z:436.2[M+H]+.
步骤B：在室温下，将叔丁基((3S)-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)(80mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(6mL)溶液中，加入三乙胺(55mg，0.54mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(3S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50mg)。
MS(ESI)M/Z:336.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(38mg，0.16mmol)溶于乙腈(6mL)溶液中，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50mg，0.15mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(63mg，0.22mmol)和N-甲基咪唑(31mg，0.37mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到最终产物1mg N-((3S)-5-甲基-7-(2-氧化四氢-1H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物35)。/>
MS(ESI)M/Z:557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(s,2H),7.99–7.95(m,2H),7.91–7.84(m,1H),7.63–7.57(m,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.93–4.84(m,1H),4.53–4.46(m,1H),4.40–4.33(m,1H),3.33(s,3H),3.30–3.24(m,6H),2.98–2.92(m,2H),1.26–1.20(m,2H).
实施例41：(S)-5-苄基-N-(7-(2-环丙基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
(S)-5-苄基-N-(7-(1-环丙基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
参考实施例8的合成方法，纯化条件如下，色谱柱：Xbridge 5u C18 150x 19mm；流动相：水(含有0.1％ TFA)和乙腈，得到16.51mg化合物44-P1(保留时间6.93min)和6.67mg化合物44-P2(保留时间7.08min)。化合物41-P1:
MS(ESI)M/Z:525.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.30-7.24(m,6H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.37–4.33(m,4H),4.12(s,2H),3.71-3.68(m,1H),3.34(s,3H),1.07-1.04(m,2H),0.98-0.93(m,2H).
化合物41-P2:
MS(ESI)M/Z:525.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.37-7.31(m,7H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.56-4.54(m,1H),4.51(s,2H),4.41-4.33(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.47(s,2H),2.68(s,3H),1.32-1.30(m,2H),1.29-1.26(m,2H).
实施例42：5-苄基-N-((3S)-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将4-氧代环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(10.0g,0.05mol)，乙二醇(9.31g,0.15mol)，对甲苯磺酸(1.7g,0.01mmol)溶于甲苯(80mL)溶液中，再加入活性分子筛(5.0g)，混合液在100摄氏度下搅拌回流48小时。
LCMS监测显示原料消失后。过滤除去分子筛后减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化后得到产品1,4-二氧杂吡咯[4.4]壬烷-7,8-二羧酸二甲酯(9.0g)。
MS(ESI)M/Z:245.1[M+H]+.
步骤B：在冰水浴下，将1,4-二氧杂吡咯[4.4]壬烷-7,8-二羧酸二甲酯(9.0g,0.04mol)溶于四氢呋喃(80mL)溶液中。少量多次地加入氢化铝锂固体(2.1g,0.05mol)，反应继续在冰水浴下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。将反应液用1M的氢氧化钠水溶液淬灭，混合液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2x 50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(1,4-二氧杂吡咯[4.4]壬烷-7,8-二基)二甲醇(6.8g)。
MS(ESI)M/Z:189.3[M+H]+.
步骤C：在冰水浴下，将(1,4-二氧杂吡咯[4.4]壬烷-7,8-二基)二甲醇(6.8g,36.1mmol)溶于四氢呋喃(80mL)溶液中，缓慢加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M,14.5mL,36.1mmol)，搅拌半小时后，缓慢加入对甲苯磺酸氯(6.9g,36.1mmol)，搅拌一小时后，再缓慢加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M,14.5mL,36.1mmol)。反应体系可回到室温继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液用氯化铵的饱和溶液淬灭，乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2x 50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化后得到最终产物四氢呋喃-1H,3H-螺环[环戊烷[c]呋喃-5,2'-[1,3]二氧戊环](2.0g)。
MS(ESI)M/Z:171.2[M+H]+.
步骤D：在室温下，将四氢呋喃-1H,3H-螺环[环戊烷[c]呋喃-5,2'-[1,3]二氧戊环](500.0mg,1.2mmol)溶于丙酮：水＝7:1(8mL)溶液中，加入Amberlyst 15离子交换树脂。反应体系于室温下搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液用硫酸镁除去溶剂中的少量水，再过滤，将滤液浓缩得到粗产品四氢呋喃-5(3H)-酮(400.0mg)。
MS(ESI)M/Z:127.3[M+H]+.
步骤E：在室温下，将四氢呋喃-5(3H)-酮(150.0mg,1.2mmol)和4-甲苯磺酰肼(220.0mg,1.2mmol)溶于乙醇(15mL)溶液中。反应体系于80摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后。直接将反应液减压浓缩得到粗产品4-甲基-N’-(四氢1H-环戊烷[c]呋喃-5(3H)-亚基)苯磺酰肼(250.0mg)。
MS(ESI)M/Z:295.2[M+H]+.
步骤F：在室温下，将叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(400.0mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(22mL)溶液中，加入醋酸钾(317.0mg,3.2mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(315.3mg,0.4mmol)和联硼酸频那醇酯(301.0mg,1.2mmol)。反应体系于105摄氏度下搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2x 50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化后得到最终产物叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(410mg)。
MS(ESI)M/Z:441.3[M+Na]+.
步骤G：在室温下，将叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(410.0mg,0.9mmol)溶于水：甲醇＝6:1(21mL)溶液中，加入高碘酸钠(629.3mg,2.9mmol)和氯化铵(104.8mg,1.9mmol)。反应体系于室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液减压浓缩除去溶液中的甲醇，再用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2x 50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压得到粗产品(S)-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)硼酸(250.0mg)。
MS(ESI)M/Z:359.1[M+Na]+.
