CN117597333A

CN117597333A - 作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法

Info

Publication number: CN117597333A
Application number: CN202280045744.8A
Authority: CN
Inventors: J·B·昊泽; M·鲍斯; J·曼库索; I·弗朗佐尼; B·潘迪亚; A·卡普兰
Original assignee: Virgil Neuroscience Inc
Current assignee: Virgil Neuroscience Inc
Priority date: 2021-05-04
Filing date: 2022-05-04
Publication date: 2024-02-23

Abstract

本公开提供了式I化合物，所述化合物可用于激活在髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)。本公开还提供了包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性病症的组合物。此外，本公开提供了可用于合成式I化合物的中间体。

Description

作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法

相关申请交叉引用

本申请要求于2021年5月4日提交的美国临时申请第63/201,531号和于2021年11月9日提交的美国临时申请第63/263,811号的优先权，所述美国临时申请各自特此通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开提供了可用于激活髓样细胞上表达的触发受体2(“TREM2”)的化合物。本公开还提供了包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性病症的组合物。此外，本公开提供了可用于合成式I化合物的中间体。

背景技术

小神经胶质细胞是脑中固有的先天免疫细胞，并且对维持中枢神经系统中的稳态条件很重要(Hickman等人,《自然神经科学(Nat Neurosci)》2018，Li和Barres,《自然综述：免疫学(Nat Rev Immunol.),2018)。这些驻留的巨噬细胞表达多种受体，这些受体使巨噬细胞能够感知它们的微环境变化并且改变它们的表型，从而介导对入侵病原体、蛋白毒性应激、细胞损伤以及可在健康和疾病中发生的其它梗塞的反应。同上。小神经胶质细胞驻留在脑和脊髓的实质中，在那里其与神经元细胞体(Cserep等人,《科学(Science)》,2019)、神经元过程(Paolicelli等人,《科学》,2011,Ikegami等人,《神经病理学(Neruopathology)》,2019)以及其它类型的神经胶质细胞(Domingues等人,《细胞与发育生物学前沿(FrontCell Dev Biol)》,2016；Liddelow等人,《自然(Nature)》,2017，Shinozaki等人,《细胞报告(Cell Rep.)》,2017)相互作用，在多种生理过程中发挥作用。小神经胶质细胞具有响应于刺激快速增殖的能力，其特征是表现出髓样细胞功能，如吞噬作用、细胞因子/趋化因子释放、抗原呈递和迁移(Colonna和Butovsky,《免疫学年度评论(Annu Rev Immunol)》,2017)。小神经胶质细胞更特殊的功能包含从神经元中修剪突触，并与其高度分叉的细胞过程直接交流，所述细胞过程调查神经元细胞体周围的区域(Hong等人,《神经生物学新见(CurrOpin Neurobiol)》,2016；Sellgren等人,《自然神经科学》,2019)。

通过单细胞RNASeq图谱描述的小神经胶质细胞的可塑性以及其不同状态被认为是通过整合来自不同细胞表面受体阵列的信号而产生的(Hickman等人,《自然神经科学》,2013)。这些受体被统称为小神经胶质细胞“感觉体”，负责转导激活或抑制激活的胞内信号传导，并且包含蛋白质家族，诸如唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“SIGLEC”)、Toll样受体(“TLR”)、Fc受体、核苷酸结合寡聚化结构域(“NOD”)和嘌呤能G蛋白偶联受体。Doens和Fernandez 2014，Madry和Attwell 2015，Hickman和El Khoury 2019。与髓样谱系的其它细胞类似，小神经胶质细胞感觉体的组成是动态调节的，并且作用于识别指导对中枢神经系统(“CNS”)的稳态变化的表型反应的分子模式。同上。脑小神经胶质细胞选择性地表达的受体之一是TREM2，其由单程跨膜结构域、细胞外柄区和负责配体相互作用的细胞外免疫球蛋白可变区(“IgV”)样结构域组成(Kleinberger等人,《科学转化医学(Sci Transl Med)》,2014)。由于TREM2不具有细胞内信号转导介导结构域，生化分析已经表明，与衔接子蛋白DAP10和DAP12的相互作用介导配体识别后的下游信号转导(Peng等人,《科学信号传导(SciSignal)》2010；Jay等人,《分子神经退行性疾病(Mol Neurodegener)》,2017)。TREM2/DAP12复合物特别充当信号传导单元，其可以被表征为除外周巨噬细胞和破骨细胞外对小神经胶质细胞表型的促激活(Otero等人,《免疫学杂志(J Immunol)》,2012；Kobayashi等人,《神经科学杂志(J Neurosci)》,2016；Jaitin等人,《细胞(Cell)》,2019。在CNS中，已经在配体(如磷脂、细胞碎片、载脂蛋白和髓磷脂)的背景下研究了通过TREM2的信号传导(Wang等人,《细胞》,2015；Kober和Brett,《分子生物学杂志(J Mol Biol)》,2017；Shirotani等人,《科学报告(Sci Rep)》,2019)。在缺乏功能性TREM2表达或表达突变的形式的受体的小鼠中，核心观察结果是小神经胶质细胞对损伤(如少突胶质细胞脱髓鞘、中风诱导的脑组织损伤和体内蛋白毒性内含物)的应答减弱，(Cantoni等人,《神经病理学学报(Acta Neuropathol),2015，Wu等人,《分子脑(Mol Brain)》,2017)。

在人类全基因组关联研究中，TREM2基因座的编码变体与迟发性阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)(“LOAD”)相关，将受体功能的丧失与疾病风险的增加联系起来(Jonsson等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》2013,Sims等人,《自然遗传学(NatGenet)》2017)。CNS中的小神经胶质细胞选择性地表达的其它基因的遗传变异，例如CD33、PLCg2和MS4A4A/6A，由于其与LOAD风险的相关性，已达到全基因组显著性(Hollingworth等人,《自然遗传学》2011，Sims等人,《自然遗传学》2017，Deming等人,《科学转化医学》2019)。总之，这些遗传发现在推定生物化学回路中联系在一起，这突出了小神经胶质细胞先天免疫功能在LOAD中的重要性。另外，人类受试者的脑脊液(CSF)中可溶形式的TREM2(“sTREM2”)的增加或升高与疾病进展和LOAD的病理标志的出现相关，包含磷酸化的τ(Suarez-Calvet等人,《分子神经退行性疾病》2019)。此外，自然史和人类生物学研究表明，在纵向监测的队列中，CSF中的基线sTREM2水平可以对颞叶体积损失和情景记忆下降的速率进行分层(Ewers等人,《科学转化医学》2019)。

除了人类遗传证据支持TREM2在LOAD中的作用外，TREM2的纯合功能丧失突变也是早发性痴呆综合征的原因，所述早发性痴呆综合征被称为多囊脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病(“PLOSL”)或那须-哈科拉病(Nasu-Hakola disease，“NHD”)(Golde等人,《阿尔茨海默氏病研究与治疗(Alzheimers Res Ther)》2013，Dardiotis等人,《衰老神经生物学(Neurobiol Aging)》2017)。这种进行性神经退行性疾病通常在生命的第3个十年表现出来，该疾病的病理学特征在于脑中的髓磷脂丧失，伴随着神经胶质增生、未消散的神经炎症和脑萎缩。典型的神经精神症状通常发生在骨异常之前，如骨囊肿和外周骨密度损失(Bianchin等人,《细胞分子神经生物学(Cell Mol Neurobiol)》2004；Madry等人,《临床骨科及相关研究(Clin Orthop Relat Res)》2007,Bianchin等人,《自然综述：神经病学(NatRev Neurol)》2010)。鉴于已知髓样谱系破骨细胞也表达TREM2，手腕和脚踝疼痛、肿胀和骨折的PLOSL相关症状表明TREM2可能通过与CNS中的小神经胶质细胞平行的限定的信号传导通路调节骨稳态(Paloneva等人,《实验医学杂志(J Exp Med)》2003,Otero等人,《免疫学杂志》2012)。TREM2功能和PLOSL之间的相关性展示了受体在维持人体髓样细胞功能的关键生理学方面的重要性。

除了LOAD相关的TREM2 R47H功能丧失突变体转基因小鼠之外，已经努力对小鼠体内的TREM2的生物学进行建模，促使TREM2敲除(“KO”)小鼠的产生(Ulland等人,《细胞》,2017,Kang等人,《人类分子遗传学(Hum Mol Genet)》2018)。尽管不能概括PLOSL的神经学表现，TREM2 KO小鼠显示出骨超微结构中的异常(Otero等人,《免疫学杂志》2012)。当TREM2KO或突变体小鼠已经杂交到家族性阿尔茨海默氏病转基因小鼠背景上，如5XFAD淀粉样变性突变系上时，已经观察到显著的表型(Ulrich等人,《神经元(Neuron)》,2017)。CNS中的TREM2功能丧失的这些体内表型包含斑块负荷升高和分泌的小神经胶质细胞因子SPP1和骨桥蛋白水平降低，这是小神经胶质细胞对淀粉样蛋白病理应答的特征(Ulland等人,《细胞》,2017)。其它啮齿动物研究表明，TREM2的缺失导致斑块周围小神经胶质细胞聚类减少，并且在家族性AD淀粉样蛋白模型中出现不太紧凑的斑块形态(Parhizkar等人,《自然神经科学》2019)。关于在LOAD中观察到的τ蛋白病理学，小鼠中的家族性τ蛋白病模型表明，在TREM2 KO小鼠中，病理性人τ聚集体从注射点到小鼠脑中的扩散增强(Leyns等人,《自然神经科学》2019)。此外，对老年情况下的TREM2 KO小鼠、5XFAD家族性阿尔茨海默氏病模型小鼠和肌萎缩性侧索硬化症SOD1突变体小鼠背景的单细胞RNASeq研究表明，TREM2受体功能对于小神经胶质细胞群体内响应于CNS病理的一组保守表型转化至关重要(Keren-Shaul等人,《细胞》2017)。

在TREM2表达水平升高的啮齿动物模型中，5XFAD转基因小鼠的脑淀粉样蛋白病理表现出斑块体积减少和形态改变(Lee等人,《神经元》,2018)。当TREM2过表达时，脑淀粉样蛋白病理学相关性免疫组织学标志物的变化也伴随着营养不良性神经突的减弱。同上。所以，TREM2的药理学激活是所关注的用于治疗或预防神经、神经退行性和其它疾病的靶标。虽然进行过很多通过抗淀粉样蛋白和抗τ蛋白疗法来靶向LOAD的病理学标志以改变疾病进展的尝试，但是仍需要TREM2的激活剂来解决例如LOAD的遗传学相关性神经免疫方面的问题。此类TREM2激活剂可以适合用作治疗剂，并且鉴于对于疾病(诸如阿尔茨海默氏病)仍未减轻的重大持续社会负担，仍然得以保留。

发明内容

首先，本文提供了一种式I”化合物

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环A与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

其中

X¹是CH、C(OH)、C(OCH₃)、CF或N；

X²是CH₂、CHF、CF₂、(C＝O)、O、S(O)₂或NH；

X³是CH或N；

X⁴是CH或N；

X⁵是CH或N；

X⁶是CH或N；

R¹是H、C_1-3烷基或CH₂OH；

R²是H、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R³是H或C_1-3烷基；

或者R¹和R³与其中间原子一起形成选自3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环的环状基团；

R⁴是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、二C_1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C_1-6烷基)、-C(＝O)(杂芳基l)、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中

(1)所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基或C_3-6杂环烷基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：C＝O、C(＝O)CH₃、-OH、C_1-6卤代烷基、5元杂芳基和C(＝O)OCH₂-苯基；

(2)所述苯基、5元杂芳基、6元杂芳基或-C(＝O)(杂芳基)任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CD₃、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基，-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、CH₂OH、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中

分段(2)的所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、OH、C_3-6环烷基、N(CH₃)C(＝O)CH₃或苯基，其中所述苯基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；并且其中一个或多个C_1-6烷基与其中间原子一起形成C_3-6环烷基；

分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)；

分段(1)的所述5元杂芳基任选地被1个至3个选自卤素和C_3-6环烷基的取代基取代；

R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、螺[3.3]庚烷-6-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、苯并噻唑-5-基、二氢-茚-5-基，双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基，或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、螺[3.3]庚烷-6-基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基和C_3-6环烷基；并且

其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、2-苯并噻唑-5-基和-OCH₂-(C_3-6环烷基)进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、5元杂芳基和C_1-3卤代烷氧基；并且

其中所述5元杂芳基进一步被C_3-6环烷基取代，

其中所述C_1-3烷基进一步任选地被1个至4个独立地选自卤素或-CN的取代基取代；并且

其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基中的一个或多个与其中间原子一起形成任选地被1个至4个独立地选自卤素、C_1-3烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R⁶是H、卤素、CD₃、C_1-3烷基、CH₂CN、C(＝O)NH₂、C(＝O)NC(CH₃)₂、C_2-4烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或C_3-6环烷基；

R⁷是H、卤素、CD₃、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R⁸是H或C_1-3烷基；

R⁹是H或C_1-5烷基；并且

n是0、1或2；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O。

第二，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式I”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

第三，本文提供了一种用于治疗或预防与人TREM2的功能丧失相关的病状的式I”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或如上文所描述的药物组合物。

第四，本文提供了一种用于治疗或预防帕金森氏病(Parkinson's disease)、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的式I”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或上文所描述的药物组合物。

现在将详细地参考本公开的实施例。虽然将描述本公开的某些实施例，但是应当理解，并不旨在将本公开的实施例限制为那些描述的实施例。相反，对本公开的实施例的参考旨在覆盖可以包含在由所附权利要求限定的本公开的实施例的精神和范围内的替代物、修改和等同物。

具体实施方式

本文提供了一种式I'化合物

环A与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

环B是

X¹是CH或N；

X²是CH₂、CHF、CF₂、O或NH；

X³是CR¹⁸、CH或N；

X⁴是CR¹⁹、CH或N；

X⁵是CR²⁰、CH或N；

X⁶是CR²¹、CH或N；

R¹是H或C_1-3烷基；

R²是H或C_1-3烷基；

R³是H或C_1-3烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、二C_1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C_1-6烷基)、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中

(1)所述C_3-6环烷基或所述C_3-6杂环烷基任选地被C＝O取代；

(2)所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基，-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中

分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中

R⁵是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、任选地经取代的OCH₂-(C_3-6环烷基)或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

或R⁶和R⁷与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

R⁸是H或C_1-3烷基；

R⁹是H或C_1-5烷基；

n是0或1；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O；

L是键或任选地经取代的直链或支链C_1-6亚烷基；

X¹⁰是CH、N或CR¹⁰；

X¹¹是CH、N或CR¹¹；

条件是当X¹⁰或X¹¹中的一个是N时，另一个不是N；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

或R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

X¹²是N、CH或CR¹²；

X¹³是O、NR¹³、C(R¹³)₂、CHR¹³、SO₂或C＝O；

X¹⁴是O、NR¹⁴、C(R¹⁴)₂、CHR¹⁴、SO₂或C＝O；

X¹⁵是O、NR¹⁵、C(R¹⁵)₂、CHR¹⁵、SO₂或C＝O；

X¹⁶是O、NR¹⁶、C(R¹⁶)₂、CHR¹⁶、SO₂或C＝O；

X¹⁷是直接键、O、NR¹⁷、C(R¹⁷)₂、CHR¹⁷、-CH₂CH₂-、-OCH₂-、SO₂或C＝O；

R¹²是任选地经取代的脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的每一个独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

或R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的任两个与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；

R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地是氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R²²是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

m是0、1或2；

每个R独立地是氢或任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、任选地经取代的苯基、任选地经取代的3元至7元饱和或部分不饱和碳环、任选地经取代的3元至7元饱和或部分不饱和杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)或任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)；或

同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成任选地经取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环(除了所述氮之外还具有0个至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

本文进一步提供了一种式I”化合物

环A与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

其中

X¹是CH、C(OH)、C(OCH₃)、CF或N；

X²是CH₂、CHF、CF₂、(C＝O)、O、S(O)₂或NH；

X³是CH或N；

X⁴是CH或N；

X⁵是CH或N；

X⁶是CH或N；

R¹是H、C_1-3烷基或CH₂OH；

R²是H、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R³是H或C_1-3烷基；

其中所述5元杂芳基进一步被C_3-6环烷基取代，

R⁷是H、卤素、CD₃、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R⁸是H或C_1-3烷基；

R⁹是H或C_1-5烷基；并且

n是0、1或2；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O。

本文进一步提供了一种式I化合物

环A与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

其中

X¹是CH或N；

X²是CH₂、CHF、CF₂、O或NH；

X³是CH或N；

X⁴是CH或N；

X⁵是CH或N；

X⁶是CH或N；

R¹是H或C_1-3烷基；

R²是H或C_1-3烷基；

R³是H或C_1-3烷基；

(1)所述C_3-6环烷基或所述C_3-6杂环烷基任选地被C＝O取代；

R⁵是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、4-甲基苯并[1,3]二氧杂环戊链烯基、5-甲基苯并[1,3]二氧杂环戊链烯基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基和6元杂芳基进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，并且

其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基和-OCH₂-(C_3-6环烷基)进一步被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基；

R⁶是H、卤素、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷氧基、(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)(C_3-6环烷基)；

R⁷是H、卤素或C_1-3烷基；

R⁸是H或C_1-3烷基；

R⁹是H或C_1-5烷基；并且

n是0或1；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O。

在一些实施例中，所述化合物不是：

4-(3-氟-1-氮杂环丁烷基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

4-(3,3-二氟-1-哌啶基)-6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)蝶啶；

2-((2S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-7-甲基-4-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；

6,7-二甲基-2-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-((顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；或

2-甲基-6-((2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基)-4-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。

如上文总体上所定义的，环B是在一些实施例中，环B是

本文进一步提供了一种式I”'化合物

环A与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

其中

X¹是CH、C(OH)、C(OCH₃)、CF或N；

X²是CH₂、CHF、CF₂、(C＝O)、O、S(O)₂或NH；

X³是CH或N；

X⁴是CH或N；

X⁵是CH或N；

X⁶是CH或N；

X⁷是CH或N；

R¹是H、C_1-3烷基或CH₂OH；

R²是H、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R³是H或C_1-3烷基；

其中所述5元杂芳基进一步被C_3-6环烷基取代，

R⁷是H、卤素、CD₃、C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-6环烷基；

R⁸是H或C_1-3烷基；

R⁹是H或C_1-5烷基；并且

n是0、1或2；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O。

在一些实施例中，所述化合物是式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中每个变量如上文所定义并且如本文实施例中单独和组合描述。

在一些实施例中，所述化合物是式IIA化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIB化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIC化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IID化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIE化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIF化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIG化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIH化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIJ化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIK化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIL化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIM化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIN化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIO化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIP化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIQ化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIR化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIS化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIT化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIU化合物：

如上文总体上所定义的，X¹是CH或N。在一些实施例中，X¹是CH。在一些实施例中，X¹是N。在一些实施例中，X¹选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X²是CH₂、CHF、CF₂、(C＝O)、O、S(O)₂或NH。在一些实施例中，X²是CH₂、CHF、CF₂、O或NH。在一些实施例中，X²是CH₂、CF₂或O。在一些实施例中，X²是O。在一些实施例中，X²是(C＝O)或S(O)₂。在一些实施例中，X²选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X²选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X³是CR¹⁸、CH或N。如上文式I中总体上所定义的，X³是CH或N。在一些实施例中，X³是CH或N。在一些实施例中，X³是CH。在一些实施例中，X³是CR¹⁸。在一些实施例中，X³是N。在一些实施例中，X³选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X³选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X⁴是CR¹⁹、CH或N。如上文式I中总体上所定义的，X⁴是CH或N。在一些实施例中，X⁴是CH或N。在一些实施例中，X⁴是CH。在一些实施例中，X⁴是CR¹⁹。在一些实施例中，X⁴是N。在一些实施例中，X⁴选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X⁴选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X⁵是CR²⁰、CH或N。如上文式I中总体上所定义的，X⁵是CH或N。在一些实施例中，X⁵是CH或N。在一些实施例中，X⁵是CH。在一些实施例中，X⁵是CR²⁰。在一些实施例中，X⁵是N。在一些实施例中，X⁵选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X⁵选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X⁶是CR²¹、CH或N。如上文式I中总体上所定义的，X⁶是CH或N。在一些实施例中，X⁶是CH或N。在一些实施例中，X⁶是CH。在一些实施例中，X⁶是CR²¹。在一些实施例中，X⁶是N。在一些实施例中，X⁶选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X⁶选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X⁷是CH或N。在一些实施例中，X⁷是N。在实施例中，X⁷是CH。在一些实施例中，X⁶选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，X⁶选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地是氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基。

在一些实施例中，R¹⁸是氢。在一些实施例中，R¹⁸是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁸是卤素。在一些实施例中，R¹⁸是-OR。在一些实施例中，R¹⁸是-CN。在一些实施例中，R¹⁸是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁸是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁸是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁸是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁸是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁸是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁸是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁸是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁸是-CD₃。在一些实施例中，R¹⁸选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，R¹⁸选自下表A-2中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁹是氢。在一些实施例中，R¹⁹是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁹是卤素。在一些实施例中，R¹⁹是-OR。在一些实施例中，R¹⁹是-CN。在一些实施例中，R¹⁹是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁹是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁹是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁹是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁹是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁹是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁹是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁹是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁹是-CD₃。在一些实施例中，R¹⁹选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，R¹⁹选自下表A-2中所描绘的那些。

在一些实施例中，R²⁰是氢。在一些实施例中，R²⁰是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R²⁰是卤素。在一些实施例中，R²⁰是-OR。在一些实施例中，R²⁰是-CN。在一些实施例中，R²⁰是-NR₂。在一些实施例中，R²⁰是-C(＝O)R。在一些实施例中，R²⁰是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R²⁰是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R²⁰是-SO₂R。在一些实施例中，R²⁰是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R²⁰是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R²⁰是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R²⁰是-CD₃。在一些实施例中，R²⁰选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，R²⁰选自下表A-2中所描绘的那些。

在一些实施例中，R²¹是氢。在一些实施例中，R²¹是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R²¹是卤素。在一些实施例中，R²¹是-OR。在一些实施例中，R²¹是-CN。在一些实施例中，R²¹是-NR₂。在一些实施例中，R²¹是-C(＝O)R。在一些实施例中，R²¹是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R²¹是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R²¹是-SO₂R。在一些实施例中，R²¹是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R²¹是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R²¹是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R²¹是-CD₃。在一些实施例中，R²¹选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，R²¹选自下表A-2中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，n是0或1；条件是当X¹是N并且n是0时，X²不是NH或O。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，X¹是N，n是0，并且X²不是NH或O。

如上文总体上所定义的，R¹是H或C_1-3烷基。在一些实施例中，R¹是H或甲基。在一些实施例中，R¹是H。在一些实施例中，R¹选自下表A中所描绘的那些。在一些实施例中，R¹选自下表A-2中所描绘的那些。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIIb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIIc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIId化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIIe化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IIIf化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IVa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IVb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IVc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IVd化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Va化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Vb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Vc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Vd化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Vic化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VId化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式VIIId化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IXa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IXb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IXc化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式IXd化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Xa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式Xb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式XIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式XIb化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式XIIa化合物：

在一些实施例中，所述化合物是式XIIb化合物：

如上文总体上所定义的，R²是H或C_1-3烷基。在一些实施例中，R²是H或甲基。在一些实施例中，R²是H。在一些实施例中，R²是甲基。在一些实施例中，R²选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R³是H或C_1-3烷基。在一些实施例中，R³是H或甲基。在一些实施例中，R³是H。在一些实施例中，R³选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R⁴是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、二C_1-3烷基氨基、-C(＝O)O(C_1-6烷基)、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中

(1)所述C_3-6环烷基或所述C_3-6杂环烷基任选地被C＝O取代；

分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是C_1-6烷基、C_3-6杂环烷基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基。在一些实施例中，R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6环烷基。在一些实施例中，R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的取代基取代。在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的取代基取代的5元杂芳基。在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自C_1-6烷基和C_3-6环烷基的取代基取代的6元杂芳基。

在一些实施例中，R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基被C_3-6环烷基取代；其中所述C_3-6环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R⁴是被C_3-6环烷基取代的5元杂芳基；其中所述C_3-6环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R⁴是被C_3-6环烷基取代的6元杂芳基；其中所述C_3-6环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基被C_1-6卤代烷基取代。在一些实施例中，R⁴是被C_1-6卤代烷基取代的5元杂芳基。在一些实施例中，R⁴是被C_1-6卤代烷基取代的6元杂芳基。在一些实施例中，R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基被C_1-6烷氧基取代。在一些实施例中，R⁴是被C_1-6烷氧基取代的5元杂芳基。在一些实施例中，R⁴是被C_1-6烷氧基取代的6元杂芳基。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的嘧啶基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的哒嗪基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的三唑基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的噁二唑基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(C_1-3烷基)O(C_1-3烷基)、-CN、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和C_3-6杂环烷基；其中分段(2)的所述C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基任选地被OH取代；并且其中分段(2)的所述C_3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和-C(＝O)O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，R⁴是甲基、四氢呋喃-3-基、

在一些实施例中，R⁴是甲基、四氢呋喃-3-基、或

在一些实施例中，R⁴是甲基、四氢呋喃-3-基、

在一些实施例中，R⁴是

在一些实施例中，R⁴是选自以下所示的那些的取代基：

在一些实施例中，R⁴被包括一个或多个氘的C_1-3烷基取代。在一些实施例中，R⁴被1个至3个选自以下的取代基取代-CD₃、-CHD₂和-CH₂D。

在一些实施例中，R⁴选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R⁵是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、任选地经取代的OCH₂-(C_3-6环烷基)或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R⁵是-OR。在一些实施例中，R⁵是-NR₂。在一些实施例中，R⁵是-C(＝O)R。在一些实施例中，R⁵是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R⁵是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R⁵是-SO₂R。在一些实施例中，R⁵是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R⁵是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的OCH₂-(C_3-6环烷基)。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的5元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R⁵是选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R⁵任选地被独立地是以下的1个至3个基团取代：卤素；-(CH₂)_0- ₆R^o；-(CH₂)_0-6OR^o；-O(CH₂)_0-6R^o、-O-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-6SR^o；-(CH₂)_0-6Ph，所述Ph可以被R^o取代；-(CH₂)_0-46O(CH₂)_0-1Ph，所述Ph可以被R^o取代；-CH＝CHPh，所述Ph可以被R^o取代；-(CH₂)_0-6O(CH₂)_0-1-吡啶基，所述吡啶基可以被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-6N(R^o)₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)SR^o；-(CH₂)_0-6C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-6OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-6SR^o、-(CH₂)_0-6SC(O)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o、-(CH₂)_0-6OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-6SSR^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-6OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-6S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-P(O)(OR^o)₂；-OP(O)(R^o)OR^o；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可以如本文其它地方所定义的那样被取代，并且独立地是氢、C_1-6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5元至6元杂芳基环)或3元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，或者尽管有上述定义，两个独立出现的R^o与其中间原子一起形成3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环(具有0个至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁵任选地被一个或多个-SF₅基团取代。

在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6脂肪族、-OR^o，或C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵任选地被1个至3个卤素取代的苯基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的5元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环：卤素、C_1-6脂肪族、-OR^o，或C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的C_5-8三环烷基环：卤素、C_1-6脂肪族、-OR^o，或C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子)：卤素、C_1-6脂肪族、-OR^o或C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至3个卤素取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

如上文式I总体上定义的，R⁵是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基和-OCH₂-(C_3-6环烷基)进一步被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷氧基。

在一些实施例中，R⁵是C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

其中所述C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基和6元杂芳基进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，并且

其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基和-OCH₂-(C_3-6环烷基)进一步被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。

在一些实施例中，R⁵是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的C_3-6环烷基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的C_5-8螺烷基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的C_5-8三环烷基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的环戊-1-烯-1-基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的环己-1-烯-1-基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的6元杂芳基：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁵是被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的氮杂环丙烷-1-基：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。在一些实施例中，R⁵是被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的吡咯烷-1-基：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。在一些实施例中，R⁵是被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的氮杂双环[3.1.0]己-3-基：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。在一些实施例中，R⁵是被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的哌啶-1-基：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。在一些实施例中，R⁵是被1个至4个独立地选自以下的取代基取代的-OCH₂-(C_3-6环烷基)：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基。

在一些实施例中，R⁵是-CH₂CH₂CF₃、任选地经取代的C_3-6环烷基、任选地经取代的螺[3.3]庚基、任选地经取代的螺[5.2]辛基、任选地经取代的任选地经取代的环戊-1-烯-1-基、任选地经取代的环己-1-烯-1-基、任选地经取代的苯基、任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的氮杂环丙烷-1-基、任选地经取代的吡咯烷-1-基、任选地经取代的氮杂双环[3.1.0]己-3-基、任选地经取代的哌啶-1-基或任选地经取代的-OCH₂-(C_3-4环烷基)。在一些实施例中，R⁵是-CH₂CH₂CF₃。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的C_3-6环烷基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的螺[3.3]庚基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的螺[5.2]辛基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的环戊-1-烯-1-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的环己-1-烯-1-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的氮杂环丙烷-1-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的吡咯烷-1-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的氮杂双环[3.1.0]己-3-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的哌啶-1-基。在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的OCH₂-(C_3-4环烷基)。

在一些实施例中，R⁵是选自以下所示的那些的取代基：

在一些实施例中，R⁵是-CH₂CH₂CF₃、

在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是-CH₂CH₂CF₃、

在一些实施例中，R⁵是在一些实施例中，R⁵是在一些实施例中，R⁵是在一些实施例中，R⁵是在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的C_3-6环烷基、任选地经取代的螺[3.3]庚基、任选地经取代的螺[5.2]辛基或任选地经取代的

在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的环戊-1-烯-1-基或任选地经取代的环己-1-烯-1-基。在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是经取代的氮杂环丙烷-1-基、经取代的吡咯烷-1-基、经取代的氮杂双环[3.1.0]己-3-基或经取代的哌啶-1-基。在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵是

在一些实施例中，R⁵选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R⁶和R⁷各自独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；或R⁶和R⁷与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R⁶是卤素。在一些实施例中，R⁶是-OR。在一些实施例中，R⁶是-NR₂。在一些实施例中，R⁶是-C(＝O)R。在一些实施例中，R⁶是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R⁶是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R⁶是-SO₂R。在一些实施例中，R⁶是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R⁶是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁶是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R⁷是卤素。在一些实施例中，R⁷是-OR。在一些实施例中，R⁷是-NR₂。在一些实施例中，R⁷是-C(＝O)R。在一些实施例中，R⁷是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R⁷是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R⁷是-SO₂R。在一些实施例中，R⁷是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R⁷是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R⁷是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁷是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R⁶是氢。在一些实施例中，R⁶是甲基。在一些实施例中，R⁶是Cl。在一些实施例中，R⁶是C_1-3卤代烷基。在一些实施例中，R⁶是3元至8元饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶是氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R⁶是任选地经取代的乙基。在一些实施例中，R⁶是甲氧基。在一些实施例中，R⁶是-CH₂F。在一些实施例中，R⁶是-OCH₂F。在一些实施例中，R⁶是-CD₃。

在一些实施例中，R⁷是氢。在一些实施例中，R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁷是Cl。在一些实施例中，R⁷是-CD₃。

在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R⁶和R⁷与其中间原子一起形成任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

如上文式I中总体上所定义的，R⁶是H、卤素或C_1-3烷基。在一些实施例中，R⁶是H、氯或甲基。在一些实施例中，R⁶是H或甲基。在一些实施例中，R⁶是H。在一些实施例中，R⁶是甲基。在一些实施例中，R⁶选自下表A中所描绘的那些。

如上文式I中总体上所定义的，R⁷是H、卤素或C_1-3烷基。在一些实施例中，R⁷为H、甲基或乙基。在一些实施例中，R⁷是H。在一些实施例中，R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁷为乙基。在一些实施例中，R⁷选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R⁶是H或甲基并且R⁷是H或甲基。在一些实施例中，R⁶是H或甲基并且R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁶是H并且R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁶是甲基并且R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁶是Cl并且R⁷是甲基。在一些实施例中，R⁶是H并且R⁷是乙基。

如上文总体上所定义的，R⁹是H或C_1-5烷基。在一些实施例中，R⁹是H、甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R⁹是甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，R⁹是甲基。在一些实施例中，R⁹是乙基。在一些实施例中，R⁹是异丙基。在一些实施例中，R⁹选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，环B是

如上文所定义的，L是键或任选地经取代的直链或支链C_1-6亚烷基。在一些实施例中，L是键。在一些实施例中，L是任选地经取代的直链或支链C_1-6亚烷基。在一些实施例中，L是任选地经取代的乙烯。在一些实施例中，L是任选地经取代的亚甲基。

如上文总体上所定义的，X¹⁰是CH、N或CR¹⁰。在一些实施例中，X¹⁰是CH。在一些实施例中，X¹⁰是N。在一些实施例中，X¹⁰是CR¹⁰。

如上文总体上所定义的，X¹¹是CH、N或CR¹¹。在一些实施例中，X¹¹是CH。在一些实施例中，X¹¹是N。在一些实施例中，X¹¹是CR¹¹。

在一些实施例中，X¹⁰是N并且X¹¹是CH。在一些实施例中，X¹⁰是N并且X¹¹是CR¹¹。在一些实施例中，X¹⁰是CH并且X¹¹是N。在一些实施例中，X¹⁰是CR¹⁰并且X¹¹是N。在一些实施例中，X¹⁰是CH并且X¹¹是CH。在一些实施例中，X¹⁰是CH并且X¹¹是CR¹¹。在一些实施例中，X¹⁰是CR¹⁰并且X¹¹是CH。

如上文总体上所定义的，R²²是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R²²是氢。在一些实施例中，R²²是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R²²是卤素。在一些实施例中，R²²是-OR。在一些实施例中，R²²是-CN。在一些实施例中，R²²是-NR₂。在一些实施例中，R²²是-C(＝O)R。在一些实施例中，R²²是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R²²是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R²²是-SO₂R。在一些实施例中，R²²是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R²²是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R²²是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R²²是-CD₃。在一些实施例中，R²²选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，m是0、1或2。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；或R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁰是-OR。在一些实施例中，R¹⁰是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁰是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁰是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁰是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R⁵是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁰是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁰是卤素。在一些实施例中，R¹⁰是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁰是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R¹⁰是-OCF₃。在一些实施例中，R¹⁰为环丙基。在一些实施例中，R¹⁰是环丁基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的吡唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的嘧啶基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的哒嗪基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的咪唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的三唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的噁唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的噻唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的噁二唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的噻二唑基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的哌啶基。在一些实施例中，R¹⁰是任选地经取代的哌嗪基。在一些实施例中，R¹⁰选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹¹是-OR。在一些实施例中，R¹¹是-NR₂。在一些实施例中，R¹¹是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹¹是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹¹是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹¹是-SO₂R。在一些实施例中，R¹¹是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹¹是卤素。在一些实施例中，R¹¹是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹¹是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R¹¹是-OCF₃。在一些实施例中，R¹¹为环丙基。在一些实施例中，R¹¹是环丁基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的吡唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的嘧啶基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的哒嗪基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的咪唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的三唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的噁唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的噻唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的噁二唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的噻二唑基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的哌啶基。在一些实施例中，R¹¹是任选地经取代的哌嗪基。在一些实施例中，R¹¹选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹独立地是选自氢和下文所示的那些的取代基：

在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接碳环。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的6元至12元饱和或部分不饱和桥接杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

在一些实施例中，R¹⁰和R¹¹与其中间原子一起形成二氧杂戊环。

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是

如上文总体上所定义的，X¹²是N、CH或CR¹²。在一些实施例中，X¹²是N。在一些实施例中，X¹²是CH。在一些实施例中，X¹²是CCH₃。在一些实施例中，X¹²是COH。在一些实施例中，X¹²是CF。在一些实施例中，X¹²是CR¹²。在一些实施例中，在一些实施例中，X¹²选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X¹³是O、NR¹³、C(R¹³)₂、CHR¹³、SO₂或C＝O。在一些实施例中，X¹³是O。在一些实施例中，X¹³是NR¹³。在一些实施例中，X¹³是C(R¹³)₂。在一些实施例中，X¹³是CHR¹³。在一些实施例中，X¹³是CH₂。在一些实施例中，X¹³是SO₂。在一些实施例中，X¹³是C＝O。在一些实施例中，X¹³选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X¹⁴是O、NR¹⁴、C(R¹⁴)₂、CHR¹⁴、SO₂或C＝O。在一些实施例中，X¹⁴是O。在一些实施例中，X¹⁴是NR¹⁴。在一些实施例中，X¹⁴是C(R¹⁴)₂。在一些实施例中，X¹⁴是CHR¹⁴。在一些实施例中，X¹⁴是CH₂。在一些实施例中，X¹⁴是SO₂。在一些实施例中，X¹⁴是C＝O。在一些实施例中，X¹⁴选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X¹⁵是O、NR¹⁵、C(R¹⁵)₂、CHR¹⁵、SO₂或C＝O。在一些实施例中，X¹⁵是O。在一些实施例中，X¹⁵是NR¹⁵。在一些实施例中，X¹⁵是C(R¹⁵)₂。在一些实施例中，X¹⁵是CHR¹⁵。在一些实施例中，X¹⁵是SO₂。在一些实施例中，X¹⁵是C＝O。在一些实施例中，X¹⁵是CH₂、CF₂或O。在一些实施例中，X¹⁵是CH₂。在一些实施例中，X¹⁵是NR¹⁰或O。在一些实施例中，X¹⁵是NMe、NH或O。在一些实施例中，X¹⁵选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X¹⁶是O、NR¹⁶、C(R¹⁶)₂、CHR¹⁶、SO₂或C＝O。在一些实施例中，X¹⁶是O。在一些实施例中，X¹⁶是NR¹⁶。在一些实施例中，X¹⁶是C(R¹⁶)₂。在一些实施例中，X¹⁶是CHR¹⁶。在一些实施例中，X¹⁶是SO₂。在一些实施例中，X¹⁶是C＝O。在一些实施例中，X¹⁶是CH₂。在一些实施例中，X¹⁶选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，X¹⁷是直接键、O、NR¹⁷、C(R¹⁷)₂、CHR¹⁷、-CH₂CH₂-、-OCH₂-、SO₂或C＝O。在一些实施例中，X¹⁷是O。在一些实施例中，X¹⁷是NR¹⁷。在一些实施例中，X¹⁷是C(R¹⁷)₂。在一些实施例中，X¹⁷是CHR¹⁷。在一些实施例中，X¹⁷是SO₂。在一些实施例中，X¹⁷是C＝O。在一些实施例中，X¹⁷是-CH₂CH₂-。在一些实施例中，X¹⁷是-OCH₂-。在一些实施例中，X¹⁷是CH₂。在一些实施例中，X¹⁷是直接键。在一些实施例中，X¹⁷选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，当X¹²、X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶或X¹⁷中的任一个是N、O或SO₂时，则环B中的相邻位置都不是N、O或SO₂。

在一些实施例中，当X¹³、X¹⁴、X¹⁵、X¹⁶或X¹⁷中的任一个是C＝O时，则环B中的相邻位置都不是C＝O或SO₂。

如上文总体上所定义的，R¹²是任选地经取代的脂肪族基团、卤素、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹²是任选地经取代的脂肪族基团。在一些实施例中，R¹²是卤素。在一些实施例中，R¹²是-OR。在一些实施例中，R¹²是-NR₂。在一些实施例中，R¹²是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹²是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹²是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹²是-SO₂R。在一些实施例中，R¹²是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹²是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹²是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹²是甲基。在一些实施例中，R¹²是OH。在一些实施例中，R¹²是F。在一些实施例中，R¹²选自下表A中所描绘的那些。

如上文总体上所定义的，R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的每一个独立地选自氢、任选地经取代的C_1-6脂肪族基团、-OR、-CN、-NR₂、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR₂、-SO₂R、-SO₂NR₂、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代；或R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中的任两个与其中间原子一起形成选自以下的环状基团：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环、苯基、8元至10元双环芳香族碳环、3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)、5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)和8元10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其中所述环状基团任选地被取代。

在一些实施例中，R¹³是氢。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹³-OR。在一些实施例中，R¹³是-NR₂。在一些实施例中，R¹³是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹³是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹³是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹³是-SO₂R。在一些实施例中，R¹³是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹³是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹³是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹³是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹³是甲基。在一些实施例中，R¹³是-OH。在一些实施例中，R¹³是F。在一些实施例中，R¹³是甲氧基。在一些实施例中，R¹³是-CH₂OH。在一些实施例中，其中X¹³是C(R¹³)₂，每个R¹³独立地选自上述取代基中的任一个。在一些实施例中，其中X¹³是C(R¹³)₂，两个R¹³是相同的。在一些实施例中，R¹³选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁴是氢。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁴-OR。在一些实施例中，R¹⁴是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁴是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁴是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁴是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁴是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁴是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁴是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁴是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的吡唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的嘧啶基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的哒嗪基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的咪唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的三唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的噁唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的噻唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的噁二唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的噻二唑基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的氧杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的氮杂环丁烷基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的哌啶基。在一些实施例中，R¹⁴是任选地经取代的哌嗪基。在一些实施例中，R¹⁴是甲基。在一些实施例中，R¹⁴是-OH。在一些实施例中，R¹⁴是F。在一些实施例中，R¹⁴是甲氧基。在一些实施例中，R¹⁴是-CH₂OH。在一些实施例中，其中X¹⁴是C(R¹⁴)₂，每个R¹⁴独立地选自上述取代基中的任一个。在一些实施例中，其中X¹⁴是C(R¹⁴)₂，两个R¹⁴是相同的。在一些实施例中，R¹⁴选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁴被任选地经取代的3元至6元饱和或部分不饱和单环碳环取代。在一些实施例中，R¹⁴被任选地经取代的5元至8元饱和或部分不饱和双环碳环取代。在一些实施例中，R¹⁴被任选地经取代的3元至6元饱和或部分不饱和单环杂环取代。在一些实施例中，R¹⁴被任选地经取代的C_1-6脂肪族基团取代。在一些实施例中，R¹⁴被甲基取代。在一些实施例中，R¹⁴被-CD₃基团取代。在一些实施例中，R¹⁴被甲氧基取代。在一些实施例中，R¹⁴被环丙基取代。在一些实施例中，R¹⁴被任选地经取代的取代。

在一些实施例中，R¹⁴是-OR，其中R是任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是-NHR，其中R是任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是-N(CH₃)，其中R是任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是-C(＝O)N(CH₃)R，其中R是任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁴是-C(＝O)NHR，其中R是任选地经取代的5元至6元杂芳基环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。

在一些实施例中，R¹⁴是选自以下所示的那些的取代基：

在一些实施例中，R¹⁴是甲基、四氢呋喃-3-基、

在一些实施例中，R¹⁴是

在一些实施例中，R¹⁵是氢。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁵-OR。在一些实施例中，R¹⁵是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁵是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁵是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁵是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁵是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁵是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁵是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁵是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁵是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁵是甲基。在一些实施例中，R¹⁵是-OH。在一些实施例中，R¹⁵是F。在一些实施例中，R¹⁵是甲氧基。在一些实施例中，R¹⁵是-CH₂OH。在一些实施例中，其中X¹⁵是C(R¹⁵)₂，每个R¹⁵独立地选自上述取代基中的任一个。在一些实施例中，其中X¹⁵是C(R¹⁵)₂，两个R¹⁵是相同的。在一些实施例中，R¹⁵选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁶是氢。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁶-OR。在一些实施例中，R¹⁶是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁶是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁶是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁶是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁶是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁶是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁶是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁶是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁶是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁶是甲基。在一些实施例中，R¹⁶是-OH。在一些实施例中，R¹⁶是F。在一些实施例中，R¹⁶是甲氧基。在一些实施例中，R¹⁶是-CH₂OH。在一些实施例中，其中X¹⁶是C(R¹⁶)₂，每个R¹⁶独立地选自上述取代基中的任一个。在一些实施例中，其中X¹⁶是C(R¹⁶)₂，两个R¹⁶是相同的。在一些实施例中，R¹⁶选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，R¹⁷是氢。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的C_1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R¹⁷-OR。在一些实施例中，R¹⁷是-NR₂。在一些实施例中，R¹⁷是-C(＝O)R。在一些实施例中，R¹⁷是-C(＝O)OR。在一些实施例中，R¹⁷是-C(＝O)NR₂。在一些实施例中，R¹⁷是-SO₂R。在一些实施例中，R¹⁷是-SO₂NR₂。在一些实施例中，R¹⁷是C_1-6卤代烷基。在一些实施例中，R¹⁷是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的8元至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环(具有1个至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的7元至12元饱和或部分不饱和双环杂环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的5元至6元单环杂芳香族环(具有1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁷是任选地经取代的8元至10元双环杂芳香族环(具有1个至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。在一些实施例中，R¹⁷是甲基。在一些实施例中，R¹⁷是-OH。在一些实施例中，R¹⁷是F。在一些实施例中，R¹⁷是甲氧基。在一些实施例中，R¹⁷是-CH₂OH。在一些实施例中，其中X¹⁷是C(R¹⁷)₂，每个R¹⁷独立地选自上述取代基中的任一个。在一些实施例中，其中X¹⁷是C(R¹⁷)₂，两个R¹⁷是相同的。在一些实施例中，R¹⁷选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施例中，环B是选自以下所示的那些的取代基：