步骤H：在室温下，将(S)-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)硼酸(250.0mg,0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)溶液中，加入4-甲基-N’-(四氢1H-环戊烷[c]呋喃-5(3H)-亚基)苯磺酰肼(241.0mg,0.82mmol)和碳酸铯(726.9mg,2.23mmol)。反应体系于100摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2x 50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化后得到最终产物叔丁基((3S)-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(80.0mg)。
MS(ESI)M/Z:425.1[M+Na]+.
步骤I：在室温下，将((3S)-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(80.0mg,0.5mmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环(10mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。将反应液浓缩得到粗产品(3S)-3-氨基-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(40.0mg)。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H]+.
步骤J：在室温下，将(3S)-3-氨基-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(40.0mg,0.1mmol)和5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(26.7mg,0.1mmol)溶于乙腈(20mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(55.3mg,0.2mmol)和N-甲基咪唑(21.6mg,0.3mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到14.29mg 5-苄基-N-((3S)-7-(六氢-1H-环戊烷[c]呋喃-5-基)-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物42)。
MS(ESI)M/Z:488.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.31-7.30(m,5H),7.12-7.08(m,3H),5.09-5.07(m,1H),4.61-4.58(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.28(s,2H),4.02-3.96(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.45-3.46(m,1H),3.40(s,3H),2.54-2.48(m,1H),2.36-2.24(m,3H),1.96-1.94(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.48-1.38(m,1H).
实施例43：(S)-5-苄基-N-(7-(2-乙基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺/>
(S)-5-苄基-N-(7-(1-乙基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
参照实施例8的合成方法，纯化条件如下，色谱柱：Xbridge-C18 150x 19mm；流动相：水(含有0.1％ FA)和乙腈，得到30.11mg化合物43-P1(保留时间7.42min)和34.96mg化合物43-P2(保留时间7.65min)。
化合物43-P1:
MS(ESI)M/Z:513.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.62(s,1H),7.34-7.22(m,6H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.47(t,J＝11.2Hz,1H),4.37(s,4H),4.32-4.30(m,1H),4.17-4.12(m,4H),3.35(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
化合物43-P2:
MS(ESI)M/Z:513.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.21(m,7H),7.11-7.09(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.54–6.49(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.54-4.43(m,3H),4.37–4.31(m,3H),4.15–4.11(m,4H),3.41-3.35(m,3H),1.41 -1.37(m,3H).
实施例44：1-苄基-5-氯-N-((S)-5-甲基-4-氧-7-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺/>
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将5-氯-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯(1g,0.006mol)和溴甲基苯(1.2g，0.007mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入碳酸铯(2.4g，0.007mol)，在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，所得残余物用硅胶柱层析，得到1-苄基-5-氯-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯(0.6g)。
MS(ESI)M/Z:266.1[M+H]+.
步骤B：将1-苄基-5-氯-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯(400mg，1.506mmol)溶于四氢呋喃和水的混合溶液(3:1＝12mL)中，然后加入氢氧化锂(108.2mg，4.517mmol)，室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，用稀盐酸将反应液pH调至6，冻干得到1-苄基-5-氯-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸(300mg)。
MS(ESI)M/Z:238.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(80.0mg,0.3mmol)和1-苄基-5-氯-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸(69.0mg,0.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(111.0mg,0.4mmol)和N-甲基咪唑(43.0mg,0.5mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到11.84mg 1-苄基-5-氯-N-((S)-5-甲基-4-氧-7-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物44)。
MS(ESI)M/Z:523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.28-7.26(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.50(s,2H),4.84-4.77(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.54-3.52(m,2H),3.36(s,2H),3.30(s,3H),3.22-3.19(m,2H),2.99-2.98(m,2H).
实施例45：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-6-氟-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将1-苄基-5-氯-4-(2-氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(参考文献J.Med.Chem.2018,61,2384-2409的合成方法合成；40mg，0.13mmol)溶于二氯乙烷(6mL)溶液中，加入(3S)-3-氨基-6-氟-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(42mg，0.13mmol)，反应体系于室温下搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(55mg，0.26mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)-6-氟-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(65mg)。
MS(ESI)M/Z:612.2[M+H]+.
步骤B：在室温下，将1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)-6-氟-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(60mg，0.10mmol)溶于甲苯(6mL)溶液中，加入三甲基铝(22mg，0.29mmol)。反应体系于100摄氏度下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到10mg(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-6-氟-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-4(5H)-酮(化合物45)
MS(ESI)M/Z:566.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.24(m,5H),6.24–6.18(m,1H),6.02–5.91(m,1H),5.39(s,2H),4.61–4.52(m,1H),4.37–4.26(m,2H),4.06–3.99(m,2H),3.74–3.65(m,2H),3.58–3.43(m,3H),3.29–3.25(m,3H),3.24–3.20(m,1H),3.15–2.99(m,3H).
实施例46：5-苄基-N-((3S)-8-氟-5-甲基-4-氧-7-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A:将氢化钠(3.5g，88.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，将(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(8.6g，42.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，在0摄氏度下，滴加入氢化钠溶液中，搅拌至泡沫消失，在0摄氏度将1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(10g，42.2mmol)滴加入反应液中，缓慢升至室温，继续反应三小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液倒入冰水中，用1M盐酸调整PH到5～6，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，用饱和食盐水洗涤五次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。用硅胶柱层析纯化，得到O-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(5g)。
MS(ESI)M/Z:444.9[M+Na]+.
步骤B：将O-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(5.0g，11.8mmol)溶于乙醇(50mL)和水(10mL)，加入氯化铵(3.1g，59.0mmol)和铁粉(3.2g，59.0mmol)，反应液在60摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，过滤除掉固体，母液用乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到O-(2-氨基-4-溴-5-氟苯)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(3g)。无需进一步纯化，直接进行下一步。
MS(ESI)M/Z:415.0[M+Na]+.
步骤C：将O-(2-氨基-4-溴-5-氟苯)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(3g，7.7mmol)溶于二甲基亚砜，加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g，11.55mmol)，分批加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.2g，8.5mmol)室温搅拌3小时。
LCMS检测反应完全，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤渣用水清洗两次，收集滤渣，减压蒸馏干燥滤渣，得到(S)-(7-溴-8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)。
MS(ESI)M/Z:397.0[M+Na]+.
步骤D：将(S)-(7-溴-8-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯(1.1g，3.3mmol)，将碘甲烷(156.2mg，1.1mmol)滴加入反应液，室温搅拌16小时。
LCMS检测反应完全，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤渣用水清洗两次，收集滤渣，减压蒸馏干燥滤渣，得到(S)-(7-溴-8-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)。
MS(ESI)M/Z:411.0[M+Na]+.
步骤E：将(S)-(7-溴-8-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.39mmol)，(3aR,6aS)-六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯(44mg，0.39mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(42mg，0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol)和碳酸纳(127mg，1.2mmol)溶于叔丁醇/水(10：1，1mL)，氮气置换，封管反应在120摄氏度搅拌16小时。
LCMS检测反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。用硅胶柱层析纯化得到((S)-8-氟-5-甲基-4-氧代-7-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)。
MS(ESI)M/Z:422.1[M+H]+.
步骤F：将((S)-8-氟-5-甲基-4-氧代-7-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)溶于盐酸二氧六环溶液，室温搅拌3小时。
LCMS检测反应完全，减压蒸馏除去溶剂得到(S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-7-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(30mg)。
MS(ESI)M/Z:322.1[M+H]+.
步骤G：将(S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-7-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(30mg，0.09mmol)，5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(19.0mg，0.09mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(39.2mg，0.14mmol)和甲基咪唑(14.8mmol，0.18mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下搅拌1个小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到9mg最终产物5-苄基-N-((3S)-8-氟-5-甲基-4-氧-7-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物46)。
MS(ESI)M/Z:507.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45-7.25(m,5H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝12.4Hz,1H),5.09-4.99(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.47(t,J＝10.4Hz,1H),4.34-4.19(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.42(s,3H),3.25-3.05(m,2H),3.03-3.01(m,1H),2.91-2.87(m,1H).
实施例47：(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺/>
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在零下20摄氏度下，将3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7g，0.03mol)溶于二氯甲烷(40mL)溶液中，加入乙酰氯(3g，0.04mol)和三乙胺(4g，0.04mol)。反应体系于零下20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-乙酰氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g)。
MS(ESI)M/Z:267.1[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将3-乙酰氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g，0.02mol)溶于二氯甲烷(40mL)溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(16g，0.03mol)。反应体系于室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。混合液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-乙酰氨基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4g)。
MS(ESI)M/Z:243.3[M+H]+.
步骤C：在室温下，将3-乙酰氨基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三苯基膦(2.6g，9.91mmol)、六氯乙烷(2g，8.26mmol)和三乙胺(2.7g，26.41mmol)。反应体系于室温下搅拌2天。LCMS显示反应完成。混合液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]恶唑-1-甲酸叔丁酯(200mg)。
MS(ESI)M/Z:225.1[M+H]+.
步骤D：在室温下，将2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-c]恶唑-1-甲酸叔丁酯(800mg，0.89mmol)溶于1,4-二氧六环/盐酸(6mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液减压浓缩，得到最终产物2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]恶唑盐酸盐(100mg)。
MS(ESI)M/Z:125.2[M+H]+.
步骤E：在室温下，将2-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]恶唑盐酸盐(50mg，0.31mmol)溶于叔丁醇(5mL)溶液和水(0.5mL)溶液中，加入叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(116mg，0.31mmol)、Pd2dba3(29mg，0.03mmol)、brettphos(36mg，0.06mmol)和碳酸钠(304mg，0.93mmol)。反应体系于120摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物叔丁基(S)-(5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)氨基甲酸酯(60mg)。
MS(ESI)M/Z:437.2[M+Na]+.
步骤F：在室温下，将叔丁基(S)-(5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(60mg，0.14mmol)溶于1,4-二氧六环/盐酸(6mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。混合液减压浓缩，得到产物(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-4(5H)-酮(40mg)。
MS(ESI)M/Z:315.1[M+H]+.
步骤G：在室温下，将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(40mg，0.13mmol)溶于乙腈(5mL)溶液中，加入5-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸(26mg，0.13mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(54mg，0.19mmol)、N-甲基咪唑(26mg，0.32mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到6mg最终产物(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(化合物47)。
MS(ESI)M/Z:500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.18(m,4H),7.11-7.07(m,2H),6.64(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.83–4.77(m,1H),4.48–4.44(m,1H),4.30-4.24(m,3H),3.90(s,2H),3.37–3.35(m,2H),2.46(s,3H),1.20(s,3H).