在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是

在一些实施例中，R²是H或甲基；R⁴是R⁵是R⁶是H或甲基并且R⁷是甲基。

在一些实施例中，R²是H或甲基；R⁴是R⁵是 R⁶是H或甲基并且R⁷是甲基。

在一些实施例中，R²是H或甲基；R⁴是R⁵是并且R⁹是甲基、乙基或异丙基。

在一些实施例中，化合物的至少一个氢原子是氘原子。在一些实施例中，化合物的至少一个C₁-C₆烷基被至少一个氘原子取代。在一些实施例中，R⁶是-CD₃。在一些实施例中，R⁷是-CD₃。在一些实施例中，R⁶和R⁷两者都是-CD₃。在一些实施例中，R⁶和R⁷各自独立地选自H、D、-CH₃、-CD₃、-CHD₂和-CH₂D。在一些实施例中，R⁶和R⁷各自独立地选自-CH₃、-CD₃、-CHD₂和-CH₂D。在一些实施例中，R²是氘。在一些实施例中，与和R²相同的碳连接的氢原子是氘。在一些实施例中，R⁴被包括一个或多个氘的C_1-3烷基取代。在一些实施例中，R⁴被1个至3个选自以下的取代基取代-CD₃、-CHD₂和-CH₂D。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基和-OCH₂-(C_3-6环烷基)进一步被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基；

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁴是并且R²是H时，R⁵不是并且

当R⁴是并且R²是H时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是5元杂芳基或6元杂芳基；其中所述5元杂芳基或6元杂芳基任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6环烷基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁴是时，R⁵不是并且

当R⁴是时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R⁴是时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

在一些实施例中，所述化合物是式Va化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁶是Me，并且R²是H时，R⁵不是并且

当R²和R⁶两者都是H时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R²是H时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R²是H时，R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me

条件是R⁵不是

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式VIIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

在一些实施例中，所述化合物是式IVb化合物

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me；

条件是当R²是H时，R⁵不是

下表A中列出了本发明的示例性化合物。在一些实施例中，所述化合物是表A中所示的化合物或其药学上可接受的盐。

表A.示例性化合物

在一些实施例中，本发明的示例性化合物在下表A-2中示出。在一些实施例中，所述化合物是表A-2中所示的化合物或其药学上可接受的盐。

表A-2.示例性化合物

上述内容仅概括了本公开的某些方面，并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制本公开。

调配物和施用途径

虽然可以在所述用途中单独施用本文公开的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分提供于药物组合物中。因此，在一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文公开的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(诸如稀释剂、载剂、佐剂等)，以及，如果需要，其它活性成分的组合。参见例如，《雷明顿：药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第I卷和第II卷,第二十二版,Loyd V.Allen Jr.编辑,宾夕法尼亚州费城的药学出版社(Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press),2012；《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷),Liberman等人,编辑,纽约州纽约的马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,New York,NY),1992；《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(第3版),ArthurH.Kibbe编辑,华盛顿的美国制药协会(American Pharmaceutical Association,Washington),2000；《药物调配：剂型的科学和技术(药物发现)(PharmaceuticalFormulation:The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery))》,第一版,GD Tovey编辑,皇家化学学会(Royal Society of Chemistry),2018。在一个实施例中，药物组合物包括治疗有效量的本文公开的化合物。

本文公开的一种或多种化合物可以通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式和以对预期治疗有效的剂量施用。例如，本文提供的化合物和组合物可以在含有常规的药学上可接受的赋形剂的剂量单位调配物中，口服、粘膜、局部、经皮、直肠、肺部、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌肉内、胸骨内、阴道或通过输注技术施用。

药物组合物可以是例如片剂、咀嚼片剂、小片剂、小胶囊剂、丸剂、珠粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、锭剂、贴剂、霜剂、凝胶剂、小囊袋剂、微针阵列剂、糖浆剂、调味糖浆剂、果汁剂、滴剂、注射用溶液剂、乳剂、微乳剂、软膏剂、气雾剂、水性混悬剂或油性混悬剂形式。药物组合物通常以含有特定量活性成分的剂量单位形式制备。

一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明提供了本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或包括所述化合物或所述互变异构体或所述盐的药物组合物，用于用作药物。

药学上可接受的组合物

根据一些实施例，本公开提供了一种组合物，所述组合物包括本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地激活生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施例中，本公开的组合物中的化合物的量使得它对可测量地激活生物学样品或患者中的TREM2蛋白或其突变体有效。在某些实施例中，本公开的组合物被调配用于施用于需要这种组合物的患者。在一些实施例中，本公开的组合物被调配用于口服施用于患者。

本公开的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、经颊、阴道或通过移植的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹腔内或静脉内施用。本公开的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术、使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中例如作为1,3-丁二醇中的溶液的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配目的，还可以使用其它常用的表面活性剂如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂或通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂。

本公开的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于呈胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，对于直肠施用，本公开的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些栓剂，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本公开的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接近的区域或器官时，包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部调配物。

对于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂调配物(参见上文)或以合适的灌肠剂调配物实现。还可以使用局部透皮贴剂。

对于局部施涂，提供的药学上可接受的组合物可以在含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的适当软膏中调配。用于局部施用本公开的化合物的载剂包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，提供的药学上可接受的组合物可以在含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗液或乳膏中调配。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

对于眼科使用，提供的药学上可接受的组合物可以调配为等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液(具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂)。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物在如凡士林等软膏中调配。

本公开的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或通过吸入施用。此类组合物根据药物调配物领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

更优选地，本公开的药学上可接受的组合物被调配成用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。

可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将根据被治疗的主体、特定的施用方式而有所不同。优选地，所提供的组合物应当调配为使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01至100mg/kg体重/天之间的剂量的化合物。

还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本公开的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。

使用方法

如本文所讨论(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应当被理解为包含前述物质中的任一者的所有立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或者前述物质中的任一者的溶剂化物。因此，本公开中提供的方法和用途的范围应当被理解为另外涵盖采用所有这些形式的方法和用途。

除可用于人类治疗之外，本文提供的化合物还可以用于伴侣动物、外来动物和农场动物，包含哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。例如，可以用本文提供的化合物治疗包含马、狗和猫在内的动物。

不希望受任何特定理论的束缚，应注意以下内容：TREM2与若干髓样细胞过程相关，包含吞噬作用、增殖、存活和炎症细胞因子产生的调节。Ulrich和Holtzman 2016。在过去几年中，TREM2与若干疾病相关。例如，TREM2和DAP12二者的突变与常染色体隐性遗传病那须-哈科拉病相关，所述那须-哈科拉病的特征在于骨囊肿、肌肉萎缩和脱髓鞘表型。Guerreiro等人,2013。最近，TREM2基因的变体与阿尔茨海默氏病(AD)和其它形式的痴呆(包含额颞叶痴呆)的风险增加相关。Jonsson等人,2013，Guerreiro,Lohmann等人,2013和Jay,Miller等人,2015。具体地，R47H变体已经在全基因组研究中被鉴定为与迟发性AD的风险增加相关，总调整优势率(针对所有年龄的群体)为2.3，仅次于ApoE与阿尔茨海默氏病的强遗传关联性。R47H突变位于TREM2蛋白的胞外Ig V-set结构域上，已经显示出影响凋亡细胞和Aβ的脂质结合和摄取(Wang等人,2015；Yeh等人,2016)，这暗示与疾病相关的功能丧失。进一步，在存在和不存在R47H突变的AD患者脑的死后比较支持突变携带者的新的小神经胶质细胞屏障功能丧失，R47H携带者小神经胶质细胞推定显示出压缩斑块的能力降低并且限制斑块传播。Yuan等人,2016。已经在朊病毒病、多发性硬化症和中风的动物模型中报告了小神经胶质细胞增生的损伤，这表明TREM2可以在支持响应于中枢神经系统的病理或损伤的小神经胶质细胞增生方面发挥重要作用。Ulrich和Holtzman 2016。另外，已经显示TREM2的敲低在体外会加重a-syn诱导的炎症反应，并且加剧体内响应于AAV-SYN的多巴胺能神经元损失(帕金森氏病模型)，这表明受损的小神经胶质细胞TREM2信号传导通过调节小神经胶质细胞激活状态来加剧神经退化。Guo等人,2019。许多动物模型还表明，Toll样受体(TLR)信号传导通过巨噬细胞进行的促炎性细胞因子的持续表达在类风湿性关节炎(RA)的发病机理方面发挥重要作用。通过TREM2/DAP12的信号传导通过减少MAPK(Erk1/2)激活来抑制TLR应答，这表明TREM2激活可以作为TLR驱动的RA发病机理的负调节因子。Huang和Pope 2009。

鉴于表明TREM2活性的缺陷影响巨噬细胞和小神经胶质细胞功能的数据，本文公开的化合物特别适用于障碍，诸如上文和随后的实施例所述的那些障碍以及更普遍的神经退行性病症。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防与人TREM2的功能丧失相关的病状的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防与人TREM2的功能丧失相关的病状的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与人TREM2的功能丧失相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

CSF1R

CSF1R是主要针对细胞因子集落刺激因子1(CSF-1)的细胞表面受体，直到最近才被称为巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，它调节单个核吞噬细胞包含中枢神经系统的小神经胶质细胞的存活、增殖、分化和功能。CSF1R由高度糖基化的胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。CSF-1与CSF1R的结合导致受体同源二聚体的形成和随后的胞质结构域中的若干酪氨酸残基，特别是Syk的自磷酸化。在脑中，CSF1R主要在小神经胶质细胞中表达。已经发现，CSF1R+/-患者中的小神经胶质细胞已经被剔除，并且显示出细胞凋亡增加(Oosterhof等人,2018)。

本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有CSF1R突变的细胞中的小神经胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,《EMBO分子医学(EMBO Mol Med.)》,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,《实验医学杂志》；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动作用可以补偿由其配体的浓度降低导致的CSF1R信号传导的缺陷。在淀粉样蛋白病理学的5xFAD鼠科动物阿尔茨海默氏病模型中，几乎完全消除野生型动物脑中的小神经胶质细胞的CSF1R抑制剂的剂量显示，存活的小神经胶质细胞聚集在淀粉样蛋白斑块周围(Spangenberg等人,《自然通讯(Nature Communications)》2019)。过去已经证明，斑块淀粉样蛋白是TREM2的配体，并且已经表明，小神经胶质细胞与淀粉样蛋白的接合依赖于TREM2(Condello等人,《自然通讯》,2015)。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在CSF1R抑制剂的情况下TREM2的激活挽救了小神经胶质细胞，并且在由于CSF1R突变而遭受小神经胶质细胞丧失的患者中也观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

迄今为止，此前研究未表明，在CSF1R激酶结构域的突变，而不是CSF1R抑制剂的存在或CSF1R配体的缺陷降低CSF1R活性的情况下，TREM2激动剂可以挽救细胞中的小神经胶质细胞的丧失。此外，此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于CSF1R突变而导致的小神经胶质细胞的丧失可以用于治疗由CSF1R突变导致和/或与所述突变相关的疾病或病症。

成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)，此前被认为是遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)或色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)，是常染色体显性中枢神经系统遗传病，患有该疾病的患者的行为、认知和运动功能变化以可变的形式表现出来。ALSP的特征在于通过磁共振成像可见的斑片状脑白质异常。然而，临床症状和MRI变化不是ALSP特有的，在其它神经系统疾病中也很常见，包含那须-哈科拉病(NHD)和AD，这使得ALSP的诊断和治疗非常困难。

最近研究发现，ALSP是一种孟德尔遗传病，其中患者在CSF1R的激酶结构域中携带杂合的功能丧失突变，这表明巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)/CSF1R轴上的信号传导水平降低(Rademakers等人,《自然遗传学》2012；Konno等人,《神经病学(Neurology)》2018)。一方面，本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2途径的激活可以挽救CSF1R+/-ALSP患者中的小神经胶质细胞的丧失，防止小神经胶质细胞凋亡，从而治疗ALSP病症。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防与集落刺激因子1受体(CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体/M-CSFR，或分化簇115/CD115)的功能障碍相关的病状的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小神经胶质细胞缺失或脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防与CSF1R的功能障碍相关的病状的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小神经胶质细胞缺失或脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与CSF1R的功能障碍相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施例中，基于诊断选择受试者进行治疗，所述诊断包含CSF1R基因中存在影响CSF1R的功能的突变。在一些实施例中，CSF1R基因中的突变是导致CSF1R活性降低或CSF1R活性停止的突变。在一些实施例中，疾病或病症是由杂合的CSF1R突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由纯合的CSF1R突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由csf1r基因中的剪接突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由csf1r基因中的错义突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R的催化激酶结构域中的突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R的免疫球蛋白结构域中的突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R的胞外结构域中的突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或病症。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R活性的减少或停止导致的疾病或病症。在疾病或病症中发生改变的CSF1R相关活性包含但不限于：小神经胶质细胞功能减少或丧失；小神经胶质细胞凋亡增加；Src信号传导减少；Syk信号传导减少；小神经胶质细胞增殖减少；小神经胶质细胞对细胞碎片的反应减少；吞噬作用减少；以及响应于刺激的细胞因子的释放减少。在一些实施例中，疾病或病症是由CSF1R中的功能丧失突变导致的。在一些实施例中，功能丧失突变导致CSF1R功能的完全停止。在一些实施例中，功能丧失突变导致CSF1R功能的部分丧失，或CSF1R活性的减少。

另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(ALSP)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(HDLS)、色素性正染色性脑白质营养不良(POLD)、儿童发病的白质脑病、先天性小神经胶质细胞缺失或脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施例中，所述方法治疗或预防ALSP，所述ALSP是HDLS和POLD二者的涵盖性和替代性名称。在一些实施例中，疾病或病症是CSF1R中的纯合突变。在一些实施例中，所述方法治疗或预防儿童发病的白质脑病。在一些实施例中，所述方法治疗或预防先天性小神经胶质细胞缺失。在一些实施例中，所述方法治疗或预防脑异常神经退化和骨硬化(BANDDOS)。

在又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防那须-哈科拉病、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、朊病毒病、中风、骨质疏松症、骨硬化病、骨质硬化症、骨骼发育不良、骨发育不全、派尔病(Pyledisease)、伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑常染色体显性动脉病、伴有皮质下梗色和白质脑病的脑常染色体隐性动脉病、脑视网膜血管病或异染性脑白质营养不良的方法，其中上述疾病或病症中的任一者存在于表现出CSF1R功能障碍或在影响CSF1R的功能的基因中具有突变的患者中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

ABCD1

ABCD1基因提供了产生肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的指令。ABCD1(ALDP)标绘于Xq28。ABCD1是ATP结合盒(ABC)转运体超家族的成员。该超家族含有可以将多种底物易位到胞外和胞内膜上的膜蛋白，包含代谢产物、脂质和甾醇以及药物。ALDP定位于称为过氧化物酶体的细胞结构的膜中。过氧化物酶体是细胞内处理很多类型分子的小囊。ALDP将一组称为极长链脂肪酸(VLCFA)的脂肪带入过氧化物酶体，在该处使它们分解。由于ABCD1在小神经胶质细胞中高表达，因此小神经胶质细胞功能障碍及其与其它细胞类型的密切相互作用可以积极参与神经退行性过程(Gong等人,《神经病学年鉴(Annals of Neurology.)》2017；82(5):813-827.)。研究已经表明，严重小神经胶质细胞丧失和损伤是具有携带ABCD1突变的X连锁ALD的脑形式(cALD)患者的早期特征(Bergner等人,《神经胶质(Glia.)》2019；67:1196-1209)。研究还表明，ABCD1缺陷导致髓样谱系细胞的可塑性受损，这反映在抗炎应答的不完全建立上，因此可能有助于脑肾上腺脑白质营养不良中的破坏性快速进行性脱髓鞘(Weinhor等人,《脑(BRAIN)》2018:141；2329-2342)。这些发现强调了小神经胶质细胞/单核细胞/巨噬细胞是预防或阻止X连锁肾上腺脑白质营养不良患者中的髓鞘破坏的关键治疗靶标。

本发明涉及以下出乎意料的发现，TREM2激动剂的施用可以挽救具有ABCD1基因突变的细胞中的小神经胶质细胞的丧失。此前的研究已经显示，当培养基中的M-CSF水平降低至5ng/mL时，TREM2激动剂抗体4D9以剂量依赖性方式增加ATP发光(细胞数量和活性的度量)(Schlepckow等人,《EMBO分子医学》,2020)，并且当M-CSF被从培养基中完全移除时，TREM2激动剂AL002c增加ATP发光(Wang等人,《实验医学杂志》；2020,217(9):e20200785)。这一发现表明，TREM2激动剂可以补偿ABCD1功能的缺陷，从而导致小神经胶质细胞的持续激活、增殖、趋化性，维持抗炎环境并且减少由ABCD1减少和VLCFA积聚导致的星形细胞增多。本发明涉及以下出乎意料的发现，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下TREM2的激活可以挽救小神经胶质细胞，并且在由于ABCD1突变而遭受小神经胶质细胞丧失的患者中也可以观察到这种作用。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

迄今为止，此前研究未表明，在存在ABCD1突变和VLCFA增加的情况下，TREM2激动作用可以挽救细胞中的小神经胶质细胞的丧失。此前的研究未教导或提出，通过TREM2激动作用逆转由于ABCD1突变而导致的小神经胶质细胞的丧失可以用于治疗由ABCD1突变导致和/或与所述突变相关的疾病或病症。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防与ATP结合盒转运蛋白1(ABCD1)的功能障碍相关的病状的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯病(Krabbe disease))、异染性脑白质营养不良(MLD)、伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)、白质消失性疾病(VWM)、亚历山大病(Alexander disease)、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏-马-图三氏病(X-linkedCharcot-Marie-Tooth disease，CMTX)的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防与ABCD1的功能障碍相关的病状的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)、白质消失性疾病(VWM)、亚历山大病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏-马-图三氏病(CMTX)的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

在又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与ABCD1的功能障碍相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施例中，基于诊断选择患者进行治疗，所述诊断包含ABCD1基因中存在影响ABCD1的功能的突变。在一些实施例中，ABCD1基因中的突变是导致ABCD1活性降低或ABCD1活性停止的突变。在一些实施例中，疾病或病症是由杂合的ABCD1突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由纯合的ABCD1突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1基因中的剪接突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1基因中的错义突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1活性的改变(例如增加、减少或停止)导致的疾病或病症。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1活性的减少或停止导致的疾病或病症。在疾病或病症中发生改变的ABCD1相关活性包含但不限于：脂肪酸和/或脂肪酰基CoA的过氧化物酶体输入和肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1中的功能丧失突变导致的。在一些实施例中，功能丧失突变导致ABCD1功能的完全停止。在一些实施例中，功能丧失突变导致ABCD1功能的部分丧失，或ABCD1活性的减少。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1中的纯合突变导致的。在一些实施例中，疾病或病症是神经退行性病症。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1功能障碍导致和/或与所述功能障碍相关的神经退行性病症。在一些实施例中，疾病或病症是免疫病症。在一些实施例中，疾病或病症是由ABCD1功能障碍导致和/或与其相关的免疫病症。

在又另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)、球状细胞脑白质营养不良(也称为克拉伯病)、异染性脑白质营养不良(MLD)、伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑常染色体显性动脉病(CADASIL)、白质消失性疾病(VWM)、亚历山大病、脆性X相关震颤共济失调综合征(FXTAS)、成人发病的常染色体显性脑白质营养不良(ADLD)和X连锁夏-马-图三氏病(CMTX)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施例中，前述疾病中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或具有影响ABCD1的功能的基因突变的患者中。在一些实施例中，所述方法治疗或预防X连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ALD)。在一些实施例中，X连锁ALD的脑形式(cALD)。在一些实施例中，所述方法治疗或预防艾迪生病(Addison disease)，其中已经发现患者在影响ABCD1功能的一个或多个ABCD1基因中具有突变。在一些实施例中，所述方法治疗或预防艾迪生病，其中患者在ABCD1中具有功能丧失突变。

在又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防那须-哈科拉病、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、格林-巴利综合征、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森氏病的方法，其中上述疾病或病症中的任一者存在于表现出ABCD1功能障碍或在影响ABCD1的功能的基因中具有突变的患者中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

自闭症谱系障碍

已经发现，TREM2缺陷小鼠表现出表示自闭症谱系障碍(ASD)的症状(Filipello等人,《免疫(Immunity)》,2018,48,979-991)。还发现，自噬Aatg7基因的小神经胶质细胞剔除导致突触修剪缺陷并且导致树突棘密度增加，以及表示ASD的社会相互作用和重复行为异常(Kim等人,《分子精神病学(Molecular Psychiatry)》,2017,22,1576-1584.)。另外的研究表明，在死后ASD脑中检测到的树突棘密度增加，可能是突触修剪缺陷导致的，导致回路低连接性和行为缺陷，并且是许多神经发育疾病的潜在来源(Tang等人,《神经元》,2014,83,1131-1143)。不旨在受任何特定理论的限制，这些发现表明，TREM2激活可以逆转小神经胶质细胞剔除，从而校正对神经发育疾病诸如ASD至关重要的突触修剪缺陷。本发明涉及以下出乎意料的发现，使用本发明的化合物进行的TREM2激活可以挽救患有ASD的受试者的小神经胶质细胞。在现有技术中，此前未教导或提出这一发现。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

在又另一方面，本发明提供了一种用于制备用于治疗自闭症或自闭症谱系障碍的药物的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。

在又另一方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的自闭症或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施例中，所述方法治疗自闭症。在一些实施例中，所述方法治疗阿斯伯格综合征(Aspergersyndrome)。

在一些实施例中，本公开提供了一种增加TREM2的活性的方法，所述方法包括使本公开的化合物或其药学上可接受的盐与TREM2接触。在一些实施例中，所述接触在体外发生。在一些实施例中，接触在体内发生。在一些实施例中，TREM2是人类TREM2。

组合疗法

根据要治疗的特定病状或疾病，通常为了治疗所述病症而施用的另外的治疗剂可以与本公开的化合物和组合物组合施用。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。

在某些实施例中，所提供组合或其组合物与另一种治疗剂组合施用。

在一些实施例中，本公开提供了一种治疗所公开疾病或病状的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及同时或依次共同施用有效量的一或多种另外的治疗剂，如本文所描述的治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含：共同施用一种另外的治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含：共同施用两种另外的治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物和一或多种另外的治疗剂的组合协同起作用。

可以与本公开的组合进行组合的药剂的实例包含但不限于：帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的治疗。

如本文所用，术语“组合(combination、combined)”和相关的术语是指根据本公开的治疗剂的同时或按顺序施用。例如，可以将本公开的组合与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者顺序地施用或者以单个单位剂型一起施用。

存在于本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。

一或多种其它治疗剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开的化合物或组合物分开施用。可替代地，一或多种其它治疗剂可以是单一剂型的与本公开的化合物一起混合在单一组合物中的一部分。如果以多剂量方案施用，则一或多种其它治疗剂和本公开的化合物或组合物可以同时、依次或在彼此间隔的一定时间段(例如在彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时之内)内施用。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本公开的化合物或组合物在间隔超过24小时内以多剂量方案的形式施用。

在一个实施例中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包括所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。治疗剂可以与所提供的化合物或其药学上可接受的盐一起施用，或者可以在所提供的化合物或其药学上可接受的盐的施用之前或之后施用。合适的治疗剂在下文中进一步详细描述。在某些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之前施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。在其它实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以在治疗剂之后施用长达5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时。

定义

提供以下定义以帮助理解本公开的范围。

除非另外指明，否则在说明书或权利要求中使用的所有表示成分的数量、反应条件等的数字都应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则在以下说明书和所附权利要求中示出的数值参数是近似值，这些近似值可以根据在它们各自的测试测量中存在的标准偏差而变化。

如本文所用，如果任何变量在化学式中出现多于一次，则它在每次出现时的定义独立于它在每隔一次出现时的定义。如果化学结构和化学名称有冲突，则以化学结构决定化合物的身份。

如本文所用，除非另外指明，否则应适用以下定义。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,《化学和物理手册(Handbookof Chemistry and Physics)》,第101版进行标识的。另外，有机化学的一般原理描述于“《有机化学(Organic Chemistry)》”,Thomas Sorrell,索萨利托大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito):2005，以及“《玛奇高等有机化学：反应、机制和结构(March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions Mechanisms and Structure)》”,第8版,编辑:Smith,M.B.,纽约的约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons,New York):2019中，所述文献的全部内容特此通过引用并入。

立体异构体

本公开的化合物可以含有例如双键、一个或多个不对称碳原子以及具有受阻旋转的键，所以，可以作为立体异构体，诸如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体存在。因此，除非立体化学得到具体鉴定，否则本公开的范围应被理解为涵盖所展示的化合物的所有可能的立体异构体，包含本文公开的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯形式(例如，几何纯、对映异构体纯、非对映异构体纯和阻转异构体纯)和立体异构体混合物(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体的混合物，或前述中的任一者的混合物)。

如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或短划线指示，那么所述结构或所述结构的部分应解释为涵盖其所有立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学用例如粗体或虚线指示，则结构或结构的一部分将被解释为仅涵盖所指示的立体异构体。例如，(1R)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷意味着涵盖(1R,2R)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷和(1R,2S)-1-甲基-2-(三氟甲基)环己烷。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。这不应与垂直于键的波浪线相混淆，所述波浪线表示基团与分子的其余部分的连接点。

如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)，这种立体异构体基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的镜像对映异构体，而具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其它对映异构体和非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体、大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体、大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体、或者大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和等于或小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。

本公开还涵盖包括立体异构纯形式的药物组合物以及本文公开的任何化合物的立体异构纯形式的用途。此外，本公开还涵盖包括本文公开的任何化合物的立体异构体的混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文公开的方法来合成。可以使用标准技术诸如手性色谱柱或手性拆分剂来拆分立体异构体的混合物。参见例如，Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》,第268页(Eliel编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN),1972)。

互变异构体

如本领域的技术人员所知，本文公开的某些化合物可以一种或多种互变异构形式存在。因为一种化学结构可以仅用于表示一种互变异构体形式，所以应当理解，为方便起见，提及具有给定结构式的化合物包含所述结构式的其它互变异构体。例如，以下是式I化合物的互变异构体的示例，其中环A与其稠合的6元环系统一起形成下式的双环环系统并且其中R⁹是H：

因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有互变异构形式。

同位素标记的化合物

此外，本公开的范围包含本文公开的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，诸如式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子取代，但是原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数。适合包括在本文公开的化合物中的同位素的实例包含氢的同位素，诸如²H和³H，碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C，氯的同位素，诸如³⁶Cl，氟的同位素，诸如¹⁸F，碘的同位素，诸如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素，诸如¹³N和¹⁵N，氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O，磷的同位素，诸如³²P，以及硫的同位素，诸如³⁵S。某些同位素标记的式I化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(³H)和碳14(¹⁴C)鉴于它们易于掺入和现成的检测手段，对于此目的特别有用。用同位素诸如氘(²H或D)取代可以提供某些治疗优点，这些优点来源于更高的代谢稳定性，例如，增加体内半衰期或减少剂量要求，因此在一些情况下可以是有利的。用正电子发射同位素，诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，例如，用于检查靶标占用率。本文公开的化合物的同位素标记的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的常规技术或通过与所附一般合成方案和实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替此前采用的非标记试剂来制备。

溶剂化物

如上文所讨论，本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量数量或非化学计量数量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。

因此，本公开的范围应当被理解为涵盖本文公开的化合物的所有溶剂以及它们的立体异构体、互变异构体和同位素标记形式或者前述中的任一者的药学上可接受的盐。

杂项定义

本节将定义用于描述本文公开的化合物、组合物和用途的范围的另外的术语。

如本文所使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1个至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1个至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1个至4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1个至3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1个至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环C₃-C₆烃。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

本文所使用的术语“双环”或“双环系统”是指在环系统的两个环之间具有一或多个共同原子的任何双环系统，也就是说碳环或杂环，饱和的或具有一或多个不饱和单元。因此，所述术语包含任何允许的环融合，如邻位融合或螺环。本文所使用的术语“杂双环”是“双环”的子集，所述子集要求在双环的一个或两个环中存在一或多个杂原子。此类杂原子可以存在于环结处并被任选地取代，并且可以选自氮(包含N-氧化物)、氧、硫(包含氧化形式，如砜和磺酸酯)、磷(包含氧化形式，如膦酸酯和磷酸酯)、硼等。在一些实施例中，双环基团具有7个至12个环成员和0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所使用的，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环系统，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环系统的与三个或更多个骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7个至12个环成员和0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则桥连双环基团任选地被一个或多个针对脂肪族基团列出的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示例性双环包含：

示例性桥接双环包含：

术语“低级烷基”是指C_1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C_1-4直链或支链烷基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环中的氧、硫、氮、磷或硅原子)。

如本文所使用的，术语“不饱和”意味着某一部分具有一个或多个不饱和单元。

如本文所使用的，术语“二价C_1-8(或C_1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH₂)_n-，其中n是正整数，优选地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。

术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。

如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一个或多个，优选地1个至4个杂原子的稳定的5元至7元单环或7元至10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。例如，在饱和或部分不饱和环(具有0个至3个选自氧、硫和氮的杂原子)中。

杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与所提供的化合物连接，并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换地使用并且还包含杂环基环与一个或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环、桥接双环或螺环的。杂环可以包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选地经取代的。

如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。

如本文所用，术语“C_1-3烷基”、“C_1-5烷基”和“C_1-6烷基”是指分别含有1至3、1至5和1至6个碳原子的直链烃或支链烃。C_1-3烷基、C_1-5烷基或C_1-6烷基的代表性实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

如本文所用，术语“C_2-4烯基”是指含有2至4个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基基团包含直链部分和支链部分二者。C_2-4烯基的代表性实例包含但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。

如本文所用，术语“C_3-6环烷基”是指其中环状骨架具有3至6个碳原子的饱和碳环分子。C_3-5环烷基的代表性实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，术语“二C_1-3烷基氨基”是指-NR*R**，其中R*和R**独立地表示如本文所定义的C_1-3烷基。二C_1-3烷基氨基的代表性实例包含但不限于-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-N(CH₂CH₂CH₃)₂和-N(CH(CH₃)₂)₂。

如本文所用，术语“C_1-3烷氧基”和“C_1-6烷氧基”是指-OR^#,其中R^#代表分别如本文所定义的C_1-3烷基和C_1-6烷基基团。C_1-3烷氧基或C_1-6烷氧基的代表性实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

如本文所用，术语“卤素”是指-F、-CI、-Br或-I。

术语“卤代”，如本文中用作化学基团的另一个术语的前缀，是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被如本文所定义的卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，术语“C_1-6卤代烷基”是指如本文所定义的C_1-6烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C_1-6卤代烷基的代表性实例包含但不限于-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CHFCl、-CH₂CF₃、-CFHCF₃、-CF₂CF₃、-CH(CF₃)₂、-CF(CHF₂)₂和-CH(CH₂F)(CF₃)。此外，术语“C_1-6卤代烷氧基”例如是指如本文所定义的C_1-6烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C_1-6卤代烷氧基的代表性实例包含但不限于-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCHFCl、-OCH₂CF₃、-OCFHCF₃、-OCF₂CF₃、-OCH(CF₃)₂、-OCF(CHF₂)₂和-OCH(CH₂F)(CF₃)。

如本文所用，术语“5元杂芳基”或“6元杂芳基”是指具有两个或三个双键的5元碳环或6元碳环，所述碳环含有一个选自N、S和O的环杂原子和任选地一个或两个另外的环N原子，而不是一个或多个环碳原子。5元杂芳基的代表性实例包含但不限于呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噁唑基。6元杂芳基的代表性实例包含但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基和哒嗪基。

如本文所用，术语“C_3-6杂环烷基”是指饱和碳环分子，其中环状框架具有3至6个碳，并且其中一个碳原子被选自N、O和S的杂原子取代。如果C_3-6杂环烷基基团是C₆杂环烷基，则一个或两个碳原子被独立地选自N、O和S的杂原子取代。C_3-6杂环烷基的代表性实例包含但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。

如本文所用，术语“C_5-8螺烷基”是指双环环系统，其中两个环通过单个共同碳原子连接。C_5-8螺烷基的代表性实例包含但不限于螺[2.2]戊烷基、螺[3.2]己烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基和螺[2.5]辛烷基。

如本文所用，术语“C_5-8三环烷基”是指三环环系统，其中全部三个环烷基环共有相同的两个环原子。C_5-8三环烷基的代表性实例包含但不限于三环[1.1.1.0^1,3]戊烷基、三环[2.1.1.0^1,4]己烷基、三环[3.1.1.0^1,5]己烷基和三环[3.2.1.0^1,5]辛烷基。

单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共4至14个环成员的单环或双环系统，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中所述系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环系统。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。

单独使用或作为较大部分，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团，其具有5个至10个环原子，在环阵列中共享6个、10个或14个π电子；优选地5个、6个或9个环原子；并且除碳原子外，还具有一个至五个杂原子。在“杂芳基”的语境中，术语“杂原子”特别包含但不限于氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环融合的基团，其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环的或双环的。杂芳基环可以包含一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”可互换地使用，所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。

如本文所述，本公开的化合物可以含有“经取代的化合物”部分。通常，术语“经取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外指明，否则“任选地经取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被多于一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本公开设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所使用的，术语“稳定的”是指这样的化合物：这些化合物在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被恢复、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个的条件时，其基本上不会变化。

“任选地取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH₂)_0-6R^o；-(CH₂)_0-6OR^o；-O(CH₂)_0-6R^o、-O-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0- ₆SR^o；-(CH₂)_0-6Ph，所述Ph可以被R^o取代；-(CH₂)_0-46O(CH₂)_0-1Ph，所述Ph可以被R^o取代；-CH＝CHPh，所述Ph可以被R^o取代；-(CH₂)_0-6O(CH₂)_0-1-吡啶基，所述吡啶基可以被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-6N(R^o)₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-6N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)OR^o；-(CH₂)_0-6C(O)SR^o；-(CH₂)_0-6C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-6OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-6SR^o、-(CH₂)_0-6SC(O)R^o；-(CH₂)_0-6C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o、-(CH₂)_0-6OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-6SSR^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-6S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-6OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-6S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-P(O)(OR^o)₂；-OP(O)(R^o)OR^o；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可以被如下所定义的取代，并且独立地是氢、C_1-6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5元至6元杂芳基环)、或3元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，或者尽管有上述定义，两个独立出现的R^o与其中间原子一起形成3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环(具有0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)，其可以如下文所定义的被取代。

R^o(或通过两个独立出现的R^o与其中间原子一起形成的环)上合适的一价取代基独立地是卤素-(CH₂)_0-2R^·、-(卤代R^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂；-O(卤代R^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0- ₂SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^· ₂、-NO₂、-SiR^· ₃、-OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或-SSR^·，其中每个R^·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)。R^o的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。

“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中每个独立出现的R^*选自氢、C_1-6脂肪族，其可以如下文所定义的被取代，以及未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中每个独立出现的R^*选自氢、C_1-6脂肪族，其可以如下文所定义的被取代，以及未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

R^*的脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含或其中每个独立地是氢、C_1-6脂肪族，其可以如下文所定义的被取代；未经取代-OPh或未经取代的5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)，或者尽管有上述定义，两个独立出现的与其中间原子一起形成未经取代的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或5元至6元饱和、部分不饱和或芳基环(具有0个至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子)。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指普遍认可可用于受试者，尤其是人类。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包含：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己胺等。此类盐的另外的实例可以在Berge等人,《药学科学杂志(J.Pharm.Sci.)》66(1):1-19(1977)中找到。还参见Stahl等人,《药用盐：特性、选择和使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,第2修订版(2011)。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文公开的化合物或盐组合以制备药物组合物或调配物的广泛成分。通常，赋形剂包含但不限于稀释剂、着色剂、媒剂、抗粘附剂、助流剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等。

如本文所用，术语“受试者”是指人类和哺乳动物，包含但不限于灵长类动物、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一个实施例中，受试者是人。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指将引起研究者、兽医、医生或其它临床医生正在寻找的组织、系统或受试者的生物学或医学应答的本文公开的化合物的量。

一般合成程序

本文提供的化合物可以根据本节和以下章节中描述的程序来合成。如本领域的普通技术人员所理解，本文所述的合成方法仅仅是示例性的，并且本文公开的化合物也可以通过利用替代性合成策略的替代性路线来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实施例仅仅是说明性的，不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。

一般而言，式I化合物可以根据以下方案来合成。除非另外说明，否则以下方案中使用的任何变量均为式I定义的变量。所有起始材料均可商购获得，例如，从Merck Sigma-Aldrich Inc.和Enamine Ltd.商购获得，或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。起始材料也可以通过本文公开的程序来合成。对于本节中讨论的方案，合适的反应条件，诸如溶剂、反应温度和试剂，可见于本文提供的实施例中。如下文所用，Z是离去基团，它可以包含但不限于卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)、磺酸盐(例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、硝基苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)、重氮基等。如下文所用，在某些实施例中，Y是有机金属偶联剂基团，它可以包含但不限于硼酸和酯、有机锡和有机锌试剂。

方案1

如本领域的技术人员所理解，上述合成方案和代表性实例不旨在包括可以合成本申请中描述和要求保护的化合物的所有手段的综合列表。另外的方法对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。另外，上文所述的各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行，以得到所期望的化合物。

用于本文所述的化合物的纯化方法是本领域已知的并且包含例如结晶、色谱法(例如液相和气相)、萃取、蒸馏、研磨和反相HPLC。

本公开还涵盖“中间体”化合物，它们包含在获得最终所期望的化合物之前从所描述的合成程序产生的结构，无论是分离的还是原位产生的以及未分离的。这些中间体被包含在本公开的范围内。此类中间体化合物的示例性实施例在以下实例中示出。

实例

本节提供了式I化合物的具体实施例以及它们的制备方法。

缩略语列表

一般分析和纯化方法

本节提供了用于制备本文提供的特定化合物的一般分析和纯化方法的描述。

色谱法：

除非另外指明，否则含粗产物的残留物通过以下步骤来纯化：使粗材料或浓缩物通过预填充有快速二氧化硅(SiO₂)或反相快速二氧化硅(C18)的Biotage牌硅胶色谱柱，以及使用所示的溶剂梯度将产物从色谱柱上洗脱下来。例如，硅胶(0％至40％ EtOAc/己烷)的描述意指通过使用在己烷中0％至40％ EtOAc的溶剂梯度从填充有二氧化硅的色谱柱洗脱获得产物。

制备型HPLC方法：

在所示情况下，本文所述的化合物通过反相HPLC，使用Waters Fractionlynx半制备型HPLC-MS系统，利用以下两种HPLC柱中的一者来纯化：(a)Phenominex Gemini柱(5微米，C18，150×30mm)或(b)Waters X-select CSH柱(5微米，C18，100×30mm)。

典型的仪器运行包含：在10分钟内，以10％(v/v)至100％ MeCN(0.1％v/v甲酸)水溶液(0.1％甲酸)的线性梯度，以45毫升/分钟的流速洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。

分析型HPLC方法：

在所示情况下，使用具有DAD检测器的Aglilent 1100系列仪器分析本文所描述的化合物。

快速色谱法方法：

在所示情况下，在Teledyne Isco仪器上使用预包装的一次性SiO₂固定相柱进行快速色谱法，洗脱液流速范围为15毫升/分钟至200毫升/分钟，UV检测(254nm和220nm)。

制备型手性超临界流体色谱法(SFC)方法：

在所示情况下，本文所描述的化合物通过手性SFC，使用以下两种手性SFC柱中的一者来纯化：(a)Chiralpak IG 2×25cm，5μm或(b)Chiralpak AD-H 2×15cm，5μm。

一些CP分析SFC实验在SFC方法站(Thar，沃特世公司(Waters))上进行，条件如下：柱温度：40℃，流动相：CO₂/甲醇(0.2％甲醇氨)＝流量：4.0毫升/分钟，背压：120巴，检测波长：214nm。

一些CP分析SFC实验在SFC-80(Thar，沃特世公司)上进行，条件如下：柱温度：35℃，流动相(实例)：CO₂/甲醇(0.2％甲醇氨)＝流速：80克/分钟，背压：100巴，检测波长：214nm。

制备型CP方法：酸性反相MPLC：仪器类型：Reveleris^TM制备型MPLC；柱：PhenomenexLUNA C18(3)(150×25mm,10μ)；流量：40毫升/分钟；柱温度：室温；洗脱液A：0.1％(v/v)甲酸/水，洗脱液B：0.1％(v/v)甲酸/乙腈；使用指示的梯度和波长。

质子NMR谱：

除非另外指明，否则所有¹H NMR谱在300、400或500Mhz的Bruker NMR仪器上或者在400Mhz的Varian NMR仪器上收集。在这样表征的情况下，使用内部溶剂峰作为参考，所有观察的质子均报告为来自四甲基硅烷(TMS)份每百万份(ppm)低场。所有NMR均在约25℃下收集。

质谱(MS)

除非另外指明，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均报告为质量/电荷(m/z)，具有[M+H]⁺分子离子。所报告的分子离子利用Waters Acquity UPLC/MS系统或Gemini-NX UPLC/MS系统通过电喷雾检测方法(通常称为ESIMS)来获得。如本领域的技术人员所理解，具有同位素原子诸如溴等的化合物，通常根据所检测的同位素模式来报告。

化合物名称

本文所公开和描述的化合物已使用ChemDraw Professional 17.0的IUPAC命名功能进行命名。

具体实例

本节提供了合成本文提供的化合物的具体实例的程序。除非另外指明，否则所有起始材料均可从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Inc.)商购获得、或者是本领域已知的，并且可以由普通技术通过采用已知的程序来合成。

实例A1：中间体的合成

方法Int-1

中间体1：5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

在500mL圆底烧瓶中装入3,4-二氨基-2,6-二氯吡啶(27g，152mmol)和2,3-丁二酮(15.99mL，182mmol)。将EtOH(152mL)添加到烧瓶中并将混合物加热到70℃。在5小时后，将混合物通过烧结漏斗过滤，并且将洗脱液在减压下浓缩至约75mL。向溶液中添加H₂O(150mL)并过滤出所得固体。将来自两次过滤的合并的固体用H₂O洗涤3次，并且在空气下在过滤器上干燥以得到呈浅棕色固体的5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(34.5g，152mmol)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝228.0[M+H]⁺ ¹H NMR(500MHz,氯仿)δppm 7.82(s,1H),2.83(s,3H),2.80(s,3H)。

方法Int-2

中间体2：6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪

将4,6-二氯吡啶-2,3-二胺(30g，169mmol)和丁烷-2,3-二酮(16.12mL，185mmol)在1L圆底烧瓶中合并。添加EtOH(600mL)并将混合物加热到80℃，保持5小时。在冷却之后，将溶剂在减压下去除。将所得的固体与二乙醚一起研磨并过滤以得到呈浅棕色固体的6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(36.5g，160mmol)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝228.0[M+H]⁺ ¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.21(s,1H),2.76(s,6H)

方法Int-3

中间体3：2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶

在100mL圆底烧瓶中，将2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5g,27.9mmol)和丁烷-2,3-二酮(2.91mL，33.5mmol)在EtOH(27.9mL)中合并，并且将混合物在30℃下搅拌18小时。在冷却之后，将溶剂在减压下去除。将所得的固体与二乙醚一起研磨并过滤以得到呈浅棕色固体的2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(6.02g，26.3mmol)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝229.0[M+H]⁺ ¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.88(s,3H),2.87(s,3H)。

表1.中间体58按照方法Int-8中所描述的程序制备，如下：

方法Int-4

中间体4：5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

向50mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(25g，140mmol)和2-氧代丙醛(30.4g，169mmol)/EtOH(250mL)。将反应混合物在85℃下加热2小时。将反应烧瓶冷却到室温。将混合物用H₂O稀释，并且将所得的固体过滤并用H₂O洗涤。将固体材料溶解于DCM中，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到反应粗产物。将此粗材料与来自第二批的2,6-二氯吡啶-3,4-二胺合并，并且将合并的粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过色谱法(通过硅胶柱)纯化，用100％ DCM的梯度洗脱，以提供呈灰白色固体的5,7-二氯-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(25.57g，119mmol)和7.8g 2种异构体的混合物。主要异构体：LC/MS(ESI⁺)m/z＝213.9[M+H]⁺ ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.06(s,1H),8.11(s,1H),2.79(s,3H)。次要异构体：LC/MS(ESI⁺)m/z＝214.0[M+H]⁺ ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.16(s,1H),8.20(s,1H),2.79(s,3H)。

方法Int-5

中间体5和6：5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-萘啶和2,4-二氯-7-乙基-1,8-萘啶

在螺旋盖小瓶中装入2-氨基-4,6-二氯烟醛(0.5g，2.62mmol)和甲基乙基酮(2.62mL)。向此溶液中添加KOH(0.147g，2.62mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加H₂O并使用1N HCl水溶液将水相中和到pH 7。将水相用DCM萃取。使用分相器将有机相分离并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(0％至10％ MeOH(+1％ NH₃)/DCM)进行纯化以得到5,7-二氯-2,3-二甲基-1,8-萘啶(0.284g，1.25mmol，47.7％)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝227.0[M+H]⁺和2,4-二氯-7-乙基-1,8-萘啶(0.18g，0.79mmol)LC/MS(ESI⁺)m/z＝227.0[M+H]⁺。

方法Int-6

中间体7：5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶

向50mL小瓶中添加4-氨基-2,6-二氯烟醛(1.91g，10mmol，杰达维医药科技(JWPharmlab))和KOH(0.84g，15.0mmol)/丙酮(10mL)。将反应在室温下搅拌30分钟并形成沉淀。将反应混合物用EtOAc稀释、干燥并浓缩。将粗材料通过色谱法(0％至30％ EtOAc/DCM)纯化以得到呈灰白色固体的1.65g(71％)5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶。

方法Int-7

中间体8：2,4-二氯-7-甲基-1,8-萘啶

向50mL小瓶中添加2-氨基-4,6-二氯烟醛(0.3507g，1.836mmol)和丙酮(1.836mL)。向此溶液中添加KOH(0.155g，2.75mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。添加H₂O并将水相用DCM萃取。使用分相器将有机相分离并在减压下浓缩以得到2,4-二氯-7-甲基-1,8-萘啶(0.317g，1.49mmol)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝213.0[M+H]⁺