实施例48：(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将1-苄基-5-氯-4-(2-氧乙基)吡唑-3-羧酸乙酯(40mg，0.13mmol)溶于二氯乙烷(6mL)溶液中，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-8-四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(40mg，0.13mmol)，反应体系于室温下搅拌1小时，加入醋酸硼氢化钠(138mg，0.65mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(60mg)。
MS(ESI)M/Z:594.2[M+H]+.
步骤B：在室温下，将1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(50mg，0.08mmol)溶于四氢呋喃(2mL)溶液和水(0.2mL)溶液中，加入氢氧化锂(2mg，0.08mmol)。反应体系于室温下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。混合液加入盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(40mg)。
MS(ESI)M/Z:566.2[M+H]+.
步骤C：在室温下，将1-苄基-5-氯-4-(2-(((3S)-5-甲基-4-氧代-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(40mg，0.07mmol)溶于DMF(6mL)溶液中，加入HATU(40mg，0.11mmol)和DIEA(27mg，0.21mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到8mg产物(3S)-3-(2-苄基-3-氯-7-氧代-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-8-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-4(5H)-酮(化合物48)。
MS(ESI)M/Z:548.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.21–7.16(m,2H),6.95–6.88(m,1H),6.33–6.26(m,2H),5.38(s,2H),3.85–3.77(m,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),3.27(dd,J＝9.6,7.6Hz,3H),3.21(s,3H),3.08(d,J＝9.7Hz,2H),2.99–2.92(m,J＝7.4Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.48–2.41(m,1H).
实施例50：(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将叔丁基(S)-(8-溴-6-氟-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(400.0mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)溶液中，加入2-甲基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(139.2mg,1.1mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(94.1mg,0.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(118.9mg,0.2mmol))和碳酸铯(1.0g,3.1mmol)。反应体系于100摄氏度下搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后。混合液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱纯化后得到最终产物叔丁基(S)-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(200.0mg)。
MS(ESI)M/Z:454.1[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将叔丁基(S)-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(130.0mg,0.3mmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环(10mL)溶液中。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。将反应液浓缩得到粗产品(S)-3-氨基-6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(100.0mg)。
MS(ESI)M/Z:332.1[M+H]+.
步骤C：在室温下，将(S)-3-氨基-6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50.0mg,0.15mmol)和5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(36.8mg,0.18mmol)溶于乙腈(10mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(63.5mg,0.22mmol)和N-甲基咪唑(24.8mg,0.3mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到13.26mg(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物50)。
MS(ESI)M/Z:517.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.32-7.19(m,6H),6.52(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.40-4.33(m,5H),4.07(s,2H),3.85(s,3H),3.18(d,J＝1.6Hz,3H).
实施例51：(S)-1-苄基-N-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
参照实施例50的合成方法，得到10.37mg(S)-1-苄基-N-(6-氟-5-甲基-8-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物51)。
MS(ESI)M/Z:517.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.39-7.36(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.22(s,1H),6.25-6.21(m,2H),5.38(s,2H),5.20-5.14(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.45-4.41(m,4H),4.24-4.19(m,1H),3.98(s,3H),3.34(d,J＝1.6Hz,3H).
实施例52：(S)-5-苄基-N-(8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在0摄氏度下，将(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(4g，0.02mol)溶于DMF(40mL)溶液中，加入60％的氢化钠(1.7g，0.04mol)。反应体系于0摄氏度下搅拌半小时。再将2-氯-4-氟-5-硝基溴苯(5g，0.02mmol)溶于DMF(10mL)溶液中加入反应体系。反应体系于0摄氏度下搅拌两小时。LCMS显示反应完成。混合液中加入1N的盐酸调至pH＝3-4，混合液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物4-溴-5-氯-2-硝基苯基-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(5g)。
MS(ESI)M/Z:461.0[M+Na]+.
步骤B：在室温下，将4-溴-5-氯-2-硝基苯基-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(5g，0.01mol)溶于THF(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)混合溶液中，加入铁粉(3g，0.05mol)和氯化铵(3g，0.05mmol)。反应体系于60摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。混合液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物O-(2-氨基-4-溴-5-氯苯基)-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(4g)。
MS(ESI)M/Z:431.0[M+Na]+.
步骤C：在室温下，将O-(2-氨基-4-溴-5-氯苯基)-N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(3g，7.3mmol)溶于DMSO(50mL)溶液中，加入HATU(4g，10.95mmol)和DIEA(3g，21.9mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物叔丁基-(7-溴-8-氯-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮-3-基)氨基甲酸酯(2.5g)。
MS(ESI)M/Z:413.0[M+Na]+.
步骤D：在室温下，将叔丁基-(7-溴-8-氯-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮-3-基)氨基甲酸酯(2.5g，6.4mmol)溶于DMF(20mL)溶液中，加入碘甲烷(2g，12.8mmol)和碳酸钾(2.6g，19.2mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物叔丁基-(7-溴-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮/>-3-基)氨基甲酸酯(0.5g)。
MS(ESI)M/Z:427.0[M+Na]+.
步骤E：在室温下，将叔丁基-(7-溴-8-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮-3-基)氨基甲酸酯(300mg，0.74mmol)溶于叔丁醇(10mL)溶液和水(1mL)溶液中，加入2-甲基-2,4,5,6-四氢吡咯并吡唑(100mg，0.81mmol)、Pd2(dba)3(67mg，0.07mmol)、brettphos(79mg，0.15mmol)和碳酸钠(235g，2.22mmol)。反应体系于120摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物叔丁基-(8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并吡唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮-3-基)氨基甲酸酯(40mg)。
MS(ESI)M/Z:448.1[M+H]+.
步骤F：在室温下，将叔丁基-(8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并吡唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并氧杂氮-3-基)氨基甲酸酯(40mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.5mL)。反应体系于室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到最终产物3-氨基-8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并吡唑-5-基)-2,3-二氢苯并氧杂氮/>-4-酮(30mg)。
MS(ESI)M/Z:348.1[M+H]+.
步骤G：在室温下，将3-氨基-8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并吡唑-5-基)-2,3-二氢苯并氧杂氮-4-酮(30mg，0.08mmol)溶于乙腈(5mL)溶液中，加入5-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸(18mg，0.08mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(36mg，0.13mmol)、N-甲基咪唑(18mg，0.22mmol)。反应体系于室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到4mg最终产物(S)-5-苄基-N-(8-氯-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂/>-3-基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺(化合物52)
MS(ESI)M/Z:533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.30 -7.24(m,5H),4.91–4.83(m,1H),4.67–4.49(m,5H),4.39(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.85(s,3H),3.34(s,3H).
实施例53：(S)-1-苄基-5-甲基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温下，将1-苄基-5-溴-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(100.0mg,0.3mmol)，2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂硼烷(84.8mg,0.7mmol)，碳酸钾(140.0mg,1.0mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(49.4mg,0.07mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝3:1(4mL)中，反应体系在密封反应管中于105摄氏度搅拌6小时。
LCMS监测显示原料消失后，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将水相合并，调节pH＝5，再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。收集有机相后用无水硫酸钠干燥浓缩后得到粗品1-苄基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(60.0mg)。
MS(ESI)M/Z:218.1[M+H]+.
步骤B：在室温下，将1-苄基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(60.0mg,0.3mmol)和3-氨基-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(86.5mg,0.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，并向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(116.2mg,0.4mmol)和N-甲基咪唑(45.4mg,0.5mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液直接减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到0.79mg最终产物(S)-1-苄基-5-甲基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物53)。
MS(ESI)M/Z:513.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.18-7.16(m,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H),5.33(s,2H),5.16-5.10(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.46-4.37(m,4H),4.20-4.15(m,1H),3.95(s,3H),3.47(s,3H),2.39(s,3H).
实施例54：(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧基-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(4.6g,0.02mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入氢化钠(1.06g,0.04mol)后在冰浴下搅拌30分钟，然后加入二溴二氟甲烷(13.85g,0.07mol)，混合物在25摄氏度下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向混合物中加入水(30mL),用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。用盐水冲洗合并有机层，用无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析，纯化后后得到2-(溴二氟甲基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(2A)和1-(溴二氟甲基)-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯(2B)和3-(溴二氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(2C)(3.12g)。(注：以下步骤以54-2A为例，其他步骤与其相同)
MS(ESI)M/Z:338.0[M+H]+.
步骤B：将纯化后后得到的2-(溴二氟甲基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(2.0g,5.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并用氮气置换三次，然后在零下78摄氏度下加入四氟硼酸银(2.95g,15.2mmol)，混合物在25摄氏度下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，向混合物中加入水(30mL),用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。用盐水冲洗合并有机层，用无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析，纯化后后得到2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(230.0mg)。
MS(ESI)M/Z:278.1[M+H]+.
步骤C：将2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(230.0mg,0.8mmol)溶于1,4二氧六环的盐酸溶液(10mL)中，混合物在25摄氏度下搅拌30分钟。
LCMS监测显示原料消失后，直接浓缩后得到2-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑(230.0mg)。
MS(ESI)M/Z:178.1[M+H]+.
步骤D：将2-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑(230.0mg,1.3mmol)溶于1,4二氧六环中，加入叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]恶氮杂-3-基)氨基甲酸酯(480.6mg,1.3mmol),三二亚苄基丙酮二钯(118.2mg,0.1mmol)，Xantphos(149.4mg,0.3mmol)和碳酸铯(1262.1mg,3.9mmol)，混合物在100摄氏度下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向混合物中加入水(30mL),用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。用盐水冲洗合并有机层，用无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析，纯化后后得到叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(210.0mg)。
MS(ESI)M/Z:490.1[M+Na]+.
步骤E：将叔丁基(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]恶氮杂吡啶-3-基)氨基甲酸酯(210.0mg,0.4mmol)溶于1,4二氧六环的盐酸溶液(8mL)中，混合物在25摄氏度下搅拌30分钟。
LCMS监测显示原料消失后，直接浓缩后得到(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(210.0mg)。
MS(ESI)M/Z:368.1[M+H]+.
步骤F：将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]恶氮杂吡啶-4(5H)-酮(210.0mg,0.6mmol)溶于乙腈(15ml)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(210.0mg,0.6mmol)和N-甲基咪唑(93.6mg,1.1mmol)，混合物在25摄氏度下搅拌30分钟。
所得残留物直接浓缩后经制备型高效液相色谱纯化。得到48.16mg最终产物(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧基-7-(2-(三氟甲基)-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物54)。
MS(ESI)M/Z:553.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–7.87(m,1H),7.33–7.23(m,6H),7.15–7.10(m,1H),6.78–6.68(m,1H),6.64–6.50(m,1H),4.89–4.82(m,1H),4.72(s,1H),4.50–4.29(m,3H),4.34–4.29(m,1H),4.12(s,2H),3.87(s,1H),3.35(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例55：(S)-N-(7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A:将二氢呋喃-3(2H)-酮(2g，23.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)在110摄氏度搅拌三小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩溶剂，得到(Z)-4-((二甲氨基)亚甲基)二氢呋喃-3(2H)-酮(1.5g)，无需进一步纯化，直接进行下一步。
MS(ESI)M/Z:142.2[M+H]+.