方法Int-8

中间体9：2,4-二氯-7-甲基蝶啶

向2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(5.00g，27.9mmol)于DCE(250mL)中的悬浮液中添加硫酸钙(10.0g，73.5mmol)，随后逐滴添加2-氧代丙醛(40％水溶液，5.0ml，32.1mmol)。将反应在25℃下搅拌过夜，然后通过硅藻土塞过滤并在减压下蒸发以得到呈浅黄色固体的期望的材料。(5.3g，88％)。MS(m/z+)：215.0[M+1]⁺，¹H NMR(400MHz,氯仿-d):8.93(1H,s),2.91(3H,s)。

表2.中间体10按照方法Int-8中所描述的程序制备，如下：

方法Int-9

中间体11：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑

步骤1：向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(11.0g，78.5mmol)于DMF(105mL)中的溶液中添加碳酸铯(51.2g，157mmol)，随后添加苄基溴(9.3mL，78.4mmol)。将反应在室温下搅拌3天。添加水，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H₂O，然后用盐水洗涤若干次，经Na₂SO₄干燥，在真空中过滤并浓缩以提供呈无色糖浆的1-苄基1H-吡唑-4-甲酸乙酯(16.7g，75.3mmol，96％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.43-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,2H),5.30(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝231.1[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.37g，27.7mmol)于THF(69mL)中的溶液中缓慢添加氢化铝锂(2M于THF中，28mL，56.0mmol)。将溶液温热到室温并搅拌1小时。将反应冷却到0℃，并且逐滴添加水(2.2mL)，随后逐滴添加1M NaOH(6.0mL)和水(2.2mL)。将固体通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc冲洗。将滤液在真空中浓缩以提供呈无色糖浆的(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43g，22.8mmol，85％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.54(s,1H),7.41-7.28(m,4H),7.25-7.19(m,2H),5.28(s,2H),4.57(s,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝189.1[M+H]⁺。

步骤3：向(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲醇(4.43g，22.8mmol)于DCM(40mL)中的溶液中分批添加激活的氧化锰(IV)(20.7g，235mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过硅藻土过滤并用DCM冲洗。将滤液在真空中浓缩，并且将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至40％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈无色糖浆的1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛-1(3.41g，18.3mmol，76％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.84(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.44-7.32(m,3H),7.31-7.21(m,2H),5.34(s,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝187.1[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-甲醛(3.05g，16.4mmol)和3-丁烯-1-醇(1.5mL，17.0mmol)于DCM(41mL)中的溶液中逐滴添加33％氢溴酸/乙酸(8.1mL，49.1mmol)。将溶液缓慢温热到室温过夜。然后将溶液冷却到0℃并用饱和NaHCO₃溶液缓慢淬灭。将产物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至35％ EtOAc/己烷洗脱以提供1-苄基-4-(4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(4.13g，12.9mmol，75％产率)，其为顺式/反式非对映异构体的1:1混合物。(¹H NMR报告为顺式和反式的1:1混合物。)¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.50(s,2H),7.39-7.27(m,8H),7.24-7.19(m,4H),5.26(s,4H),4.90(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),4.76(t,J＝3.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),4.21(tt,J＝11.8,4.5Hz,1H),4.13-4.01(m,2H),3.92(dd,J＝12.3,4.7Hz,1H),3.54(td,J＝12.1,2.3Hz,1H),2.48(dt,J＝14.0,2.8Hz,1H),2.25-2.18(m,2H),2.18-2.12(m,3H),2.11-2.03(m,1H),1.99-1.87(m,1H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝320.9[M+H]⁺。

步骤5：外消旋产物通过手性SFC，在ChiralART Cel-SB柱上，通过5％至60％ MeOH的NH₄OH水溶液进行纯化以提供1-苄基-4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.50(s,1H),7.44-7.28(m,4H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),5.26(s,2H),4.33(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),4.26-4.13(m,1H),4.12-3.95(m,1H),3.54(tt,J＝12.1,2.2Hz,1H),2.48(ddd,J＝13.1,4.5,2.2Hz,1H),2.27-2.18(m,1H),2.11(qd,J＝11.9,5.1Hz,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝321.0[M+H]⁺。

步骤6：使用氩气通过气球和出口吹扫1-苄基-4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(400mg，1.25mmol)于EtOH(6.5mL)和乙酸(2.2mL)中的溶液10分钟。迅速添加碳负载氢氧化钯(70mg，0.25mmol)，并且使用氩气通过气球和出口吹扫溶液，持续另外10分钟。将氩气气球更换为氢气气球，并且将反应在室温下搅拌过夜。将催化剂通过硅藻土过滤去除并用乙醇洗涤若干次。将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用30％至100％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈白色固体的4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(160mg，0.692mmol，56％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.70(s,1H),7.68(s,1H),7.44(s,1H),4.50(td,J＝12.0,5.9Hz,1H),4.37(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),3.91(dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.51(td,J＝12.0,2.1Hz,1H),2.43(dt,J＝13.0,2.6Hz,1H),2.26-2.12(m,1H),2.07-1.87(m,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝230.0[M+H]⁺。

步骤7：在70℃下向4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(150mg，0.649mmol)和环丙基硼酸(112mg，1.30mmol)于二氯乙烷(4.3mL)中的溶液中一次性添加乙酸铜(II)(119mg，0.649mmol)和2,2'-联吡啶(101mg，0.649mmol)的混合物。将混合物在氧气气氛下在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，并且添加饱和NaHCO₃。将产物用DCM萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用10％至60％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈黄色油状物的4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑(160mg，0.561mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,1H),4.49(tt,J＝11.9,4.4Hz,1H),4.32(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.90(ddd,J＝11.8,5.0,1.8Hz,1H),3.65(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),3.49(td,J＝12.0,2.1Hz,1H),2.41(ddt,J＝12.6,4.3,2.1Hz,1H),2.17(ddd,J＝12.7,4.5,2.2Hz,1H),2.05-1.86(m,2H),1.05-0.95(m,2H),0.95-0.87(m,2H)。LC/MS(ESI+)m/z＝270.8[M+H]⁺。

方法Int-10a

中间体12：4-((2R,4S,6R)-4-溴-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑

在0℃下在N₂下，在配备有氩气搅拌棒的火焰干燥的40mL压力小瓶中向溴化铁(iii)(3.20g，10.8mmol)中添加1-环丙基吡唑-4-甲醛(1.23g，9.03mmol)和(2R)-戊-4-烯-2-醇(778mg，9.03mmol)于DCM(17mL)中的溶液。将反应混合物温热到室温并搅拌过夜。添加水(20mL)，并且将混合物搅拌30分钟。将产物用DCM萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至30％EtOAc/己烷洗脱，随后通过反相色谱法，用5％至95％MeCN/H₂O洗脱以提供呈澄清糖浆的4-[(2R,4S,6R)-4-溴-6-甲基-四氢吡喃-2-基]-1-环丙基-吡唑(612mg，2.10mmol，23％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.66-7.34(m,2H),4.36(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),4.22(tt,J＝12.1,4.5Hz,1H),3.60(ddd,J＝11.0,6.2,1.9Hz,1H),3.54(tt,J＝7.3,3.9Hz,1H),2.45(ddt,J＝13.0,4.4,2.0Hz,1H),2.28(ddt,J＝12.9,4.1,2.0Hz,1H),2.06(q,J＝12.0Hz,1H),1.78(td,J＝12.5,11.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),1.13-1.05(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝285.0[M+H]⁺。

方法Int-10b

中间体52：4-((2R,6R)-4-碘-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑

向2-环丙基-4H-咪唑-4-甲醛(1.00当量，2000mg，14.7mmol)、(2R)-戊-4-烯-2-醇(1.19当量，1500mg，17.4mmol)和碘化四丁基铵(1.20当量，6500mg，17.6mmol)的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.19当量，3.2ml，17.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物用饱和Na₂S₂O₃溶液淬灭，并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩并通过反相色谱法(45％MeCN水溶液，0.1％甲酸)进行纯化以得到呈黄色油状物的1-环丙基-4-[(2R,6R)-4-碘-6-甲基-四氢吡喃-2-基]吡唑(1350mg，4.06mmol，27.67％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝333.0；100％纯度(UV 254nm)；保留时间＝1.88分钟。

表3.中间体59按照方法Int-10b中所描述的程序制备，如下：

方法Int-11

中间体13：4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑

向4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(25mg，0.108mmol)于DMF(2.2mL)中的溶液中添加碳酸铯(88mg，0.270mmol)，随后添加碘甲烷(0.0081mL，0.130mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加水，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H₂O洗涤若干次，然后用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至5％ MeOH/DCM洗脱以提供呈无色固体的4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(18mg，0.0734mmol，68％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.64(s,1H),7.36(s,1H),4.50(tt,J＝12.0,4.6Hz,1H),4.33(d,J＝11.3Hz,1H),3.90(dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.50(td,J＝11.8,2.0Hz,1H),2.41(d,J＝12.5Hz,1H),2.17(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),2.04-1.85(m,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝245.0[M+H]⁺。起始材料4-((2R,4S)-4-溴四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑的绝对构型通过X射线晶体学来阐明。

方法Int-12

中间体14：2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

步骤1：在250mL压力容器中装入4-溴-2-甲基吡啶(6.90mL，58.1mmol)、1-乙氧基乙烯基三丁基锡(21.6mL，63.9mmol，1.1当量)和甲苯(100mL)，在室温下用N₂吹扫10分钟。在N₂气氛下添加四(三苯基膦)钯(2.04g，2.91mmol，5mol％)，并且将反应混合物在室温下用N₂吹扫5分钟。将反应容器密封并在110℃下搅拌16小时。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物冷却到室温，并且添加KF(3.72g，1.1当量)、Na₂CO₃(6.78g，1.1当量)和二氧化硅(30g)。将反应混合物搅拌10分钟并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土床用己烷(50mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩。粗残留物使用硅胶通过柱色谱法进行纯化，用0％至5％ EtOAc/己烷洗脱以得到呈无色油状物的4-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(7.46g，79％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ_H 8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(s,1H),8.41(d,J＝4.7Hz,1H),5.01(s,1H),4.46(s,1H),3.91(q,J＝6.9Hz,2H),2.47(s,3H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。ESI-MS(m/z+)：164.2[M+H]⁺，LC-RT：0.505分钟。

步骤2：将5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基吡啶(7.46g，45.7mmol)于3MHCl(30.5mL，91.4mmol，2当量)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物用水(60mL)稀释，用5M NaOH碱化至pH 11并用EtOAc(3×60mL)萃取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(5.35g，82％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ_H 8.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝4.2Hz,1H),2.49(s,3H),2.57(s,3H)。ESI-MS(m/z+)：136.10[M+H]⁺，LC-RT：0.202分钟。

步骤3：在100mL圆底烧瓶中装入1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(5.00g，37.0mmol)和HBr(33％ AcOH溶液，21mL)。使用冰/水浴将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加溴(1.9mL，37.0mmol，1.0当量)于HBr(33％AcOH溶液，7ml)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，并且然后在80℃下进一步搅拌1小时。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物冷却到室温，倒入Et₂O(100mL)并在室温下搅拌30分钟。将沉淀过滤，用Et₂O(50mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈黄色固体的2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(HBr盐)(10.7g，96％)。ESI-MS(m/z+)：274.0[M+H]⁺，LC-RT：1.459分钟。

步骤4：在0℃下，向2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮乙酸酯(10.7g，39.0mmol)于THF(182mL)中的溶液中缓慢添加N-苄基乙醇胺(5.54mL，39.0mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(13.6mL，78.1mmol)。将反应缓慢温热到室温过夜，然后形成沉淀。将溶剂在真空中去除。然后将水添加到反应混合物中，并且将水相用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈黄色固体的2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(11.1g，100％)。ESI-MS(m/z+)：285.10[M+H]⁺，LC-RT：0.642分钟。

步骤5：在500mL圆底烧瓶中装入2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(11.10g，39.0mmol，1当量)于甲醇(390mL)中的溶液并冷却到0℃。按份添加硼氢化钠(2.95g，78.1mmol，2.0当量)，然后在12小时内将反应逐渐温热到室温。当通过LCMS判断反应完成时，将溶液冷却到0℃，并且添加水(250mL)。将产物用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈澄清油装物的纯产物2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙烷-1-醇(8.45g，29.5mmol，75.6％)。ESI-MS(m/z+)：287.20[M+H]⁺，LC-RT：0.215分钟。

步骤6：在氮气下在火焰干燥的50mL圆底烧瓶中装入4-苄基-2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉(1.00当量，1.35g，5.03mmol)、Pd/C(0.252当量，135mg，1.27mmol)和HCl(4M于二噁烷中，1.00当量，5.03mmol)。将反应小瓶用N₂吹扫，然后将反应混合物用H₂鼓泡2分钟。将针从溶液中取出并将反应在室温下在H₂的正压(气球)下搅拌过夜。通过TLC和LCMS观察完全转化。将反应混合物在硅藻土垫上过滤，并且将溶剂在真空中去除以得到期望的2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉盐酸盐(1.01g，4.70mmol，93.51％)。ESI-MS(m/z+)：179.1[M+H]+，LC-RT：0.240分钟。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ_H 8.53(1H,d,J＝5.4Hz),7.45(1H,s),7.36(1H,d,J＝5.3Hz),4.94(1H,d,J＝11.0Hz),4.13(1H,d,J＝12.7Hz),4.00(1H,t,J＝12.3Hz),3.52(1H,d,J＝12.7Hz),3.06(1H,t,J＝12.4Hz),2.90(1H,t,J＝11.9Hz),2.54(3H,s)。

方法Int-13

中间体15：2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-鎓氯化物

步骤1：在0℃下向吡唑(5.6g，81.9mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加碳酸铯(48.5g，149mmol)，随后添加苄基溴(9.2mL，74.5mmol)。将反应在室温下搅拌3天。添加水，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H₂O洗涤若干次，然后用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到呈黄色液体的1-苄基-1H-吡唑(11.8g，74.6mmol，94％产率)，其在不进行进一步纯化的情况下进入下一步骤。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.41-7.27(m,4H),7.24-7.18(m,2H),6.28(t,J＝2.2Hz,1H),5.33(s,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝159.0[M+H]⁺。

步骤2：向1-苄基-1H-吡唑(5.1g，32.3mmol)于乙酸酐(11.0mL，116mmol)中的溶液中添加硫酸(0.17mL，3.23mmol)。将溶液回流4小时。将反应冷却到室温，并且添加水。将混合物冷却到0℃并用NaOH碱化至pH>10。将产物用DCM萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用10％至40％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈米色固体的1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮-1(4.21g，21.0mmol，64％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.46-7.31(m,3H),7.29-7.24(m,2H),5.31(s,2H),2.41(s,3H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝201.1[M+H]⁺。

步骤3：向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(10.6g，52.9mmol)于DCM(85mL)和EtOH(21.2mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(18.8g，52.9mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水(50mL)稀释，并且添加亚硫酸钠(1.7g，13.2mmol)。将混合物搅拌20分钟。将层分离，并且将产物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至30％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈白色固体的1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(11.5g，41.2mmol，77％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.47-7.33(m,3H),7.33-7.21(m,2H),5.33(s,2H),4.16(d,J＝1.4Hz,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝279.0[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮-1(6.0g，21.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加N-苄基乙醇胺(3.1mL，21.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，43.0mmol)。将反应缓慢温热到室温过夜。将溶剂在真空中去除。然后将水添加到反应混合物中，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至10％ MeOH/DCM洗脱以提供呈黄色半固体的2-(苄基(2-羟乙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(7.0g，20.1mmol，91％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.20-7.31(m,10H),5.36(s,2H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.68(d,J＝3.1Hz,2H),3.43-3.53(m,4H),2.60(d,J＝6.2Hz,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝349.9[M+H]⁺。

步骤5：在0℃下向2-[苄基(2-羟乙基)氨基]-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙酮(6.7g，19.9mmol)于甲醇(133mL)中的溶液中非常缓慢地添加硼氢化钠(1.5g，39.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中去除(约90％)，并且将混合物冷却到0℃。缓慢添加水，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供呈黄色半固体的2-[苄基(2-羟乙基)氨基]-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇(6.6g，17.9mmol，90％产率)，其在不进行纯化的情况下进入下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.62(s,1H),7.45-7.12(m,10H),5.25(s,2H),4.81(d,J＝3.8Hz,1H),4.70-4.54(m,1H),4.37(t,J＝5.6Hz,1H),3.82-3.60(m,2H),3.42(p,J＝5.8Hz,2H),2.73-2.52(m,3H)。LC/MS(ESI+)m/z＝352.2[M+H]⁺。

步骤6：将2-[苄基(2-羟乙基)氨基]-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-醇(6.4g，18.2mmol)于6M HCl水溶液(46mL，277mmol)中的溶液在110℃下回流2小时。将溶液在真空中浓缩并在高真空下干燥以提供呈米色泡沫的4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-2-鎓-4-基)吗啉-4-鎓二氯化物(7.65g，18.8mmol，定量产率)，其在不进行纯化的情况下进入下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.17(s,1H),7.87(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.46-7.40(m,3H),7.37-7.24(m,3H),7.24-7.15(m,2H),5.29(s,2H),5.00(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),4.58-4.22(m,2H),4.16-3.90(m,2H),3.36(d,J＝12.1Hz,1H),3.27-2.98(m,3H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝334.2[M+H]⁺。

步骤7：向4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-2-鎓-4-基)吗啉-4-鎓二氯化物(2.00g，4.92mmol)于乙醇(12mL)和水(12mL)中的溶液中添加2M HCl水溶液(7.4mL，14.8mmol)。使用氩气通过气球和出口将溶液吹扫5分钟。迅速添加碳负载氢氧化钯(276mg，0.98mmol)，并且再次使用氩气通过气球和出口吹扫混合物，持续另外5分钟。将氩气气球更换为氢气气球，并且将反应在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，并且用乙醇和水洗涤若干次。将滤液在真空中浓缩以提供呈白色固体的2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-鎓氯化物(1.13g，4.91mmol，定量产率)，将其冻干并在不进行纯化的情况下进入下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 13.03(s,1H),10.03(s,2H),7.76(s,1H),7.53(s,1H),4.83(d,J＝10.9Hz,1H),3.95(d,J＝7.8Hz,2H),3.25(d,J＝12.5Hz,1H),3.11(d,J＝12.7Hz,1H),2.97(q,J＝11.5,10.7Hz,2H)。LC/MS m/z＝(ESI⁺)154.1[M+H]⁺。

步骤8：向2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-鎓氯化物(1.5g，7.91mmol)于水(100mL)和1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加碳酸钠(2.5g，23.7mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.49mmol)，并且将反应在室温下搅拌3天。将混合物在真空中浓缩至干，并且通过硅胶色谱法直接纯化，用30％至100％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈白色固体的2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(705mg，2.78mmol，35％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm10.52-10.15(m,1H),7.60(s,2H),4.60-4.21(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.98-3.75(m,2H),3.65(td,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.02(d,J＝35.1Hz,2H),1.48(s,9H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝254.2[M+H]⁺。

步骤9：向2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.07g，4.25mmol)于二氯乙烷(28mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(730mg，8.50mmol)和碳酸钠(1.35g，12.8mmol)。将反应混合物加热到70℃。将乙酸铜(II)(781mg，4.25mmol)和2,2'-联吡啶(664mg，4.25mmol)的固体混合物一次性添加到反应混合物中。将反应在70℃下在氧气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并在真空中浓缩。向残留物中添加饱和NaHCO₃，并且将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至60％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈黄色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.97g，3.30mmol，78％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.45(s,2H),4.41(d,J＝10.2Hz,1H),4.11-3.71(m,3H),3.68-3.50(m,2H),3.15-2.84(m,2H),1.47(s,9H),1.15-1.04(m,2H),1.02-0.94(m,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝294.1[M+H]⁺。

步骤10：在0℃下向2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.14g，3.88mmol)于1,4-二噁烷(19mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M于1,4-二噁烷中)(8.0mL，77.6mmol)。将溶液温热到室温并搅拌2天。将溶液在真空中浓缩至干以提供呈米色固体的2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-鎓氯化物(894mg，3.83mmol，99％产率)，其在不进行纯化的情况下用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.96-9.42(m,2H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),4.73(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),3.88(dd,J＝13.8,11.1Hz,1H),3.74-3.59(m,1H),3.32(d,J＝12.4Hz,1H),3.19(d,J＝12.6Hz,1H),3.10-2.92(m,2H),1.04-0.96(m,2H),0.97-0.89(m,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝194.1[M+H]⁺。

方法Int-14

中间体16：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉

步骤1：在室温下在N₂下向1-(1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(10g，0.1mol)和Cs₂CO₃(48.3g，0.15mol)于DMF(100mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加(溴甲基)苯(20.3g，0.12mol)。将反应在80℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(500mL)中并用EA(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将过滤物在真空下浓缩，将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)进行纯化以得到呈浅黄色固体的1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(16.0g)。LCMS：(M+H)⁺＝201.1；纯度＝97.36％(UV 254nm)。

步骤2：在室温下向1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(3.9g，19.47mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加CuBr₂(7.23g，32.37mmol)。添加后，将反应混合物在85℃下搅拌7小时。将反应混合物倒入水(160mL)中并用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱(PE/EA，1:10至1:5)进行纯化以得到呈白色固体的1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(2.9g，10.39mmol)。LCMS：(M+H)⁺＝280。

步骤3：在N₂下在室温下向化合物1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮(2.9g，10.39mmol)于THF(20mL)中的溶液中缓慢添加1-(苄基氨基)丙烷-2-醇(1.89g，11.44mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌3小时以得到黄色溶液。逐滴添加水(20mL)以淬灭反应。将反应混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将合并的粗材料吸收到硅胶塞上，并且通过硅胶柱色谱法进行纯化，用硅胶柱(PE/EA，1:10至1:2)洗脱，提供化合物2-(苄基(2-羟丙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(2.81g，7.73mmol)。LCMS：(M+H)⁺＝364。

步骤4：在0℃下向化合物2-(苄基(2-羟丙基)氨基)-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(2.8g，7.70mmol)于甲醇(28mL)中的溶液中按份添加四氢硼酸钠(0.58g，15.40mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌2小时。逐滴添加冰冷的水(20mL)以淬灭反应。将反应混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色液体化合物的1-(苄基(2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-羟乙基)氨基)丙烷-2-醇(2.8g，7.66mmol)，其在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)⁺＝366。

步骤5：在室温下向化合物1-(苄基(2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-羟乙基)氨基)丙烷-2-醇(2.8g，7.66mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中缓慢添加6M HCl(15ml)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。逐滴添加15％ KOH以淬灭反应，调节pH 8至9。将反应混合物用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色液体化合物的4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(2.39g，6.88mmol)，其在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)⁺＝348。

步骤6：向4-苄基-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(2.39g，6.88mmol)于甲醇(12mL)和2.4mL HCl(6M)中的溶液中添加Pd(OH)₂/C(0.48g)，将反应混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，通过用Na₂CO₃水溶液将残留物的ph调节到9至10。将水相直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)⁺＝168。

步骤7：向步骤6的于水/1,4-二噁烷(10mL/10mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(0.88g，8.30mmol)和BoC₂O(1.58g，7.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯粗产物。将粗产物直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)⁺＝268。

步骤8：在室温下向2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.77g，6.62mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(1.71g，19.9mmol)、Cu(OAc)₂(1.32g，7.27mmol)、Na₂CO₃(1.40g，13.2mmol)和2,2'-联吡啶(1.14g,7.30mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌10h。将混合物倒入水(100mL)中并用EA(60mL×3)萃取。将有机相用盐水(60mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，将粗产物通过硅胶柱(PE/EA，1:10至1:5)进行纯化以得到呈黄色液体的2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g，5.20mmol)。LCMS：(M+H)+＝308。

步骤9：向2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g，5.20mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将滤液在真空下浓缩以得到呈黄色液体的2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(1.02g，4.93mmol)。LCMS：(M+H)+＝208。

方法Int-15

中间体17：7-氯-2-甲基-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪

向100mL圆底烧瓶中添加4-氯-2-氟-1-碘苯(1.0g，3.91mmol)/THF(10mL)。将混合物冷却到-40℃，并且在-40℃下逐滴添加异丙基氯化镁(2.144mL，10.73mmol)并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃。逐滴添加ZnCl₂(2.05mL，3.9mmol)(于THF中的2M溶液)并且使反应混合物温热到室温，之后添加20mL THF并搅拌10分钟，然后停止搅拌以使沉淀物沉淀。将反应混合物直接用于下一步骤。

向干燥的100mL圆底烧瓶中添加双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(46.4mg，0.065mmol)和2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(0.3g，1.31mmol)。将混合物用N₂吹扫，并且溶解在THF(3mL)中。在室温下将(4-氯-2-氟苯基)碘化锌(II)(11.9mL，1.31mmol，按上述程序制备)按份添加到混合物中并搅拌20分钟。将反应用饱和NaHCO₃溶液(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩以产生残留物。使用具有0％至50％乙酸乙酯/己烷(在40％乙酸乙酯下洗脱的产物)的自动化硅胶柱(100)对残留物进行纯化以获得呈紫色固体的2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶(1.0g，3.12mmol，71％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝323.0；纯度＝90.67％(214nm)。

表4.中间体18至28按照方法Int-15中所描述的程序制备：

方法Int-16

中间体29：2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶

向20mL微波小瓶中添加2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(500mg，2.18mmol)、(4-氯-2,3-二氟-苯基)硼酸(420mg，2.18mmol)、碳酸钠(694mg，6.55mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(PPh₃)₄(126mg，0.109mmol)并将反应混合物在40℃下加热3.5小时。将混合物冷却到室温，用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。将水层用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经(Na₂SO₄)干燥，并且并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法(40g SilicaSep柱)使用EtOAc和己烷(50％至60％)进行纯化以获得呈棕色固体的2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-6,7-二甲基蝶啶(176mg，0.516mmol，24％)。ESI-MS(m/z+)：342.0[M+H]⁺，LC-RT：3.579分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.53-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,1H),2.86(s,3H),2.75(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm-130.92(s),-137.18(s)。

表5.中间体30、42和43按照方法Int-16中所描述的程序使用所指示的起始材料制备：

方法Int-17

中间体31：2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶

向20mL密封管中添加2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(2当量，1.2g，5.24mmol)和2-三氟甲基-吡啶-5-硼酸(1当量，500mg，2.62mmol)、1,4-二噁烷(24.0mL)和水(4.0mL)。添加碳酸钾(6当量，2.18g，15.8mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加RuPhos Pd G3(0.1当量，200mg，283μmol)并将反应混合物在50℃下加热1小时。将混合物冷却到室温，用水(50.0mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(120g筒)使用己烷和EtOAc(50％至60％)进行纯化以得到呈棕色固体的2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶(867mg，65％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.88(s,1H),8.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.83(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-68.2(s)。m/z(ESI+):340.0[M+H]⁺。

方法Int-18

中间体32：7-氯-2,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪

步骤1：向装有镁(1.10当量，204mg，8.4mmol)/THF(8mL)的火焰干燥的烧瓶中添加1,2-二溴乙烷(5mol％，33uL，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加1-碘-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷(1.00当量，2g，7.6mmol)/THF(8mL)。在剧烈搅拌下，将反应混合物在74℃下加热1小时并冷却到室温。将所得溶液逐滴添加到氯化锌溶液(0.5M于THF中，1.10当量，16.8mL，8.4mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用Knochel程序对有机锌溶液进行滴定，以提供对应的锌酸盐试剂的0.12M溶液(50％产率)。

步骤2：在火焰干燥的烧瓶中添加5,7-二氯-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.80当量，701mg，3.1mmol)、Pd(amphos)Cl₂(5mol％，136mg，0.19mmol)和THF(7.7mL)。将反应混合物在N₂下脱气5分钟并逐滴添加3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基氯化锌(1.00当量，31mL，3.84mmol)的溶液。将反应混合物在45℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并在真空中去除溶剂。将残留物溶于DCM(80mL)中并用H₂O(40mL)和HCl(1M，15mL)洗涤。将水相用DCM(3×25mL)萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中去除挥发物。将粗材料通过快速色谱法(Isco柱25g，使用从100％ DCM至10％MeOH/DCM的梯度)进行纯化以得到呈白色固体的标题产物7-氯-2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(490mg，1.50mmol，39％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.75(s,1H),2.75(s,3H),2.74(s,3H),2.63(s,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm-73.0(s)。m/z(ESI+):328.1[M+H]⁺。

表6.中间体33至36按照方法Int-18中所描述的程序使用1-碘-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷和所指示的起始材料制备：

方法Int-19

中间体37：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑

步骤1：向20mL闪烁小瓶中装入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(200mg，1.816mmol)，将其用N₂吹扫。然后添加(2-羟乙基)乙炔(191mg，206μl，2.72mmol)和DCM(3.6mL)。在0℃下向小瓶中缓慢添加三氟甲磺酸(327mg，194μl，2.180mmol)。在5分钟后将反应温热到室温。在5小时后，添加另外的三氟甲磺酸(327mg，194μl，2.180mmol)。另外18小时后，将粗反应用饱和NaHCO₃溶液小心淬灭并用DCM洗涤。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将所得的粗材料吸收到硅胶塞上并通过Redi-Sep预填充的硅胶柱(40g)通过色谱法进行纯化，用0％至70％ EtOAc/庚烷洗脱以提供呈浅黄色油状物的三氟甲磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(227mg，0.727mmol，40％产率)。m/z(ESI,+ve离子):313.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.49(s,1H),7.37(s,1H),5.96(dt,J＝2.6,1.4Hz,1H),5.34(q,J＝2.6Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.85(ddd,J＝11.5,6.4,5.2Hz,1H),2.45-2.60(m,2H)。

步骤2：向20mL闪烁小瓶中装入三氟甲磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(227mg，0.727mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(ii)、与DCM(59.4mg，0.073mmol)、双(频哪醇)二硼(277mg，1.09mmol)和乙酸钾(285mg，2.91mmol)的复合物。将烧瓶用N₂吹扫并添加1,4-二噁烷(2.9mL)。将反应加热到90℃，持续2小时，并且将反应冷却到室温。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅胶塞过滤。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用0％至100％ EtOAc/庚烷洗脱以提供呈红色油状物的1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(87mg，0.30mmol，41％产率)。m/z(ESI,+ve离子):291.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.48(s,1H),7.36(s,1H),6.61(q,J＝1.9Hz,1H),5.20(q,J＝2.6Hz,1H),3.89-3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.71-3.78(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.17-2.27(m,1H),1.30(s,12H)。

表7.中间体38至40、44至49、51和54至56按照方法Int-19中所描述的程序制备，由(2-羟乙基)乙炔和如下所述的起始材料开始：

方法Int-20

中间体41：5,7-二氯-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

步骤1：向6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(5g，26.9mmol)于1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲氧基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(5g，28.7mmol)和碳酸钾(11.1mg，80.4mmol)，并且将反应混合物用氮气吹扫。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.2g，2.7mmol)并将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并用水稀释，然后用DCM(200mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)进行纯化以得到呈黄色固体的5,6-二甲基吡啶-3-胺(1.8g，28％)。LCMS：[M+H]⁺＝123.0；保留时间＝1.18分钟。

步骤2：在-5℃下向5,6-二甲基吡啶-3-胺(0.95g，7.8mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中逐滴添加NBS(1.39g，7.8mol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，将反应用水(50mL)淬灭。将水层用DCM(100mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)进行纯化以得到呈黄色固体的2-溴-5,6-二甲基吡啶-3-胺(1g，63％)。LCMS：[M+H]⁺＝203.0；保留时间＝1.43分钟。

步骤3：向2-溴-5,6-二甲基吡啶-3-胺(1.5g，7.5mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加氰化锌(1.8g，15.4mmol)和锌粉(0.2g，3.1mmol)。将反应混合物用氮气吹扫。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.6g，0.74mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并用水稀释，并且然后用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)进行纯化以得到呈黄色固体的3-氨基-5,6-二甲基吡啶甲腈(300mg，27％)。LCMS：[M+H]⁺＝148.0；保留时间＝1.35分钟。

步骤4：将3-氨基-5,6-二甲基吡啶甲腈(300mg，2mmol)于甲醇/二氯甲烷(1/2，6mL)中的混合物用四丁基溴化铵(217mg，0.67mmol)和30％过氧化氢水溶液(2.1mL)处理。将反应冷却到0℃并添加5N NaOH水溶液(6.1mL)。添加完成后，反应混合物固化。添加另外的甲醇/二氯甲烷(体积比1:2，6mL)以溶解固体。使反应温热到室温并搅拌过夜。完成后，将水层用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物在MeOH中研磨以得到呈黄色固体的3-氨基-5,6-二甲基吡啶酰胺(300mg，89％)。LCMS：[M+H]⁺＝166.0；保留时间＝1.39分钟。

步骤5：向3-氨基-5,6-二甲基吡啶酰胺(1.0当量，500mg，2.99mmol)于盐酸(20％，10mL)中的溶液中添加碳酸二苯酯(1.20当量，778.2mg，3.64mmol)。将所得溶液加热至回流3小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用氨水(25％)调节到pH＝10。通过过滤收集沉淀物，然后用水、乙醇和乙醚洗涤，并且最终干燥以得到粗产物。将粗固体用THF/MeOH/EA＝1/1/1的体积比研磨，过滤并干燥以得到6,7-二甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(350mg，1.83mmol，61％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝192.1；保留时间：1.25分钟。

步骤6：在室温下向6,7-二甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(1.00当量，1100mg，5.75mmol)于三氯氧磷(20.0当量，11mL，115mmol)的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(5.00当量，5.0mL，28.8mmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩以去除三氯氧磷，并且然后将残留物用水(50mL)处理并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法(0％至50％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化以得到呈白色固体的2,4-二氯-6,7-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.17g，4.76mmol，82.71％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝228.1；保留时间：1.99分钟。

方法Int-21

中间体50：2-环丙基三唑-4-甲醛

步骤1：将2H-三唑-4-甲酸甲酯(1.00当量，3000mg，23.6mmol)、环丙基硼酸(2.00当量，4055mg，47.2mmol)、Cu(OAc)₂(1.00当量，4272mg，23.6mmol)和DMAP(3.00当量，8639mg，70.8mmol)于1,4-二噁烷(110mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。将反应浓缩，并且通过柱色谱法进行纯化，用DCM洗脱以得到呈白色固体的2-环丙基三唑-4-甲酸甲酯(1380mg，8.26mmol，34.97％产率)。LCMS：Rt：1.66分钟；[M+H]⁺＝168.0；90.54％纯度(214nm处)。

步骤2：在0℃下向2-环丙基三唑-4-甲酸甲酯(1.00当量，1.38g，8.26mmol)于THF(28mL)中的溶液中添加LiAlH₄(2.50当量，21mL，20.6mmol)。将反应在0℃下在N₂下搅拌1小时。将反应通过在0℃下逐滴添加0.8mL水，随后添加0.8mL NaOH水溶液(10％)和2.4mL水淬灭。将混合物在室温下搅拌10分钟并添加MgSO₄。搅拌另外10分钟后，将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱法进行纯化，用30％ EtOAc/PE洗脱以得到呈白色固体的(2-环丙基三唑-4-基)甲醇(1050mg，7.55mmol，91.40％产率)。LCMS：Rt：1.28分钟；[M+H]⁺＝140.3。

步骤3：向(2-环丙基三唑-4-基)甲醇(1.00当量，950mg，6.83mmol)于DCM(34mL)中的溶液中添加PCC(3.30当量，4844mg，22.5mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法进行纯化，用20％ EtOAc/PE洗脱以得到呈无色油状物的2-环丙基三唑-4-甲醛(518mg，3.78mmol，55.33％产率)。LC-MS：Rt：1.58分钟；[M+H]⁺＝285.3。

方法Int-22

中间体53：1-苄基-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲醛

步骤1：将4-环丙基-2,4-二氧代-丁酸乙酯(1.00当量，5.00g，27.1mmol)和氢氧化肼溶液(1.00当量，1359mg，27.1mmol)于乙醇(30mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩以得到呈白色固体的3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.50g，25.0mmol，91.99％产率)。LCMS：Rt：1.67分钟；[M+H]⁺＝180.9；85.37％纯度(254nm处)。

步骤2：向3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，4.50g，25.0mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.00当量，10.35g，75.0mmol)和溴甲苯(1.50当量，6.38g，37.5mmol)。将反应在80℃下搅拌3小时。将反应过滤，并且将滤液浓缩为残留物。将残留物通过快速柱色谱法进行纯化，用20％ EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈无色油状物的2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-甲酸乙酯(5.50g，20.3mmol，73.33％产率)。LC-MS：Rt：2.08分钟；[M+H]⁺＝271.2。

步骤3：在0℃下在氮气下向2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00当量，5.50g，20.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂(2.50当量，51mL，50.9mmol)。使混合物缓慢温热到室温并搅拌1小时。通过添加NH₄Cl(饱和水溶液)将反应淬灭。将反应混合物溶于EtOAc(400mL)中并将有机物用2*100mL水洗涤，并且然后用100mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并用MgSO₄干燥，并且然后浓缩为残留物。然后将粗产物通过快速柱色谱法进行纯化，用50％ EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈无色油状物的(2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-基)甲醇(4.00g，17.5mmol，86.12％产率)。LC-MS：Rt：1.76分钟；[M+H]⁺＝229.2。

步骤4：在0℃下向(2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-基)甲醇(1.00当量，4.00g，17.5mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二氧化锰(10.0当量，15.23g，175mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩至干，并且将残留物通过快速柱色谱法进行纯化，用20％ EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈无色油状物的2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-甲醛(3.80g，16.8mmol，95.85％产率)。LC-MS：Rt：2.04分钟，2.12分钟；[M+H]⁺＝227.2；97.58％纯度(254nm处)。

方法Int-23

中间体57：2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-甲醛

步骤1：将环丙烷碳酰肼(1.00当量，6.90g，68.9mmol)和2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1.00当量，10.00g，68.9mmol)于乙醇(100mL)中的溶液在40℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤以得到呈白色固体的2-[2-(环丙烷羰基)肼基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(8.50g，42.7mmol，61.94％产率)。将2-[2-(环丙烷羰基)肼基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(1.00当量，7.50g，37.6mmol)添加到乙酸(70mL)中并在180℃下在微波中搅拌1小时。将反应浓缩至干并将残留物溶于EtOAc(200mL)中，并且将有机物用饱和NaHCO₃溶液(100mL*3)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机物分离并用MgSO₄干燥，然后浓缩为残留物。然后将粗残留物通过快速柱色谱法进行纯化，用50％EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈黄色油状物的3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(4.50g，24.8mmol，65.97％产率)。LCMS：Rt：1.41分钟；[M+H]⁺＝182.2；74.72％纯度(214nm处)。

步骤2：向3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，4.50g，24.8mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.00当量，10.30g，74.5mmol)和溴甲苯(1.50当量，6.37g，37.3mmol)。将反应在80℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩至干并将残留物通过快速柱色谱法进行纯化，用20％ EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈无色油状物的2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(5.20g，19.2mmol，77.17％产率)。LC-MS：Rt：2.03分钟；[M+H]⁺＝272.3；92.05％纯度(214nm处)。

步骤3：在0℃下在氮气下向2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.00当量，5.20g，19.2mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中逐滴添加氰基硼氢化钠(2.50当量，3.01g，48.0mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。将反应浓缩至干并将残留物溶于EtOAc(500mL)中，并且将有机物用水(100mL*3)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机物分离并用MgSO₄干燥，然后浓缩至干。然后将粗材料通过快速柱色谱法进行纯化，用50％二氯甲烷/甲醇洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到(2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(3.68g，16.1mmol，83.74％产率)。LC-MS：Rt：1.60分钟，1.64分钟；[M+H]⁺＝230.3；89.22％纯度(214nm处)。

步骤4：在0℃下分批向(2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(1.00当量，3.10g，13.5mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)(2.00当量，11.47g，27.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应过滤并且将滤饼用DCM(50mL*2)洗涤。将滤液浓缩以去除DCM，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)淬灭，并且用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法(0％至30％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化以得到呈黄色油状物的2-苄基-5-环丙基-1,2,4-三唑-3-甲醛(2.70g，11.9mmol，87.87％产率)。LC-MS：Rt＝1.82分钟；[M+H]⁺＝228.1；100％纯度(254nm处)。

实例A2：示例性化合物的合成

方法1

实例4：6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶

在氩气下火焰干燥的微波小瓶中装入2-氯-6,7-二甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶(105mg，308μmol)、CPhos(25.8mg，59.0μmol)和THF(2.70mL)。将反应混合物用氩气脱气5分钟，然后逐滴添加((2S,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)溴化锌(II)(1.54mL，384μmol)。将反应小瓶密封并浸入60℃下的预热油浴中。将反应在60℃下搅拌过夜。当通过LCMS判断转化完成时，将反应混合物冷却到室温，用EtOAc(5mL)稀释并通过二氧化硅垫(1cm)。将二氧化硅用EtOAc(10mL)冲洗，随后用10％ MeOH/CH₂Cl₂冲洗。将挥发物在真空中去除，并且通过快速色谱法(Isco柱24g，使用50％ EtOAc/CH₂Cl₂至100％ EtOAc的梯度，随后是10％ MeOH/CH₂Cl₂下的5CV)对粗材料进行纯化。将所选择的级分蒸发以得到期望的6,7-二甲基-2-((2R,4S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)蝶啶(57.2mg，39％)。LCMS：m/z(ESI)[M+H]⁺481.20，t_R＝1.302分钟。¹H NMR主要非对映异构体(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 1.77(1H,q,J＝12.2Hz),2.06-1.93(1H,m),2.16(1H,d,J＝13.1Hz),2.44(3H,s),2.73(3H,s),2.78(3H,s),3.59(1H,t,J＝11.6Hz),3.80(1H,t,J＝11.8Hz),4.25(1H,dd,J＝11.3,4.2Hz),4.62(1H,d,J＝11.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.3Hz),7.27(1H,s),8.15(1H,d,J＝8.3Hz),8.37(1H,d,J＝5.3Hz),8.90(1H,d,J＝8.2Hz),9.59(1H,s)。

方法2

实例15：4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2S,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶

步骤1：向2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶(735mg，2.28mmol，1.0当量)于1,2-二噁烷(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(864mg，2.74mmol，1.2当量)和乙酸钾(670mg，6.84mmol，3.0当量)。将混合物用N₂吹扫15分钟。然后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(93mg，0.114mmol，0.05当量)。将反应在80℃下搅拌过夜。将反应在硅藻土床上在真空下过滤，用二噁烷洗涤并浓缩。将残留物通过硅胶硅柱用10％至100％乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)进行纯化以得到呈棕色固体的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶(663mg，1.39mmol)。LCMS：(M+H)⁺＝477.1。纯度＝95.03％(214nm)。

步骤2：向圆底烧瓶中添加于THF(6mL)中的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶(663mg，1.39mmol)。将混合物用氮气脱气5分钟，然后添加[Rh(dppf)(COD)]BF₄(202mg，0.28mmol，0.2当量)并且将反应混合物在氢气气氛(气球压力)下在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下真空蒸发，并且将残留物通过硅胶柱(100)，使用5％至100％乙醚乙酸酯/石油醚纯化为呈棕色固体的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶(500mg，1.046mmol)。

步骤3：非对映异构体的混合物(500mg，1.046mmol)通过手性SFC在AD柱(20×250mm，10μm)上用CO₂/MeOH(0.2％甲醇氨)＝65/35洗脱来分离以得到4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶的四种非对映异构体。

方法3

实例36：2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]吗啉

向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪(90mg，0.309mmol)、2-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-4-鎓氯化物(85mg，0.370mmol)和叔丁醇钠(26mg，0.269mmol)于甲苯(2.5mL)中的混合物中添加XPhos Pd G4(19mg，0.022mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌过夜。将反应冷却到室温，并且添加水。将固体经硅藻土过滤并用EtOAc冲洗。用EtOAc从滤液中萃取产物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，用20％至100％EtOAc/己烷洗脱以得到呈橙色固体的标题化合物2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]吗啉(65mg，0.138mmol，45％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.51(s,1H),7.85(s,1H),7.66(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.36(td,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.23(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.18(s,1H),4.56(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.09-3.86(m,1H),3.89-3.52(m,2H),3.21-2.84(m,2H),2.64(s,3H),1.11-0.98(m,2H),0.98-0.89(m,2H)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝449.2[M+H]⁺

方法4

实例41：4-(5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘啶-7-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)吗啉

步骤1：在50mL微波小瓶中装入(2,4-二氟苯基)硼酸(556mg，3.52mmol)、5,7-二氯-2,3-二甲基-1,6-萘啶(800mg，3.52mmol)、碳酸铯(3.44g，10.6mmol)、1,4-二噁烷(16mL)和水(4.8mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(144mg，0.176mmol)，并且将混合物在40℃下加热1小时。将混合物冷却到室温，并且用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。将水层用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(80g SilicaSep筒)使用EtOAc和己烷(30％至40％)进行纯化以获得呈固体的7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘啶(660mg，2.17mmol，62％)。ESI-MS(m/z+)：305.1[M+H]⁺，LC-RT：2.09分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.92(s,1H),7.70(d,J＝2.7Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.04-6.95(m,1H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δppm-107.43(s),-109.37(s)。