步骤B：将(Z)-4-(二甲氨基)亚甲基)二氢呋喃-3(2H)-酮(1.5g，10.64mmol)，盐酸肼(801.6mg，11.7mmol)溶于乙酸(40ml)中，反应液在室温下搅拌48小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩溶剂，用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。用硅胶柱层析纯化得到2,6-二氢-4H-呋喃并[3,4-c]吡唑(900mg)。
MS(ESI)M/Z:111.1[M+H]+.
步骤C：在微波管中将2,6-二氢-4H-呋喃并[3,4-c]吡唑(150.0mg，1.36mmol)，叔丁基(S)-(7-溴-5-甲基-4-氧-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(457.5mg，1.24mmol)，碘化亚铜(25.8mg，0.136mmol)，碳酸钾(563.0mg，4.08mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(38.6mg，0.27mmol)溶于二氧六环，氮气置换，在微波反应器中反应，110摄氏度搅拌5小时。
LCMS检测反应完全，反应液加水淬灭，用甲醇淋洗两次，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得到叔丁基(S)-(7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(150mg，黄色油状物，纯度100％，收率：45.0％)。得到1-环丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-胺(100mg)。
MS(ESI)M/Z:423.1[M+Na]+.
步骤D：将叔丁基(S)-(7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸酯(150mg，0.38mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(10mL)，在室温下搅拌3小时。
LCMS检测反应完全，旋干溶剂，得到(S)-3-氨基-7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50mg)。
MS(ESI)M/Z:301.0[M+H]+.
步骤E：将(S)-3-氨基-7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50mg，0.17mmol)，5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(40.6mg，0.20mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(71.4mmol，0.26mmol)和甲基咪唑(27.9mg，0.34mmol)溶于乙腈(10mL)中，在室温下搅拌1个小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到5.79mg最终产物(S)-N-(7-(4H-呋喃[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物55)。
MS(ESI)M/Z:486.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,5H),7.10(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.35(t,J＝4.9Hz,1H),5.16(d,J＝2.8Hz,2H),4.98(d,J＝2.9Hz,2H),4.76(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.18(s,2H),3.49(s,3H).
实施例57：(S)-2-苄基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺
反应路线:
/>
操作步骤：
步骤A:将2H-四唑-5-羧酸乙酯(2.0g，14.1mmol)，碳酸钾(5.8g，42.3mmol)和苄溴(2.9g，16.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，反应液在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，用饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。用硅胶柱层析纯化，得到2-苄基-2H-四唑-5-羧酸乙酯(900mg)。
MS(ESI)M/Z:233.1[M+H]+.
步骤B：将2-苄基-2H-四唑-5-羧酸乙酯(200mg，0.9mmol)和氢氧化锂(62.1mg，2.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，反应液在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，用稀盐酸调整PH到6～7，用乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠进行干燥，过滤得到2-苄基-2H-四唑-5-羧酸(100mg)。
MS(ESI)M/Z:205.1[M+H]+.
步骤C：将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(75mg，0.24mmol)，2-苄基-2H-四唑-5-羧酸(50mg，0.24mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101mg，0.36mmol)，甲基咪唑(40mg，0.48mmol)溶于乙腈(10mL)中。在室温下搅拌3个小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到6.45mg最终产物(S)-2-苄基-N-(5-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺(化合物58)。
MS(ESI)M/Z:500.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.43-7.37(m,5H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),6.55-6.50(m,1H),6.03(s,2H),4.95-4.85(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.37(s,4H),4.35-4.30(m,1H),3.86(s,3H),3.34(s,3H).
实施例59：N-(7-氟-2-氧代-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
反应路线:
操作步骤：
步骤A：将7-溴-6-氟-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(2200mg，9.1mmol)溶于乙醇(60mL)和水(15mL)中，加入乙酸钠(1113mg，13.58mmol)和盐酸羟胺(943mg，13.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到(E)-7-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-肟(2200mg)。
MS(ESI)M/Z:258.0[M+H]+.
步骤B：将(E)-7-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-肟(2200mg，8.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入对三乙胺(1.77mL，12.8mmol)。在冰水浴下缓慢加入对甲苯磺酰氯(1787mg，9.4mmol)，加完后移除冰浴，并在温室下搅拌反应12小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入二氯甲烷(60mL)稀释反应液，并分别用水(2×50mL)、5％柠檬酸和盐水清洗有机相。收集萃取液并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品(E)-7-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-邻甲苯磺酰肟(3000mg)。
MS(ESI)M/Z:412.0[M+H]+.
步骤C：将(E)-7-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-邻甲苯磺酰肟(3000mg，7.27mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中。将混合物加热到50摄氏度搅拌0.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压除去溶剂，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产品8-溴-7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1800mg)。无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS(ESI)M/Z:258.0[M+H]+.
步骤D：将8-溴-7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1600mg，6.19mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1440mg，12.40mmol)。在冰浴下，缓慢滴加三甲基碘硅烷(2480mg，12.40mmol)，搅拌1小时，然后加入碘(2360mg，9.30mmol)，并在冰浴中搅拌混合物1h。
LCMS监测显示原料消失后，加入饱和的硫代硫酸钠溶液搅拌15分钟，淬灭反应。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产品8-溴-7-氟-3-碘-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(2000mg)。无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS(ESI)M/Z:384.1[M+H]+.
步骤E：将8-溴-7-氟-3-碘-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1500mg，3.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入叠氮化钠(305mg，4.68mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入冰水(60mL)稀释，固体沉淀析出。过滤，滤饼用冰水(20mL)洗涤，干燥，得到白色固体。将白色固体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入水(2mL)和三苯基膦(1331mg，4.7mmol)。在室温下搅拌反应24小时，减压浓缩得到粗产物3-氨基-8-溴-7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1000mg)。无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS(ESI)M/Z:273.1[M+H]+.
步骤F：将3-氨基-8-溴-7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(1000mg，5.49mmol)溶于四氢呋喃(40mL)的烧瓶中，加二碳酸二叔丁酯(1438mg，6.59mmol)和三乙胺(832mg，8.24mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入冰水中，固体沉淀出来。过滤混合物，用冰水(10)mL和乙酸乙酯(10)mL洗涤滤饼。在真空下干燥固体，以提供黄色固体叔丁基(8-溴-7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸酯(1200mg)
MS(ESI)M/Z:395.1[M+Na]+.
步骤G：将叔丁基(8-溴-7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸酯(350mg,0.9mmol)和(3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯盐酸盐(127mg,1.1mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.1mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(108mg，0.2mmol)和碳酸铯(914mg，2.8mmol)，氮气置换三次。氮气保护下，将混合物在110摄氏度下搅拌24小时。
LCMS监测显示原料消失后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用盐水冲洗合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到叔丁基(7-氟-2-氧-8-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸酯(300mg)。
MS(ESI)M/Z:428.3[M+Na]+.
步骤H：将叔丁基(7-氟-2-氧-8-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸酯((100mg,0.25mmol)溶于盐酸二氧六环(6mL，4M HCl)中。溶液在25摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩得到3-氨基-7-氟-8-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(70mg,)。
MS(ESI)M/Z:306.3[M+H]+.
步骤I：将3-氨基-7-氟-8-((3aR，6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂-2-酮(20mg，0.06mmol)和5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(16mg，0.07mmol)溶于乙腈(5mL)中。加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28mg,0.1mmol)和N-甲基咪唑(16mg,0.2mmol)。将反应液在25摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。得到15mg N-(7-氟-2-氧代-8-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂环庚三烯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物59).
MS(ESI)M/Z:527.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.90–7.84(m,1H),7.61–7.57(m,3H),7.47(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.11(d,J＝13.6Hz,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.44–4.33(m,1H),3.87–3.79(m,2H),3.56–3.47(m,2H),3.32–3.24(m,2H),3.20–3.05(m,,2H),2.92(s,2H),2.73–2.58(m,2H),2.49–2.40(m,1H),2.28–2.13(m,1H).
实施例60：(5S,7S)-7-氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
(5R,7R)-7-氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-7-((3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
参考实施例8的合成方法，经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Xbridge5u C18 150×30mm；流动相：水(含有10mmol/升三氟乙酸)和乙腈。得到5mg化合物60-P1(保留时间1.866min)和8mg化合物60-P2(保留时间1.889min)。
化合物60-P1：
MS(ESI)M/Z:533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.30–6.15(m,1H),5.71–5.65(m,1H),4.86–4.76(m,1H),4.52–4.44(m,1H),4.30–4.24(m,1H),3.88–3.84(m,2H),3.77–3.72(m,1H),3.56–3.50(m,2H),3.38–3.32(m,2H),3.29(s,3H),3.23–3.18(m,2H),3.00(s,2H),2.75–2.64(m,1H).
化合物60-P2：
MS(ESI)M/Z:533.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.35(m,3H),7.28–7.22(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.69–6.64(m,1H),6.55–6.47(m,1H),6.32–6.12(m,1H),5.68(s,1H),4.80(s,1H),4.50(s,1H),4.30–4.25(m,1H),3.90–3.83(m,2H),3.80–3.68(m,1H),3.56–3.50(m,2H),3.38–3.32(m,2H),3.29(s,3H),3.23–3.17(m,2H),2.99(s,2H),2.73–2.63(m,1H).
实施例63：N-((3S)-5-甲基-7-((3aR,8aR)-八氢吡咯并[3,4-b]吡咯并吡咯烷-2(1H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺
参考实施例8的合成方法，得到2.14mgN-((3S)-5-甲基-7-((3aR,8aR)-八氢吡咯并[3,4-b]吡咯并吡咯烷-2(1H)-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物63)。
MS(ESI)M/Z:564.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94–7.84(m,2H),7.79–7.71(m,2H),7.52–7.44(m,3H),7.32(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.65–6.60(m,1H),6.57(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.95(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),4.47–4.40(m,1H),4.32–4.24(m,1H),4.21(s,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.57–3.46(m,1H),3.40–3.34(m,2H),3.32(d,J＝1.2Hz,3H),3.28–3.24(m,1H),3.18–3.13(m,1H),2.33–1.81(m,8H).