步骤2：将10mL微波小瓶中的7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘啶(50mg，0.164mmol)、2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉-4-鎓氯化物(36mg，0.169mmol)、叔丁醇钠(63mg，0.658mmol)和Pd(amphos)Cl₂(12mg，0.0164mmol)的混合物进行三次真空/氮气填充循环。添加1,4-二噁烷(2.5mL)，并且将混合物在80℃下搅拌5小时。将混合物冷却到室温，并且用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。将层分离，并且将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经(Na₂SO₄)干燥，并且并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(SilicaSep 24g筒)使用MeOH和二氯甲烷(20％至30％)进行纯化以获得油状物，所述油状物使用乙腈和水(80％至90％)在ACCQ制备型HPLC(Gemini 150×30mm C18柱)上通过反相色谱法进一步纯化以获得呈黄色固体的4-[5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-1,6-萘吡啶-7-基]-2-(2-甲基-4-吡啶基)吗啉(19mg，0.0410mmol，25％)。ESI-MS(m/z+)：447.20[M+H]+，LC-RT：2.313分钟。¹H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.25(s,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.12-6.98(m,3H),4.64(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.25-4.16(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.85(dd,J＝12.7,10.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.54(s,3H),2.32(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,CD₂Cl₂)δppm-109.71(s),-110.69(s)。

方法5

实例56和57：2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)-6-甲基吗啉

在N₂向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(400mg，1.371mmol，1.0当量)、2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(528mg，1.645mmol，1.2当量)和Cs₂CO₃(2.233g，6.855mmol，5.0eq)于无水二噁烷(15mL)中的悬浮液中，下添加Xantphos PdG3(195mg，0.206mmol，0.15当量)，并且将反应混合物用N₂吹扫三次并在100℃下搅拌16小时以得到棕色悬浮液。将反应混合物过滤并用DCM(50mL×3)洗涤，将合并的滤液在真空下浓缩以得到棕色固体。将固体用DCM(5mL)和PE(50mL)的混合物溶液研磨，然后用PE(30mL)洗涤，并且将合并的液体在真空下浓缩以得到呈橙色固体的粗产物。将粗产物通过柱(SiO₂,PE:EA＝15:1至1:1)和制备型HPLC进行纯化以得到呈黄色固体的非对映异构体P1(2.6mg)和P2(14.4mg)。将外消旋体产物通过SFC(OD-H 4.6×100cm，5μm柱；1％甲醇氨，F＝3.0毫升/分钟)进行纯化以提供分离的顺式和反式产物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.48(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,2H),7.00(s,1H),5.08(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(d,J＝3.6Hz,2H),3.25-3.17(m,2H),2.87(s,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.06(d,J＝4.0Hz,1H),0.98(d,J＝5.3Hz,2H)。LCMS：(M+H)⁺＝463。

方法6

实例69和70：4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基蝶啶-2-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉

向2-氯-4-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基蝶啶(400mg，1.29mmol，1.0当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(348mg，1.68mmol，1.3当量)和DIPEA(1.07mL，6.45mmol，5.0当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。2小时后，LCMS显示出没有起始材料剩余。将反应混合物用H₂O(40mL×2)和EA(20mL)萃取并将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到反式非对映异构体(88mg)和顺式非对映异构体(170mg)。将顺式非对映异构体混合物通过手性SFC-150在OD柱(20×250mm10μm)上用CO₂/IPA(0.2％甲醇氨)＝65/35洗脱来分离以得到两种对映异构体实例117和118。

方法7

实例84和85：4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶和4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶

步骤1：在100mL圆底烧瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(3.00g，13.1mmol)和THF(40mL)。将溶液冷却到-10℃并逐滴添加NaSMe(1.01g，14.4mmol)于水(5mL)中的悬浮液。将反应混合物温热到室温并搅拌17小时。将混合物用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。将水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗残留物通过硅胶色谱法(80g SilicaSep柱)使用EtOAc和己烷(50％至60％)进行纯化以获得呈浅黄色固体的2-氯-6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-蝶啶(1.92g，7.98mmol，61％)。ESI-MS(m/z+)：241.0[M+H]⁺，LC-RT：2.907分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.79(s,3H),2.76(s,3H),2.70(s,3H)。

步骤2：在50mL微波小瓶中装入2-氯-6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-蝶啶(600mg，2.49mmol)、Pd₂(dba)₃(36mg，0.0626mmol)和三(2-呋喃基)膦(30mg，0.129mmol)于THF(12mL)中的溶液，并且进行三次真空/氮气填充循环。然后在25℃下逐滴添加溴-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]溴化锌溶液(0.16M于THF中，23ml，3.74mmol)并将混合物搅拌44小时。将混合物用DCM(100mL)和饱和NaHCO₃(20mL)稀释。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(SilicaSep 40g柱)使用EtOAc和己烷(0％至100％)，然后用MeOH和DCM(5％至15％)进行纯化以获得油状物，所述油状物通过反相色谱法(30g C-18柱)使用乙腈和0.1％甲酸水溶液进一步纯化以获得呈固体的6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]-4-甲基磺酰基-蝶啶(255mg，0.655mmol，26％)。ESI-MS(m/z+)：382.10[M+H]⁺，LC-RT：2.136分钟。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δppm 8.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.74(s,3H),2.72(s,3H),2.66(s,3H),2.52(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.95-1.84(m,1H)。

步骤3：在火焰干燥的50mL微波小瓶中添加6,7-二甲基-2-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]-4-甲基磺酰基-蝶啶(122mg，0.320mmol)、Pd(OAc)₂(1.8mg，0.0080mmol)、SPhos(6.6mg，0.016mmol)和THF(1mL)。将反应混合物在N₂下脱气5分钟并在25℃下在30分钟内逐滴添加氯-(4-氯-2,3-二氟-苯基)氯化锌溶液(0.089M于THF中)(5.3mL，0.4797mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应通过添加饱和NaHCO₃(20mL)淬灭并将反应混合物用DCM(50mL)萃取。将水层用(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并将溶剂在真空中去除。将粗材料通过快速色谱法(Isco柱40g)，使用EtOAc和己烷(0％至100％)，然后用MeOH和DCM(10％至20％)进行纯化以获得固体(34mg)，将所述固体通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm)使用MeOH和碳酸氢铵水溶液进一步纯化以获得作为一个峰的顺式异构体4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[rac-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(14mg，0.0277mmol，9％)的混合物和作为另一个峰的反式异构体4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-6,7-二甲基-2-[rac-(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(4.5mg，0.00907mmol，3％)的混合物。顺式异构体：ESI-MS(m/z+)：482.2[M+H]⁺，LC-RT：1.598分钟。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δppm 8.41(s,2H),8.39(s,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝4.0Hz,1H),4.56(dd,J＝11.3,1.1Hz,1H),4.39-4.32(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.64-3.51(m,1H),2.81(s,3H),2.79(s,3H),2.52(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.24-2.13(m,2H),2.01-1.88(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,CD₂Cl₂)δppm-113.77(s),-113.80(s)。反式异构体：ESI-MS(m/z+)：482.2[M+H]⁺，LC-RT：1.560分钟。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δppm 8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝4.9Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.40-4.33(m,1H),3.99-3.89(m,1H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.52(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.12-2.01(m,1H),2.01-1.93(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,CD₂Cl₂)δppm-113.54(s),-113.56(s)。

方法8

实例87：7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基-5-(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪

步骤1：向7-氯-2,3-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(490mg，1.50mmol，中间体114)和1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(520mg，1.64mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(1461mg，4.49mmol)、水(1mL)和Pd(dppf)Cl₂(109mg、0.150mmol)。然后将混合物在90℃下搅拌过夜。完成后，将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释。然后将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，通过硅胶塞过滤，并且在真空中浓缩。然后将残留物通过快速色谱法，使用DCM/EtOAc梯度(20％至100％)进行纯化以得到呈浅黄色泡沫的期望的材料(560mg，75％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δ_H 7.69(1H,s),7.53(1H,s),7.50(1H,s),7.18(1H,s),5.42(1H,d,J＝2.9Hz),4.09-4.16(1H,m),3.93(1H,m),3.54-3.60(1H,m),2.74(4H,s),2.73(3H,s),2.67(1H,m),2.62(6H,s),1.10-1.13(2H,m),0.97-1.03(2H,m)。

步骤2：向氩气气氛下的含有2,3-二甲基-7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.00当量，254mg，0.528mmol)/乙醇(8mL)的烧瓶中添加PtO₂(0.710当量，85mg，0.374mmol)。将系统用氢气吹扫并在1atm的H₂下搅拌过夜。当通过LCMS和¹H NMR判断反应完成时，将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤并蒸发。将粗材料在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤3：向氩气气氛下的含有2,3-二甲基-7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-5-[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.00当量，254mg，0.521mmol)/DCE(5mL)的烧瓶中添加MnO₂(20.1当量，900mg，10.5mmol)。然后将反应在50℃下搅拌过夜。完成后，将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并通过硅胶塞过滤，并且将溶剂在真空中蒸发。将残留物通过柱色谱法使用35％至100％DCM/EtOAc梯度进行纯化以得到呈11:1非对映异构体混合物的期望的材料。通过反相色谱法使用5um NX-C18100×30mm柱和55％至75％甲醇/水(10mm甲酸铵)梯度进一步纯化，冷干后得到呈白色固体的期望的材料(113mg，45％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.54(1H,s),7.48(2H,s),4.55(1H,d,J＝11.2Hz),4.25(1H,d,J＝11.4Hz),3.84-3.78(1H,m),3.59-3.53(1H,m),3.22(1H,m),2.74(3H,s),2.73(3H,s),2.61(6H,s),2.30(1H,d,J＝13.1Hz),2.02-1.95(3H,m),1.10(2H,m),1.04-0.97(2H,m)。

方法9

实例89：4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶

在火焰干燥的50mL微波小瓶中添加2-氯-4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-蝶啶(100mg，0.306mmol)、乙酸钯(6.9mg，0.0306mmol)、C-Phos(0.200当量，27mg，0.0611mmol)和THF(3.5mL)。将反应混合物在N₂下脱气5分钟并在30分钟内逐滴添加溴-[2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]溴化锌溶液(0.17M于THF中)(1.8mL，0.3057mmol)。将混合物在22℃下搅拌2小时。将反应通过添加饱和NaHCO₃(20mL)淬灭并将反应混合物用DCM(50mL)萃取。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并将溶剂在真空中去除。将粗材料通过快速色谱法(Isco柱40g)，使用EtOAc和己烷(0％至100％)，然后使用MeOH和DCM(0％至10％)进行纯化以获得固体(100mg)，将所述固体通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)使用MeOH和10mM甲酸铵水溶液进一步纯化以获得作为顺式非对映异构体的混合物的4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-2-[rac-(2R,4S)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(32.3mg，22％)和作为反式非对映异构体的混合物的4-(4-氯-2,3-二氟-苯基)-7-甲基-2-[rac-(2R,4R)-2-(2-甲基-4-吡啶基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(2.8mg，2％)。顺式异构体：ESI-MS(m/z+)：468.20[M+H]⁺，LC-RT：1.307分钟。¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝4.6Hz,1H),4.55(d,J＝11.5Hz,1H),4.34(dd,J＝10.6,3.8Hz,1H),3.84(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),2.86(s,3H),2.51(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.25-2.13(m,2H),2.01-1.90(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,CD₂Cl₂)δppm-133.01(s),-138.66(s)。反式异构体：¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δppm 8.85(s,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),4.78(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.90(td,J＝11.3,2.5Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),2.89(s,3H),2.52(s,3H),2.52(s,2H),2.30-2.24(m,1H),2.22-2.16(m,1H)。

方法10

实例97：8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪

步骤1：向6,8-二氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(1g，4.4mmol)于二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.4g，4.4mmol)和K₂CO₃(1.8g，13mmol)并将反应混合物用氮气吹扫。然后添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.29g，0.36mmol)并将反应混合物在80℃下加热5小时。然后将反应混合物冷却到室温并通过LCMS进行监测。完成后，将水层用乙酸乙酯(3×200ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)进行纯化以得到呈紫色固体的8-氯-6-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.3g，76％)。LCMS：(M+H)⁺＝382.0；

步骤2：向250mL圆底烧瓶中添加4-氯-2-氟-1-碘苯(2.2g，8.6mmol)/THF(40mL)。将混合物冷却到-40℃并逐滴添加iPrMgCl(4.7mL，9.5mmol)(于THF中的2M溶液)，并且在-40℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物冷却到-78℃。然后逐滴添加ZnCl₂(4.3mL，8.6mmol)(于THF中的2M溶液)并使反应混合物温热到室温，并且添加40mL THF并搅拌10分钟以得到(4-氯-2-氟苯基)碘化锌(II)，将其直接用于下一个反应。

在用N₂吹扫并维持的250mL 3颈圆底烧瓶中放入8-氯-6-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.1g，2.9mmol)和PdCl₂(Atmphos)₂(0.1g，0.14mmol)/THF(10mL)。将反应混合物搅拌并添加(4-氯-2-氟苯基)碘化锌(II)(2.2g，8.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟并通过LCMS进行监测。完成后，将反应混合物用H₂O(200ml)淬灭。将水层用EA(3×200ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且然后在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)进行纯化以得到呈白色固体的8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(900mg，64％)。LCMS：(M+1)⁺＝476.0。

步骤3：向8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(400mg，0.84mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加Rh(cod)dppf.BF₄(122mg，0.17mmol)，并且将反应混合物在室温下用氢气吹扫3小时。通过LCMS监测反应。完成后，将反应混合物在减压下蒸发以得到粗残留物。将残留物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:2)进行纯化以得到呈白色固体的8-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(123mg，31％)。LCMS：(M+H)⁺＝478.0。

方法11

实例210：7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪

步骤1：在N₂下向7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(583mg，1.635mmol，1.0当量)、(R)-1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(371mg，1.962mmol，1.2当量)和K₂CO₃(678mg，4.905mmol，3.0当量)于二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(107mg，0.131mmol，0.08当量)并将反应混合物用N₂吹扫三次，并且在80℃下搅拌5小时以得到棕色悬浮液。将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(50mL*3)洗涤，然后用EtOAc(150mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，PE/EA＝15:1至5:1)进行纯化以得到呈黄色固体的期望的产物(R)-7-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(513mg，68％)。LCMS：(M+H)⁺＝460.1；纯度＝99％(UV 254nm)；保留时间＝2.044分钟。

步骤2：向5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-7-[rac-(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.0当量，35mg，0.0762mmol)于乙酸乙酯(4mL)中的溶液中添加10％钯/碳(15mg)。将反应通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH 20:1至10:1)进行纯化，然后通过制备型HPLC(A：水(NH₄HCO₃)，B：乙腈)进一步纯化以得到呈白色固体的7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[3,4-b]吡嗪(9.2mg，0.0199mmol，26.17％)。

方法12

实例227和228：5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉和5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉

步骤1：在氩气下将5-溴-7-碘-2,3-二甲基-喹喔啉(1.00当量，460mg，1.27mmol)、1-环丙基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.00当量，401mg，1.27mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1000当量，93mg，0.127mmol)和碳酸钠(2.00当量，269mg，2.53mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。将反应过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法(70％ EtOAc/PE)进行纯化以得到呈棕色固体的5-溴-7-[6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(360mg，0.694mmol，54.77％产率)。LCMS：Rt：2.269分钟；[M+H]⁺＝486.1。

步骤2：在室温下向1,4-二噁烷(8mL)/水(1mL)的溶液中添加5-溴-7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(1.00当量，110mg，0.259mmol)、(4-氯-2-氟-苯基)硼酸(1.00当量，20mg，0.117mmol)和KOAc(1.50当量，57mg，0.176mmol)。然后在N₂下将Pd(dppf)Cl₂(0.100当量，8.6mg，0.0118mmol)添加到溶液中并在100℃下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)洗涤并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)进行纯化以得到5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(76mg，0.154mmol，67.20％产率)。LCMS：Rt：2.215分钟；[M+H]⁺＝476.7；96.67％纯度(254nm处)。

步骤3：在H₂气氛下将PtO₂(1.00当量，36mg，0.160mmol)添加到5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(1.00当量，76mg，0.160mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩。添加DCM(5mL)和MnO₂(10.0当量，139mg，1.60mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)洗涤并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC进行纯化以获得呈白色固体的外消旋体的混合物(50mg，100％纯度，65.65％产率)。LC-MS：Rt：2.164分钟；[M+H]⁺＝477.0；100％纯度(254nm处)。

将反应混合物通过SFC分离以获得呈白色固体的5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(7.1mg，0.0149mmol，9.32％产率)和5-(4-氯-2-氟-苯基)-7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-2,3-二甲基-喹喔啉(7.1mg，0.0149mmol，9.32％产率)。

方法13

实例157和158：2-[(2R,4S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶和2-[(2R,4R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶

在氩气保护下向锌粉(3.00当量，392mg，6.00mmol)于DMA(4mL)中的混合物中添加BrCH₂CH₂Br(1.00当量，0.10mL，2.00mmol)并将混合物在室温下搅拌10分钟。逐滴添加TMSCl(1.00当量，0.10mL，2.00mmol)并将混合物在60℃下搅拌30分钟。将1-环丙基-4-[(2R,6R)-4-碘-6-甲基-四氢吡喃-2-基]吡唑(1.00当量，664mg，2.00mmol)于DMA(2mL)中的溶液添加到混合物中，并且将混合物在60℃下搅拌1小时。在氩气保护下将1mL悬浮液添加到2-氯-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶(0.251当量，163mg，0.502mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0353当量，50mg，0.0706mmol)的混合物中。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)洗涤并用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将有机相浓缩并在硅胶(DCM/MeOH＝25/1)上进行色谱分析以得到呈红色固体的粗产物(50mg)。将其通过制备型HPLC进行纯化以得到混合物。将异构体的混合物通过SFC分离以得到呈黄色油状物的2-[(2R,4R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶(3.6mg，0.00728mmol，1.80％产率)和2-[(2R,4S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)蝶啶(21mg，0.0421mmol，10.4％产率)。

方法14

实例166：2-(2-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶

步骤1：在氮气下向1-苄基-3-环丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.00当量，250mg，0.615mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(2.00当量，287mg，0.935mmol)和碳酸钾(3.00当量，194mg，1.40mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.100当量，38mg，0.0468mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜。将反应浓缩至干并将残留物溶于EtOAc(200mL)中，并且将有机物用2*50mL水洗涤，随后用50mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并用MgSO₄干燥，然后浓缩至干。然后将粗残留物通过快速柱色谱法进行纯化，用40％EtOAc/石油醚洗脱。将期望的级分在真空中浓缩至干以得到呈黄色固体的2-[6-(2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(100mg，0.182mmol，29.60％产率)。LC-MS：Rt：2.30分钟；[M+H]⁺＝551.3。

步骤2：向2-[6-(2-苄基-5-环丙基-吡唑-3-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，90mg，0.163mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pt/C(1.00当量，200mg、0.163mmol)和盐酸(20mg)。将反应在80℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到粗材料。将粗材料溶解在二氯甲烷中，并且然后添加NH₃-MeOH(0.5mL，7N)。将混合物浓缩以得到粗材料。将粗材料是溶解在二氯甲烷(20mL)中并添加二氧化锰(10.0当量，142mg，1.63mmol)。将反应在20℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并过滤以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC进行纯化以得到呈浅黄色固体的2-[2-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.6mg，0.00346mmol，2.12％产率)。

方法15

实例168：4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-((2R,6R)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)蝶啶

步骤1：在手套箱中向锌粉(6.13当量，392mg，6.00mmol)于DMA(4mL)中的混合物中添加BrCH₂CH₂Br(2.04当量，368mg，2.00mmol)并将混合物在室温下搅拌10分钟。逐滴添加TMSCl(2.04当量，217mg，2.00mmol)并将混合物在60℃下搅拌30分钟。将1-苄基-4-[(2R,6R)-4-碘-6-甲基-四氢吡喃-2-基]吡唑(2.04当量，764mg，2.00mmol)于DMA(2mL)中的溶液添加到混合物中，并且将混合物在60℃下搅拌1小时。在氩气保护下将1mL悬浮液添加到2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，300mg，0.978mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0722当量，50mg，0.0706mmol)的混合物中。将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(30mL*2)萃取并用水(10mL*2)洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残留物用制备型TLC(UV254，硅胶，DCM/MeOH＝20/1)进行纯化以得到呈黄色固体的2-((2R,6R)-2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶。(100mg，19％产率)。LC-MS：Rt：2.003分钟；[M+H]⁺＝527；96.90％纯度(214nm处)。

步骤2：向2-[(2R,6R)-2-(1-苄基吡唑-4-基)-6-甲基-四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，80mg，0.152mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加Pd/C(6.21当量，100mg，0.943mmol)和HCl(3滴)。将反应混合物在80℃下在H₂下搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤液倒入NH₃/MeOH(2mL，7N)中并通过制备型TLC(Silic，UV 254，DCM/MeOH＝20/1)进行纯化以得到呈黄色固体的过度还原的中间体。(50mg，89％产率)。然后将粗中间体溶解在DCM(20mL)中，并且添加MnO₂(50.0当量，660mg，7.60mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液浓缩，然后通过制备型HPLC(NH₄HCO₃)进行纯化以得到呈白色固体的4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-2-[2-(1H-吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(7.1mg，0.0163mmol，10.71％产率)。

方法16

实例201：5-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮

步骤1：将4-(2,4-二氟苯基)-2-[(2R,4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，50mg，0.108mmol)和KOAc(2.00当量，21mg，0.216mmol)于MeCN(5mL)中的溶液放置在N₂下，然后添加MeI(1.00当量，15mg，0.108mmol)并将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物用制备型HPLC进行纯化以得到呈绿色固体的5-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(15mg，0.0324mmol，30.00％产率)。

方法17

实例203：3-((2R,4S)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

步骤1：向4-(2,4-二氟苯基)-2-[(2R,4S)-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，45mg，0.0971mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加TMSI(1.00当量，19mg，0.0971mmol)/MeCN(2.5mL)。将混合物在0℃下在N₂保护下搅拌16小时。16小时后，LC-MS显示出DP/SM＝1/2。将混合物用乙酸乙酯(30mL*2)萃取并用水(30ml*2)洗涤。将有机层浓缩以得到呈黄色固体的粗3-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮(50mg，0.0200mmol，20.62％产率)，将其在不进行纯化的情况下用于随后的步骤。LC-MS：Rt：1.39分钟，m/z:450.1[M+H]⁺。18％纯度(254nm处)。

步骤2：将3-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]-1H-吡啶-2-酮(1.00当量，50mg，0.0200mmol)、K₂CO₃(5.00当量，14mg，0.100mmol)和MeI(5.00当量，14mg，0.100mmol)于DMF(3mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL*2)萃取并用水(30ml*2)和盐水(50mL)洗涤。将有机层浓缩并用制备型HPLC进行纯化以得到呈白色固体的3-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(5.0mg，0.0108mmol，53.87％产率)。

表B.示例性化合物

下表B中公开的化合物通过本公开的方法或类似方法来制备。合成表B的化合物所需的合适的试剂、起始材料和条件对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。标有“(+/-)”的化合物被分离为共有相同的相对立体化学结构(即顺式或反式)的非对映异构体的混合物。标有“(rac)”的化合物被分离为所示的化合物的所有可能的立体异构体的混合物。使用所示的特定立体化学分离缺少任一名称的化合物，以使得所示的特定立体异构体占分离的产物的至少90％。

表C.表B的化合物的分析数据

实例A2-2：示例性化合物的合成

I-1076和I-1081的合成

步骤1：将6,8-二氯-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.00当量，400mg，1.75mmol)、(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，545mg，2.63mmol)和DIEA(3.00当量，0.87mL，5.26mmol)于DMSO(8mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的质量(31％，399.3[M+H]⁺，正ESI⁺)。将粗产物通过反相HPLC(0.1％FA条件)进行纯化以得到呈黄色油状物的(2S,6R)-4-(8-氯-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉3A(150mg，0.376mmol，21.44％产率)和(2S,6R)-4-(6-氯-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉3B(150mg，0.376mmol，21％产率)的混合物。LCMS(M+H)⁺＝398.9；纯度＝88％(220nm)。保留时间＝0.873分钟。

步骤2：向(2S,6R)-4-(8-氯-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，50mg，0.125mmol)和(2S,6R)-4-(6-氯-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡唑-8-基)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-乙基-吗啉(1.00当量，50mg，0.125mol)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.10mL)中的混合物添加K₂CO₃(4.00当量，42mg，0.501mmol)和(4-氯-2-氟-苯基)硼酸(6.00当量，131mg，0.752mmol)。然后在N₂下添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.100当量，9.2mg，0.0125mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并检测到具有期望的质量的两个峰(20％和39％，493.2[M+H]⁺，正ESI⁺)。将混合物在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过制备型HPLC(水-FA)-ACN，Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um)进行纯化并冻干以得到两种粗产物。将粗产物1通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0:1，R_f＝0.4)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[8-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(31mg，0.0627mmol，50％产率)。将粗产物2通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0:1，R_f＝0.4)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[6-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉I-1081(32mg，0.0645mmol，51％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝493.3；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.946分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-1.05(m,4H)1.23(d,J＝6.24Hz,3H)2.47-2.48(m,3H)2.59(s,3H)2.68-2.75(m,1H)2.98(dd,J＝12.78,11.43Hz,1H)3.69(tt,J＝7.32,3.74Hz,1H)3.73-3.81(m,1H)4.52-4.57(m,1H)4.57-4.66(m,2H)7.44(dd,J＝8.25,1.90Hz,1H)7.48(s,1H)7.54(s,1H)7.55-7.61(m,2H)7.84(s,1H)。峰2，LCMS：(M+H)⁺＝493.3；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.853分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-1.06(m,4H)1.16-1.25(m,3H)2.68(d,J＝3.42Hz,6H)2.77-2.90(m,1H)3.00-3.15(m,1H)3.69(dt,J＝7.27,3.58Hz,1H)3.94-4.07(m,1H)4.42(br d,J＝12.10Hz,1H)4.58(br d,J＝12.59Hz,1H)4.79(dd,J＝10.64,2.08Hz,1H)7.33(s,1H)7.43-7.51(m,2H)7.61(dd,J＝10.94,1.90Hz,1H)7.82(s,1H)8.02(t,J＝8.56Hz,1H)。

I-1086的合成

步骤1：含有3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(3.00当量，152mg，0.72mmol)、(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-蝶啶-2-基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，100mg，0.24mmol)、CuTC(2.20当量，102mg，0.53mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.30当量，53mg，0.07mmol)的于干DMF(5mL)中的溶液用氩气冲洗3分钟。将棕色悬浮液在氩气下照射(365nm)8小时。LCMS显示出起始材料消耗并检测到了期望的产物(55％，Rt：0.933分钟；[M+H]+＝447.4(220nm处))。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc萃取(20mL三次)。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥以得到粗产物。将产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um；条件：水(TFA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(3-甲基异噁唑-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(69mg，0.15mmol，63％产率)。[M+H]+＝447.4。保留时间＝0.933分钟。LC-MS。Rt：0.651分钟，m/z:447.1[M+H]⁺。100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.57(s,1H),5.15(br d,J＝13.1Hz,1H),5.11-4.98(m,1H),4.62(dd,J＝2.6,10.9Hz,1H),3.90-3.77(m,1H),3.61(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.17-3.04(m,1H),2.88(br t,J＝12.1Hz,1H),2.74(s,3H),2.72(s,3H),2.48(s,3H),1.36(br d,J＝6.0Hz,3H),1.14(br d,J＝2.8Hz,2H),1.08-1.02(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ＝-75.99(s,1F)。

化合物I-1096的合成

步骤1：向2-氯-1-(1-环丙基吡唑-4-基)乙酮(1.00当量，700mg，3.79mmol)和N-[2-(苄基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00当量，1898mg，7.58mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加TEA(2.60当量，998mg，9.86mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被消耗。将混合物倒入水中。将水层用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100*5)mL洗涤并经Na₂SO₄干燥。将粗产物通过TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.5)进行纯化。获得呈黄色油状物的N-[2-[苄基-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1000mg，2.26mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.32(s,5H),5.21(br s,1H),3.76(s,2H),3.64(s,2H),3.62-3.57(m,1H),3.24(brd,J＝5.5Hz,2H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),1.45(s,9H),1.16-1.02(m,4H)。

步骤2：向溶液中添加N-[2-[苄基-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00当量，300mg，0.753mmol)于HCl 4M/二噁烷(1.00当量，2.0mL，0.753mol)和乙酸乙酯(6mL)中的溶液，将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出没有起始材料剩余。沉淀出黄色固体。向混合物中添加PE(10mL)并在25℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤并将滤饼用PE洗涤以得到粗产物。获得呈黄色固体的4-苄基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,5-二氢-2H-吡嗪(200mg，0.713mmol，95％产率)。MS(ESI):m/z＝281.3[M+H]+。

步骤3：在25℃下向4-苄基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,5-二氢-2H-吡嗪(1.00当量，100mg，0.357mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(2.00当量，45mg，0.713mmol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示出剩余了一些起始材料，添加了更多的氰基硼氢化钠(3.00当量，67mg，1.07mmol)。1小时后，LCMS显示出剩余了起始材料，形成了起始材料。12小时后，LCMS显示出反应完成。将粗产物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的1-苄基-3-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪(100mg，0.269mmol，75％产率)。MS(ESI):m/z＝283.3[M+H]+.ESI+。

步骤4：向1-苄基-3-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪(1.00当量，100mg，0.354mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(2.00当量，0.061mL，0.708mmol)和Boc₂O(1.50当量，116mg，0.531mmol)，将混合物在25℃下搅拌3小时。LCMS显示出完成的反应。将混合物倒入水中。将水层用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50*5)mL洗涤并经Na₂SO₄干燥。将粗产物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)进行纯化，期望的产物Rf＝0.5。获得呈无色油状物的4-苄基-2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.165mmol，47％产率)，MS(ESI):m/z＝383.3[M+H]+。

步骤5：向4-苄基-2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00当量，50mg，0.131mmol)于MeCN(1mL)中的溶液中添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.00当量，27mg，0.131mmol)，将混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应完成。将残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：52％至82％，10分钟)进行纯化并冻干。获得呈无色油状物的O1-O4-(2,2,2-三氯乙基)2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(35mg，0.0599mmol，45.79％产率)。LCMS.MS(ESI):m/z＝467.0[M+H]+

步骤6：向O1-O4-(2,2,2-三氯乙基)2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(1.00当量，35mg，0.0748mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中添加锌粉(2.04当量，10mg，0.153mmol)。将混合物在20℃下在N2下搅拌2小时。LCMS显示出剩余了起始材料。将反应在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出没有起始材料剩余。添加锌粉(2.04当量，10mg，0.153mmol)并将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示出形成了期望的产物。将混合物过滤并将滤饼倒入1N HCl(50ml)中，搅拌直到不产生气体。通过NH₃.H₂O将过滤液的PH调节到7.0。将水层用DCM:MeOH＝10:1(30mL)萃取三次并经Na₂SO₄干燥。获得呈无色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.0417mmol，55.77％产率)。MS(ESI):m/z＝293.3[M+H]+。

步骤7：向2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00当量，20mg，0.0684mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(0.500当量，11mg，0.0342mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIPEA(4.00当量，0.048mL，0.274mmol)，将混合物在100℃下搅拌30分钟。LCMS显示出反应完成。将混合物倒入水中，将水层用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50×5)mL洗涤并经Na₂SO₄干燥。将粗产物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.0242mmol，35.34％产率)。MS(ESI):m/z＝579.4[M+H]+。

步骤8：向4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00当量，20mg，0.0345mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(189当量，0.50mL，6.53mmol)，将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应完成。通过NH3 H2O将混合物pH调节到7并浓缩以得到粗产物。将残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：17％至47％，10分钟)进行纯化并冻干。

获得呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[3-(1-环丙基吡唑-4-基)哌嗪-1-基]-6,7-二甲基-蝶啶(2.0mg，0.00384mmol，11.11％产率)。MS(ESI):m/z＝479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.8Hz,2H),7.29(br d,J＝8.3Hz,2H),5.02-5.01(m,1H),5.12-4.99(m,1H),4.95(br d,J＝13.1Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.57(br s,1H),3.30-3.08(m,3H),3.34-3.07(m,4H),3.06-2.96(m,1H),2.70(s,3H),2.60-2.56(m,3H),1.13-1.08(m,2H),1.00(br d,J＝6.6Hz,2H)。

化合物I-1099的合成

在25℃下向4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，250mg，0.538mmol)和二氟甲磺酸锌(4.00当量，632mg，2.15mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(6.00当量，415mg，3.23mmol)，同时剧烈搅拌并用N₂鼓泡30秒。将反应溶液在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出49％的反应物被消耗并检测到30％的期望的质量，将反应溶液用反相柱(FA)进行纯化并冻干以得到粗产物，然后将所述粗产物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6-(二氟甲基)-7-甲基-蝶啶(19mg，0.0367mmol，6.82％产率)。LCMS(M+H)⁺＝514.9；纯度＝98.4％(220nm)。保留时间＝1.025分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.78-7.69(m,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,2H),7.40(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.94-6.60(m,1H),4.67-4.53(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.69-3.49(m,2H),3.08(s,3H),2.56-2.41(m,1H),2.31-2.13(m,3H),1.15-1.08(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。

化合物I-1104的合成

在N₂气氛下向(2S,6R)-4-(8-氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉和(2S,6R)-4-(6-氯-2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吗啉(1.00当量，90mg，0.226mmol)、乙炔基环丙烷(3.00当量，45mg，0.677mmol)和xantphos(0.1000当量，13mg，0.0226mmol)于THF(1mL)和TEA(2.00当量，0.063mL，0.451mmol)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(0.0500当量，2.5mg，0.0113mmol)。然后将混合物在70℃下搅拌16小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的质量(14％和20％，429.3[M+H]⁺，正ESI⁺)。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过制备型HPLC(水(FA)-ACN，Phenomenex luna C18 150*25mm*10um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[6-(2-环丙基乙炔基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(13mg，0.0291mmol，12.90％产率)。将粗产物通过制备型TLC(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0:1，rf＝0.3)进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[8-(2-环丙基乙炔基)-2,3-二甲基-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(7.9mg，0.0181mmol，8.02％产率)。(M+H)⁺＝429.2；纯度＝98.2％(220nm)。保留时间＝0.836分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.80-0.86(m,2H)0.91-1.03(m,6H)1.19(d,J＝6.25Hz,3H)1.62(tt,J＝8.27,4.99Hz,1H)2.63(d,J＝3.75Hz,6H)2.74(dd,J＝12.01,10.76Hz,1H)2.95-3.05(m,1H)3.69(tt,J＝7.38,3.69Hz,1H)3.90-4.00(m,1H)4.38(br d,J＝12.38Hz,1H)4.51(br d,J＝12.38Hz,1H)4.73(dd,J＝10.57,2.31Hz,1H)6.99(s,1H)7.45(s,1H)7.82(s,1H)。LCMS：(M+H)⁺＝429.2；纯度＝98.2％(220nm)。保留时间＝0.903分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.80-0.88(m,2H)0.92-1.05(m,6H)1.21(br d,J＝6.11Hz,3H)1.62-1.75(m,1H)2.58(d,J＝2.81Hz,6H)2.64-2.70(m,1H)2.93(br t,J＝11.62Hz,1H)3.64-3.78(m,2H)4.45-4.62(m,3H)7.48(s,1H)7.52(s,1H)7.84(s,1H)。

I-1119的合成

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的玻璃小瓶中装入(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙酸甲酯(1.0当量，10mg，0.019mmol)、MeOH(0.25mL)和THF(0.25mL)。将小瓶在0℃下的冰浴中搅拌冷却。添加碳酸钾(1.0当量，2.7mg，0.019mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，并且在22℃下搅拌4天。将反应混合物用5％柠檬酸(水溶液)(25μL)淬灭并在减压下蒸发至干。将粗残留材料通过硅胶快速色谱法(预填充的TeledyneGOLD柱，12g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到呈灰白色固体的(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)甲醇(4.3mg，0.009mmol，47％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.38分钟；[M+H]+478.2(obs)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.87(1H,s),7.68-7.73(2H,m),7.37-7.43(2H,m),7.26(1H,dd,J＝9.8,7.6Hz),5.37(1H,t,J＝5.7Hz),4.71(2H,d,J＝5.8Hz),4.49(1H,d,J＝11.1Hz),4.09(1H,d,J＝11.3Hz),3.70(1H,t,J＝11.3Hz),3.63-3.67(1H,m),2.81(3H,s),2.22(1H,d,J＝13.2Hz),1.85-1.94(3H,m),0.97-1.00(2H,m),0.89-0.95(2H,m)。报告的所有温度均以摄氏度(℃)为单位且未进行校正。试剂级化学品和无水溶剂从商业来源购买，并且除非另有说明，否则使用时不进行进一步纯化。在Teledyne Isco仪器上使用预包装的一次性SiO₂固定相柱进行快速色谱法，洗脱液流速范围为15毫升/分钟至200毫升/分钟，UV检测(254nm和220nm)。使用具有DAD检测器(190nm至300nm)的Agilent1100系列仪器进行分析HPLC色谱图。使用Waters Micromass ZQ检测器在130℃下记录质谱。质谱仪配备有在正离子模式下操作的电喷雾离子源(ESI)，并且设置为在m/z 150至800之间扫描，扫描时间为0.3秒。通过UPLC/MS在Gemini NX(5M，2.0×30mm)上分析产物和中间体，使用10％至95％的ACN/H₂O(0.1％ HCOOH)的低pH缓冲梯度，在5分钟内以1.0毫升/分钟的速度进行3.5分钟的运行。¹H NMR光谱记录Varian NMR(AS 400)上。据报道，从四甲基硅烷标准的化学位移为百万分之一。

化合物I-1124的合成

向2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，80mg，0.224mmol)和(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.10当量，51mg，0.247mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.54mL，3.26mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟):RT＝0.702分钟，528.3＝[M+H]+，ESI+显示起始材料被完全消耗并检测到期望的质量。将反应混合物用水10mL稀释并用EA(10mL*2)萃取。将合并的有机层经[Na₂SO₄]干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(水(FA)-ACN，Phenomenex luna C18 150*25mm，10um)进行纯化以得到呈黄色固体(单一对映体)的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(47mg，0.0889mmol，39.65％产率)，LCMS：(M+H)⁺＝528.1；纯度＝99.04％(220nm)；保留时间＝1.063分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.02(br d,J＝6.25Hz,2H)1.08-1.16(m,2H)1.33(d,J＝6.13Hz,3H)2.59(s,3H)2.73(s,3H)2.85(dd,J＝12.63,11.51Hz,1H)3.04-3.14(m,1H)3.51-3.64(m,1H)3.77-3.89(m,1H)4.61(br d,J＝10.13Hz,1H)4.86-5.21(m,2H)7.48-7.63(m,4H)7.78-7.85(m,1H)。

化合物I-1129的合成

步骤1：使用D₂O和D₂SO₄对丁烷-2,3-二酮进行八个循环的氘代。对于每个循环，D₂O和D₂SO₄的量根据循环中使用的丁二酮的量进行调节。对于第一个循环，向丁烷2,3-二酮(1.00当量，50.00g，581mmol)/D₂O(8.61当量，100.00g，5000mmol)添加D₂SO₄(1.0mL)并将混合物在95℃下搅拌12小时。部分氘化的丁烷-2,3-二酮在98℃下在大气压下通过蒸馏分离。如此分离的部分氘化的丁烷-2,3-二酮在不进行进一步纯化的情况下用于下一个循环。最终循环后，通过在98℃下在大气压下蒸馏分离1,1,1,4,4,4-六氘代丁烷-2,3-二酮(12.50g，136mmol，68.71％产率)。如此分离的产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一个反应。通过将MeOH用作内部标准品，对1,1,1,4,4,4-六氘代丁烷-2,3-二酮的98.92原子％的D进行H NMR。

步骤2：向2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.00当量，180mg，1.01mmol)于DCE(10mL)中的溶液中添加CaSO₄(5.00当量，684mg，5.03mmol)和1,1,1,4,4,4-六氘代丁烷-2,3-二酮(1.50当量，139mg，1.51mmol)，并且然后将混合物在85℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(233.7[M]+；ESI+，LC-RT：0.748分钟)。将混合物冷却到室温并用乙腈(50mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤饼用乙腈(20mL×2)洗涤。将合并的滤液浓缩并通过硅胶柱(PE/EA＝3/1，R_f＝0.5)进行纯化以得到呈浅棕色固体的2,4-二氯-6,7-双(三氘甲基)蝶啶(190mg，0.808mmol，80.37％产率)。三颈烧瓶配备有2,4-二氟-1-碘-苯(1.00当量，500mg，2.08mmol)，将闪蒸器密封并用N₂吹扫3次，添加THF(10mL)并在搅拌下将溶液冷却到-40℃，在-40℃下逐滴添加iPrMgCl·LiCl(1.3M于THF中)(1.10当量，1.8mL，2.29mmol)并在此温度下搅拌30分钟，将反应混合物进一步冷却到-60℃并逐滴添加ZnCl₂(0.5M于THF中，1.00当量，4.2mL，2.08mmol)，反应溶液变成白色絮状物，使反应混合物逐渐温热到室温并搅拌1小时。白色絮状物变成无色溶液，并且然后用于下一步骤。

步骤3：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-双(三氘甲基)蝶啶(1.00当量，40mg，0.170mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，6.0mg，0.00851mmol)/THF(2mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下逐滴添加氯-(2,4-二氟苯基)锌(1.20当量，44mg，0.204mmol)并温热到25℃，在25℃下搅拌2小时。反应溶液由黄色变为深棕色。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(311.7[M+H-1]+；ESI+)。向反应中添加水(5mL)并且然后用EtOAc(5mL*2)萃取，并且将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型TLC(PE/EA＝0/1，R_f＝0.7)进行纯化以得到呈白色固体的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-双(三氘甲基)蝶啶(25mg，0.0799mmol，46.99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.84-7.76(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.01(ddd,J＝2.4,8.9,9.8Hz,1H)。

步骤4：(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-双(三氘甲基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉。向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-双(三氘甲基)蝶啶(1.00当量，25mg，0.0799mmol)和(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，25mg，0.120mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，41mg，0.320mmol)，并且然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。反应从浅黄色变为棕色。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS-2(482.0[M+H]+；ESI+，LC-RT：1.014分钟)。将反应混合物倒入水(10mL)中，并且然后用EtOAc(5mL*2)萃取，并且将有机物用5ml饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型TLC(PE/EA＝0/1，R_f＝0.5)进行纯化以得到固体，并且然后冷冻干燥以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-双(三氘甲基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(5.3mg，0.0108mmol，13.53％产率)，其为H NMR。LCMS：(M+H)⁺＝481.9；纯度＝98.67％(UV＝220nm)。保留时间＝1.011min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.15-4.93(m,2H),4.64-4.58(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.61-2.56(m,1H),1.35-1.32(m,3H),1.15-1.10(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。

化合物I-1144的合成

步骤1：在0℃下向3-氨基丙烷-1-醇(1.00当量，2000mg，26.6mmol)和NsCl(1.20当量，7081mg，32.0mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(3.00当量，6.9mL，79.9mmol)，然后在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及没有期望的MS的主峰(85％，Rt：0.533分钟；[M+H]⁺＝344.2(220nm处))。在0℃下将混合物用水(40mL)稀释并用DCM(40mL)萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥。将溶剂过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，PE/EtOAc＝1/1至0/1；PE/EtOAc＝1/1，期望的产物R_f＝0.6)进行纯化以得到呈白色固体的N-(3-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(6.20g，23.8mmol，89.46％产率)，通过LCMS检查：(M-H₂O)⁺＝242.7；纯度＝91％(220nm)。保留时间＝0.396分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.38(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.40(br t,J＝5.4Hz,1H),3.89-3.65(m,2H),3.21(q,J＝6.0Hz,2H),1.76(td,J＝5.8,11.6Hz,2H),1.71(br s,1H)。

步骤2：向N-(3-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(1.50当量，423mg，1.62mmol)和2-氯-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(1.00当量，200mg，1.08mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.00当量，449mg，3.25mmol)和KI(1.00当量，180mg，1.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被消耗以及具有期望的质量的主峰(35％，Rt：0.832分钟；[M+H]⁺＝409.2(220nm处))。将混合物倒入1N HCl(100mL)中，将水层用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用PE/EtOAc＝1/0至0/1(PE/EtOAc＝1/1，期望的产物R_f＝0.5)洗脱以得到呈黄色固体的N-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(280mg，0.617mmol，56.95％产率)，通过LCMS检查，(M+H)⁺＝408.9；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.614分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.39-8.33(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),4.61(s,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.69-3.62(m,1H),3.47(t,J＝6.5Hz,2H),1.77(quin,J＝6.1Hz,2H),1.20-1.15(m,2H),1.14-1.09(m,2H)。

步骤3：向N-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(1.00当量，260mg，0.637mmol)于DCM(26mL)中的溶液中添加TES(5.00当量，369mg，3.18mmol)。然后在0℃下在N₂下添加TMSOTf(5.00当量，0.58mL，3.18mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的主峰(70％，Rt：0.590分钟；[M+H]⁺＝393.0(220nm处))。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液(20mL)中，将水相用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，洗脱(SiO₂，PE/EtOAc＝1/0至0/1；PE/EtOAc＝1/1，期望的产物R_f＝0.6)以得到呈黄色固体2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷(240mg，0.612mmol，96.07％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝393.1；纯度＝99％(220nm)。保留时间＝0.587分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.40-8.35(m,2H),8.02-7.96(m,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),4.66(dd,J＝2.7,10.0Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.56(td,J＝3.5,7.2Hz,1H),3.12(ddd,J＝5.9,8.2,13.8Hz,1H),2.96(dd,J＝10.0,13.9Hz,1H),2.17-2.06(m,2H),1.13-1.07(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。