生物学体外酶活实验
本实验采用ADP-Glo激酶活性检测方法，来测试化合物对RIPK1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对RIPK1激酶活性的半数抑制浓度IC50。
实验材料
白色384孔微孔板，购自Greiner Bio-one。
RIPK1 Enzyme System(包含assay buffer，底物蛋白MBP，ATP，DTT，MnCl2)与ADP-Glo Kinase Assay，购自Promega公司。
酶标仪(SPARK)酶标仪，购自TECAN公司。
2.实验方法
1)制备酶反应Buffer：用ddH2O稀释Kit中含有的Buffer母液，加入DTT和MnCl2。形成含有0.05mM DTT和2mM MnCl2的酶反应Buffer。
2)稀释RIPK1酶：取GST-hRIPK1(1-375)酶，稀释在酶反应Buffer中，形成5ng/μL的酶；
3)制备底物/ATP混合液：ddH2O稀释，形成含有25μM ATP和0.25mg/ml MBP的混合液；
3)准备酶反应体系：384微孔板中，每孔反应体系为5μL。5μL反应体系包括GST-hRIPK1(1-375)酶2μL，底物蛋白MBP与ATP的混合物(2μL)，按梯度稀释的待测化合物(1μL，DMSO<1％)。
5)反应体系室温孵育1h后，向每孔中加入5μL ADP-Glo，继续室温孵育40min。
6)最后每孔加入10μL的kinase detection检测试剂，室温孵育10min。
7)酶标仪(SPARK)酶标仪检测各孔化学发光信号并使用GraphPad Prism软件进行数据分析，得出化合物的IC50。
激酶活性抑制结果见表1。
从表1中我们可以看出，本发明化合物对RIPK1激酶有着很好的抑制作用。
表1酶学抑制结果
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注：本发明化合物对RIPK1活性的抑制IC50数据如表1中所展示。其中IC50≤50nM的化合物用A来标识，50＜IC50≤100nM之间的化合物用B来标识，100＜IC50≤1000nM之间的化合物用C来标识，IC50＞1000nM的化合物用D来标识。
结论：从表1中可以看出，本发明化合物对RIPK1具有很好的抑制效果。
Claims (22)
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；W为N或CRaa,Raa为氢、C1-4烷基或卤素；
Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基、Rb为H、C1-4烷基或卤素、6-11元稠杂环基；
其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
R为H、C1-4烷基；或R与环A形成结构单元m为1、2、或3；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢、卤素或C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，具有下式结构：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；W为N或CRaa,Raa为氢、C1-4烷基或卤素；
Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基、Rb为H、C1-4烷基或卤素、6-11元稠杂环基；
其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基、7-9元桥杂环烷基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢、卤素或C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，具有下式结构：
其中，X为CH2或O；Y为CH或N；Z为CR’R”，R’和R”各自独立的为氢或C1-4烷基；Ra为H、7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基或其中所述7-9元螺杂环烷基、6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代，Rd为卤素、C1-4烷基、羟基；
Rb为H、卤素或6-11元稠杂环基；
Rc为5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基，所述的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4不饱和烃基可进一步被1-2个羟基或C1-4烷基取代；
环A为5-10元杂芳基或者为8-9元稠杂环基，其中所述5-10元杂芳基或8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代，Re为卤素、C1-4烷基；
Rf为氢或C1-4烷基；
L1选自化学键，或者-(CH2)n-，n选自1或2；
环B为C5-7环烷基或苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；
条件是，当Ra为7-9元螺杂环烷基或时，环A不为含氮原子的5-6元杂芳基。
4.根据权利要求1或2所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于W为CH、CF。
5.根据权利要求1～4任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于X为O或CH2。
6.根据权利要求1～5任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Z为CH2、-CH(CH3)-。
7.根据权利要求1～6任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Rd为-F、-CH3、-CH(CH3)2、-C2H5、-CF3。
8.根据权利要求1～7任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Ra为7-9元螺杂环烷基，其中所述7-9元螺杂环烷基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
9.根据权利要求1～7一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Ra为6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
10.根据权利要求1～7任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Ra为7-9元桥杂环基，且所述7-9元桥杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Ra选自
11.根据权利要求1～7任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Ra为优选地，Ra选自/>
12.根据权利要求1～11任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Rb为H、卤素或6-11元稠杂环基，且所述6-11元稠杂环基任选地被1-2个Rd取代；优选地，Rb选自-H、-F、-Cl、/>
13.根据权利要求1～12任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于Re为-F、-CH3、-Cl。
14.根据权利要求1～13任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于环A为5-10元杂芳基，且所述5-10元杂芳基任选地被1-2个Re取代；优选地，环A选自
15.根据权利要求1～13任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于环A为8-9元稠杂环基，且所述8-9元稠杂环基任选地被1-2个Re取代；优选地环A选自
16.根据权利要求1～15任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于L1为-(CH2)n-，n选自1或2。
17.根据权利要求1～16任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于环B为C5-7环烷基；优选地，环B选自
18.根据权利要求1～16任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，其特征在于环B为苯基，且所述的苯基可进一步被卤素或C1-4烷基取代；优选地环B选自
19.根据权利要求1～18任一所述化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，具有如下式II’、III’、Ⅳ’、Ⅴ’所示的结构：
Ra、Rb、L1、环B、X、Y、Z、Rf如权利要求1-18任一项所定义，T1、T2、T3、T4各自独自为C、CRg、N、O；所述Rg为氢、卤素或C1-4烷基。
20.化合物、其异构体以及药学上可接受的盐，选自：
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21.一种药物组合物，其包含权利要求1-20任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
22.权利要求1-20任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐及权利要求21所述的药物组合物在制备治疗RIPK1介导的疾病药物中的用途；优选地，所述RIPK1靶点介导的相关疾病为细胞炎性疾病，神经退行性疾病，癌症。
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