步骤4：向2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-1,4-氧氮杂环庚烷(1.00当量，180mg，0.459mmol)、K₂CO₃(5.00当量，317mg，2.29mmol)于MeCN(5mL)中的混合物中添加苯硫酚(5.00当量，252mg，2.29mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(12％，Rt：0.559分钟；[M+H]⁺＝208.1(220nm处))和66％的苯硫酚。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并且然后用EtOAc(15mL)洗涤。将水相冻干并在DCM/MeOH＝10/1(15mL)中研磨。然后将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(90mg，0.434mmol，94.67％产率)，其通过LCMS检查，[M+H]⁺＝208.1；纯度＝64.6％(220nm)。保留时间＝0.627分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.41(d,J＝5.0Hz,2H),4.57(dd,J＝3.1,9.4Hz,1H),4.03(td,J＝5.5,12.5Hz,1H),3.83(ddd,J＝4.9,8.0,12.6Hz,1H),3.55(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),3.28(dd,J＝3.2,13.8Hz,1H),3.14(td,J＝5.5,13.5Hz,1H),3.00-2.88(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.19-1.07(m,2H),1.05-0.92(m,2H)。

步骤5：在25℃下向2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(1.00当量，14mg，0.0652mmol)和DIEA(3.00当量，0.032mL，0.196mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶(1.00当量，20mg，0.0652mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出94％的期望的产物(94％，Rt：0.946分钟；[M+H]⁺＝478.3(220nm处))。将反应用水(10mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.4)进行纯化以得到呈黄色固体的2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(12mg，0.0258mmol，39.50％产率)，LCMS(5-95AB/1.5分钟)。[M+H]⁺＝478.3；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.939分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.90-0.97(m,2H)1.03(br s,2H)1.21(br d,J＝5.63Hz,3H)2.29(s,3H)2.57(s,3H)2.74(dd,J＝13.13,10.76Hz,1H)3.03(br t,J＝11.88Hz,1H)3.65-3.80(m,2H)4.53(br d,J＝10.51Hz,1H)4.67-4.84(m,2H)7.27-7.37(m,1H)7.44-7.55(m,2H)7.58(d,J＝2.63Hz,1H)7.65-7.74(m,1H)7.84(s,1H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,80℃)δppm 7.83-7.71(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.26(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),4.82-4.65(m,2H),4.51(td,J＝5.5,13.8Hz,1H),4.02(td,J＝4.8,12.8Hz,1H),3.73-3.57(m,3H),3.53(ddd,J＝3.8,8.9,12.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.53(s,3H),2.16-1.92(m,2H),1.04(brs,2H),1.00-0.92(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-107.22--107.44(m,1F),-107.71(br dd,J＝9.9,24.0Hz,1F)。

化合物I-1147的合成

步骤1：在0℃下向[(2R)-吗啉-2-基]甲醇盐酸盐(1.00当量，500mg，3.25mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TsCl(1.20当量，745mg，3.91mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.789分钟，272.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出93.6％的期望的产物。将反应用水(50mL)稀释，并且然后用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的[(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]甲醇(720mg，2.50mmol，76.88％产率)。LCMS：Rt：0.468分钟；[M+H]⁺＝272.0；94.3％纯度(220nm处)。

步骤2：在0℃下向[(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]甲醇(1.00当量，4.00g，14.7mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.20当量，7503mg，17.7mmol)。然后将反应溶液温热到25℃并搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.446分钟，270.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出61％的期望的产物。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(80mL)淬灭并用碳酸氢钠饱和溶液将pH调节到7至8。将混合物用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(2:1)(TLC，PE:EtOAc＝0:1，R_f＝0.55)洗脱以得到呈白色晶体的(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲醛(3.10g，11.5mmol，78.08％产率)，其¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H)3.18-3.31(m,1H)3.37-3.54(m,3H)3.66(ddd,J＝11.88,9.07,2.94Hz,1H)3.81-3.89(m,1H)4.22(dd,J＝8.57,3.31Hz,1H)7.48(brd,J＝8.25Hz,2H)7.58-7.66(m,2H)9.52(s,1H)。

步骤3：向1-二唑-1-二甲氧基磷酰基-2-酮(1.30当量，2689mg，14.0mmol)于甲醇(60mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.00当量，2976mg，21.5mol)。然后将1-二唑-1-二甲氧基磷酰基-2-酮(1.30当量，2689mg，14.0mmol)溶解在甲醇(60mL)中(在25℃下在N₂气氛下逐滴添加)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.568分钟，266.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出83％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物用水(80mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(2:1)(TLC，PE:EtOAc＝0:1，Rf＝0.70)洗脱以得到呈白色固体的(2S)-2-乙炔基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(2.50g，8.38mmol，77.79％产率)。LCMS：Rt：0.570分钟；[M+H]⁺＝266.0；88.9％纯度(220nm处)。

步骤4：向环丙胺(1.20当量，0.32mL，4.52mmol)于MeCN(20mL)中的搅拌的溶液中添加二乙胺(6.00当量，2.4mL，22.6mmol)和2-叠氮基-1,3-二甲基-4,5-二氢咪唑-1-鎓；六氟磷酸盐(1.00当量，1075mg，3.77mmol)。将反应混合物在30℃下在N₂气氛下搅拌1小时。然后添加(2S)-2-乙炔基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，1000mg，3.77mmol)、五水合硫酸铜(II)(0.200当量，188mg，0.754mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(0.500当量，373mg，1.88mmol)水溶液。将反应混合物在70℃下搅拌15小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.851分钟，349.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出93.3％的期望的产物。将反应混合物通过过滤器过滤。将滤饼用MeCN(80mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物用水(80mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(1:1)(TLC，PE:EtOAc＝0:1,R_f＝0.35)洗脱以得到呈浅黄色固体的(2R)-2-(1-环丙基三唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.17g，3.36mmol，89.10％产率)，其LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.858分钟，349.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出99.1％的期望的产物。LCMS：Rt：0.858分钟；[M+H]⁺＝349.1；99.1％纯度(220nm处)。

步骤5：在25℃下向(2R)-2-(1-环丙基三唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，500mg，1.44mmol)于甲醇(50mL)中的混合物中添加Mg(12.0当量，413mg，17.2mmol)(粉)和Mg(12.0当量，413mg，17.2mmol)(片)，并且将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS(5-95CD/1.5分钟)：RT＝0.234分钟，195.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出50.8％的期望的产物并且RT＝0.870分钟，349.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出47.7％的起始材料。然后添加Mg(12.0当量，413mg，17.2mmol)(粉)和Mg(12.0当量，413mg，17.2mol)(片)，并且将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95CD/1.5分钟)：RT＝0.292分钟，195.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出74.3％的期望的产物并且RT＝0.885分钟，349.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出20.8％的起始材料。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗产物(2R)-2-(1-环丙基三唑-4-基)吗啉；4-甲基苯磺酸(770mg，1.03mmol，71.75％产率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤6：在25℃下向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，50mg，0.137mmol)和DIEA(4.00当量，0.091mL，0.548mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加2-(1-环丙基三唑-4-基)吗啉；4-甲基苯磺酸(1.20当量，60mg，0.164mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.933分钟，465.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出48.8％的期望的产物。将反应用水(10mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，[Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um]；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：[水(0.225％FA)-ACN]，B％：39％至69％；检测器，UV 254nm。RT：[7分钟])进行纯化以得到呈浅黄色固体的2-(1-环丙基三唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(32mg，0.0680mmol，49.68％产率)。SFC(柱：Chiralpak(IG-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH+ACN(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ MeOH+ACN(0.05％ DEA)/CO₂，流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35℃；背压：100巴)显示出两个峰并且比率为25.9:74.1。递送2.2mg产物并将29.4mg保存在手中。I-1147，LCMS：Rt：0.920分钟；[M+H]⁺＝465.2；100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.14-1.22(m,2H)1.23-1.28(m,2H)2.60(s,3H)2.72(s,3H)3.33-3.43(m,2H)3.78(tt,J＝7.37,3.82Hz,1H)3.86(td,J＝11.58,2.75Hz,1H)4.13(dd,J＝11.55,1.90Hz,1H)4.82(dd,J＝10.45,2.75Hz,1H)4.91(brd,J＝13.20Hz,1H)5.21(br d,J＝12.84Hz,1H)6.97(td,J＝9.48,2.32Hz,1H)7.04(td,J＝8.25,1.83Hz,1H)7.63(s,1H)7.67-7.77(m,1H)。

化合物I-1155、I-1249和I-1244的合成

步骤1：在0℃下向3-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.00当量，1000mg，4.29mmol)、HBr(0.100当量，86mg，0.429mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中添加溴(1.00当量，0.22mL，4.29mol)，然后将混合物在35℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余14％的起始材料，并且发现了33％的期望的MS(311.7[M+1]+，正ESI)。用NaHCO₃将pH调节到7，并且将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取并浓缩以得到残留物。将溶液通过硅胶柱(PE:EA＝2:1)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(327mg，1.05mmol，24.43％产率)并用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40-7.30(m,5H),5.11(s,2H),4.19(d,J＝7.5Hz,4H),3.94-3.82(m,3H)。

步骤2：将3-(2-溴乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.00当量，300mg，0.961mmol)、N-[(2R)-2-羟丙基]-4-硝基-苯磺酰胺(1.50当量，375mg，1.44mmol)、K₂CO₃(3.00当量，398mg，2.88mmol)和KI(1.00当量，160mg，0.961mol)于丙酮(8mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了71％的期望的MS(492.1.0[M+1]+，正ESI)。将混合物倒入水(50mL)中并通过乙酸乙酯(3*50mL)萃取，将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的3-[2-[(4-硝基苯基)磺酰基-[rac-(2R)-2-羟丙基]氨基]乙酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(270mg，0.522mmol，54.30％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.27(m,5H),5.09(s,2H),4.21-4.15(m,1H),4.06-3.92(m,4H),3.71(br d,J＝11.4Hz,1H),3.57(br d,J＝10.6Hz,1H),3.45(br s,1H),2.75-2.63(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.12(br t,J＝11.2Hz,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。

步骤3：在0℃下向3-[2-[[(2R)-2-羟丙基]-(4-硝基苯基)磺酰基-氨基]乙酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.00当量，270mg，0.549mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TES(5.00当量，630mg，2.75mmol)，在0℃下添加TMSOTf(5.00当量，610mg，2.75mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了88％的期望的MS(476.0[M+1]+，正ESI)。将合并的混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中并通过乙酸乙酯(3*20mL)萃取，将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过快速色谱法(0.7gSiO₂筒，PE:EA＝1:1，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-吗啉-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(260mg，0.492mmol，89.58％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.46-8.38(m,2H),7.97-7.90(m,2H),7.40-7.29(m,5H),5.09(s,2H),4.08-4.02(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.91(dd,J＝5.6,8.7Hz,1H),3.86(dd,J＝5.7,8.7Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.65(td,J＝1.9,11.3Hz,1H),3.58(br d,J＝11.0Hz,1H),2.60-2.49(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤4：向3-[(2S,6R)-6-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-吗啉-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.00当量，260mg，0.547mmol)和K₂CO₃(5.00当量，378mg，2.73mmol)于MeCN(5mL)中的混合物中添加苯硫酚(5.00当量，301mg，2.73mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了50％的期望的MS(290.9[M+1]+，正ESI)。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(3*50mL)萃取，将有机相浓缩以得到残留物。将合并的水相倒入NaCl水溶液(50mL)中，并且静置过夜并倒入回收桶中。将溶液通过制备型HPLC(NH₄HCO₃，柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：18％至48％，10分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到棕色油状物。获得呈棕色油状物的3-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(74mg，0.255mmol，46.61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40-7.27(m,5H),5.10(s,2H),4.10-3.96(m,3H),3.81(dd,J＝5.8,8.4Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.63-2.49(m,1H),2.47-2.30(m,2H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤5：向3-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.00当量，10mg，0.0344mmol)于DMSO(1mL)中的混合物中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，11mg，0.0344mmol)和DIPEA(3.00当量，0.018mL，0.103mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了51％的期望的MS(561.2[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将混合物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：65％至85％，10分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的I-1155(3.4mg，0.00598mmol，17.36％产率)。LCMS Rt：1.047分钟，m/z:561.3[M+H]⁺。97.441％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.66(m,1H),7.43-7.27(m,5H),7.09-7.01(m,1H),6.98(dt,J＝2.3,9.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.91(br d,J＝7.0Hz,1H),4.84(br d,J＝12.9Hz,1H),4.15-4.06(m,3H),4.02-3.90(m,1H),3.76-3.64(m,2H),2.78-2.65(m,6H),2.59(s,3H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H)。HPLC：Rt：2.683分钟，99.297％纯度(214nm处)。手性纯度：Rt：1.988分钟，100.00％

步骤6：向1-[3-[(2S,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉-2-基]氮杂环丁烷-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(1.00当量，10mg，0.0191mmol)于乙醇(0.5000mL)和水(0.5000mL)中的混合物中添加K₂CO₃(3.00当量，7.9mg，0.0574mmol)，然后将混合物在40℃下搅拌1小时以得到黄色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了59％的期望的MS(427.1[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将溶液通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％至50％，10分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的I-1249(3.1mg，0.00594mmol，31.05％产率)。(90％纯度，与杂质和ACN混合)。I-1249：LC-MS：Rt：0.652分钟，m/z:427.0[M+H]⁺。96.118％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ＝8.62(s,1H),7.76-7.67(m,1H),7.06(dt,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.98(dt,J＝2.3,9.5Hz,1H),5.02-4.72(m,2H),4.21-3.93(m,4H),3.84-3.66(m,2H),3.13-2.95(m,2H),2.74(br d,J＝2.6Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.35-1.27(m,3H)。HPLC：Rt：1.647分钟，89.991％纯度(214nm处)

步骤7：将(2S,6R)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，13mg，0.0305mmol)于乙酸酐(348当量，1.0mL，10.6mmol)中的混合物在80℃下搅拌0.5小时以得到红色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了56.6％的期望的MS(469.1[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将溶液通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：43％至73％，2分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到棕色油状物。LCMS显示出发现了67.4％的期望的MS(469.0[M+1]+，正ESI)。将溶液通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1，Rf＝0.3)进行再纯化，将纯化的溶液浓缩以得到黄色油状物。将纯化的溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的I-1244(2.7mg，0.00526mmol，17.27％产率)。(90％纯度，与杂质和ACN混合)。I-1244：LC-MS：Rt：0.768分钟，m/z:469.0[M+H]⁺。95.999％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75-7.66(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.97(dt,J＝2.3,9.5Hz,1H),4.99-4.79(m,2H),4.09(br s,4H),3.76-3.64(m,2H),2.78-2.65(m,5H),2.59(s,3H),1.87(s,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)。HPLC：Rt：2.136分钟，94.721％纯度(214nm处)。

化合物I-1160的合成

步骤1：在-78℃下向4-碘-2-甲氧基-吡啶(1.00当量，1000mg，4.25mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.20当量，3.9mL，5.11mmol)并搅拌30分钟，然后向混合物中添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.10当量，644mg，4.68mmol)并在0℃下搅拌1小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且检测到具有期望的MS的主峰(185.7[M+H]+；ESI+)。将反应通过NH₄Cl(水溶液20mL)淬灭，并且然后用EtOAc(20mL*2)萃取，并且将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，R_f＝0.6)进行纯化以得到呈浅黄色固体的2-氯-1-(2-甲氧基-3,4-二氢吡啶-4-基)乙酮(460mg，2.45mmol，57.62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.38-8.33(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.67-4.64(m,2H),4.02-3.98(m,3H)。

步骤2：向N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.50当量，4077mg，17.8mmol)和2-氯-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)乙酮(1.00当量，2200mg，11.9mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.00当量，4914mg，35.6mmol)和KI(1.00当量，1968mg，11.9mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(378.8[M+H]+，ESI+；LC-RT：0.911分钟)。将反应倒入水(30mL)中并且然后用EtOAc(20mL*3)萃取，并且将有机物用20mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝3/1，R_f＝0.5)进行纯化以得到呈浅黄色固体的N-[(2R)-2-羟丙基]-N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1300mg，3.44mmol，28.98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(d,J＝5.4Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.95-6.91(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.95-3.92(m,3H),3.76-3.65(m,3H),2.45-2.43(m,3H),1.25-1.22(m,3H)。

步骤3：在0℃下向N-[(2R)-2-羟丙基]-N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1400mg，3.70mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(5.00当量，2146mg，18.5mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.00当量，3.3mL，18.5mmol)并将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(360.8[M+H]+；ESI+，LC-RT＝0.940分钟)。将反应用水(100mL)洗涤，并且然后将有机物分离并在浓缩至干之前干燥(Na₂SO₄)以得到呈浅黄色油状物的(2R)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(1250mg，3.47mmol，93.75％产率)。

步骤4：在N₂气氛下向(2R)-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(1.00当量，300mg，0.832mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(3.40当量，300g，2.83mmol)。将混合物用H₂吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(362.8[M+H]+；ESI+，LC-RT＝0.970分钟)。将反应过滤并将滤液在真空中浓缩以得到残留物，并且然后通过硅胶柱(PE/EA＝1/3，R_f＝0.6)进行纯化以得到呈白色固体的(2S,6R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(200mg，0.552mmol，66.30％产率)。

步骤5：在25℃下向(2S,6R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，150mg，0.414mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Mg(粉，10.6当量，105mg，4.38mmol)和Mg(片，10.6当量，105mg，4.38mmol)，并且然后将混合物在80℃下在N₂下搅拌12小时。形成了白色悬浮液。LCMS显示出原材料被消耗以及具有期望的MS的主峰(208.8[M+H]+；ESI+，LC-RT：0.251分钟)。向反应中添加MeOH(20mL)并过滤，将滤饼用MeOH(20mL*2)洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到呈白色固体的粗(2S,6R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-吗啉(130mg，0.624mmol，150.83％产率)。

步骤6：向(2S,6R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，100mg，0.480mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，171mg，0.480mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，248mg，1.92mmol)，并且然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(478.2[M+H]+；ESI+，LC-RT：0.888分钟)。将反应混合物倒入水(15mL)中，并且然后用EtOAc(10mL*2)萃取，并且将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-甲基-吗啉(4.9mg，0.0101mmol，2.11％产率)，其为H NMR。LCMS：(M+H)+＝478.2；纯度＝98.55％(UV＝220nm)。保留时间＝0.910分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18-8.14(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.14-6.97(m,3H),6.91-6.86(m,1H),5.20-4.96(m,2H),4.63(s,1H),3.98-3.93(m,3H),3.90-3.81(m,1H),2.94-2.75(m,2H),2.72-2.65(m,3H),2.38-2.31(m,3H),1.39-1.34(m,3H)。

I-1170的合成

在N₂下火焰干燥的微波小瓶中装入PEPPSI^TM-SIPr(0.05当量，4.3mg，0.006mmol)、氯(茚满-5-基)锌(4.00当量，3.9mL，0.50mmol)，并且然后将混合物冷却到0℃。添加MeCN(0.42mL)，随后添加2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-蝶啶(1.00当量，50mg，0.13mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(2×10mL)洗涤并在减压下浓缩。将粗材料在10g Biotage柱上通过正相快速色谱法进行纯化，使用50％至100％EtOAc/己烷梯度，随后用0％至20％MeOH/DCM洗涤。将期望的级分在减压下蒸发以得到作为非对映异构体的混合物的期望的类似物。将期望的顺式非对映异构体通过使用10mM碳酸氢钠水溶液(pH＝10.0)和ACN(65％至85％)的制备型HPLC纯化(5um NX-C18100×30mm)分离。4-茚满-5-基-6,7-二甲基-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(22mg，0.05mmol，37％产率)。ESI-MS(m/z+)：467.3[M+H]⁺。¹H NMR(CHCl₃-d,400MHz):δ_H 8.16-8.20(2H,m),7.49(2H,s),7.39(1H,d,J＝7.8Hz),4.54(1H,dd,J＝11.4,2.1Hz),4.25(1H,d,J＝11.5Hz),3.77-3.84(1H,m),3.50-3.56(1H,m),3.01(4H,dt,J＝11.6,7.4Hz),2.79(6H,dd,J＝20.2,0.0Hz),2.43(1H,d,J＝13.4Hz),2.10-2.26(5H,m),1.05-1.09(2H,m),0.93-0.98(2H,m)。

I-1182的合成

在Ar(g)下在配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的玻璃小瓶中装入4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(通过方法37制备)(1.00当量，25mg，0.052mmol)和Pd(amphos)Cl₂(0.25当量，9.2mg，0.013mmol)。添加脱气的无水THF(1.0mL)，并且将小瓶密封并在Ar(g)下吹扫。添加溴(环丁基)锌(1.5当量，0.21mL，0.078mmol)于THF中的0.37M溶液并将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭。将层分离，并且将有机层用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水洗涤。将有机层收集，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留材料通过快速色谱法(Teledyne RediSep GOLD柱，12g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到22mg粗产物。通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)，使用MeCN/10mM甲酸铵水溶液的洗脱梯度(pH 3.8(50％至70％))进一步纯化以得到呈浅黄色固体的4-(4-环丁基-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(3.5mg，0.007mmol，13％产率)。ESI-MS(m/z+)：499.3[M+1]+，LC-RT：1.80分钟。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.73(1H,s),7.65(1H,t,J＝7.6Hz),7.39(1H,s),7.28(1H,s),7.26(1H,d,J＝2.9Hz),4.51(1H,d,J＝11.2Hz),4.10(1H,dd,J＝11.3,4.3Hz),3.63-3.74(4H,m),3.41-3.50(1H,m),2.77(3H,s),2.65(3H,s),2.28-2.37(2H,m),2.14-2.24(2H,m),1.87-2.04(6H,m),0.98-1.00(2H,m),0.89-0.94(2H,m)。

I-1187的合成(与I-1192和I-1197的通用方法相同)

在Ar(g)下在配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的玻璃小瓶中装入4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(通过方法37制备)(1.00当量，50mg，0.10mmol)和PEPPSI-SIPr(0.25当量，18mg，0.026mmol)。添加脱气的无水THF(1.5mL)，并且将小瓶密封并在Ar(g)下吹扫。将反应混合物在搅拌下加热到40℃，并且在1小时内逐滴添加溴(环丙基)锌2(0.39M于THF中)(3.0当量，0.80mL，0.31mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌另外1小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭。将层分离，并且将有机层用饱和NH₄Cl(水溶液)和盐水洗涤。将有机层收集，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留材料通过硅胶快速色谱法(Teledyne RediSep GOLD柱，12g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到44mg粗产物。通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)，使用MeCN/10mM甲酸铵水溶液的洗脱梯度(pH 3.8(40％至60％))进一步纯化以得到呈黄色固体的2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-环丙基-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶(27mg，0.056mmol，53％产率)。ESI-MS(m/z+)：485.2[M+1]+，LC-RT：1.64分钟。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.73(1H,s),7.59(1H,t,J＝7.7Hz),7.38(1H,s),7.13(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.10(1H,dd,J＝11.6,1.6Hz),4.51(1H,d,J＝11.2Hz),4.10(1H,dd,J＝11.3,4.1Hz),3.61-3.72(2H,m),3.42-3.48(1H,m),2.77(3H,s),2.65(3H,s),2.30(1H,d,J＝13.4Hz),2.03-2.08(2H,m),1.87-1.99(2H,m),1.05-1.11(2H,m),0.96-1.01(2H,m),0.87-0.94(2H,m),0.81-0.84(2H,m)。

I-1202的合成

步骤1：在-78℃下向4-碘-1-甲基-吡唑(1.00当量，5000mg，24.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(于THF中的1.3M溶液)(1.20当量，22mL，28.8mmol)，将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后在-78℃下添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.00当量，9920mg，72.1mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(20％，Rt：0.541分钟；[M+H]+＝159.1(220nm处))。将反应混合物用饱和NH₄Cl(200mL)淬灭，用EtOAc(100mL三次)萃取。将合并的有机相通过盐水(50mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，通过快速柱(PE至EtOAc条件，70％至100％)进行纯化并浓缩以得到呈灰白色固体的2-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)乙酮(1.50g，9.46mmol，39.35％产率)，其为1H NMR。[M+H]+＝159.1。保留时间＝0.541分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),7.96(s,1H),4.40(s,2H),3.96(s,3H)。

步骤2：将2-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)乙酮(1.00当量，500mg，3.15mmol)、N-(2-羟乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2.00当量，1357mg，6.31mmol)、KI(1.00当量，523mg，3.15mmol)和K₂CO₃(3.00当量，1307mg，9.46mmol)于丙酮(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(39％，Rt：0.489分钟；[M+H]+＝338.0(220nm处))。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc萃取(30mL三次)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，通过快速柱(PE至EtOAc条件，30％至100％)进行纯化并浓缩以得到呈灰白色固体的N-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]苯磺酰胺(510mg，1.51mmol，47.95％产率)。[M+H]+＝338.0。保留时间＝0.489分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),4.49(s,2H),3.97(s,3H),3.64(br s,2H),3.37(t,J＝4.8Hz,2H),2.44(s,3H)。

步骤3：在0℃下向N-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]苯磺酰胺(1.00当量，696mg，2.06mmol)于TFA(95.0当量，15mL，196mmol)中的溶液中缓慢添加三乙基硅烷(15.2当量，5.0mL，31.3mmol)，并且然后在80℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(99％，Rt：0.549分钟；[M+H]+＝322.1(220nm处))。将反应混合物用饱和NaHCO₃(100mL)(调节到pH>8)淬灭，用EtOAc萃取(50mL三次)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，通过快速柱(PE至EtOAc条件，60％至80％)进行纯化并浓缩以得到呈浅黄色油状物的2-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(634mg，1.97mmol，95.63％产率)，其¹H NMR:[M+H]+＝322.1。保留时间＝0.549分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),7.33(s,1H),4.61(dd,J＝2.7,9.8Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.87(s,3H),3.79(dt,J＝2.7,11.3Hz,1H),3.67(td,J＝2.1,11.5Hz,1H),3.53(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),2.54(dt,J＝3.3,11.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.40(dd,J＝9.9,11.4Hz,1H)。

步骤4：在25℃下向2-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，700mg，2.18mmol)于甲醇(70mL)中的混合物中添加Mg(12.0当量，627mg，26.1mmol)(呈粉)和Mg(12.0当量，627mg，26.1mmol)(呈片)，并且将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(87％，Rt：0.428分钟；[M+H]+＝168.1(220nm处))。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的4-甲基苯磺酸；2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(640mg，1.89mmol，86.57％产率)。[M+H]+＝168.1。保留时间＝0.428分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.33(s,1H),7.12(br d,J＝3.1Hz,1H),4.30(dd,J＝2.4,10.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(br d,J＝11.4Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,4H),2.86(td,J＝2.6,12.3Hz,1H),2.71-2.66(m,2H),2.64-2.54(m,2H)。

步骤5：4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉。向4-甲基苯磺酸；2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(1.50当量，473mg，1.39mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，300mg，0.928mmol)于DMSO(15mL)中的混合物中添加DIPEA(5.00当量，0.81mL，4.64mmol)，然后在100℃下搅拌0.5小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(454.2，[M+H]+，ESI+)。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(39％，Rt：0.859分钟；[M+H]+＝454.2(220nm处))。将反应混合物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释，然后将混合物过滤并将滤液用EtOAc萃取(30mL五次)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经[干燥Na2SO4]干燥并通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18150*40mm*15um；条件：水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(130mg，0.284mmol，30.60％产率)。[M+H]+＝454.2。保留时间＝0.859分钟

步骤6：将4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，130mg，0.28mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；条件：0.1％ NH₃H₂O MEOH)分离并冻干以得到呈黄色固体的(2S)-4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(16mg，0.0344mmol，12.00％产率)(SFC中的峰2)和呈黄色固体的(2R)-4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(14mg，0.0306mmol，10.69％产率)(SFC中的峰1)。I-1202：Rt：0.679分钟，m/z＝454.0[M+H]+，100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.23(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.17(br d,J＝2.0Hz,1H),5.04-4.86(m,1H),4.76(br d,J＝13.5Hz,1H),4.53(dd,J＝2.6,10.1Hz,1H),4.02(br dd,J＝1.5,11.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.73(dt,J＝2.8,11.5Hz,1H),3.34-3.25(m,1H),3.21(dd,J＝10.4,13.4Hz,1H),2.64(s,3H),2.52(s,3H)。¹⁹F NMR(377MHz,CDCl3)δ＝-108.43(s,1F)。

I-1210的合成

步骤1：向化合物1(900mg，2.85mmol，1.00当量)和INT-2(920mg，2.85mmmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(104mg，0.14mmol，0.05当量)和Na₂CO₃(603mg，5.69mmol，2当量)。将反应混合物在70℃下在N₂下搅拌4小时。LCMS：RT＝1.50分钟显示出(R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶被消耗，并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将混合物过滤并将滤液蒸发。将粗产物通过快速色谱法(石油醚:EtOAc＝1:1)进行纯化以得到呈棕色固体的期望的产物(900mg，66.2％)。

步骤2：在0℃下向化合物2(900mg，1.90mmol，1.0当量)于CH₂Cl₂(10mL)和i-PrOH(10mL)中的溶液中添加钴TPP(128mg，0.19mmol，0.1当量)和Et₃SiH(440mg，3.80mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在0℃下在O₂下搅拌1小时。LC-MS：RT＝1.50分钟显示出(2R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-醇被消耗，并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将溶剂蒸发并将残留物通过快速柱色谱法(用DCM:MeOH＝95:5洗脱)进行纯化以得到呈棕色固体的(2R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(500mg，53％)。

步骤3：在0℃下向(2R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(300mg，0.61mmol，1.0当量)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加Me₃OBF₄(108mg，0.73mmol，1.2当量)和1,8-双(二甲基氨基)萘(257mg，1.20mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在0℃下在N₂下搅拌1小时。LC-MS显示出4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶被消耗，并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将溶剂蒸发并将残留物通过制备型HPLC(ACN-H₂O(0.1％ TFA)；梯度：5至95)进行纯化并冻干以得到呈白色固体的4-(4-氯-2-氟苯基)-2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶(31.1mg，10％)。LCMS：(M+H)+＝509.2。保留时间＝1.018分钟。HPLC：纯度＝95.664％(254nm)；纯度＝98.768％(214nm)。保留时间＝2.833分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.59(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.55(m,2H),4.92-4.89(m,1H),4.13(s,3H),4.06-3.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),2.79(s,3H),2.68(s,3H),2.27-1.95(m,2H),1.36-1.19(m,4H)。

化合物I-1216的合成

步骤1：在0℃下向4-溴-3-氟-苯甲醛(1.00当量，10.00g，49.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加BAST(1.11当量，10mL，54.8mmol)，将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(PE，UV)指示起始材料被完全消耗并形成一个主要新斑点(R_f＝0.5)。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法(石油醚)进行纯化以得到呈无色油状物的1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟-苯(7900mg，35.1mmol，71.28％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.44-6.75(m,1H)7.18(d,J＝7.88Hz,1H)7.24-7.31(m,1H)7.65(t,J＝7.50Hz,1H)

步骤2：在0℃下在₂下，向1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟-苯(1.00当量，500mg，2.22mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加iPrMgCl·LiCl(1.10当量，1.9mL，2.44mmol)，将混合物在20℃下搅拌1.5小时。在-78℃下在N₂下添加ZnCl₂(1.20当量，3.8mL，2.67mmol)并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤3：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，150mg，0.655mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，23mg，0.0327mmol)以及THF(2mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将氯-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]锌(2.00当量，6.5mL，1.31mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌1小时。反应溶液由黄色变为深棕色。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.890分钟，399.2＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的产物。将反应溶液用饱和NH₄Cl溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(TLC，PE:EA ＝3:1，R_f＝0.5)进行纯化并在真空中干燥以得到呈黄色固体的2-氯-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(220mg，0.650mmol，99.19％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.68(s,3H)2.81(s,3H)7.04-7.34(m,1H)7.64-7.71(m,2H)7.88(t,J＝7.40Hz,1H)。

步骤4：在20℃下向2-氯-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，150mg，0.443mmol)、1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，154mg，0.487mmol)和K₂CO₃(3.00当量，112mg，1.33mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2000mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.0909当量，29mg，0.0403mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.974分钟，493.1＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1/0至0/1)进行纯化以得到呈棕色固体的2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(240mg，0.467mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.96-1.03(m,2H)1.09-1.14(m,2H)2.73(s,3H)2.86(s,3H)2.92-3.04(m,2H)3.57(dt,J＝7.24,3.53Hz,1H)3.95(ddd,J＝11.58,6.82,4.95Hz,1H)4.10-4.18(m,1H)5.46(d,J＝2.32Hz,1H)6.60-6.91(m,1H)7.42(d,J＝9.78Hz,1H)7.49(s,3H)7.67(s,1H)7.85(t,J＝7.34Hz,1H)。

步骤5：在N₂下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，240mg，0.487mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加PtO₂(0.434当量，48mg，0.211mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫若干次。将混合物在H₂(15psi)下在30℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.474分钟，499.3＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到具有期望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(230mg，0.461mmol，94.67％产率)。将粗产物直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝499.3；纯度＝97.6％(220nm)。保留时间＝0.474分钟。

步骤6：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-yl]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，230mg，0.461mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加MnO₂(20.0当量，802mg，9.23mmol)，然后将反应在30℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.845分钟，495.3＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出检测到60％的期望的化合物。将反应在30℃下搅拌另外48小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.954分钟，495.1＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出检测到90％的期望的化合物。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)进行纯化以得到呈黄色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(140mg，0.283mmol，61.37％产率)，其LCMS：[M+H]⁺＝495.1；纯度＝98.7％(220nm)。保留时间＝0.955分钟。

步骤7：将2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶I-1216.2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，140mg，0.284mmol)通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于IPA(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ IPA(0.05％ DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；背压：100巴))进行纯化。获得呈黄色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(36mg，0.0702mmol，24.70％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝495.3；纯度＝97.8％(220nm)。保留时间＝0.848分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.86(m,2H)0.91-1.03(m,6H)1.19(d,J＝6.25Hz,3H)1.62(tt,J＝8.27,4.99Hz,1H)2.63(d,J＝3.75Hz,6H)2.74(dd,J＝12.01,10.76Hz,1H)2.95-3.05(m,1H)3.69(tt,J＝7.38,3.69Hz,1H)3.90-4.00(m,1H)4.38(br d,J＝12.38Hz,1H)4.51(br d,J＝12.38Hz,1H)4.73(dd,J＝10.57,2.31Hz,1H)6.99(s,1H)7.45(s,1H)7.82(s,1H)。

I-1221的合成

向4-(4-氯-2-氟-苯基)-7-甲基-2-[rac-(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-四氢吡喃-4-基]蝶啶(1.00当量，50mg，0.108mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加CAN(1.50当量，88mg，0.161mmol)/N2，将混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物浓缩以在真空中得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：54％至84％，10分钟)进行纯化。将纯化的溶液冻干。获得呈白色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-6-甲氧基-7-甲基-2-[rac-(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(2.1mg，0.00400mmol，3.72％产率)。LC-MS：Rt：0.994分钟；495.1＝[M+H]+，ESI+；94.3％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69-7.57(m,1H),7.43(s,2H),7.27(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),4.48(dd,J＝2.0,11.4Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.99-3.88(m,3H),3.78-3.64(m,1H),3.54-3.39(m,2H),2.69(s,3H),2.44-2.29(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.09-0.98(m,2H),0.94-0.85(m,2H)。

化合物I-1226的合成

步骤1：在0℃下向N-[(2R)-2-羟丙基]-4-硝基-苯磺酰胺(1.00当量，0.95g，3.64mmol)和K₂CO₃(1.50当量，0.75g，5.46mmol)于丙酮(40mL)中的溶液中添加2-氯-1-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙酮(1.00当量，1.00g，3.64mmol)，将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的主峰(57％，MS：499.2[M+H]+，正ESI)。将反应混合物在EtOAc(200mL)与水(200mL)之间分配。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，DCM:MeOH＝20:1；R_f＝0.4)进行纯化以得到呈白色固体的N-[(2R)-2-羟丙基]-4-硝基-N-[2-氧代-2-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙基]苯磺酰胺3(400mg，0.802mmol，22.05％产率)。LCMS(M+H)⁺＝499.2；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.943分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.04(s,9H)0.82-0.87(m,3H)1.00(d,J＝6.25Hz,4H)3.08(dd,J＝14.32,7.69Hz,2H)3.24(d,J＝3.88Hz,1H)3.51-3.60(m,3H)4.72(d,J＝4.75Hz,1H)4.80(d,J＝2.50Hz,2H)5.45(s,2H)8.05(s,1H)8.09(d,J＝8.76Hz,2H)8.38(d,J＝8.88Hz,2H)8.67(s,1H)。

步骤2：在0℃下向N-[(2R)-2-羟丙基]-4-硝基-N-[2-氧代-2-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙基]苯磺酰胺(1.00当量，390mg，0.782mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TES(15.0当量，2690mg，11.7mmol)和TMSOTf(5.00当量，0.71mL，3.91mmol)，将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的主峰(MS：353.1[M+H]+，正ESI)。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，DCM:MeOH＝20:1；R_f＝0.4)进行纯化以得到呈白色固体的(2R,6S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉4(205mg，0.582mmol，74.38％产率)。LCMS(M+H)⁺＝353.1；纯度＝99％(220nm)。保留时间＝0.810分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.10(d,J＝6.13Hz,3H)2.06(t,J＝10.94Hz,1H)3.65(br t,J＝9.69Hz,2H)3.71-3.80(m,1H)4.03(q,J＝7.13Hz,1H)4.11(q,J＝7.13Hz,1H)4.61(dd,J＝10.44,2.31Hz,1H)5.75(s,1H)7.49-7.66(m,1H)8.05(d,J＝8.76Hz,2H)8.44(d,J＝8.88Hz,2H)。

步骤3：向溴(甲氧基)甲烷(1.70当量，60mg，0.482mmol)和K₂CO₃(2.00当量，78mg，0.568mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(2R,6S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.284mmol)，将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(96％，MS：397.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。将分离的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，DCM:MeOH＝20:1；R_f＝0.4)以得到呈白色固体的(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-吗啉5(130mg，0.328mmol，115.55％产率)。产率>100％，因为在H NMR中显示出了一些DMF。LCMS(M+H)+＝397.1；纯度＝97％(220nm)。保留时间＝0.841分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23(d,J＝6.25Hz,3H)2.13(t,J＝10.82Hz,1H)2.30(t,J＝11.01Hz,1H)3.33(s,3H)3.68-3.73(m,1H)3.81(dd,J＝11.44,2.31Hz,1H)3.85-3.91(m,1H)4.70(dd,J＝10.44,2.56Hz,1H)5.34(s,2H)7.52(d,J＝11.88Hz,2H)7.96(d,J＝8.88Hz,2H)8.42(d,J＝8.88Hz,2H)。

步骤4：向(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(4-硝基苯基)磺酰基-吗啉(1.00当量，100mg，0.252mmol)、K₂CO₃(5.00当量，174mg，1.26mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加苯硫酚(5.00当量，139mg，1.26mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(212.1，[M+H]⁺，ESI+)。将合并的反应混合物倒入水(20mL)中，并且然后用EtOAc萃取(20mL，三次)。LCMS在水相中显示出期望的化合物质量，将其冻干以得到呈黄色泡沫的粗(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉6(36mg，0.170mmol，67.55％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝212.2；纯度＝83％(220nm)。保留时间＝0.148分钟。

步骤5：向(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，36mg，0.170mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，52mg，0.170mmol)于DMSO(0.5000mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，88mg，0.682mmol)。将混合物在100℃下搅拌0.5小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(Rt：0.813分钟，m/z：481.2[M+H]⁺，62％纯度(254nm处))。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内22％至52％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(25mg，0.0524mmol，30.78％产率)。LCMS(M+H)⁺＝481.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.812分钟。HPLC：保留时间：1.751分钟，92％纯度(220nm处)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(br d,J＝5.50Hz,3H)2.29(s,3H)2.57(s,3H)2.77(dd,J＝13.01,10.63Hz,1H)3.04(br t,J＝11.88Hz,1H)3.23(s,3H)3.73-3.82(m,1H)4.60(dd,J＝10.63,1.75Hz,1H)4.70-4.87(m,2H)5.36(s,2H)7.28-7.36(m,1H)7.46-7.54(m,1H)7.56-7.63(m,2H)7.66-7.76(m,1H)7.98(s,1H)。

化合物I-1236的合成

步骤1：在0℃下向[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇(1.00当量，1.00g，7.57mmol)、DIPEA(3.00当量，4.0mL，22.7mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加甲基磺酸甲基磺酰酯(1.50当量，1.97g，11.3mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(50mL)中并用DCM(3*50mL)萃取，将有机相浓缩以得到残留物。将溶液通过硅胶柱(3g SiO₂筒，PE:EA＝1:1，在磷钼酸下检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的甲磺酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯(1150mg，5.20mmol，68.67％产率)并用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.44-4.34(m,1H),4.23(d,J＝5.3Hz,2H),4.11(dd,J＝6.5,8.8Hz,1H),3.84(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),3.08(s,3H),1.45(s,3H),1.38(s,3H)。

步骤2：向甲磺酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯(1.00当量，500mg，2.38mmol)于MeCN(6.8mL)中的黄色溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.00当量，1591mg，9.51mmol)以得到暗黄色溶液，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了41％的期望的MS(282.2[M+1]+，正ESI)。将混合物冷却到室温。将合并的混合物倒入水(20mL)中并通过乙酸乙酯(3*50mL)萃取，将有机相浓缩以得到残留物。将溶液通过硅胶柱(2g SiO2筒，EA/MeOH＝1.2％，1％NH₃.H₂O，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到棕色油状物。获得呈棕色油状物的1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]甲胺(400mg，1.39mmol，58.59％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.40(m,2H),4.31-4.20(m,1H),4.04(dd,J＝6.5,7.9Hz,1H),3.81(d,J＝3.8Hz,6H),3.76(s,2H),3.71-3.63(m,1H),2.77-2.64(m,2H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)。

步骤3：向4-碘-1H-吡唑(1.00当量，10.00g，51.6mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(2.00当量，8.86g，103mmol)、Cu(OAc)₂(1.00当量，9.36g，51.6mmol)、DMAP(4.00当量，25.16g，206mmol)和吡啶(2.50当量，10mL，129mmol)。将所得混合物在100℃下在氧气气氛下搅拌16小时。溶液的颜色由蓝色变为黑色。TLC(PE:EA＝1:1)显示出起始材料被完全消耗并且形成了两个新斑点。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且形成96％的期望的产物。将混合物倒入水(1000mL)中并用EA(1000mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL×1)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用(PE:EA＝2:1至1:1)洗脱以得到呈浅黄色油状物的1-环丙基-4-碘-吡唑(11.40g，48.7mmol，94.4％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(s,1H),7.49(s,1H),3.62(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),1.15-1.10(m,2H),1.08-1.01(m,2H)。

步骤4：在-70℃下在N₂下向1-环丙基-4-碘-吡唑(1.00当量，10.40g，44.4mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl(1.50当量，33mL，66.7mmol)，并且然后将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.20当量，7.34g，53.3mmol)/THF(20mL)并在0℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到期望的质量，将反应溶液用饱和NH₄Cl淬灭，倒入H₂O中，用EtOAc萃取并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝0％至60％)进行纯化并在减压下蒸发以得到呈无色油状物的2-氯-1-(1-环丙基吡唑-4-基)乙酮(8.10g，43.9mmol，98.73％产率)。冷却到室温后，产物变成灰白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),7.87(s,1H),4.33(s,2H),3.59(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),1.13-1.07(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。

步骤5：向2-氯-1-(1-环丙基吡唑-4-基)乙酮(1.00当量，170mg，0.921mmol)于DMF(10mL)中的紫色混合物中添加1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]甲胺(1.50当量，389mg，1.38mmol)、K₂CO₃(2.00当量，255mg，1.84mmol)和KI(1.50当量，229mg，1.38mmol)，然后将黄色混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了60％的期望的MS(430.3[M+1]+，正ESI)。将混合物倒入水(60mL)中并通过乙酸乙酯(3*50mL)萃取，将有机相浓缩以得到残留物。将溶液通过硅胶柱(1gSiO₂筒，EA，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的1-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]氨基]乙酮(320mg，0.633mmol，68.77％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.19-7.09(m,1H),6.45-6.42(m,2H),4.34(quin,J＝6.2Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.78(d,J＝15.5Hz,8H),3.63-3.52(m,4H),2.79-2.63(m,2H),1.35(d,J＝4.3Hz,6H),1.15-1.02(m,4H)。

步骤6：向1-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]氨基]乙酮(1.00当量，200mg，0.466mmol)于DCE(1mL)中的混合物中添加TFA(28.0当量，1.0mL，13.1mmol)，然后将黄色混合物在70℃下搅拌1小时以得到红色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现11％的期望的MS(222.1[M+1]+，正ESI)和13％的副产物(372.1[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温并浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的(1R,5S)-5-(1-环丙基吡唑-4-基)-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(300mg，1.36mmol，291.18％产率)。

步骤7：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，40mg，0.130mmol)、(1R,5S)-5-(1-环丙基吡唑-4-基)-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.00当量，144mg，0.652mmol)于DMSO(2mL)中的黄色溶液中添加DIPEA(4.00当量，0.091mL，0.522mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时以得到棕色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了23.7％的期望的MS(492.0[M+1]+，正ESI)。将混合物冷却到室温。然后将混合物倒入水(20mL)中并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过制备型TLC(EA，Rf＝0.5)进行纯化，将纯化的溶液浓缩以得到棕色油状物。然后将溶液冻干以得到棕色固体。SFC显示出发现了55％的期望的MS(492.2[M+1]⁺，正ESI)(峰2)，并且发现了19％的MS(532.1[M+18+Na]+，正ESI，可能的开环BP)，并且发现了25％的期望的质量(492.1[M+1]+，正ESI)(峰1)。将溶液通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：0.1％ NH3.H2OETOH；B％：60％至60％，9.8分钟)进行再纯化，将纯化的溶液浓缩以得到黄色油状物。然后将溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的(1R,5S)-5-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.7mg，0.00719mmol，5.51％产率)。产物是SFC中的峰2。峰1与杂质混合并且未成功分离。DP的1HNMR(SFC中的峰2)：LCMS.Rt：0.899分钟，m/z：492.1[M+H]⁺。100％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.70(m,1H),7.69-7.60(m,2H),7.04(br t,J＝7.8Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),4.99-4.72(m,3H),4.18-3.99(m,2H),3.65-3.50(m,2H),3.49-3.39(m,1H),2.72(s,3H),2.59(s,3H),1.13(br s,2H),1.02(br d,J＝5.9Hz,2H)。HPLC：Rt：2.720分钟；94.564％纯度(214nm处)。

化合物I-1241和I-1270的合成

步骤1：将4-苄基吗啉-2-羧酸(1.00当量，5.00g，22.6mmol)和H₂SO₄(221当量，5.0mL，5000mmol)于甲醇(100mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时。LCMS，产物：(RT＝0.846分钟)显示出起始材料被完全消耗并且检测到100％期望的质量。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)中并在0℃下搅拌10分钟，然后将混合物用EtOAc(100mL*3)和水(100mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1(DCM:MeOH＝10:1，期望的产物R_f＝0.3(I₂))洗脱以得到获得时呈无色油状物的4-苄基吗啉-2-甲酸酯(4300mg，17.9mmol，79.25％产率)。(M+H)⁺＝236.1；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.846分钟。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.36-7.31(m,4H),7.36-7.28(m,1H),4.25(dd,J＝2.9,9.1Hz,1H),4.02(td,J＝3.2,11.4Hz,1H),3.78-3.75(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.58-3.45(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.73-2.57(m,1H),2.40-2.22(m,2H)。

步骤2：向4-苄基吗啉-2-甲酸甲酯(1.00当量，2.00g，8.50mmol)和丙酮(2.20当量，1.4mL，18.7mmol)于THF(40mL)中的溶液中用N₂鼓泡30秒，然后缓慢添加NaH(2.20当量，748mg，18.7mol)并在60℃下搅拌1小时。(LCMS，rt＝0.614分钟)显示出检测到70％纯度的期望的质量((M+H)⁺＝262.1)。将残留物在乙酸乙酯(50*3mL)与水(50*3mL)之间分配。将分离的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，期望的产物R_f＝0.4)洗脱以得到获得时呈黄色油状物的1-(4-苄基吗啉-2-基)丁烷-1,3-二酮(800mg，2.91mmol，34.21％产率)：(M+H)⁺＝262.1；纯度＝78％(220nm)。保留时间＝0.614分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.39-7.25(m,5H),4.18-4.09(m,1H),3.94(br d,J＝11.2Hz,1H),3.78-3.61(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.07(br d,J＝11.0Hz,1H),2.68(br d,J＝11.1Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.12-2.07(m,3H),2.05(s,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H)。

步骤3：向1-(4-苄基吗啉-2-基)丁烷-1,3-二酮(1.00当量，800mg，3.06mmol)于乙醇(13mL)中的溶液中添加NH₂OH·HCl(1.30当量，277mg，3.98mmol)，在85℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.320分钟，259.3＝[M+H]+，ESI+显示出97％的期望的质量。将残留物蒸发至干以进行进一步纯化。将残留物通过快速硅胶色谱法进行纯化，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1(DCM:MeOH＝10:1，期望的产物R_f＝0.3)。将纯化的溶液浓缩以得到获得时呈白色胶的4-苄基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉和4-苄基-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(500mg，1.84mmol，60.06％产率)，LCMS(M+H)⁺＝259.1；纯度＝95％(220nm)。保留时间＝0.905分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63-7.42(m,5H),6.43-6.23(m,1H),5.20-4.88(m,1H),4.53-4.29(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.42-2.39(m,2H),2.34-2.31(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.99(s,1H),1.94-1.89(m,1H),1.26-1.22(m,1H)。

步骤4：向4-苄基2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉(1.00当量，500mg，1.94mmol)于MeCN(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加硝酸铈(IV)铵(2.00当量，2122mg，3.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS(0-60AB/1.5分钟)：RT＝0.115分钟，169.2＝[M+H]+，ESI+显示出80％的期望的质量。将残留物蒸发至干以进行进一步纯化。将残留物通过快速硅胶色谱法进行纯化，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1(DCM:MeOH＝10:1，期望的产物R_f＝0.3)。将纯化的溶液浓缩以得到获得时呈白色胶的2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉和2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(300mg，1.43mmol，73.72％产率)。(M+H)⁺＝169.2；纯度＝80％(220nm)。保留时间＝0.115分钟。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.52-7.44(m,8H),6.18(s,1H),6.09-6.02(m,1H),5.17(dd,J＝1.7,10.9Hz,1H),5.09(br d,J＝9.3Hz,1H),4.40-4.10(m,8H),3.85-3.49(m,4H),3.16-2.92(m,3H),2.43(s,2H),2.34-2.27(m,4H),1.32-1.24(m,3H)。

步骤5：向2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.595mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.20当量，231mg，0.713mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.50mL，2.97mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.975分钟，455.2＝[M+H]+，ESI+显示出94％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(50mL)中并用有机溶剂萃取(50mL两次)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Unisil 3-100 C18Ultra 150*50mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉(6.1mg，0.0127mmol，2.14％产率)和呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(50mg，0.104mmol，17.56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.70-7.64(m,1H),7.34-7.28(m,3H),6.18(s,1H),4.83-4.75(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.61(s,3H),2.32(s,3H)，以及1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.71-7.63(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),6.18(s,1H),6.11(d,J＝0.6Hz,1H),5.21-5.04(m,1H),4.93-4.72(m,2H),4.18-4.08(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.42-3.32(m,1H),2.75-2.71(m,3H),2.62-2.59(m,3H),2.45(s,1H),2.32(s,2H)。

步骤6：将混合物通过SFC(柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：相A用于CO₂，并且相B用于IPA+ACN(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ IPA+ACN(0.05％ DEA)/CO₂)分离并冻干以得到呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(3-甲基异噁唑-5-基)吗啉(17mg，0.0347mmol，157.70％产率)和呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(6.2mg，0.0129mmol，58.52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.70-7.64(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.18(s,1H),5.16-5.01(m,1H),4.86-4.72(m,2H),4.17-4.07(m,1H),3.84(dt,J＝2.8,11.2Hz,1H),3.58-3.40(m,2H),2.74(s,3H),2.61(s,3H),2.32(s,3H),1.49-1.46(m,1H)。LCMS：RT＝0.980分钟，455.2＝[M+H]⁺ 1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.63(s,1H),7.31(br dd,J＝2.0,8.3Hz,2H),6.11(d,J＝0.7Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.96-4.72(m,2H),4.20-4.11(m,1H),3.92-3.75(m,1H),3.46-3.31(m,2H),2.73(s,3H),2.60(s,3H),2.45(d,J＝0.6Hz,3H)。LCMS：RT＝0.991分钟，455.2＝[M+H]⁺

化合物I-1254的合成

步骤1：将2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，200mg，0.873mmol)和PdCl₂ ₍amphos)(0.0500当量，31mg，0.0437mmol)于THF(10mL)中的溶液在N₂下冷却到0℃，然后在0℃下逐滴添加氯-(2,4,6-三氟苯基)锌(1.20当量，7.5mL，1.05mmol)。将混合物温热到25℃并搅拌1小时。反应溶液由粉红色变为蓝黑色。LCMS显示出原材料消耗最多，并且主峰显示出期望的MS(325.0[M+H]+；ESI+，LC-RT：0.908分钟)。将水(30mL)添加到向混合物中，随后用EtOAc(20mL*2)萃取并将有机物用10ml饱和盐水溶液反冲洗。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈蓝黑色固体的2-氯-6,7-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)蝶啶(350mg，0.830mmol，95.07％产率)，其为LCMS(77％纯度，与22％二-Negishi BP混合)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.90-6.83(m,2H),2.88-2.85(m,3H),2.75-2.72(m,3H)。LCMS：(M+H)+＝302.0。

步骤2：向2-氯-6,7-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)蝶啶(1.00当量，200mg，0.616mmol)和1-环丙基-4-[rac-(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，214mg，0.678mmol)和Cs₂CO₃(1.00当量，200mg，0.616mmol)于1,4-二噁烷(7mL)和水(0.7000mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.0500当量，25mg，0.0308mmol)，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。LCMS显示出形成了期望的产物。将混合物浓缩以得到粗产物。将残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]B％：46％至76％、12分钟)进行纯化并冻干。获得呈灰色固体的6,7-二甲基-2-[rac-(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4,6-三氟苯基)蝶啶(120mg，0.243mmol，39.49％产率)。LCMS，479.2[M+H]+，ESI+

步骤3：向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)蝶啶(1.00当量，110mg，0.230mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加PtO2(0.930当量，49mg，0.214mmol)，将混合物在20℃下在H₂(15Psi)下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且形成了期望的产物。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗产物。将粗产物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。LCMS：485.1[M+H]+，ESI+。

步骤4：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，120mg，0.248mmol)于DCE(5mL)中的溶液中添加MnO2(20.0当量，431mg，4.95mmol)，将混合物在20℃下搅拌12小时。向混合物中添加MnO2(20.0当量，431mg，4.95mmol)，将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出反应完成。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％至72％，7分钟)进行纯化并冻干。获得呈黄色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)蝶啶(51mg，0.101mmol，40.98％产率)。SFC显示出两个峰(比率为94:6)。LCMS：481.2[M+H]+，ESI+，¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,2H),6.85(t,J＝8.3Hz,2H),4.54(dd,J＝1.6,11.4Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.54(td,J＝3.5,7.3Hz,2H),2.84(s,3H),2.73-2.69(m,3H),2.43(br d,J＝13.3Hz,1H),2.27-2.13(m,3H),1.15-1.03(m,2H),1.01-0.89(m,2H)。

I-1260的合成

步骤1：向N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1.00g，4.36mmol)于丙酮(15mL)中的黄色溶液中添加2-氯-1-(1-甲基咪唑-4-基)乙酮(1.50当量，1037mg，6.54mmol)、K₂CO₃(3.00当量，1808mg，13.1mmol)和KI(1.00当量，724mg，4.36mol)以得到黄色悬浮液，将混合物在30℃下搅拌12小时。混合物是红色悬浮液。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。获得呈黄色油状物的N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-2-氧代-乙基]苯磺酰胺(1.40g，3.70mmol，84.95％产率)，LC-MS：Rt：0.703分钟；334.0＝[M+H-18]+，ESI+；94.6％纯度(220nm处)。

步骤2：在0℃下向N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-2-氧代-乙基]苯磺酰胺(1.00当量，1.40g，3.98mmol)于DCM(20mL)中的黄色溶液中添加TES(10.0当量，13mL，39.8mmol)和TMSOTf(10.0当量，7.2mL，39.8mmol)以得到黄色溶液，将混合物在20℃下搅拌12小时。混合物是黄色溶液。将反应混合物倒入NaHCO₃溶液(50mL)中，将水相用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用EA(0％至100％)/PE洗脱。获得呈无色油状物的(2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(100mg，0.268mmol，6.74％产率)，LC-MS：Rt：0.16分钟；336.0＝[M+H]+，ESI+；100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.30(m,3H),6.86(d,J＝1.1Hz,1H),4.65(dd,J＝2.6,10.6Hz,1H),3.94-3.76(m,2H),3.69-3.59(m,4H),2.59(t,J＝11.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤3：向(2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，90mg，0.268mmol)于甲醇(2mL)中的黄色溶液中添加Mg(片)(10.0当量，64mg，2.68mmol)/N₂以得到黄色悬浮液。将混合物在80℃下搅拌12小时。混合物是白色悬浮液。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。获得呈白色胶的(2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)吗啉(60mg，0.265mmol，98.71％产率)，LC-MS：Rt：0.262分钟；182.1＝[M+H]+，ESI+。

步骤4：向(2R,6R)-2-甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)吗啉(1.00当量，48mg，0.265mmol)于DMSO(2mL)中的白色悬浮液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，81mg，0.265mmol)和DIPEA(4.00当量，0.18mL，1.06mmol)以得到白色悬浮液，将混合物在100℃下搅拌1小时。混合物是红色溶液。LCMS显示出仍剩余22％的起始材料并且检测到34％的期望的质量。将混合物浓缩以在真空中得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：7％至37％，10分钟)进行纯化并冻干。LCMS显示出产物不纯。将粗产物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：9％至39％，10分钟)进行再纯化并冻干。获得呈黄色固体的(2R,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)吗啉；甲酸(18mg，0.0302mmol，11.42％产率)，I-1260：LC-MS：Rt：0.736分钟；451.2＝[M+H]+，ESI+；85.8％纯度(220nm处)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.17-6.97(m,3H),5.31-5.19(m,1H),5.13-4.96(m,1H),4.80-4.66(m,1H),3.87(ddd,J＝2.5,6.4,10.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.22(t,J＝12.3Hz,1H),2.87(br dd,J＝11.1,13.3Hz,1H),2.71(s,3H),2.36(s,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物I-1265的合成

步骤1：向4-碘-1H-吡唑(1.00当量，5.00g，25.8mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(2.00当量，4.43g，51.6mmol)、Cu(OAc)₂(1.00当量，4.68g，25.8mmol)、DMAP(4.00当量，12.58g，103mmol)和吡啶(2.50当量，5.2mL，64.4mmol)。将所得混合物在100℃下在氧气气氛(15psi)下搅拌16小时。溶液的颜色由蓝色变为黑色。LCMS.保留时间＝0.847显示出起始材料被完全消耗并且检测到94％的期望的质量。将混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，期望的产物R_f＝0.3)洗脱以得到呈浅黄色油状物的1-环丙基-4-碘-吡唑(4.50g，18.3mmol，70.86％产率)。(M+H)⁺＝236.1；纯度＝64％(220nm)。保留时间＝0.847分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),3.63-3.53(m,1H),1.15-1.10(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。

步骤2：在-78℃下向1-环丙基-3-碘-吡唑(1.00当量，1000mg，4.27mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加异丙基氯化镁(1.20当量，3.9mL，5.13mmol)并搅拌30分钟，然后添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.10当量，647mg，4.70mmol)并在25℃下搅拌1小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.663分钟，185.3＝[M+H]⁺，ESI+显示出80％的期望的质量。将反应混合物缓慢倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中并在0℃下搅拌10分钟，然后将混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将残留物在硅胶上通过快速硅胶色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，期望的产物R_f＝0.3)洗脱以得到获得时呈无色固体的2-氯-1-(1-环丙基吡唑-3-基)乙酮(1200mg，6.04mmol，40.42％产率)，LCMS：(M+H)⁺＝185.2；纯度＝96％(220nm)。保留时间＝0.668分钟。

步骤3：向2-氯-1-(1-环丙基吡唑-3-基)乙酮(1.00当量，500mg，2.71mmol)和4-甲基-N-[(2R)-2-羟丙基]苯磺酰胺(1.20当量，745mg，3.25mmol)于丙酮(12mL)中的溶液中添加KI(1.00eq，450mg，2.71mmol)和K₂CO₃(3.00当量，1123mg，8.12mmol)，将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS：(RT＝0.895分钟)显示出起始材料被完全消耗并且检测到45％期望的质量。将反应混合物倒入水(50mL)中并通过EtOAc(50*3mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，期望的产物R_f＝0.4)洗脱以得到获得时呈无色油状物的N-[(2R)-2-羟基N-[2-(1-环丙基吡唑-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-N-[rac-(2R)-2-羟丙基]苯磺酰胺(200mg，0.477mmol，17.61％产率)。(M+H)⁺＝360.2；纯度＝85％(220nm)。保留时间＝0.865分钟。

步骤4：。向N-[2-(1-环丙基吡唑-3-基)-2-氧代-乙基]-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，200mg，0.530mmol)、TES(10.0当量，1.7mL，5.30mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中，然后在0℃下将TMSOTf(8.00当量，0.77mL，4.24mmol)添加到混合物中。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.928分钟，360.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出90％的期望的产物。将反应混合物倒入水(20mL)中并通过EtOAc(20*3mL)萃取。将分离的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，期望的产物R_f＝0.4)洗脱以得到获得时呈无色油状物的(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-3-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(200mg，0.470mmol，88.76％产率)。(M+H)⁺＝360.0；纯度＝90％(220nm)。保留时间＝0.928分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.67(dd,J＝8.3,11.6Hz,4H),7.36(dd,J＝2.3,5.4Hz,3H),7.33-7.29(m,3H),6.74(s,1H),6.28-6.25(m,1H),6.17-6.13(m,1H),4.77-4.68(m,1H),3.90-3.76(m,3H),3.67-3.49(m,5H),2.98-2.91(m,1H),2.53-2.39(m,8H),2.19-2.10(m,1H),1.31-1.16(m,10H),1.15-1.05(m,5H),1.05-0.87(m,1H)。

步骤5：在N₂气氛下向(2R)-6-(1-环丙基吡唑-3-基)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(1.00当量，200mg，0.556mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(3.39当量，200mg，1.89mmol)。将混合物用H₂吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.903分钟，362.2＝[M+H]+，ESI+显示出100％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物直接用于下一步骤。(M+H)⁺＝362.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.903分钟。

步骤6：在25℃下向(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-3-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，200mg，0.553mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Mg(粉)(9.79当量，130mg，5.42mmol)和Mg(片)(9.79当量，130mg，5.42mmol)，并且然后将混合物在N₂下在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到60％的期望的产物并且剩余30％的起始材料。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，然后将所述粗产物溶解于甲醇(20mL)中，将Mg(粉)(10.0当量，133mg，5.53mmol)和Mg(片)(10.0当量，133mg，5.53mmol)添加到溶液中，用N₂吹扫3次并在80℃下在N₂下搅拌另外12小时。TLC指示反应物1被完全消耗并且形成一个新斑点。(PE/EtOAc＝3/1，起始材料R_f＝0.3；产物R_f＝0.5)。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下蒸发以得到粗产物。将粗产物直接用于下一步骤。(M+H)⁺＝362.2；纯度＝33％(220nm)。保留时间＝0.899分钟。

步骤7：(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-3-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉。向(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-3-基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，210mg，1.01mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.20当量，373mg，1.22mmol)于DMSO(0.5000mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，23mg，0.178mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.980分钟，478.3＝[M+H]+，ESI+显示出70％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(50mL)中并用有机溶剂萃取(50mL两次)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um水(FA)-ACN)进行纯化以得到黄色固体。LCMS：RT＝0.982分钟，478.2＝[M+H]⁺ 1H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ＝7.71(q,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.08-6.92(m,2H),6.30(d,J＝2.2Hz,1H),5.21-4.92(m,2H),4.72(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),3.93-3.82(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.33-3.23(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.71(s,3H),2.59(s,3H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),1.14-1.08(m,2H),1.05-0.99(m,2H)。

化合物I-1273的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，130mg，0.404mmol)、KF(2.00当量，47mg，0.809mmol)和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(1.50当量，162mg，0.607mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中，然后将混合物在40℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有质量的主峰(97％，MS：372.1[M+H]+，正ESI)。将反应混合物在EtOAc(40mL)与水(40mL)之间分配。将分离的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(SiO₂，PE:EtOAc＝1:1；R_f＝0.4)进行纯化以得到呈白色固体的(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉2(150mg，0.404mmol，99.85％产率)。LCMS(M+H)⁺＝372.1；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.892分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.24Hz,3H)2.41(s,3H)3.58(br d,J＝11.25Hz,1H)3.70(br d,J＝11.37Hz,1H)3.77(ddd,J＝10.15,6.30,2.38Hz,1H)4.30-4.35(m,2H)4.66(dd,J＝10.45,2.38Hz,1H)7.46(d,J＝8.07Hz,2H)7.59(s,1H)7.66(d,J＝8.31Hz,2H)7.74(s,1H)7.78(s,1H)7.89(s,1H)8.22(s,1H)。

步骤2：在25℃下向(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，150mg，0.404mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Mg(粉)(10.0当量，97mg，4.04mmol)和Mg(片)(10.0当量，97mg，4.04mmol)，并且然后将混合物在80℃下在N₂下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗但仅检测到痕量的期望的化合物。(MS：218.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物通过硅藻土过滤以得到呈白色固体的粗产物。LCMS(M+H)⁺＝218.1；纯度＝2％(220nm)。

步骤3：向(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，200mg，0.921mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，281mg，0.921mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，476mg，3.68mmol)。将混合物在100℃下搅拌0.5小时。LCMS(产物:RT＝0.826分钟；m/z：487.2[M+H]⁺。10％纯度(220nm处))显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内27％至57％的水(0.1％FA)-ACN；柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉；甲酸(8.5mg，0.0145mmol，1.58％产率)。LCMS(M+H)⁺＝487.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.826分钟。HPLC：保留时间：1.848分钟，90.857％纯度(220nm处)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(br s,3H)2.30(s,3H)2.57(s,3H)2.72-2.84(m,1H)2.99-3.12(m,1H)3.73-3.84(m,1H)4.65(br d,J＝10.88Hz,1H)4.71-4.92(m,2H)7.28-7.37(m,1H)7.46-7.53(m,1H)7.54-7.63(m,2H)7.65(br s,1H)7.68-7.76(m,1H)7.79(s,1H)7.89(br s,1H)7.94(s,1H)。

I-1283的合成

向4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.215mmol)于2-氟乙醇(160当量，2.0mL，34.3mmol)中的黄色溶液中添加CAN(1.50当量，177mg，0.323mmol)以得到红色溶液，将混合物在20℃下搅拌2小时。混合物是黄色固体。LCMS显示出仍剩余31％的起始材料并且检测到45％的期望的质量。将反应混合物倒入Na₂SO₃溶液(20mL)和EA(20mL)中，将混合物过滤并将滤液用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：52％至82％，10分钟)进行纯化并冻干。获得呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6-(2-氟乙氧基)-7-甲基-蝶啶(7.7mg，0.0145mmol，6.75％产率)。I-1283：LC-MS：Rt：0.906分钟；527.2＝[M+H]+，ESI+；99.4％纯度(220nm处)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,2H),7.35(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),4.92-4.83(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.68-4.52(m,3H),4.26(d,J＝10.8Hz,1H),3.88-3.70(m,1H),3.62-3.46(m,2H),2.81(s,3H),2.42(d,J＝13.3Hz,1H),2.26-2.15(m,3H),1.14-1.06(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。

化合物I-1288和I-1293的合成

步骤1：向己烷-2,3-二酮(1.20当量，765mg，6.70mmol)于DCE(100mL)中的溶液中添加CaSO₄(1.30当量，989mg，7.26mmol)，随后添加2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.00当量，1000mg，5.59mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.895分钟，257.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出期望的产物MS。将反应用EtOAc(200mL)稀释，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(100mL)和EtOAc(150mL)以及DCM(150mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(9:1至8:1至1:1)洗脱以得到呈黄色固体的产物，其LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.853分钟，257.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出100％的粗产物，产物呈黄色油状物，其LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.862分钟，257.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出呈黄色固体的100％的粗产物和回收的起始材料(870mg)。将粗产物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1，R_f＝0.55)进一步纯化以得到呈黄色固体的2,4-二氯-6-甲基-7-丙基-蝶啶(170mg，0.661mmol，11.84％产率)。LCMS：Rt：0.875分钟；[M+H]⁺＝257.1；96.9％纯度(220nm处)。将粗产物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1，R_f＝0.55)进一步纯化以得到呈黄色油状物的2,4-二氯-7-甲基-6-丙基-蝶啶(150mg，0.583mmol，10.44％产率)。LCMS：Rt：0.889分钟；[M+H]⁺＝257.1；99.2％纯度(220nm处)。

步骤2：三颈瓶配备有4-氯-2-氟-1-碘-苯(1.00当量，1000mg，3.90mmol)，将瓶密封并用N₂吹扫3次，添加THF(10mL)并在搅拌下将溶液冷却到-40℃，在-40℃下逐滴添加iPrMgCl.LiCl(1.3M于THF中)(1.10当量，3.3mL，4.29mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟。将反应混合物进一步冷却到-60℃并逐滴添加ZnCl₂(0.5M于THF中)(1.00当量，7.8mL，3.90mmol)，反应溶液变成白色絮状物，使反应混合物逐渐温热到室温并搅拌1小时。白色絮状物变成无色溶液，获得呈于THF中的无色溶液的氯-(4-氯-2-氟-苯基)锌(898mg，3.90mmol，99.96％产率)。将粗产物在不进行纯化的情况下用于下一步骤。

步骤3：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6-甲基-7-丙基-蝶啶(1.00当量，170mg，0.661mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.100当量，47mg，0.0661mmol)以及THF(6mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃。在0℃下将氯-(2,4-二氟苯基)锌(1.10当量，156mg，0.727mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后将混合物温热到25℃并搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.977分钟，335.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出50.7％的期望的产物。将反应混合物合并以进行检查。将合并的反应用水(50mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(5:1)(TLC，PE:EtOAc，R_f＝0.45)洗脱以得到呈黄色油状物的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-6-丙基-蝶啶(80mg，0.108mmol，16.27％产率)和呈黄色油状物的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-7-丙基-蝶啶(140mg，0.188mmol，28.46％产率)。将两种产物合并。LCMS：Rt：0.960分钟；[M+H]⁺＝335.1；45％纯度(220nm处)。

步骤4：在25℃下向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-7-丙基-蝶啶(1.00当量，80mg，0.108mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-6-丙基-蝶啶(1.75当量，140mg、0.188mmol)和DIEA(4.00当量，56mg，0.430mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.20当量，67mg，0.129mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌30分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝1.083分钟，506.3＝[M+H]⁺，ESI+显示出57％的期望的产物。将反应混合物合并以进行进一步纯化。将合并的反应混合物用水(50mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，[Unisil 3-100 C18Ultra 150*50mm*3um]；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：[水(0.225％ FA)-ACN]，B％：55％至85％；检测器，UV 254nm。RT：[7分钟])进行纯化以得到呈黄色固体的两种产物(40mg)的混合物，LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.770分钟，506.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出100％的混合物产物。将产物的混合物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH+ACN(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％MeOH+CAN(0.05％ DEA)/CO₂，流速：3毫升/分钟；检测器：PDA柱温度：35C；背压：100巴)分离以得到两种产物。获得呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6-甲基-7-丙基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(8.1mg，0.0155mmol，14.44％产率)(SFC中的峰1)。获得呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-6-丙基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(14mg，0.0275mmol，25.53％产率)(SFC中的峰2)。I-1288，LCMS：Rt：740分钟；[M+H]⁺＝506.3；97.3％纯度(220nm处)，并且¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98-1.16(m,7H)1.33(d,J＝6.13Hz,3H)1.86(dq,J＝15.21,7.44Hz,2H)2.62(s,3H)2.84(br dd,J＝12.94,11.07Hz,1H)2.90-3.00(m,2H)3.08(dd,J＝13.13,11.26Hz,1H)3.58(tt,J＝7.00,3.63Hz,1H)3.77-3.89(m,1H)4.61(br d,J＝9.13Hz,1H)4.86-5.24(m,2H)6.92-7.09(m,2H)7.55(br d,J＝3.63Hz,2H)7.71(q,J＝7.75Hz,1H)；LCMS：Rt：0.736分钟；[M+H]⁺＝506.3；100％纯度(220nm处)，并且¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.95-1.05(m,5H)1.08-1.15(m,2H)1.33(d,J＝6.25Hz,3H)1.76(sxt,J＝7.40Hz,2H)2.73(s,3H)2.80-2.88(m,3H)3.08(dd,J＝13.20,11.07Hz,1H)3.58(tt,J＝7.25,3.69Hz,1H)3.83(ddd,J＝10.22,6.35,2.44Hz,1H)4.60(dd,J＝10.76,2.00Hz,1H)4.90-5.19(m,2H)6.93-7.00(m,1H)7.04(br t,J＝8.13Hz,1H)7.54(d,J＝3.75Hz,2H)7.72(q,J＝7.71Hz,1H)。

I-1298的合成

步骤1：向3-氨基-5,6-二氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(4g，18.0mmol，1.0当量)和四甲基锡烷(8.05g，45.0mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中添加X-phos(3.43g，7.2mmol，0.4当量)和Pd₂(dba)₃(1.03g，1.8mmol，0.1当量)。将混合物脱气并在N₂下搅拌，然后温热到110℃并搅拌过夜。LCMS显示出主峰是期望的产物并且没有起始材料剩余。将混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，并且用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取。将合并的有机物用NaHCO₃(水溶液)(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过FCC(石油醚:EtOAc＝52:48)进行纯化以得到呈黄色固体的期望的产物(3g，87.3％)。LCMS：M+H＝182；保留时间＝0.85

步骤2：在密封管中将3-氨基-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.66mmol)添加到NH₃于MeOH(2mL，7mol/L)中的溶液中。将混合物温热到80℃并搅拌过夜。将反应浓缩并将残留物用MTBE(50mL)洗涤。将固体在真空中干燥以得到期望的产物(295mg，96.5％)。LCMS：M+H＝167.2；参考时间＝0.572分钟

步骤3：向6-氧代哌啶-3-羧酸(500mg，3.49mmol，1.0当量)于EtOH(3mL)中的混合物中逐滴添加亚硫酰氯(5.24mmol，0.38mL，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以得到粗产物。用EtOAc(2mL)洗涤后，将固体收集。将固体在真空中干燥以得到期望的产物(480mg，72.2％)。LCMS：M+H＝172.2，保留时间＝0.514。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),4.13-4.07(m,2H),3.34-3.23(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.21-1.17(t,J＝6.8Hz,J＝14Hz,3H)

步骤4：向6-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.75mmol，95％纯度，1.0当量)、CuI(166.9mg，0.88mmol，0.53当量)和Cs₂CO₃(1.08g，3.33mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加4-溴-1-环丙基-吡唑(426mg，2.28mmol,1.4当量)和DMEDA(155mg，1.75mmol，1.05当量)。将混合物脱气3次并在N₂下搅拌。将混合物温热到70℃过夜。将反应用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机物合并并用NaHCO₃(水溶液)(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过FCC(石油醚:EtOAc＝72:28)进行纯化以得到呈黄色油状物的期望的产物(180mg，35.2％)。M+H＝278，参考时间＝0.98分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.51(s,1H),4.23-4.18(dd,J＝6.8,J＝14,2H),3.90-3.80(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.67-2.51(m,2H),2.23-2.18(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.30-1.25(t,J＝7.2,J＝14,3H),1.14-1.10(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。

步骤5：向1-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(180mg，0.65mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加2M LiOH(2mL，3.24mmol，5.0当量)的溶液。将反应在室温下搅拌3小时。用1M HCl将反应调节到pH＝4并冷冻干燥。将残留物用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取。将有机物合并并在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物(280mg，86.5％)。LCMS：M+H＝250，参考时间＝0.552

步骤6：向1-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-氧代-哌啶-3-羧酸(500mg，2.0mmol，1.0当量)于CH₂Cl₂(8mL)中的混合物中添加3-氨基-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(366mg，2.2mmol，1.1当量)和吡啶(793mg，10.03mmol，5.0当量)。将混合物搅拌并冷却到0℃，并且然后逐滴添加POCl₃(615mg，4.0mmol，2.0当量)/DCM(8mL)。完成后，将混合物温热到25℃，并且搅拌3小时。将混合物用CH₂Cl₂(100mL)淬灭并用0.5M HCl(30mL)洗涤。将有机物用NaHCO₃(水溶液)(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩以得到粗产物(780mg，39.1％)。将粗产物在不进行纯化的情况下经过下一步骤。

步骤7：向3-[[1-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-氧代-哌啶-3-羰基]氨基]-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(1g，2.52mmol，1.0当量)于MeCN(5mL)中的混合物中添加KOH(181mg，7.54mmol，3.0当量)于水(15mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。用1M HCl将混合物调节到pH＝2并用DCM(50mL×3)萃取。有机物用NaHCO₃(水溶液)(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过FCC(CH₂Cl₂:MeOH＝100％至90％)进行纯化以得到期望的产物(180mg)。

步骤8：向化合物12(100mg，0.26mmol，1.00当量)和TsCl(65mg，0.34mmol，1.3eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et₃N(79mg，0.78mmol，3当量)。将反应混合物在25℃下在N₂下搅拌0.5小时。LC-MS显示出4-甲基苯磺酸2-(1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哌啶-3-基)-6,7-二甲基蝶啶-4-基酯被消耗并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将混合物蒸发。将粗产物在不进行进一步纯化的情况下经过下一步骤。

步骤9：向圆底烧瓶中添加4-氯-2-氟-1-碘苯(1.0g，3.1mmol，1.00当量)/THF(12mL)，在-40℃下逐滴添加i-PrMgCl(2.00M，2.2mL，1.13当量)。将混合物在相同的温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃，并且逐滴添加ZnCl₂(2.00M，2mL，1.03当量)并让反应混合物温热到20℃，持续1小时，并且形成了白色混浊液体。将粗产物直接用于下一反应。

步骤10：向(80mg，0.15mmol，1当量)和Pd(amphos)Cl₂(6mg，0.008mmol，0.05当量)/THF(5mL)中添加化合物2(242mg，0.75mmol，5当量)于THF(5mg)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS显示出4-甲基苯磺酸2-(1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代哌啶-3-基)-6,7-二甲基蝶啶-4-基酯被消耗并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将混合物过滤并蒸发，并且通过制备型HPLC(ACN-H₂O(0.1％ FA)；梯度：5至95)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的5-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)哌啶-2-酮(4.15mg，5.6％)。LCMS：(M+H)+＝592.3。保留时间＝1.135分钟。HPLC：纯度＝96.809％(254nm)；纯度＝97.767％(214nm)。保留时间＝3.269分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.14-4.06(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.72-3.68(m,1H),2.79(s,3H),2.67(s,3H),2.62(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),2.53(d,J＝5.4Hz,1H),2.39-2.28(m,2H),1.03-0.92(m,4H)。

化合物I-1301和I-1328的合成

步骤1：在N₂气氛下向2-氨基吡啶(1.00当量，5.00g，53.1mmol)、吡啶(2.10当量，9.0mL，112mmol)于DCM(90mL)中的无色混合物中。将反应混合物冷却到-78℃并通过套管在剧烈搅拌下逐滴添加三氟酸酐(2.10当量，31.48g，112mmol)于DCM(10mL)中的溶液。溶液在-78℃下搅拌2小时后，取出冷却浴并在15℃下继续搅拌12小时以得到黄色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了46％的期望的MS(358.7[M+1]+，正ESI)。将混合物倒入冷水(60mL)中并通过DCM(3×60mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶柱(20g SiO₂筒，PE:EA＝10％，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到白色固体。获得呈白色固体的1,1,1-三氟-N-(2-吡啶基)-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(10.15g，26.9mmol，50.66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.66(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),7.96(dt,J＝1.9,7.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝0.8,4.8,7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H)。

步骤2：在0℃下向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(1.00当量，4000mg，23.5mmol)于DCM(80mL)中的无色混合物中添加BAST(1.10当量，5mL，25.9mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时以得到黄色混合物。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO₃水溶液(50mL)中，然后将合并的溶液用DCM(3×60mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(10g SiO2筒，PE:EA＝10％，在磷钼酸下检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到无色油状物。获得呈无色油状物的8-(二氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3800mg，18.8mmol，79.92％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.80-5.39(m,1H),4.02-3.89(m,4H),1.90-1.70(m,5H),1.62-1.42(m,4H)。

步骤3：向8-(二氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.00当量，3.80g，19.8mmol)于THF(5mL)中的无色混合物中添加1M HCl(1.00当量，5.0mL、19.8mmol)，然后将混合物在40℃下搅拌24小时。TLC(PE:EA＝5:1，磷钼酸)显示出剩余起始材料(Rf＝0.5)并且形成了新斑点(Rf＝0.4)。用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)将pH调节到7，将合并的混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，将有机相浓缩以得到残留物。将溶液通过硅胶柱(8g SiO2筒，PE/EA＝6％至10％，在磷钼酸下检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到无色油状物。获得呈无色油状物的4-(二氟甲基)环己酮(1.50g，9.62mmol，48.65％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.92-5.52(m,1H),2.55-2.45(m,2H),2.43-2.31(m,2H),2.29-2.13(m,3H),1.76-1.61(m,2H)。

步骤4：在-78℃下在N₂气氛下向4-(二氟甲基)环己酮(1.00当量，500mg，3.37mmol)于THF(25mL)中的无色混合物中添加LiHMDS(1.20当量，4.0mL，4.05mmol)。然后将混合物在-78℃下搅拌1小时，在-78℃下在N₂气氛下添加1,1,1-三氟-N-(2-吡啶基)-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.20当量，1451mg，4.05mmol)，然后将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后将混合物在15℃下搅拌12小时以得到红色溶液。TLC(PE:EA＝5:1，磷钼酸)显示出起始材料(Rf＝0.3)被完全消耗并且发现了新斑点(Rf＝0.5)。将混合物倒入NH₄Cl水溶液(30mL)中并通过乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将混合物通过制备型TLC(PE:EA＝5:1，Rf＝0.5)进行再纯化，将纯化的溶液浓缩以得到无色油状物。获得呈无色油状物的三氟甲磺酸[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]酯(589mg，2.06mmol，61.04％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.85(d,J＝4.3Hz,1H),5.82-5.76(m,1H),5.71(d,J＝4.4Hz,1H),5.57(d,J＝4.3Hz,1H),2.55-2.31(m,3H),2.27-1.99(m,3H),1.76-1.60(m,1H)。

步骤5：向三氟甲磺酸[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]酯(1.00当量，250mg，0.892mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的无色混合物中添加双(频哪醇)二硼(1.50当量，340mg，1.34mmol)、乙酸钾(3.00当量，263mg，2.68mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.100当量，65mg，0.0892mmol)，然后将棕色混合物在90℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到黑色溶液。TLC(PE:EA＝8:1，钼酸铈铵)显示出起始材料被完全消耗并且发现了新斑点(Rf＝0.5)。将反应混合物冷却到室温。将混合物倒入水(20mL)中并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶柱(0.5gSiO₂筒，PE:EA＝1％至10％，在钼酸铈铵下检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到白色固体。获得呈白色固体的2-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(135mg，0.471mmol，52.76％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.55(br d,J＝2.0Hz,1H),5.77(d,J＝4.3Hz,1H),5.63(d,J＝4.4Hz,1H),5.49(d,J＝4.5Hz,1H),2.36-1.94(m,6H),1.92-1.81(m,1H),1.27(s,12H)。

步骤6：向2-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.00当量，110mg，0.426mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的无色混合物中添加2,4-二氯-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，97mg，0.426mmol)、碳酸铯(3.00当量，417mg，1.28mmol)、Pd(dppf)Cl₂ DCM(0.0700当量，24mg，0.0298mmol)，然后将反应混合物用氮气脱气3次。将反应混合物在40℃下在N₂气氛下搅拌0.5小时以得到红色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了43％的期望的MS(323.9[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将混合物倒入水(30mL)中并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(0.2g SiO2筒，PE:EA＝42％，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到红色油状物。获得呈红色油状物的2-氯-4-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(112mg，0.311mmol，73.05％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(s,1H),6.21(br s,1H),5.94(d,J＝4.2Hz,1H),5.80(d,J＝4.2Hz,1H),5.65(d,J＝4.4Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.78(s,3H),2.73-2.61(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.51(s,3H),2.43-2.21(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。

步骤7：向2-氯-4-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00当量，110mg，0.340mmol)于DMSO(2mL)中的黄色混合物中添加(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，106mg，0.510mmol)和DIPEA(3.00当量，0.18mL，1.02mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时以得到黄色溶液。LCMS显示出剩余了起始材料，并且发现了69.8％的期望的MS(495.2[M+1]+，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将混合物倒入水(30mL)中并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(0.5g SiO2筒，PE:EA＝1:1，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到黄色固体。获得呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉(130mg，0.236mmol，69.4％产率)。LCMS显示出发现了89％的期望的MS(495.3[M+1]+，正ESI)。将溶液通过制备型HPLC(NEU，柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：水(NH₄HCO₃)-ACN；B％：53％至83％，8分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉；2,2,2-三氟乙酸(2.8mg，0.00451mmol，8.92％产率)。LC-MS：Rt：1.069分钟，m/z：495.1[M+H]⁺。100％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,2H),6.14(br s,1H),5.92(d,J＝3.8Hz,1H),5.78(d,J＝4.1Hz,1H),5.64(d,J＝4.3Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.94(br d,J＝12.9Hz,1H),4.57(dd,J＝2.4,10.9Hz,1H),3.85-3.73(m,1H),3.58(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),3.02(dd,J＝11.1,13.2Hz,1H),2.83-2.69(m,5H),2.61-2.45(m,2H),2.39(s,3H),2.35-2.19(m,2H),2.12(br d,J＝11.9Hz,1H),1.75-1.63(m,1H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H),1.17-1.09(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。HPLC：Rt：2.735分钟；98.585％纯度(214nm处)。

步骤8：向(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[4-(二氟甲基)环己烯-1-基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，50mg，0.101mmol)于乙醇(1mL)中的黄色混合物中添加10％ Pd/C(1.00当量，5.0mg，0.101mmol)。然后将反应混合物用H₂脱气3次。将反应混合物在15℃下在H₂气氛(15psi)下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了53.7％的期望的MS(501.3[M+1]+，正ESI)。将溶液在N₂气氛下过滤，将滤液在减压下浓缩以得到黄色油状物。获得呈黄色油状物的2-[(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉-4-基]-6-[4-(二氟甲基)环己基]-5-乙基-N-仲丁基-嘧啶-4-胺(50mg，0.0513mmol，50.73％产率)。

步骤9：向(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[4-(二氟甲基)环己基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，40mg，0.0799mmol)于MeCN(3mL)中的无色混合物中添加NBS(2.00当量，28mg，0.160mmol)、Na₂CO₃(3.00当量，25mg，0.240mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了59％的期望的MS(497.2[M+1]+，正ESI)。将混合物倒入Na₂SO₃(20mL)中并通过乙酸乙酯(3×30mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过制备型TLC(EA)进行纯化，将纯化的溶液浓缩以得到黄色固体。将溶液冻干以得到黄色固体。获得呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[4-(二氟甲基)环己基]-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]-6-甲基-吗啉(8.1mg，0.0155mmol，19.40％产率)。LCMS：Rt：0.843分钟；m/z：497.4[M+H]⁺。97.789％纯度(214nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(br s,1H),7.59-7.50(m,2H),6.21-5.31(m,1H),5.22-4.82(m,2H),4.56(br d,J＝10.5Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.64-3.23(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.88-2.80(m,3H),2.46-2.37(m,3H),2.10-1.92(m,5H),1.91-1.70(m,3H),1.52-1.42(m,1H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H),1.26(br d,J＝4.5Hz,1H),1.14(br d,J＝1.1Hz,2H),1.02(br d,J＝6.8Hz,2H)HPLC：Rt：2.761分钟；91.781％纯度(214nm处)。

化合物I-1313的合成

步骤1：在0℃下在N₂下向1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(1.00当量，2000mg，7.72mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加iPrMgCl·LiCl(1.11当量，6.6mL，8.54mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。在-78℃下在N₂下添加ZnCl₂(0.5M于THF中，1.21当量，19mL，9.38mmol)并将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，500mg，2.18mmol)和Pd(Amphos)Cl₂(0.0500当量，77mg，0.109mmol)以及THF(20mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将氯-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]锌(1.50当量，19mL，3.27mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到20℃并搅拌0.5小时。反应溶液由橙色变为深紫色。LCMS显示出剩余10％的起始材料并且检测到69％的期望的质量。(373.1，[M+H]⁺，正ESI)。将反应溶液合并并用饱和NH₄Cl溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL×2)萃取并将有机物在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝0％至40％，PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)进行纯化并在真空中浓缩以得到呈黄色固体的2-氯-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(770mg，2.07mmol，94.65％产率)。(M+H)⁺＝373.0；纯度＝85％(220nm)。保留时间＝0.872分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(br d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),2.90-2.87(m,3H),2.79-2.76(m,3H)。

步骤3：在20℃下向1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，653mg，2.07mmol)、2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，700mg，1.88mmol)和K₂CO₃(3.00当量，473mg，5.63mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(0.0909当量，125mg，0.171mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的主峰(72.3％，MS：527.2[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶色谱法上的柱色谱法(PE/EtOAc＝0％至100％，PE/EtOAc＝1/1，期望的产物R_f＝0.6)进行纯化以得到呈棕色固体的(R)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(760mg，1.44mmol，76.86％产率)。(M+H)⁺＝527.0；纯度＝96％(220nm)。保留时间＝0.875分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝11.6Hz,2H),7.26-7.11(m,2H),5.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.94(ddd,J＝4.9,7.0,11.6Hz,1H),3.56(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.04-2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.74(s,3H),1.13-1.09(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。

步骤4：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.190mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加PtO₂(0.517当量，22mg，0.0982mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.837分钟，533.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出98.8％的期望的产物。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到粗2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(101mg，0.190mmol，100.00％产率)。(M+H)⁺＝533.2；纯度＝98.8％(220nm)。保留时间＝0。837分钟。

步骤5：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，100mg，0.188mmol)于DCE(8mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，327mg，3.76mmol)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出仍然剩余起始材料以及具有期望的MS的峰(9％，MS：529.0[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。向残留物于DCE(8mL)中的混合物中添加MnO₂(20.0当量，327mg，3.76mmol)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余一些起始材料以及期望的MS的峰(21％，MS：529.0[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。向残留物于DCE(8mL)中的混合物中添加MnO₂(20.0当量，327mg，3.76mmol)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被消耗以及具有期望的MS的主峰(96％，MS：529.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenex C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.1％ FA)-ACN]；B％：42％至72％，9分钟)进行纯化并冻干以得到65.9mg。递送了2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(5.9mg，0.0112mmol，5.94％产率)，通过LCMS检查，(M+H)⁺＝529.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.973分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,2H),7.24(br d,J＝8.7Hz,1H),7.16(br d,J＝10.3Hz,1H),4.56(br d,J＝9.9Hz,1H),4.32-4.23(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61-3.50(m,2H),2.86(s,3H),2.75(s,3H),2.45(br d,J＝13.6Hz,1H),2.27-2.15(m,3H),1.16-1.05(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。

步骤6：将2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，60mg，0.114mmol)通过SFC[柱：Chiralcel OD-350×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％ DEA)/CO₂，5％至40％，流速：3毫升/分钟；检测器：PDA柱温度：35C；背压：100巴]进行纯化以得到呈灰白色固体的2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(28mg，0.0525mmol，46.20％产率)，通过LCMS检查(M+H)⁺＝529.3；纯度＝99％(220nm)。保留时间＝0.979分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,2H),7.24(br d,J＝8.8Hz,1H),7.16(br d,J＝9.9Hz,1H),4.56(dd,J＝1.8,11.4Hz,1H),4.27(td,J＝3.1,11.2Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.60-3.51(m,2H),2.86(s,3H),2.75(s,3H),2.45(br d,J＝13.4Hz,1H),2.24-2.17(m,3H),1.13-1.08(m,2H),1.03-0.98(m,2H)。

化合物I-1318的合成

步骤1：向4-溴-3-氟-苯酚(1.00当量，5000mg，26.2mmol)于MeCN(250mL)中的混合物中添加KOH(10.0当量，14688mg，262mmol)/H₂O(60mL)，随后添加1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(4.00当量，27959mg，105mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个主峰(没有质量信号)。将混合物用100mL H₂O稀释，用EA(100mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0至3:1，TLC(DP)：PE:EA＝3:1，R_f＝0.5)进行纯化以得到呈无色油状物的1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯(4200mg，17.4mmol，66.57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(dd,J＝7.8,8.7Hz,1H),6.97(dd,J＝2.70,9.0Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.73-6.31(m,1H)。

步骤2：在0℃下在N₂下向1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯(1.00当量，2000mg，8.30mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加iPrMgCl·LiCl(1.11当量，7.1mL，9.18mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。在-78℃下在N₂下添加ZnCl₂(0.5M于THF中，1.21当量，20mL，10.1mmol)并将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤3：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，500mg，2.18mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，77mg，0.109mmol)以及THF(5mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将氯-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]锌(1.30当量，16mL，2.84mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌1小时。反应溶液由橙色变为深紫色，LCMS显示出检测到75％的期望的产物(MS：355.1[M+H]⁺，正ESI，RT＝0.911分钟)。将反应溶液通过饱和NH₄Cl溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(150mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速柱(PE:EA＝1:0至1:1，TLC(DP)：PE:EA＝1:1，R_f＝0.5)进行纯化并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的2-氯-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(600mg，1.69mmol，77.50％产率)，通过LCMS(355.1[M+H]⁺，正ESI，RT＝0.897分钟)检查。LCMS：355.1[M+H]⁺，正ESI，RT＝0.897分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(t,J＝8.10Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.85-6.44(m,1H),2.86(s,3H),2.76(s,3H)。

步骤4：向1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.15当量，595mg，1.88mmol)、2-氯-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，580mg，1.64mmol)和K₂CO₃(3.00当量，412mg，4.91mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，144mg，0.196mmol)。将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到85％的期望的产物(509.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.955分钟)。将反应混合物倒入250mL H₂O中，用EA(150mL×3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0至0:1，TLC(DP)：PE:EA＝1:1，R_f＝0.3)进行纯化以得到呈红色固体的4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]蝶啶(600mg，1.18mmol，72.16％产率)，LCMS：(509.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.950分钟)。LCMS：509.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.950分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝12.6Hz,2H),7.12(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),6.83-6.44(m,1H),5.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.94(ddd,J＝4.9,6.9,11.6Hz,1H),3.57(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.02-2.94(m,2H),2.85(s,3H),2.74(s,3H),1.15-1.09(m,2H),1.03-0.96(m,2H))。

步骤5：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，500mg，0.983mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加PtO₂(0.515当量，115mg，0.506mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个主峰(期望的产物)(515.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.950分钟)。将混合物过滤并将滤饼用EtOH(20mL×3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈黄色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(500mg，0.972mmol，98.83％产率)，并且将产物直接用于下一步骤。LCMS：515.2，[M+H]+，ESI+，RT＝0.950分钟。

步骤6：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，500mg，0.972mmol)于DCE(80mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，1690mg，19.4mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到50％的中间体产物(513.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.805分钟)和37％的期望的产物(511.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.935分钟)。将混合物过滤，并且然后将有机层在减压下浓缩以得到残留物。将残留物重新溶解在DCE(80mL)中，添加MnO₂(20.0当量，1690mg，19.4mmol)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到22％的中间体产物(513.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.805分钟)和64％的期望的产物(511.2，[M+H]+，ESI+，RT＝0.935分钟)。将混合物在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出检测到95％的期望的产物(511.2,[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.935分钟)。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 150*40mm*15um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(290mg，0.568mmol，58.46％产率)，LCMS(511.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.938分钟)。SFC显示出90.5％的ee。LCMS：511.2，[M+H]⁺，ESI+，RT＝0.938分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(t,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,2H),7.13(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝2.2,10.3Hz,1H),6.84-6.41(m,1H),4.56(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.27(td,J＝3.1,11.2Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),3.61-3.49(m,2H),2.89-2.82(m,3H),2.74(s,3H),2.45(br d,J＝13.4Hz,1H),2.28-2.22(m,1H),2.21-2.13(m,2H),1.15-0.91(m,4H)。

步骤7：将产物(80mg)通过手性SFC(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于EtOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：EtOH(0.05％ DEA)/CO₂，5％至40％，流速：3毫升/分钟；检测器：PDA柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化并冻干以得到呈白色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(47mg，0.0910mmol，58.08％产率)，LCMS：(511.2，[M+H]+，ESI+，RT＝0.936分钟)。SFC显示出100％的ee。LCMS：511.2，[M+H]+，ESI+，RT＝0.936分钟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(t,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝1.4Hz,2H),7.13(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85-6.42(m,1H),4.56(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.27(td,J＝3.0,11.1Hz,1H),3.88-3.73(m,1H),3.61-3.49(m,2H),2.45(br d,J＝13.3Hz,1H),2.27-2.17(m,3H),1.14-1.07(m,2H),1.03-0.95(m,2H)。

化合物I-1323的合成

步骤1：在-65℃下向2,4,6-三氯-5-硝基-嘧啶(1.00当量，13.00g，56.9mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加NH₃于MeOH(1.70当量，14mL，96.8mmol)中的溶液。将反应在-65℃下搅拌3小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.510分钟，209.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出74.3％的期望的产物。将反应混合物用冰乙酸调节到pH＝5至6。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体的粗产物2,6-二氯-5-硝基-嘧啶-4-胺(15.30g，54.2mmol，95.19％产率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向2,6-二氯-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.00当量，15.30g，54.2mmol)于乙醇(150mL)和水(30mL)中的溶液中添加Fe(5.00当量，15128mg，271mmol)和NH₄Cl(6.00当量，17387mg，325mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝0:1)显示出起始材料被消耗并且形成了期望的产物(R_f＝0.45)。将反应用MeOH(500mL)稀释并搅拌30分钟。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物用水(100mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(1:1至1:3)(TLC，PE:EtOAc＝0:1，R_f＝0.45)洗脱以得到呈黄色固体的2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(6.40g，33.1mmol，61.11％产率)。LCMS：Rt：0.250分钟；[M+H]⁺＝179.0；92.6％纯度(220nm处)。

步骤3：向2-氧代丙醛(2.50当量，1006mg，14.0mmol)于DCE(60mL)中的溶液中添加CaSO₄(3.00当量，2281mg，16.8mmol)，随后添加2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.00当量，1000mg，5.59mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。LCMS(5-60AB/1.5分钟)：RT＝0.786分钟，215.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出97.4％的期望的产物MS。将反应用EtOAc(100mL)稀释，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)以及DCM(100mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(3:1)(TLC，PE:EtOAc＝3:1，R_f＝0.40)洗脱以得到呈黄色固体的2,4-二氯-7-甲基-蝶啶(1000mg，4.65mmol，83.24％产率)。LCMS：Rt：0.802分钟；[M+H]⁺＝215.0；99.1％纯度(220nm处)。

步骤4：三颈烧瓶配备有2,4-二氟-1-碘-苯(1.00当量，6000mg，25.0mmol)，将闪蒸器密封并用N₂吹扫3次，添加THF(60mL)并在搅拌下将溶液冷却到-40℃，在-40℃下逐滴添加iPrMgCl.LiCl(1.3M于THF中)(1.10当量，21mL，27.5mmol)，并且将混合物在此温度下搅拌30分钟，将反应混合物进一步冷却到-60℃并逐滴添加ZnCl₂(0.5M于THF中)(1.00当量，50mL，25.0mmol)，反应溶液变成白色絮状物，使反应混合物逐渐温热到室温并搅拌1小时。将混合物在不进行进一步的检查和纯化的情况下直接使用。

步骤5：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-7-甲基-蝶啶(1.00当量，1000mg，4.65mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0600当量，198mg，0.279mmol)以及THF(10mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃。在0℃下将氯-(2,4-二氟苯基)锌(1.10当量，19mL，5.12mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.846分钟，293.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出61.8％的期望的产物。将反应用水(50mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(3:1)(TLC，PE:EtOAc＝3:1，R_f＝0.45)洗脱以得到呈棕色固体的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(915mg，2.59mmol，55.80％产率)。LCMS：Rt：0.849分钟；[M+H]⁺＝293.0；83.2％纯度(220nm处)。

步骤6：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(1.00当量，860mg，2.35mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，206mg，0.282mmol)和K₂CO₃(3.00当量，975mg，7.05mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，206mg，0.282mmol)。将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌5小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.652分钟，447.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出28.9％的期望的产物。将反应混合物合并以进行进一步纯化。将反应用水(100mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(1:3)(TLC，PE:EtOAc＝0:1，R_f＝0.50)洗脱以得到呈紫色固体的4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-2-[rac-(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]蝶啶(500mg，0.999mmol，42.50％产率)。LCMS：Rt：0.648分钟；[M+H]⁺＝447.0；89.2％纯度(220nm处)。

步骤7：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(1.00当量，500mg，1.12mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加PtO₂(0.492当量，125mg，0.551mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)下搅拌48小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.760分钟，453.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出98％的期望的产物和HPLC(10-80AB/1.5分钟)：RT＝1.433分钟显示出86.8％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色胶的粗产物2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(520mg，0.997mmol，89.07％产率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤8：在30℃下向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，400mg，0.767mmol)于DCE(50mL)中的溶液中添加MnO₂(25.0当量，1668mg，19.2mmol)并搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.890分钟，449.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出12.8％的期望的产物并且RT＝0.766分钟，453.2＝[M+H]+，ESI+显示出19.7％的起始材料。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM(80mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物溶解在DCE(40mL)中并添加MnO₂(25.0当量，1668mg，19.2mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.891分钟，449.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出46.2％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM(80mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用[石油醚]/[乙酸乙酯](1:2至1:3)洗脱以得到呈黄色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(155mg，0.290mmol，37.84％产率)。LCMS：Rt：0.889分钟；[M+H]⁺＝449.2；83.4％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96-1.02(m,2H)1.08-1.12(m,2H)2.18-2.25(m,3H)2.46(br d,J＝13.51Hz,1H)2.91(s,3H)3.53-3.61(m,2H)3.78-3.87(m,1H)4.28(dt,J＝11.16,3.17Hz,1H)4.52-4.62(m,1H)6.98-7.06(m,1H)7.11(td,J＝8.25,1.88Hz,1H)7.51(d,J＝1.50Hz,2H)7.72-7.80(m,1H)8.75-8.92(m,1H)。

步骤9：在25℃下向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.223mmol)和二氟甲磺酸锌(4.00当量，262mg，0.892mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(7.00当量，201mg，1.56mmol)，同时剧烈搅拌并用N₂鼓泡30秒。将反应溶液在25℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.685分钟，499.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出42％的期望的产物。将合并的反应溶液用反相柱([Phenomenex luna C18]；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：[水(0.1％FA)-ACN]，B％：85％至90％；检测器，UV 254nm)进行纯化并冻干以得到粗产物(50mg)，其LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.683分钟，449.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出92.6％的粗产物。将粗产物通过SFC(柱：OD 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％ DEA)/CO₂，5％至40％；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；背压：100巴)进一步纯化。得到呈黄色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6-(二氟甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(9.5mg，0.0188mmol，8.43％产率)。LCMS：Rt：0.654分钟；[M+H]⁺＝449.2；99.0％纯度(220nm处)，并且¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.95-1.03(m,2H)1.07-1.16(m,2H)2.16-2.28(m,3H)2.46(br d,J＝13.26Hz,1H)3.06(s,3H)3.52-3.65(m,2H)3.76-3.89(m,1H)4.28(dt,J＝11.26,3.13Hz,1H)4.57(dd,J＝11.38,1.88Hz,1H)6.58-6.91(m,1H)6.99-7.06(m,1H)7.12(td,J＝8.10,2.06Hz,1H)7.51(d,J＝2.75Hz,2H)7.78(td,J＝8.16,6.44Hz,1H)。

化合物I-1333和I-1334的合成

步骤1：向(2,2-二甲基1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(1.00当量，1000mg，7.62mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(3.00当量，3.2mL，22.9mmol)。并且然后在0℃下将TsCl(1.20当量，1738mg，9.15mmol)添加到混合物中。将反应在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出原材料被完全消耗，并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝286.1；纯度＝99.768％(220nm)。保留时间＝0.816分钟。向反应添加水(50mL)，并且然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干以得到呈白色固体的N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-4-甲基-苯磺酰胺(2.00g，7.01mmol，91.93％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝286.1；纯度＝99.768％(220nm)。保留时间＝0.816分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77-7.73(m,2H),7.35-7.30(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.18-3.11(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.49-2.40(m,3H),1.38-1.34(m,3H),1.33-1.30(m,3H)。

步骤2：在25℃下将N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1900mg，6.66mmol)于HCl/MeOH(4M，22.8当量，38mL，152mmol)中的溶液搅拌1小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝246.1；纯度＝96.23％(220nm)。保留时间＝0.628分钟。将反应在真空中浓缩以得到呈红色固体的粗残留物N-(2,3-二羟丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.60g，6.52mmol，97.96％产率)。MS(M+H)⁺＝246.1；纯度＝96.23％(220nm)。保留时间＝0.628分钟。

步骤3：向N-(2,3-二羟丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1500mg，6.11mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加咪唑(1.00当量，416mg，6.11mmol)，并且然后在0℃下将TBSCl(1.00当量，922mg，6.11mmol)添加到混合物中并将混合物在25℃下搅拌5小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝360.1；纯度＝65.12％(220nm)。(保留时间＝0.998分钟)。将反应与水合并并添加水(50mL)，并且然后用EtOAc(30mL*2)萃取，并且将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1，Rf＝0.4)进行纯化以得到呈浅黄色固体的N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-羟基-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1500mg，4.17mmol，68.22％产率)。MS(M+H)⁺＝360.1；纯度＝65.12％(220nm)。保留时间＝0.998分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77-7.72(m,2H),7.34-7.28(m,2H),5.16-4.98(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.48-2.35(m,3H),0.95-0.80(m,9H),0.09-0.01(m,6H)。

步骤4：向N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-羟基-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1000mg，2.78mmol)和2-氯-1-(1-环丙基吡唑-4-基)乙酮(1.10当量，565mg，3.06mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.00当量，1153mg，8.34mmol)和KI(1.00当量，462mg，2.78mmol)，并且然后将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M-18+H＝490.2；纯度＝45.95％。保留时间＝1.026分钟)。向反应中添加水(50mL)并且然后用EtOAc(20mL*3)萃取，并且将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈浅黄色固体的N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-羟基-丙基]-N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(600mg，1.18mmol，42.49％产率)，MS(M-18+H)⁺＝490.2；纯度＝45.95％(220nm)。保留时间＝1.026分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07-8.03(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.76-7.72(m,2H),7.35-7.29(m,2H),4.62-4.54(m,2H),3.83-3.73(m,2H),3.65(tt,J＝3.8,7.4Hz,1H),3.60-3.49(m,3H),3.46-3.33(m,1H),3.29-3.16(m,2H),2.45-2.43(m,3H),0.88-0.86(m,1H),0.86-0.83(m,9H),0.04-0.02(m,6H)。

步骤5：在0℃下向N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-N-[2-羟基-3-[异丙基(二甲基)甲硅烷基]氧基-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，780mg，1.58mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(5.00当量，916mg，7.90mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.00当量，1.4mL，7.90mmol)，并且然后在30℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝376.1；纯度＝90.11％(220nm)。(保留时间＝0.837分钟)。向反应中添加水(20mL)并且然后用DCM(10mL*2)萃取，并且将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干以得到600mg粗产物，并且在不进行纯化的情况下用于下一步骤。MS(M+H)⁺＝376.1；纯度＝90.11％(220nm)。保留时间＝0.837分钟。

步骤6：在25℃下向[6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]甲醇(1.00当量，200mg，0.530mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.7当量，200mg，8.33mmol)和Mg(片)(15.7当量，200mg，8.33mmol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示出大多数原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝224.1；纯度＝92.29％(220nm)。(保留时间＝0.248分钟)。添加MeOH(20mL)，随后过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈白色固体的粗[6-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-2-基]甲醇(200mg，0.896mmol，169.06％产率)。LCMS(M+H)⁺＝224.1；纯度＝92.29％(220nm)。保留时间＝0.248分钟。

步骤7：向[6-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉-2-基]甲醇(1.00当量，200mg，0.896mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.20当量，330mg，1.07mmol)和DIEA(3.00当量，347mg，2.69mmol)，并且然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝494.2；纯度＝60.85％(220nm)。(保留时间＝0.894分钟)。向反应中添加水20mL，并且然后用EtOAc(5mL*3)萃取，并且将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN))进行纯化并冷冻干燥以得到呈黄色固体的[6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(80mg，0.162mmol，18.10％产率)。LCMS(M+H)⁺＝494.2；纯度＝60.85％(220nm)。保留时间＝0.894分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77-7.67(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.09-6.94(m,2H),5.22-5.06(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.72-4.61(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.16-3.00(m,2H),2.74-2.70(m,3H),2.62-2.58(m,3H),1.29-1.25(m,1H),1.17-1.11(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。

步骤8：将外消旋体产物通过SFC(REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)，MeOHACN)进行纯化以得到呈黄色固体的[(2S,6S)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(39mg，0.0747mmol，46.09％产率)和呈黄色固体的[(2R,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(40mg，0.0774mmol，47.76％产率)。LCMS(M+H)⁺＝494.2；纯度＝95.529％(220nm)。保留时间＝0.881分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00-1.07(m,2H)1.11-1.17(m,2H)2.57-2.64(m,3H)2.73(s,3H)3.01-3.16(m,2H)3.56-3.63(m,1H)3.71-3.78(m,1H)3.82-3.91(m,2H)4.63-4.70(m,1H)4.94-5.04(m,1H)5.06-5.19(m,1H)6.94-7.09(m,2H)7.53-7.60(m,2H)7.68-7.76(m,1H)。LCMS(M+H)⁺＝494.2；纯度＝96.555％(220nm)。保留时间＝0.876分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00-1.07(m,2H)1.11-1.17(m,2H)2.58-2.63(m,3H)2.70-2.75(m,3H)3.01-3.16(m,2H)3.55-3.64(m,1H)3.70-3.79(m,1H)3.81-3.91(m,2H)4.62-4.70(m,1H)4.93-5.04(m,1H)5.06-5.20(m,1H)6.94-7.09(m,2H)7.53-7.59(m,2H)7.67-7.76(m,1H)。

化合物I-1338的合成

在0℃下向4-(4-氯-2-氟-苯基)-7-甲基-2-[(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(1.00当量，100mg，0.215mmol)于MeCN(2mL)中的黄色溶液中添加尿素过氧化氢加合物(2.00当量，40mg，0.430mmol)以得到黄色溶液。然后在0℃下向混合物中添加TFAA(1.90当量，0.058mL，0.409mmol)以得到黄色溶液。将红色溶液在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中并搅拌2小时。将所得溶液通过DCM(20*3mL)萃取，并且将有机相干燥并在真空下浓缩以得到残留物。将粗产物通过制备型HPLC(FA，柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：39％至69％，10分钟)进行纯化并冻干。获得呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2S,4R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)蝶啶(14mg，0.0239mmol，11％产率)，LCMS[M+H]+＝533.2；纯度＝94％(220nm)。保留时间＝0.908分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.01(s,1H),7.79-7.65(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,2H),7.43-7.28(m,2H),4.58(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),4.00(q,J＝10.3Hz,2H),3.88-3.76(m,1H),3.67-3.47(m,2H),2.46(d,J＝13.2Hz,1H),2.28-2.14(m,3H),1.19-1.03(m,2H),1.02-0.92(m,2H)。

化合物I-1343的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，150mg，0.467mmol)和Cs₂CO₃(3.00当量，455mg，1.40mmol)于MeCN(0.5mL)中的溶液中添加溴甲基环丙烷(1.20当量，76mg，0.560mmol)，在30℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.918分钟，376.3＝[M+H]⁺，ESI+显示出91％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，将粗产物在不进行进一步检查的情况下用于下一步骤。(M+H)⁺＝376.3；纯度＝91％(220nm)。保留时间＝0.918分钟。

步骤2：在25℃下向(6R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，70mg，0.186mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加Mg(粉)(32.3当量，144mg，6.02mmol)和Mg(片)(32.3当量，144mg，6.02mmol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.689分钟，222.1＝[M+H]+，ESI+显示出88％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，在不进行进一步检查的情况下用于下一步骤。(M+H)+＝222.1；纯度＝88％(220nm)。保留时间＝0.689分钟。

步骤3：向(2S,6R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，40mg，0.181mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.50当量，83mg，0.271mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.00当量，23mg，0.181mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.986分钟，492.2＝[M+H]+，ESI+显示出68％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc萃取(50mL两次)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化以得到(2S,6R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉15mg(与NMR中示出的杂质混合)。将产物通过SFC(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：相A用于CO2，并且相B用于MeOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：MeOH(0.05％ DEA)/CO₂，5％至40％；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(2.4mg，0.00483mmol，2.67％产率)。(M+H)+＝492.2；纯度＝68％(220nm)。保留时间＝0.986分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.69(m,1H),7.64-7.55(m,2H),7.09-6.94(m,2H),5.19-4.92(m,2H),4.69-4.60(m,1H),3.98(br d,J＝7.0Hz,2H),3.89-3.81(m,1H),3.12(dd,J＝11.2,13.1Hz,1H),2.90-2.82(m,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),1.31-1.26(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.40(q,J＝5.0Hz,2H)。

化合物I-1348和I-1406的合成。

步骤1：向4-碘-1H-吡唑(1.00当量，5.00g，25.8mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(2.00当量，4.43g，51.6mmol)、Cu(OAc)₂(1.00当量，5.15g，25.8mmol)、DMAP(4.00当量，12.58g，103mmol)和吡啶(2.50当量，50mL，64.4mmol)。将所得混合物在100℃下在氧气气氛下搅拌16小时。溶液的颜色由蓝色变为黑色。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了97％的期望的MS(235.0[M+1]⁺，正ESI)。将反应混合物冷却到室温。将混合物倒入水(500mL)中并通过乙酸乙酯(3×500mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(20g SiO₂筒，PE:EA＝2:1，在254nm处检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的1-环丙基-4-碘-吡唑(5.60g，22.7mmol，88.18％产率)。[M+H]⁺＝235.0；纯度＝97％(220nm)。保留时间＝0.763分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.50(s,1H),7.47(s,1H),3.60(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),1.14-1.08(m,2H),1.06-0.99(m,2H)

步骤2：向(2R)-4-叔丁氧基羰基吗啉-2-羧酸(1.00当量，4.50g，19.5mmol)于DMF(30mL)中的无色混合物中添加DIEA(3.00当量，7.54g，58.4mmol)、HATU(1.20当量，8.88g，23.4mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌10分钟以得到黄色溶液，然后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.10当量，2.09g，21.4mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时以得到黄色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了91％的期望的MS(219.2[M-C₄H₈+H]⁺，正ESI)。TLC(EA)显示出起始材料被完全消耗并且观察到新斑点。将混合物倒入水(150mL)中并通过乙酸乙酯(3×150mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(10g SiO₂筒，PE:EA＝1:1，在磷钼酸下检测)进行纯化并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的(2R)-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.10g，7.66mmol，39.34％产率)。[M-C₄H₈+H]⁺＝219.2；纯度＝91％(220nm)。保留时间＝0.770分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.35(br d,J＝4.3Hz,1H),4.10-3.97(m,2H),3.94-3.82(m,1H),3.76(s,3H),3.64-3.55(m,1H),3.22(s,3H),3.06(br d,J＝8.2Hz,2H),1.48(s,9H)。

步骤3：在20℃下向1-环丙基-4-碘-吡唑(1.00当量，800mg，3.42mmol)于THF(10mL)中的无色混合物中添加iPrMgCl·LiCl(1.20当量，3.2mL，4.10mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示出1-环丙基-4-碘-吡唑(EA:PE＝1:5，Rf＝0.3)被消耗并且检测到新斑点(EA:PE＝1:5，Rf＝0.03)。在5℃下向(2R)-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.40当量，1313mg，4.79mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加制备的格氏试剂(Grignard reagent)，然后将混合物在20℃下在N₂气氛下搅拌2小时。LC-MS显示出剩余了一些格氏试剂，但检测到期望的产物(MS＝266[M-56+H]+，正ESI)。将混合物在20℃下搅拌另外10小时。LC-MS显示出格氏试剂被消耗并且检测到期望的MS(MS＝266.0[M-56+H]+，正ESI)。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤。浓缩后，将残留物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1，Rf＝0.3)进行纯化。获得(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(820mg，2.16mmol，63.08％产率)。[M-56+H]⁺＝266.0；纯度＝84.5％(220nm)。保留时间＝0.849分钟。

步骤4：向(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-羰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00当量，100mg，0.311mmol)于TFA(83.9当量，2.0mL，26.1mmol)中的无色混合物中，然后将混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了54％的期望的MS(222.1[M+H]⁺，正ESI)。用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)将pH调节到7，并且将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈无色油状物的(1-环丙基吡唑-4-基)-[(2R)-吗啉-2-基]甲酮(80mg，0.210mmol，67.39％产率)。[M+H]⁺＝222.1；纯度＝54％(220nm)。

步骤5：向(1-环丙基吡唑-4-基)-[(2R)-吗啉-2-基]甲酮(1.00当量，40mg，0.154mmol)于DMSO(5mL)中的黄色混合物中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，55mg，0.154mmol)、DIPEA(3.00当量，0.080mL，0.461mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时以得到棕色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了73％的期望的MS(492.1[M+H]⁺，正ESI)。将合并的混合物冷却到室温。将混合物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：水(NH₄HCO₃)-ACN；B％：45％至75％，8分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到呈黄色固体的(1-环丙基吡唑-4-基)-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲酮(2.5mg，0.00505mmol，3％产率)。LCMS Rt：0.947分钟，m/z：492.1[M+H]⁺，100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.74(dt,J＝6.6,8.1Hz,1H),7.10-6.93(m,2H),5.16(br d,J＝13.5Hz,1H),4.87(br d,J＝13.5Hz,1H),4.48(br d,J＝7.9Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.83(dt,J＝2.7,11.4Hz,1H),3.65(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.47

-3.32(m,2H),2.73(s,3H),2.61(s,3H),1.23-1.15(m,2H),1.13-1.06(m,2H)。

步骤6：在0℃下在N₂气氛下向(1-环丙基吡唑-4-基)-[(2R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲酮(1.00当量，20mg，0.0407mmol)于甲醇(1mL)中的黄色混合物中添加NaBH₄(5.00当量，7.7mg，0.203mmol)，然后将混合物在0℃下在N₂气氛下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了93％的期望的MS(498.0[M+H]⁺，正ESI)。将混合物倒入NH₄Cl水溶液(5mL)中并通过乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的(1-环丙基吡唑-4-基)-[(2R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(20mg，0.0374mmol，91.87％产率)。[M+H]⁺＝498.0；纯度＝93％(220nm)。保留时间＝0.591分钟。

步骤7：向(1-环丙基吡唑-4-基)-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢哌啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(1.00当量，20mg，0.0402mmol)于MeCN(0.5000mL)中的黄色混合物中添加NBS(2.00当量，14mg，0.0804mmol)和Na₂CO₃(3.00当量，13mg，0.121mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时以得到黄色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且发现了49％的期望的MS(494.3[M+H]⁺，正ESI)。将混合物倒入Na₂SO₃(10mL)中并通过乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：水(NH₄HCO₃)-ACN；B％：38％至68％，8分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到呈黄色固体(外消旋)的(1-环丙基吡唑-4-基)-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉-2-基]甲醇(2.2mg，0.00448mmol，11.14％产率)：LC-MS Rt：0.864分钟；m/z：[M+H]⁺＝494.2，100％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74-7.63(m,1H),7.52(s,2H),7.04(dt,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),4.89-4.81(m,2H),4.80-4.62(m,1H),4.20-4.06(m,1H),3.86-3.65(m,2H),3.58(tt,J＝3.7,7.2Hz,1H),3.35-3.18(m,1H),3.16-2.98(m,1H),2.71(s,3H),2.59(s,3H),1.11(br d,J＝2.8Hz,2H),1.05-0.94(m,2H)。

化合物I-1351的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.311mmol)和Cs₂CO₃(3.00当量，303mg，0.933mmol)于MeCN(0.5mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)氧杂环丁烷(1.20当量，56mg，0.373mmol)，在30℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.858分钟，392.1＝[M+H]+，ESI+显示出71％的期望的产物。将反应混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC(Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化以得到呈白色固体的(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.311mmol)，其LCMS(M+H)+＝376.3；纯度＝93％(220nm)。保留时间＝0.854分钟。

步骤2：在25℃下向(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，100mg，0.255mmol)于甲醇(7mL)中的溶液中添加Mg(片)(16.3当量，100mg，4.17mmol)和Mg(粉)(16.3当量，100mg，4.17mmol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到64％的期望的产物(MS(238.8[M+H]⁺，ESI⁺，LC-RT：0.287分钟)，并且剩余34％的起始材料。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，然后将所述粗产物溶解到甲醇(7mL)中，将Mg(片)(16.3当量，100mg，4.17mmol)和Mg(粉)(16.3当量，100mg，4.17mmol)添加到溶液中，用N₂吹扫3次并在80℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出检测到78％的期望的产物(MS238.2[M+H]⁺，ESI+，LC-RT：0.274分钟)。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到粗产物，在不进行进一步检查的情况下用于下一步骤。(M+H)+＝238.8；纯度＝78％(220nm)。保留时间＝0.283分钟。

步骤3：向(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]吗啉(1.00当量，60mg，0.253mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.50当量，116mg，0.379mmol)和DIEA(5.00当量，163mg，1.26mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.926分钟，508.3＝[M+H]+，ESI+显示出54％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(50mL)中并用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm，10um)，条件：ACN/IPA(0.1％NH₃H₂O)，梯度时间(分钟)：3.7)进行纯化。将纯化的溶液冻干以得到呈黄色固体的产物35mg(与NMR中所示的杂质混合)。然后将残留物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1，Rf＝0.65，UV)再次纯化以得到呈黄色固体的产物27mg(与NMR中所示的杂质混合)。然后将残留物通过SFC(柱：Kromasil(S,S)Whelk-O1 50×4.6mm I.D.，3.5um，流动相：相A用于CO₂，并且相B：IPA+CAN(0.05％ DEA)，40％ B/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；背压：100巴)分离并冻干以得到呈黄色固体的(2R,6S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-甲基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑-4-基]吗啉(15mg，0.0261mmol，10.34％产率)。(M+H)+＝508.3；纯度＝54％(220nm)。保留时间＝0.926分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(br d,J＝6.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.07-6.96(m,2H),5.17-4.94(m,2H),4.88-4.81(m,2H),4.68-4.58(m,1H),4.56-4.48(m,2H),4.45-4.38(m,2H),3.90-3.79(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。

化合物I-1356的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.311mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.00当量，86mg，0.622mmol)和三氘(碘)甲烷(1.20当量，54mg，0.373mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到一个具有期望的产物的主峰(82.5％，Rt：0.863分钟；[M+H]⁺＝339.1(220nm处))。将混合物用5mL H₂O稀释，用EA(10mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]吗啉(90mg，0.266mmol，85.47％产率)，并且将混合物直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝339.1；纯度＝82.5％(220nm)。保留时间＝0.863分钟。

步骤2：在25℃下向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]吗啉(1.00当量，80mg，0.236mmol)于甲醇(16mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.9当量，90mg，3.75mmol)和Mg(片)(15.9当量，90mg，3.75mol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示出剩余60％的起始材料，并且检测到一个新峰(没有期望的产物质量信号)。将Mg(片)(15.9当量，90mg，3.75mmol)添加到反应混合物中，并且然后将混合物在80℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个新主峰(没有期望的产物质量信号)。将混合物过滤并用MeOH(20mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]吗啉(88mg，0.478mmol，202.05％产率)，并且将残留物直接用于下一步骤。HPLC纯度＝84.8％(220nm)。保留时间＝0.222分钟。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，85mg，0.277mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液中添加(2R,6S)-2-甲基-6-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]吗啉(1.50当量，77mg，0.416mmol)和DIPEA(4.00当量，0.19mL，1.11mmol)。将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且检测到期望的产物(32％，Rt：0.932分钟；[M+H]⁺＝455.2(220nm处))。将合并的混合物用20mL H₂O稀释，用EA(30mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过柱硅胶色谱法(PE/EtOAc＝0％至60％，PE/EtOAc＝1/1，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化以得到粗产物。将粗产物再次通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R,6S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-甲基-6-[1-(三氘甲基)吡唑-4-基]吗啉(6.6mg，0.0143mmol，5.17％产率)，LCMS[M+H]⁺＝455.2，纯度＝98.71％(220nm)。保留时间＝0.929分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.68(m,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.94(m,1H),5.19-4.91(m,2H),4.63(dd,J＝2.3,10.8Hz,1H),3.84(ddd,J＝2.5,6.3,10.3Hz,1H),3.09(dd,J＝11.0,13.3Hz,1H),2.85(dd,J＝10.8,13.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。SFC显示出100％的ee。

化合物I-1361的合成

步骤1：在0℃下向(2R)-吗啉-2-甲酸甲酯；盐酸(1.00当量，950mg，5.23mmol)和TEA(3.00当量，2.2mL，15.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TsCl(1.20当量，1391mg，6.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的主峰(98％，MS：300.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物在DCM(200mL)与水(200mL)之间分配。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1至1:1，R_f＝0.6洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲酸甲酯(1.40g，4.68mmol，89.41％产率)。(M+H)+＝300.1；纯度＝99％(220nm)。保留时间＝0.806分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.44(s,3H)2.52-2.64(m,2H)3.43(br dd,J＝11.76,1.50Hz,1H)3.68-3.76(m,2H)3.78(s,3H)4.05(dt,J＝11.63,3.00Hz,1H)4.24(dd,J＝9.57,3.06Hz,1H)7.35(d,J＝8.13Hz,2H)7.64(d,J＝8.25Hz,2H)。

步骤2：在25℃下向(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲酸甲酯(1.00当量，700mg，2.34mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加一水合肼(1.60当量，0.12mL，3.74mmol)。将反应混合物在50℃下加热5小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的主峰(97％，MS：300.1[M+H]⁺，正ESI)。将所得混合物冷却到室温并倒入水(50mL)中，然后用EtOAc(3*25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到呈无色固体的粗(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-碳酰肼(750mg，2.51mmol，107.14％产率)。(M+H)⁺＝300.1；纯度＝97％(220nm)。保留时间＝0.650分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.17(t,J＝10.88Hz,1H)2.29(td,J＝11.38,3.13Hz,1H)2.42(s,3H)3.17(s,1H)3.41(br s,1H)3.51-3.64(m,3H)3.90(br d,J＝11.13Hz,1H)4.02(dd,J＝10.13,2.63Hz,1H)4.15-4.47(m,1H)7.48(br d,J＝8.00Hz,2H)7.63(d,J＝8.13Hz,2H)8.57-9.51(m,1H)。

步骤3：在室温下向(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-碳酰肼(1.00当量，750mg，2.51mmol)和P₂O₅(6.00当量，2134mg，15.0mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰氯(1.20当量，314mg，3.01mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的主峰(91％，MS：350.1[M+H]⁺，正ESI)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩以得到粗产物，所述粗产物直接用于下一步骤。(M+H)⁺＝350.1；纯度＝87％(220nm)。保留时间＝0.839分钟。

步骤4：在25℃下向(2R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，200mg，0.572mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加Mg(粉)(10.0当量，137mg，5.72mmol)和Mg(片)(10.0当量，137mg，5.72mmol)，并且然后将混合物在80℃下在N₂下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，但仅检测到16％的期望的化合物(16％，MS：196.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应混合物通过硅藻土过滤以得到呈白色固体的粗产物。(M+H)⁺＝196.1；纯度＝16％(220nm)。保留时间＝0.123分钟。

步骤5：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(5.00当量，250mg，0.818mmol)和(2R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉(1.00当量，32mg，0.164mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(1.33当量，28mg，0.218mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(Rt：0.795分钟，m/z：465.2[M+H]⁺，43％纯度(220nm处))。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内29％至59％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*25mm*5um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]吗啉(4.1mg，0.00853mmol，5.22％产率)，其为LCMS(M+H)⁺＝465.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.830分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.12-1.19(m,4H)2.12-2.21(m,1H)2.35(s,3H)2.70(s,3H)3.40-3.51(m,1H)3.63(dd,J＝13.38,10.13Hz,1H)3.80-3.89(m,1H)4.12-4.18(m,1H)4.79-4.91(m,2H)5.13-5.21(m,1H)6.97-7.14(m,2H)7.52-7.61(m,2H)。

化合物I-1364和I-1365的合成

步骤1：在N₂气氛下将碘(0.0500当量，6.3mg，0.0246mmol)/THF(0.1mL，超干)添加到Mg(1.27当量，15mg，0.626mmol)于干THF(1.5mL)中的悬浮液中，在25℃下添加1-溴-3-(三氟甲基)环丁烷(1.00当量，100mg，0.493mmol)并加热直到黄色溶液变为无色，并且然后在25℃搅拌1小时，并且形成了乳白色悬浮液。逐滴添加ZnCl₂(0.900当量，0.89mL，0.443mmol)并将混合物搅拌30分钟。形成了白色沉淀物。直接使用反应。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，25mg，0.109mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，3.9mg，0.00546mmol)以及THF(1.5mL)，并且用N₂吹扫三次，在25℃下将氯-[3-(三氟甲基)环丁基]锌(4.50当量，110mg，0.491mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到40℃并搅拌1小时。反应溶液由黄色变为深棕色，反应结束，LCMS显示出反应物被消耗，并且检测到71％的期望的质量，将反应溶液倒入H₂O(5mL)中，用EtOAc(5mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝3:1，Rf＝0.3)进行纯化并在真空中干燥以得到呈黄色油状物的2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(18mg，0.0568mmol，52.08％产率)。[M+H]⁺＝317.0；保留时间＝0.930分钟。

步骤3：将2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(1.00当量，16mg，0.0505mmol)、(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，10mg，0.0505mmol)和DIEA(3.00当量，20mg，0.152mmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到50％的期望的质量，将反应溶液倒入H₂O(5mL)中，用EtOAc(5mL*3)萃取并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.4mg，0.00288mmol，5.70％产率)和呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(2.7mg，0.00556mmol，11.00％产率)。[M+H]⁺＝488.2；纯度＝98.1％(220nm)。保留时间＝0.980分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60-7.51(m,2H),7.31-7.30(m,1H),7.25-7.25(m,1H),5.17-5.11(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.65-4.49(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.17-2.99(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.75-2.54(m,10H),1.39-1.31(m,3H),1.17-1.07(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。[M+H]⁺＝488.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝1.003分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58-7.54(m,2H),5.15-5.07(m,1H),5.00(br d,J＝13.1Hz,1H),4.73(br t,J＝8.3Hz,1H),4.61(dd,J＝2.6,10.9Hz,1H),3.84(ddd,J＝2.6,6.4,10.2Hz,1H),3.60(td,J＝3.5,7.2Hz,1H),3.08(br t,J＝11.7Hz,2H),2.84(br dd,J＝11.1,12.7Hz,1H),2.75-2.64(m,7H),2.63(s,3H),1.35(br d,J＝6.0Hz,3H),1.14(br d,J＝2.6Hz,2H),1.03(br d,J＝5.3Hz,2H)。

化合物I-1381和I-1409的合成

步骤1：向混合物中添加环丙烷甲醛(1.00当量，5.4mL，71.3mmol)和MeNO₂(1.50当量，5.8mL，107mmol)。搅拌5分钟后，缓慢添加t-BuOK(0.200当量，14mL，14.3mmol)。在添加期间，形成了白色固体。使混合物温热到20℃并搅拌16小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个主峰(98％(220nm处)，Rt：0.307分钟；没有期望的质量信号)。将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(150mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在50℃下在真空下浓缩以得到呈黄色油状物和H NMR的粗1-环丙基-2-硝基-乙醇(9.50g，72.4mmol，101.56％产率)，将其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝4.60-4.49(m,2H),3.68(tt,J＝4.1,8.0Hz,1H),2.45(d,J＝4.1Hz,1H),0.96(tq,J＝4.8,8.2Hz,1H),0.71-0.57(m,2H),0.54-0.43(m,1H),0.40-0.30(m,1H)。

步骤2：在25℃下在N₂下向1-环丙基-2-硝基-乙醇(1.00当量，9.50g，72.4mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加Pd/C(0.0124当量，0.95g，0.896mmol)。然后将反应混合物在25℃下在H₂(30psi)下搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，期望的产物R_f＝0.4)指示起始材料被完全消耗并且形成了一个新斑点。LCMS监测反应(没有期望的质量信号)。将反应混合物过滤并将过滤浓缩以得到呈黄色油状物的2-氨基-1-环丙基-乙醇(7.80g，77.1mmol，106.44％产率)(粗)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝3.27-3.14(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.91-2.69(m,1H),0.93-0.79(m,1H),0.60-0.44(m,2H),0.43-0.17(m,2H)。在25℃下在N₂下向上述1-环丙基-2-硝基-乙醇(1.00当量，7.00g，53.4mmol)于MeOH(70mL)中的混合物中添加Pd/C(0.0124当量，0.70g，0.660mmol)，然后将反应混合物在60℃下在H₂(30Psi)下搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，期望的产物R_f＝0.4)指示起始材料被完全消耗并且形成一个新斑点。LCMS监测反应。将反应混合物过滤并将过滤浓缩以得到呈黄色油状物的粗2-氨基-1-环丙基-乙醇(6.00g，59.3mmol，111.12％产率)，将其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.95(dd,J＝3.3,12.4Hz,1H),2.84(dt,J＝3.4,8.0Hz,1H),2.77-2.67(m,1H),0.89-0.79(m,1H),0.58-0.45(m,2H),0.39-0.30(m,1H),0.26-0.17(m,1H)。

步骤3：在0℃下向2-氨基-1-环丙基-乙醇(1.00当量，0.50g，4.94mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TEA(1.50当量，749mg，7.41mmol)、TsCl(1.10当量，1033mg，5.44mmol)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的质量的一个主峰(74％，Rt：0.934分钟；[M+H]⁺＝238.1(220nm处))。将反应混合物通过在20℃下添加水(10mL)淬灭，并且然后用EtOAc(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(水溶液，10mL)洗涤，经干Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，洗脱液为0％至50％ EtOAc/PE；梯度为40毫升/分钟，PE/EtOAc＝3/1，期望的产物R_f＝0.6)进行纯化以得到呈无色油状物的N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.15g，4.50mmol，91.12％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝238.1；纯度＝74.152％(220nm)。保留时间＝0.934分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.97(br s,1H),3.26-3.14(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.44(s,3H),2.04-1.83(m,1H),0.92-0.79(m,1H),0.58-0.46(m,2H),0.35-0.15(m,2H)。

步骤4：在0℃下向N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，950mg，3.72mmol)和K₂CO₃(1.50当量，771mg，5.58mmol)、KI(1.00当量，618mg，3.72mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中添加2-氯-1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(1.30当量，893mg，4.84mmol)，然后在30℃下搅拌12小时。LCMS并且显示出大部分起始材料被消耗以及具有期望的质量的主峰(58.6％，Rt：0.873分钟；[M+Na]⁺＝426.1(220nm处))。将反应混合物在乙酸乙酯(50×2mL)与水(100mL)之间分配。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用1/0至0/1的PE/EtOAc(TLC:PE/EtOAc＝1/1，期望的产物R_f＝0.2)洗脱以得到呈浅黄色油状物的N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1100mg，2.73mmol，73.27％产率)，通过LCMS检查。[M+H]⁺＝403.1；纯度＝93％(220nm)。保留时间＝0.558分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.67-4.57(m,1H),4.48-4.37(m,1H),3.65(tt,J＝3.7,7.2Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.44(s,3H),1.17(br d,J＝4.4Hz,2H),1.11(br s,2H),1.08-0.97(m,1H),0.81-0.72(m,1H),0.53-0.41(m,2H),0.33(td,J＝4.7,9.0Hz,1H),0.17(qd,J＝4.6,9.2Hz,1H)。

步骤5：向N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1000mg，2.48mmol)和TES(10.0当量，7.8mL，24.8mmol)于DCM(20mL)的溶液中，然后在0℃下将TMSOTf(10.0当量，4.5mL，24.8mmol)添加到混合物中。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的主峰(97％，Rt：0.659分钟；MS：388.1[M+H]⁺(220nm处))。将反应混合物在EtOAc(50×2mL)与水(100mL)之间分配。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc＝1/0至0/1(TLC:PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.6洗脱)进行纯化以得到呈油状物的2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(530mg，1.37mmol，55.19％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝388.3；纯度＝98.7％(220nm)。保留时间＝0.867分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.75(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(s,1H),4.47(dd,J＝2.3,10.5Hz,1H),3.70-3.50(m,3H),3.07-2.95(m,1H),2.42(s,3H),2.10(td,J＝11.0,16.6Hz,2H),1.00-0.96(m,2H),0.94-0.89(m,2H),0.83-0.73(m,1H),0.47-0.39(m,2H),0.29(br d,J＝4.8Hz,2H)。

步骤6：在25℃下向2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，100mg，0.258mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加Mg片(10.0当量，62mg，2.58mmol)和Mg粉(10.0当量，62mg，2.58mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余一些起始材料。将Mg片(10.0当量，62mg，2.58mmol)添加到混合物中并将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的主峰(92％，Rt：0.248分钟；MS：234.2[M+H]⁺(220nm处))。将反应混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉(45mg，0.193mmol，74.74％产率)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝234.2；纯度＝92.637％(220nm)。保留时间＝0.248分钟。

步骤7：在25℃下向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，60mg，0.196mmol)和DIEA(3.00当量，0.097mL，0.587mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，46mg，0.196mmol)(顺式)。然后将反应混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(60％，Rt：0.845分钟；[M+H]⁺＝504.4(220nm处))。将反应混合物通过在0℃下添加NH₄Cl(20mL)淬灭，并且然后用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：56％至86％，12分钟)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(25mg，0.0487mmol，24.87％产率)(顺式)。LCMS、HPLC和SFC(柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于IPA+ACN(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ IPA+ACN(0.05％ DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；背压：100巴)。(顺式)[M+H]⁺＝504.4；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.841分钟。SFC峰1保留时间＝1.306分钟，峰2保留时间＝1.939分钟；峰1/峰2＝1:1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.64(q,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,2H),7.04-6.84(m,2H),4.98(br d,J＝9.0Hz,2H),4.45(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),3.50(tt,J＝3.6,7.3Hz,1H),3.08-2.88(m,3H),2.64(s,3H),2.52(s,3H),1.11-1.00(m,2H),0.98-0.85(m,3H),0.60-0.47(m,2H),0.45-0.27(m,2H)。

步骤8：(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉和(2S,6R)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉的混合物。将(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(1.00当量，20mg，0.0397mmol)(顺式)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10um)；流动相：相A用于CO₂，并且相B用于IPA+CAN(0.1％ NH₃H₂O IPA)；梯度洗脱：50％ IPA+ACN(0.1％ NH₃H₂O IPA)/CO₂；流速：70毫升/分钟；检测器：PDA；柱温度：35C；梯度时间：4.2分钟)进行纯化以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(7.5mg，0.0149mmol，37.50％产率)和呈黄色固体的(2S,6R)-2-环丙基-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(8.8mg，0.0175mmol，44.00％产率)。LCMS，[M+H]⁺＝504.3；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.993分钟，ee＝99.97％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.77-7.67(m,1H),7.55(s,2H),7.09-6.93(m,2H),5.06(br d,J＝10.1Hz,2H),4.53(dd,J＝2.1,10.8Hz,1H),3.68-3.52(m,1H),3.14-2.96(m,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.15-1.08(m,2H),1.06-0.96(m,3H),0.67-0.55(m,2H),0.52-0.36(m,2H)。SFC中的峰2：[M+H]⁺＝504.3；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.990分钟，ee＝99.24％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.76-7.66(m,1H),7.55(s,2H),7.09-6.93(m,2H),5.06(br d,J＝10.6Hz,2H),4.53(br d,J＝9.4Hz,1H),3.58(td,J＝3.4,6.8Hz,1H),3.15-2.96(m,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.17-1.08(m,2H),1.06-0.96(m,3H),0.68-0.55(m,2H),0.52-0.36(m,2H)。

I-1391的合成(与I-1588和I-1396的通用方法相同)

向在N₂下火焰干燥的10ml微波小瓶中装入PEPPSI^TM-SIPr(0.05当量，4.3mg，0.006mmol)和氯-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]锌(4.00当量，3.9mL，0.5mmol)。然后将混合物冷却到0℃。添加MeCN(0.42mL)，随后添加2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-蝶啶(1.00当量，50mg，0.13mmol)。将所得混合物用N₂吹扫并在恒定微波下照射2小时，反应温度控制在100℃。将反应混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释。将水层收集，并且将有机层用水(2×30mL)洗涤。将有机相收集，经Na₂SO₄干燥，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将所得材料通过在10g Biotage柱上的使用40％至100％ EtOAc/己烷梯度的快速色谱法进行纯化，随后使用0％至20％ MeOH/DCM洗涤。将期望的级分蒸发以得到作为非对映异构体的混合物的期望的类似物。将期望的顺式非对映异构体通过使用10mM甲酸铵水溶液(PH＝3.8)和ACN(45％至65％)的制备型HPLC纯化(5um NX-C18100×30mm)分离。呈黄色固体的4-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(25mg，0.0471mmol，37％产率)。ESI-MS(m/z+)：531.1[M+H]⁺。¹H NMR(CHCl₃-d,400MHz):δ_H 7.48(2H,d,J＝2.0Hz),7.35(2H,d,J＝7.5Hz),4.53(1H,dd,J＝11.4,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝11.5Hz),3.78(1H,s),3.53(2H,td,J＝7.3,3.7Hz),2.84(3H,s),2.69(3H,s),2.40(1H,s),2.13-2.22(3H,m),1.05-1.08(2H,m),0.95-0.99(2H,m)。

化合物I-1401的合成

步骤1：在25℃下添加5-氟-1H-吡唑(1.00当量，900mg，10.5mmol)于MeCN(10mL)中的混合物NIS(1.00当量，2353mg，10.5mol)。然后将混合物在60℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA＝3:1，新斑点R_f＝0.5)指示起始材料被完全消耗并且形成了一个主要的新斑点。将反应混合物用水20mL稀释并用EA(50mL*2)萃取。将合并的有机层用饱和Na₂SO₃(100mL*2)洗涤，经[Na₂SO₄]干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(0％至15％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)进行纯化以得到呈黄色固体的5-氟-4-碘-1H-吡唑(1300mg，6.13mmol，58.65％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.48(d,J＝1.38Hz,1H)10.05-10.58(m,1H)10.06-10.06(m,1H)。

步骤2：将5-氟-4-碘-1H-吡唑(1.00当量，1300mg，6.13mmol)于THF(20mL)中的溶液在0℃下用N₂吹扫3次，在保持温度为0℃的条件下缓慢添加NaH(1.20当量，294mg，7.36mmol)并搅拌0.5小时，然后添加SEMCl(1.50当量，1.6mL，9.20mmol)并温热到25℃并搅拌12小时。TLC(PE/EA＝5/1，新斑点R_f＝0.7)指示起始材料被完全消耗并且形成了一个新斑点。将反应混合物缓慢倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，然后将混合物用EA(80mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(0％至15％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)进行纯化以得到获得时呈无色油状物的2-[(5-氟-4-碘-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2100mg，5.83mmol，95.05％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.00(d,J＝0.88Hz,9H)0.88-0.94(m,2H)3.55-3.61(m,2H)5.26(s,2H)7.45(d,J＝2.00Hz,1H)。

步骤3：在-78℃下向2-[(5-氟-4-碘代-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.00当量，1900mg，4.44mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加iPrMgC·LiCl(1.00当量，3.4mL，4.44mmol)并搅拌30分钟，然后在0℃下添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.10当量，672mg，4.89mmol)并在25℃下搅拌1小时。TLC(PE/EA＝5/1，起始材料R_f＝0.7，新斑点R_f＝0.3)指示起始材料被完全消耗并且形成了一个新斑点。将反应混合物缓慢倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中并在0℃下搅拌10分钟，然后将混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(0％至13％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)进行纯化以得到呈黄色油状物的2-氯-1-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙酮(950mg，3.08mmol，69.39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm-0.01-0.02(m,9H)0.92-0.97(m,2H)3.61-3.66(m,2H)4.48(s,2H)5.31(s,2H)8.04(d,J＝1.50Hz,1H)。

步骤4：向2-氯-1-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙酮(1.00当量，900mg，3.07mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中添加N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.20当量，846mg，3.69mmol)、K₂CO₃(3.00当量，1274mg，9.22mmol)和KI(1.00当量，510mg，3.07mmol)，并且将溶液在30℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.834分钟，486.2＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出检测到期望的质量。将残留物通过快速硅胶色谱法(0％至17％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)进行纯化以得到呈黄色油状物的N-[2-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-氧代-乙基]-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(800mg，1.65mmol，53.59％产率)(粗)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.02(s,9H)0.93-0.98(m,2H)1.13(br d,J＝6.13Hz,3H)2.45(s,3H)3.55-3.66(m,3H)3.77-3.95(m,2H)4.34-4.40(m,1H)4.58-4.64(m,1H)5.21(s,1H)5.30(s,2H)7.34(br d,J＝7.63Hz,2H)7.64(br d,J＝7.88Hz,1H)7.75(br d,J＝8.00Hz,2H)。

步骤5：在0℃下向N-[2-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-2-氧代-乙基]-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，800mg，1.65mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(5.00当量，955mg，8.24mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.00当量，1.5mL，8.24mol)，并且然后在25℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.853分钟，340.1＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到具有期望的质量的一个主峰。TLC(EA，新斑点R_f＝0.4)指示反应物被完全消耗并且形成了一个新斑点。将反应混合物通过添加水5mL淬灭并用EA(10mL*2)萃取。将合并的有机层经[Na₂SO₄]干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(0％至60％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)进行纯化以得到呈黄色油状物的(2S,6R)-2-(5-氟-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(350mg，1.03mmol，62.60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.15-1.21(m,3H)2.06-2.12(m,1H)2.32(t,J＝11.00Hz,1H)2.46(s,3H)3.64(dt,J＝11.34,2.03Hz,1H)3.78(dt,J＝11.49,1.96Hz,1H)3.85(ddd,J＝10.21,6.30,2.45Hz,1H)4.65(dd,J＝10.64,2.57Hz,1H)7.33-7.40(m,3H)7.65(d,J＝8.19Hz,2H)。

步骤6：将(2S,6R)-2-(5-氟-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，100mg，0.295mmol)、环丙基硼酸(2.00当量，51mg，0.589mmol)、DMAP(4.00当量，144mg，1.18mmol)、吡啶(2.50当量，0.060mL，0.737mmol)和Cu(OAc)₂(1.00当量，54mg，0.295mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下在O₂(15psi)下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.777分钟，380.3＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的质量。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(0％至50％乙酸乙酯/石油醚洗脱液)(TLC:EA，UV，R_f＝0.7)进行纯化以得到呈黄色油状物的(2S,6R)-2-(1-环丙基-5-氟-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(110mg，0.290mmol，98.39％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.92-1.07(m,4H)1.18(d,J＝6.25Hz,3H)2.03-2.09(m,2H)2.31(t,J＝11.07Hz,1H)2.46(s,3H)3.38-3.45(m,1H)3.63(dt,J＝11.41,2.05Hz,1H)3.75(dt,J＝11.44,2.10Hz,1H)3.79-3.87(m,1H)4.58(dd,J＝10.63,2.63Hz,1H)7.23-7.27(m,1H)7.36(d,J＝8.00Hz,2H)7.65(d,J＝8.25Hz,2H)。

步骤7：在25℃下向(2S,6R)-2-(1-环丙基-5-氟-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，110mg，0.290mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.0当量，104mg，4.35mmol)和Mg(片)(15.0当量，104mg，4.35mmol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.336分钟，226.3＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出起始材料被完全消耗并检测到具有期望的质量的一个主峰。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基-5-氟-吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(60mg，0.266mmol，91.88％产率)，将其直接用于下一步骤。

步骤8：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，30mg，0.0978mmol)和(2S,6R)-2-(1-环丙基-5-氟-吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，33mg，0.147mmol)于DMSO(0.5mL)的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.08mL，0.489mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝1.019分钟，496.2＝[M+H]⁺，ESI⁺显示出反应物被完全消耗并检测到期望的质量。将反应混合物用水10mL稀释并用EA(10mL*3)萃取。将合并的有机层经[Na₂SO₄]干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(水(0.225％ FA)-ACN，Phenomenex luna C18 150*25mm*10um)进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基-5-氟-吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(11mg，0.0210mmol，21.51％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝496.2；纯度＝94.5％(220nm)。保留时间＝0.702分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm0.94-1.02(m,2H)1.03-1.11(m,2H)1.32(d,J＝6.25Hz,3H)2.60(s,3H)2.72(s,3H)2.83-2.89(m,1H)3.06-3.22(m,1H)3.46(tt,J＝7.13,3.75Hz,1H)3.79-3.88(m,1H)4.57(dd,J＝11.01,2.50Hz,1H)4.90-5.15(m,2H)6.94-7.08(m,2H)7.40(d,J＝2.25Hz,1H)7.67-7.77(m,1H)。

化合物I-1414和I-1432的合成

步骤1：在N₂气氛下将碘(0.050当量，25mg，0.099mmol)/THF(0.5mL)添加到Mg(1.27当量，60mg，2.50mmol)于干THF(4mL)中的悬浮液中，在25℃下添加1-溴-3-(三氟甲基)环丁烷(1.00当量，400mg，1.97mmol)，加热直到黄色溶液变为无色溶液，并且然后在25℃搅拌1小时，形成了乳白色悬浮液。逐滴添加ZnCl₂(0.900当量，3.5mL，1.77mmol)并将混合物搅拌30分钟。形成了白色沉淀物。将反应溶液直接与注射器一起使用。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.437mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.050当量，15mg，0.0218mmol)以及THF(3mL)，并且用N₂吹扫三次，在25℃下将氯-[3-(三氟甲基)环丁基]锌(4.51当量，441mg，1.97mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后加热到45℃并搅拌1小时。反应溶液由黄色变为深棕色，反应结束，将反应溶液倒入H₂O(10mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到呈黄色固体的2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(60mg，0.189mmol，43.40％产率)。[M+H]⁺＝317.0；纯度＝92.4％(220nm)。保留时间＝0.922分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.00-4.83(m,1H),3.28-3.11(m,1H),2.85-2.74(m,10H)。

步骤3：向2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(1.00当量，60mg，0.189mmol)、1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，66mg、0.208mmol)和K₂CO₃(2.00当量，32mg，0.379mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.0800当量，11mg，0.0152mmol)并用N₂吹扫3次，将反应溶液在100℃下搅拌2小时，LCMS显示出反应物被消耗并且检测到61％的期望的质量。将反应溶液倒入H₂O(5mL)中，用EtOAc(5mL*2)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型TLC(纯EA，Rf＝0.4)进行纯化以得到呈黄色固体的2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(56mg，0.119mmol，62.83％产率)。[M+H]⁺＝471.2；纯度＝94.5％(220nm)。保留时间＝0.953分钟。

步骤4：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(1.00当量，56mg，0.119mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加PtO₂(1.00当量，27mg，0.119mmol)。将混合物用H₂吹扫3次，然后将混合物在H₂气氛(15psi)下在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出反应物被消耗，并且检测到95％的期望的质量，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下蒸发以得到呈黄色油状物的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]-5,6,7,8-四氢蝶啶(55mg，0.115mmol，96.97％产率)。[M+H]⁺＝477.1；纯度＝95％(220nm)。保留时间＝0.725分钟。

步骤5：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，55mg，0.115mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加MnO₂(15.0当量，151mg，1.73mmol)并在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到90％的期望的质量，将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈灰白色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(5.7mg，0.0121mmol，10.45％产率)和呈灰白色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲基)环丁基]蝶啶(22mg，0.0463mmol，40.09％产率)。[M+H]⁺＝473.2；纯度＝99.6％(220nm)。保留时间＝2.387分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.52(s,2H),4.68(t,J＝9.0Hz,1H),4.61-4.52(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.89-3.76(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.23-3.06(m,1H),2.84-2.74(m,8H),2.70-2.60(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.26-2.10(m,3H),1.15-1.08(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。[M+H]⁺＝473.2；纯度＝97.9％(220nm)。保留时间＝2.443分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.52(d,J＝1.3Hz,2H),4.90(quin,J＝8.1Hz,1H),4.58(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.26-3.08(m,1H),2.86-2.74(m,9H),2.44(br d,J＝13.3Hz,1H),2.21-2.11(m,3H),1.12-1.07(m,2H),1.02-0.95(m,2H)。

化合物I-1433的合成

向(2R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉(1.00当量，100mg，0.512mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(0.500当量，79mg，0.256mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，0.34mL，2.05mmol)。将混合物在100^℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的质量的新峰(12％，MS：466.1[M+H]⁺，正ESI)。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内38％至68％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10um)进行纯化并冻干以得到呈棕色固体的(2R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(2.3mg，0.00434mmol，0.8500％产率)。Rt：0.926分钟，m/z：466.1[M+H]⁺。96.54％纯度(220nm处)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.11-1.21(m,4H)2.13-2.21(m,1H)2.61(s,3H)2.73(s,3H)3.50(ddd,J＝13.76,10.88,3.38Hz,1H)3.64-3.75(m,1H)3.85(td,J＝11.07,2.38Hz,1H)4.17(dt,J＝11.44,2.78Hz,1H)4.85(dd,J＝10.13,2.88Hz,2H)5.17(br d,J＝12.51Hz,1H)6.94-7.08(m,2H)7.72(td,J＝8.13,6.75Hz,1H)。

化合物I-1436的合成

步骤1：在0℃下向2,6-二氯吡啶-4-胺(1.00当量，5000mg，30.7mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加(Boc)₂O(1.00当量，7.1mL，30.7mol)和DMAP(0.170当量，636mg，5.21mmol)，然后在30℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA＝3/1，起始材料Rf＝0.1；PE/EA＝3/1，新斑点Rf＝0.5)显示出检测到新斑点。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中，并且然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(100/1至3/1)(TLC，PE:EtOAc＝5:1，Rf＝0.60)洗脱以得到产物N-(2,6-二氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(7000mg，21.3mmol，69.38％产率)，其LCMS(M-56+H)⁺＝207.1；纯度＝80％(254nm)。保留时间＝0.930分钟。

步骤2：在-78℃下将N-(2,6-二氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.00当量，500mg，1.90mmol)于THF(8mL)中的溶液用N₂吹扫3次，在温度保持在0℃的条件下缓慢添加叔丁基锂/戊烷(3.10当量，4.5mL，5.89mmol)并搅拌0.5小时，然后添加DMF(1.50当量，208mg，2.85mmol)，并且温热到25℃并搅拌2小时。TLC(PE/EA＝5/1，起始材料Rf＝0.1；新斑点Rf＝0.5，UV)显示出检测到新斑点。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(100/1至3/1)(TLC，PE:EtOAc＝5:1，Rf＝0.50)洗脱以得到产物N-(2,6-二氯-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(7000mg，21.3mmol，69.38％产率)，其为H NMR。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝11.11-10.98(m,1H),10.47-10.45(m,1H),8.48(s,1H),1.55(s,9H)。

步骤3：将N-(2,6-二氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.00当量，250mg，0.859mmol)于HCl/二噁烷(4M，11.6当量，2.5mL，10.0mmol)中的溶液在30℃下搅拌1小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.564分钟，191.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出91％的期望的产物。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗4-氨基-2,6-二氯-吡啶-3-甲醛(200mg，0.984mmol，114.62％产率)，其为LCMS：(M+H)⁺＝191.0；纯度＝94％(220nm)。保留时间＝0.564分钟。

步骤4：向4-氨基-2,6-二氯-吡啶-3-甲醛(1.00当量，200mg，1.05mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1-羟基丙-2-酮(1.50当量，116mg，1.57mmol)和KOH(5.00当量，293mg，5.24mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.812分钟，229.0＝[M]+，ESI+显示出90％的期望的产物。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。(M+H)⁺＝229.0；纯度＝90％(220nm)。保留时间＝0.812分钟。

步骤5：向5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶-3-醇(1.00当量，150mg，0.655mmol)和K₂CO₃(3.00当量，272mg，1.96mmol)于MeCN(3mL)中的溶液悬浮液中添加MeI(0.900当量，0.037mL，0.589mmol)，在30℃下搅拌1小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.899分钟，243.0＝[M]+，ESI+显示出28％的期望的产物并且RT＝0.816分钟，229.0＝[M]+，ESI+显示出70％的起始材料。12小时后，LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.896分钟，243.0＝[M]+，ESI+显示出90％的期望的产物。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(5mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗5,7-二氯-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(180mg，0.740mmol，113.07％产率)，其为LCMS：(M+H)⁺＝243.0；纯度＝97％(220nm)。保留时间＝0.889分钟。

步骤6：将5,7-二氯-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(1.00当量，180mg，0.740mmol)和2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.900当量，160mg，0.666mmol)和Cs₂CO₃(3.00当量，722mg，2.22mmol)以及Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.0500当量，30mg，0.0370mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液用N₂吹扫3次并在40℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.951分钟，321.2＝[M+H]+，ESI+显示出40％的期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.55)进行纯化以得到呈黄色固体的7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(120mg，0.299mmol，40.42％产率)。(M+H)⁺＝321.2；纯度＝40％(220nm)。保留时间＝0.951分钟。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.91(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.53-7.37(m,3H),7.13-7.01(m,3H),3.87-3.84(m,3H),2.70(s,3H)。

步骤7：将7-氯-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(1.00当量，100mg，0.312mmol)和1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，108mg，0.343mmol)和K₂CO₃(3.00当量，129mg，0.935mmol)以及Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(0.0900当量，23mg，0.0281mmol)于1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的溶液用N₂吹扫3次，在100℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.939分钟，475.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出59％的期望的产物。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1，Rf＝0.55)进行纯化以得到呈黄色油状物的7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(40mg，0.0531mmol，17.03％产率)，其LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.960分钟，475.2＝[M+H]+，ESI+显示出63％的期望的质量。(M+H)⁺＝475.2；纯度＝63％(220nm)。保留时间＝0.960分钟。

步骤8：将7-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(1.00当量，40mg，0.0843mmol)和PtO₂(0.500当量，9.6mg，0.0421mmol)于乙醇(2mL)中的溶液用H₂吹扫3次，并且在30℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.892分钟，477.2＝[M+H]+，ESI+显示出38％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um)，条件：水(FA)-ACN，梯度时间(分钟)：7)进行纯化。将纯化的溶液冻干以得到呈白色固体的产物7-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-5-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-2-甲基-1,6-萘啶(2.4mg，0.00488mmol，5.79％产率)，(M+H)⁺＝477.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.923分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73(s,1H),7.60(dt,J＝6.5,8.3Hz,1H),7.48(d,J＝3.7Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),7.01(dt,J＝2.4,9.4Hz,1H),4.56(dd,J＝1.7,11.2Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),3.85(s,3H),3.81-3.77(m,1H),3.56(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),3.31(tt,J＝3.6,11.9Hz,1H),2.69(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.10-1.94(m,3H),1.13-1.07(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。

化合物I-1441的合成

步骤1：将(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，200mg，0.622mmol)、溴(甲氧基)甲烷(1.70当量，132mg，1.06mmol)和K₂CO₃(2.00当量，172mg，1.24mmol)于DMF(2mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到期望的质量，将反应溶液倒入H₂O(10mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取以得到有机层，然后将所述有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发以得到呈黄色油状物的(2R,6S)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(150mg，0.410mmol，65.96％产率)。[M+H]⁺＝366.1；纯度＝97.4％(220nm)。保留时间＝0.851分钟。

步骤2：在25℃下向(2R,6S)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，150mg，0.410mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加Mg(粉)(12.5当量，124mg，5.15mmol)和Mg(片)(12.5当量，124mg，5.15mmol)，并且然后用N₂吹扫3次并在80℃下搅拌12小时。LCMS显示出检测到72％的期望的质量，并且剩余16％的SM，然后添加另一份Mg(片)(12.5当量，124mg，5.15mmol)和Mg(粉)(12.5当量，124mg，5.15mmol)并在80℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出检测到78％的期望的质量。将反应混合物用MeOH和EtOAc通过硅藻土过滤，然后在真空中干燥以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉；4-甲基苯磺酸(162mg，0.422mmol，102.93％产率)。[M+H]⁺＝212.2；纯度＝78％(220nm)。保留时间＝0.248分钟。

步骤3：向(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉；4-甲基苯磺酸(1.00当量，80mg，0.209mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，64mg，0.209mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，135mg，1.04mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到41％的期望的质量。将反应溶液倒入H₂O(10mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(7.2mg，0.0148mmol，7.10％产率)。[M+H]⁺＝482.1；纯度＝98.7％(220nm)。保留时间＝0.956分钟。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.66(d,J＝3.1Hz,3H),7.07-6.94(m,2H),5.38(s,2H),5.21-4.92(m,2H),4.66(dd,J＝2.8,11.0Hz,1H),3.85(ddd,J＝2.5,6.3,10.4Hz,1H),3.35(s,3H),3.09(dd,J＝10.9,13.3Hz,1H),2.90-2.83(m,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H)。

化合物I-1446的合成

向(2S,6R)-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉；4-甲基苯磺酸(1.00当量，80mg，0.209mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，67mg，0.209mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，135mg，1.04mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到45％的期望的质量。将反应溶液倒入H₂O(10mL)中，用EtOAc(10*2mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(8.6mg，0.0173mmol，8.30％产率)。[M+H]⁺＝498.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.978分钟。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.69-7.62(m,3H),7.32(br d,J＝8.1Hz,2H),5.38(s,2H),5.20-4.89(m,2H),4.66(dd,J＝1.9,10.6Hz,1H),3.85(ddd,J＝2.5,6.4,10.6Hz,1H),3.35(s,3H),3.09(dd,J＝10.9,13.3Hz,1H),2.86(dd,J＝10.7,13.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。

I-1451的合成(与I-1495和I-1500的通用方法相同)

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中装入(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)甲醇(1.0当量，48mg，0.10mmol)。将烧瓶密封并在Ar(g)下吹扫。添加无水甲苯(3.0mL)，并且将所得溶液在22℃下搅拌。依次添加丙酮氰醇2(2.00当量，0.018mL，0.201mmol)、(3E)-3-(二甲基氨基甲酰基亚氨基)-1,1-二甲基-脲(1.50当量，26mg，0.151mmol)和三正丁基膦(1.50当量，0.037mL，0.151mmol)。注意到橙色沉淀物的形成。将反应混合物在22℃下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释并依次用饱和NH₄Cl(水溶液)、饱和NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留混合物通过硅胶快速柱色谱法(TeledyneGOLD柱，24g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到呈黄色-橙色糖浆的54mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeOH/10mM甲酸铵水溶液(pH 3.8(50％至70％))的洗脱梯度以得到呈白色固体的2-(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙腈(12mg，0.025mmol，25％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.44分钟；[M+H]+487.3(obs)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.89(1H,s),7.71-7.77(2H,m),7.36-7.40(2H,m),7.26(1H,td,J＝8.4,2.6Hz),4.56(2H,s),4.49(1H,d,J＝11.1Hz),4.09(1H,dd,J＝11.2,4.0Hz),3.60-3.71(2H,m),2.71(3H,s),2.22(1H,d,J＝13.0Hz),1.86-1.95(4H,m),1.23(1H,s),0.95-1.00(2H,m),0.88-0.93(2H,m)。

I-1456的合成

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中装入(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)甲醇(1.0当量，51mg，0.10mmol)和无水THF(1.5mL)。将烧瓶密封，在Ar(g)下吹扫并在0℃下在冰浴中搅拌冷却。添加全氟丁磺酰基氟化物(1.20当量，0.022mL，0.121mmol)，随后添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(1.10当量，0.023mL，0.111mol)。将反应混合物在22℃下搅拌22小时，之后添加另外的全氟丁磺酰基氟化物(1.20当量，0.022mL，0.121mmol)和2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(1.10当量，0.023mL，0.111mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌另外24小时，之后添加另外的全氟丁磺酰基氟化物(1.20当量，0.022mL，0.121mmol)和2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(1.10当量，0.023mL，0.111mmol)。72小时反应时间后，将烧瓶在冰浴中冷却到0℃并将反应混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。将反应混合物温热到22℃，用EtOAc稀释并依次用饱和NH₄Cl(水溶液)、饱和NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留混合物通过硅胶快速柱色谱法(TeledyneGOLD柱，24g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到呈白色泡沫的40mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeOH/10mM甲酸铵水溶液(pH 3.8(55％至75％))的洗脱梯度以得到呈白色固体的7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-(氟甲基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(20mg，0.04mmol，42％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.60分钟；[M+H]+480.3(obs)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.91(1H,s),7.69-7.74(2H,m),7.39-7.44(2H,m),7.27(1H,t,J＝8.6Hz),5.70(2H,d,J＝46.5Hz),4.49(1H,d,J＝11.1Hz),4.09(1H,d,J＝11.2Hz),3.62-3.72(2H,m),3.33-3.35(2H,m),2.79(3H,s),2.23(1H,d,J＝13.1Hz),1.86-1.98(3H,m),0.98-0.99(2H,m),0.90-0.92(2H,m)。

I-1461的合成

步骤1：向5-溴-3-碘-1-甲基-吡啶-2-酮(1.0当量，3.00g，9.6mmol)和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.1当量，2.46g，10.5mmol)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加水(15ml)、K₂CO₃(3.00当量，3.96g，28.7mmol)以及Pd(dppf)₂Cl₂(0.05当量，390mg，0.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌直到TLC指示完成。将反应混合物冷却，然后添加水和EtOAc，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，使用120g预填充柱，用60％至90％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈浅黄色固体的5-溴-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.36g，8.0mmol，84％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ_H8.36(1H,s),7.78(1H,d,J＝0.7Hz),7.57(1H,d,J＝2.6Hz),3.59-3.54(1H,m),3.53(3H,s),1.11-1.07(2H,m),0.99-0.94(2H,m)。

步骤2：向5-溴-3-(1-环丙基吡唑-4-基)-1-甲基-吡啶-2-酮(1.0当量，1.50g，5.1mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(1.1当量，1.42g，5.6mmol)、K₂CO₃(3.0当量，1.50g，15.3mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.05当量，208mg，0.26mmol)。将混合物在80℃下搅拌直到TLC指示完成。将反应混合物冷却到室温并添加水和EtOAc。将有机相收集，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，使用120g预填充柱，用60％至90％ EtOAc/己烷洗脱以提供呈浅黄色固体的3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.5g，4.37mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ_H 8.20(1H,s),7.75(1H,d,J＝0.7Hz),7.70(1H,d,J＝1.9Hz),7.54(1H,d,J＝1.9Hz),3.44-3.42(4H,m),1.14(12H,s),0.99-0.91(2H,m),0.86-0.79(2H,m)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝342.1[M+1]⁺。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.0当量，0.70g，2.05mmol)和3-(1-环丙基吡唑-4-基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(1.0当量，0.70g，2.05mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.0当量，2.0g，6.15mmol)、水(3mL)和Pd(dppf)Cl₂(0.05当量，208mg，0.26mmol)。将混合物在80℃下搅拌直到TLC指示完成。将反应混合物冷却到室温，然后添加水和EtOAc。将有机相收集，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法进行纯化，使用80g预填充柱，用EtOAc/DCM(30％至100％)，并且然后是MeOH/DCM(5％至20％)洗脱以提供黄色固体的3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.87g，1.8mmol，87％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ_H 8.87(1H,d,J＝2.4Hz),8.78(1H,d,J＝2.4Hz),8.43(1H,s),8.08(1H,s),7.84-7.78(1H,m),7.24(1H,s),7.13-6.99(2H,m),3.74(3H,s),3.63(1H,tt,J＝7.3,3.8Hz),2.84(3H,s),2.71(3H,s),1.19-1.11(2H,m),1.06-0.99(2H,m)。LC/MS(ESI⁺)m/z＝486.3[M+1]⁺。

化合物I-1462的合成

步骤1：将4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，4.00g，15.0mmol)、环丙基硼酸(2.00当量，2583mg，30.1mmol)、Cs₂CO₃(2.50当量，12216mg，37.6mmol)、Cu(OAc)₂(0.840当量，2522mg，12.6mmol)和DMAP(4.00当量，7337mg，60.1mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在50℃下在N₂气氛下搅拌12小时。TLC(EA/PE＝1/10，期望的产物Rf＝0.5)显示出4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯被消耗并且检测到新斑点。将反应混合物冷却到室温。然后添加EtOAc(200mL)并将所得混合物搅拌1小时。过滤后，将滤液浓缩至干以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0/1至1/10，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化以得到呈无色油状物的2-环丙基-4-碘-吡唑-3-甲酸乙酯(1900mg，6.11mmol，40.62％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝282.2；纯度＝97.5％(220nm)。保留时间＝0.914分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.99-6.94(m,1H),5.26(s,2H),5.19(s,2H)。

步骤2：在0℃下向2-环丙基-4-碘-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00当量，1900mg，6.21mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加LiBH₄(3.00当量，406mg，18.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。LC-MS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(86％，Rt：0.443分钟；[M+H]⁺＝265.0(220nm处))。将混合物添加到饱和NH₄Cl水溶液(200mL)中。将混合物用EtOAc(200mL*2)萃取并将有机相浓缩至干以得到残留物。将残留物在不进行纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色油状物的(2-环丙基-4-碘-吡唑-3-基)甲醇(1600mg，5.39mmol，86.88％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝265.0；纯度＝86.88％(220nm)。保留时间＝0.443分钟。

步骤3：在0℃下向(2-环丙基-4-碘-吡唑-3-基)甲醇(1.00当量，1000mg，3.79mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.50当量，341mg，5.68mmol)并搅拌0.5小时，然后将BnBr(1.50当量，0.68mL，5.68mmol)添加到反应混合物中并在25℃下搅拌12小时。LC-MS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(88％，Rt：0.919分钟；[M+H]⁺＝355.1(220nm处))。将反应混合物小心倒入100mL水中并用EA(100mL×3)萃取，将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到残留物。将残留物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝10/1，期望的产物Rf＝0.7)进行纯化并浓缩以得到呈白色固体的5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-4-碘-吡唑(750mg，2.09mmol，55.13％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝355.1；纯度＝98.6％(220nm)。保留时间＝0.919分钟。

步骤4：在20℃下在N₂气氛下向5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-4-碘-吡唑(1.00当量，380mg，1.07mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加i-PrMgCl·LiCl(1.10当量，0.91mL，1.18mmol)0.5小时，然后在20℃下将2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.00当量，443mg，3.22mmol)添加到反应混合物中并在20℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(67％，Rt：0.89分钟；[M+H]⁺＝305.3(254nm处))。将反应溶液用饱和NH₄Cl淬灭，倒入H₂O中，用EtOAc萃取并在减压下蒸发以得到残留物。将残留物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝5/1，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化并浓缩以得到呈无色油状物的1-[5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-吡唑-4-基]-2-氯-乙酮(420mg，1.10mmol，102.76％产率)。[M+H]⁺:(M+H)⁺＝305.3；纯度＝67.8％(254nm)。保留时间＝0.89分钟。

步骤5：向1-[5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-吡唑-4-基]-2-氯-乙酮(1.10当量，414mg，1.34mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中添加N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，280mg，1.22mmol)、K₂CO₃(3.00当量，506mg，3.66mmol)和KI(1.00当量，203mg，1.22mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(15％，Rt：0.796分钟；[M+Na]⁺＝520.1(254nm处))。将反应浓缩以得到残留物。将残留物通过柱色谱法(SiO2，PE:EA＝1/1，期望的产物Rf＝0.2)进行纯化并浓缩以得到呈白色固体的N-[2-[5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-吡唑-4-基]-2-氧代-乙基]-4-甲基-N-[(2S)-2-羟丙基]苯磺酰胺(435mg，0.542mmol，44.39％产率)，通过LCMS检查，[M+Na]⁺＝520.1；纯度＝90.4％(UV 254nm)。保留时间＝0.901分钟。

步骤6：在0℃下向N-[2-[5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-吡唑-4-基]-2-氧代-乙基]-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，435mg，0.874mmol)、TES(10.0当量，2.7mL，8.74mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TMSOTf(8.00当量，1.3mL，6.99mmol)，将反应混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(36％，Rt：0.951分钟；[M+H]⁺＝482.3(220nm处))。将反应浓缩以得到残留物。将残留物制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％至80％，8分钟)并冻干以得到呈白色固体的[2-环丙基-4-[(2S,6R)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]吡唑-3-基]甲醇(90mg，0.207mmol，23.67％产率)。[M+H]⁺＝482.2；纯度＝25.4％(UV 254nm)。保留时间＝0.933分钟。

步骤7：向(2S,6R)-2-[5-(苄氧基甲基)-1-环丙基-吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，80mg，0.166mmol)于甲醇(16mL)中的溶液中添加Mg(片)(20.0当量，80mg，3.32mmol)和Mg(粉)(20.0当量，80mg，3.32mol)，将反应在80℃下在Ar气氛下搅拌12小时。LCMS显示出剩余50％的起始材料并且检测到40％的期望的质量。然后将Mg(片)(20.0当量，80mg，3.32mmol)和Mg(粉)(20.0当量，80mg，3.32mol)添加到反应中并在80℃下在Ar气氛下搅拌12小时。LCMS显示出剩余25％的起始材料并且检测到期望的质量(4％，Rt：0.458分钟；[M+H]⁺＝238.1(220nm处))。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残留物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：2％至32％，10分钟)进行纯化并浓缩以得到呈白色固体的[2-环丙基-4-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]吡唑-3-基]甲醇(3.0mg，0.0126mmol，7.61％产率)。[M+H]⁺＝238.1；纯度＝3.6％(UV220nm)。保留时间＝0.455分钟。

步骤8：向[2-环丙基-4-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]吡唑-3-基]甲醇(1.00当量，3.0mg，0.0126mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.50当量，5.8mg，0.0190mmol)和DIEA(3.00当量，4.9mg，0.0379mmol)，将反应在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(41％，Rt：0.872分钟；[M+H]⁺＝508.1(220nm处))。将反应通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 Ultra150*50mm*3um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：6％至36％，7分钟)进行纯化，将溶液冻干以得到呈白色固体的[2-环丙基-4-[(2S,6R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉-2-基]吡唑-3-基]甲醇(1.6mg，0.00315mmol，24.94％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝508.1；纯度＝96.8％(UV 220nm)。保留时间＝0.943分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76-7.65(m,1H),7.42(s,1H),7.07-6.93(m,2H),5.26-5.09(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.90-4.77(m,2H),4.74-4.70(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.71(s,3H),2.59(s,3H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),1.23-1.20(m,2H),1.09-1.06(m,2H)。

化合物I-1467和I-1524的合成。

步骤1：向1-乙氧基-2,2-二氟-乙醇(1.00当量，4.00g，31.7mmol)于THF(160mL)中的无色混合物中添加K₂CO₃(0.1000当量，438mg，3.17mmol)，然后在0℃下添加硝基甲烷(1.50当量，2904mg，47.6mmol)，然后想混合物在15℃下搅拌12小时以得到黄色溶液。TLC(PE:EA＝2:1，磷钼酸，Rf＝0.5)显示出起始材料被完全消耗并且发现了新斑点。将混合物倒入1N HCl(160mL)中并通过MTBE(500mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油状物的1,1-二氟-3-硝基-丙烷-2-醇(4.50g，25.5mmol，80.45％产率)并用于下一步骤。

步骤2：向1,1-二氟-3-硝基-丙烷-2-醇(1.00当量，1.00g，7.09mmol)于甲醇(20mL)中的混合物中添加10％ Pd/C(1.00当量，100mg，7.09mmol)。然后将反应混合物用H₂脱气3次。将反应混合物在50℃下在H₂气氛(50psi)下搅拌12小时。TLC(PE:EA＝2:1，I₂，Rf＝0.01)显示出起始材料被完全消耗并且发现了新斑点。将溶液在N₂气氛下过滤，将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体，获得呈黄色固体的3-氨基-1,1-二氟-丙烷-2-醇(400mg，2.16mmol，30.4％产率)。

步骤3：向3-氨基-1,1-二氟-丙烷-2-醇(1.00当量，350mg，3.15mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(3.00当量，0.82mL，9.45mmol)，然后在0℃下添加TsCl(1.00当量，601mg，3.15mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了68％的期望的MS(Rt：0.587分钟；[M+H]⁺＝265.8(220nm处))。TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.5)显示出起始材料被完全消耗并且发现了新斑点。将检查和纯化合并。将合并的混合物倒入水(30mL)中并通过乙酸乙酯(40mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(5g SiO2筒，PE:EA＝32％，在254nm处检测，Rf＝0.5)进行纯化并在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗N-(3,3-二氟-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.40g，5.01mmol，159.13％产率)。[M+H]⁺＝265.8；纯度＝68％(220nm)。保留时间＝0.587分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.87(d,J＝4.4Hz,1H),5.73(d,J＝4.3Hz,1H),5.59(d,J＝4.3Hz,1H),4.88(br d,J＝5.5Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.27(ddd,J＝3.6,7.3,13.8Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),2.70(br d,J＝4.9Hz,1H),2.45(s,3H)。

步骤4：向N-(3,3-二氟-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，700mg，2.64mmol)于丙酮(20mL)中的混合物中添加2-氯-1-(1-环丙基吡唑-4-基)乙酮(1.00当量，487mg，2.64mmol)、KI(1.00当量，438mg，2.64mmol)、K₂CO₃(3.00当量，1094mg，7.92mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了71％的期望的MS(Rt：0.829分钟；[M+H]⁺＝414.1(220nm处))。将检查和纯化合并。将合并的混合物倒入水(50mL)中并通过乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过硅胶柱(2g SiO2筒，PE:EA＝45％，在254nm处检测，Rf＝0.3)进行纯化并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-N-(3,3-二氟-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(650mg，1.49mmol，56.60％产率)。[M+H]⁺＝414.1；纯度＝71％(220nm)。保留时间＝0.829分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.92(d,J＝3.4Hz,1H),5.78(d,J＝3.3Hz,1H),5.64(d,J＝3.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.35-4.22(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.67(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),3.38-3.30(m,1H),2.46(s,3H),1.21-1.15(m,2H),1.15-1.09(m,2H)。

步骤5：在0℃下向N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-N-(3,3-二氟-2-羟基丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，300mg，0.726mmol)于DCM(5mL)中的无色混合物中添加TES(5.00当量，832mg，3.63mmol)和TMSOTf(5.00当量，0.66mL，3.63mol)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时以得到无色混合物。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了70.9％的期望的MS(Rt：0.786分钟；[M+H]⁺＝395.9(220nm处))。将混合物用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭并用EtOAc(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体的6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(280mg，0.496mmol，68.31％产率)。[M+H]⁺＝395.9；纯度＝70.9％(220nm)。保留时间＝0.786分钟。

步骤6：向6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(1.00当量，230mg，0.582mmol)于甲醇(5mL)中的无色混合物中添加10％ Pd/C(1.00当量，25mg，0.582mmol)。然后将反应混合物用H₂脱气3次。将反应混合物在30℃下在H₂气氛(15psi)下搅拌2小时。LCMS显示出仍然剩余57％的起始材料以及38％的期望的质量(397.9[M+H]+，正ESI)。添加10％Pd/C(1.00当量，50mg，0.582mmol)，然后将混合物在H₂气氛(15psi)下在30℃下搅拌6小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了95.3％的期望的MS(Rt：0.952分钟；[M+H]⁺＝398.1(220nm处))。将溶液在N₂气氛下过滤，将滤液在减压下浓缩以得到残留物。获得呈无色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(230mg，0.550mmol，94.52％产率)。[M+H]⁺＝398.1；纯度＝95.3％(220nm)。保留时间＝0.952分钟。

步骤7：向2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，230mg，0.579mmol)于甲醇(5mL)中的无色混合物中添加Mg(片)(10.0当量，139mg，5.79mmol)和Mg(粉)(10.0当量，139mg，5.79mmol)，然后将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到白色悬浮液。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了期望的MS(Rt：0.332分钟；[M+H]⁺＝244.5(220nm处))。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以得到白色固体。获得呈白色固体的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)吗啉(200mg，0.493mmol，85.25％产率)。[M+H]⁺＝244.5；纯度＝90％(220nm)。保留时间＝0.332分钟。

步骤8：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，177mg，0.576mmol)于DMSO(5mL)中的棕色混合物中添加2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)吗啉(1.00当量，140mg，0.576mmol)和DIEA(3.00当量，223mg，1.73mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时以得到棕色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且发现了74％的期望的MS(Rt：1.049分钟；[M+H]⁺＝514.0(220nm处))。将反应混合物冷却到室温。将混合物倒入水(30mL)中并通过乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将溶液通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：水(NH₄HCO₃)-ACN；B％：53％至83％，8分钟)进行纯化，将纯化的溶液冻干以得到黄色固体。将溶液通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：ACN/MeOH(0.1％ NH₃H₂O)；B％：30％至30％，3.6分钟)进行再纯化，将纯化的溶液冻干以得到呈黄色固体的(2S,6S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(22mg，0.0423mmol，7.35％产率)。获得呈黄色固体的(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(22mg，0.0420mmol，7.31％产率)。LCMS(SFC中的峰1)[M+H]⁺＝514.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝1.047分钟。ee.＝99.58％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77-7.68(m,1H),7.56(s,2H),7.10-7.03(m,1H),6.99(dt,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.03-5.99(m,1H),5.87(d,J＝3.7Hz,1H),5.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.16(br d,J＝12.5Hz,2H),4.67(dd,J＝2.4,10.9Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.59(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.14(ddd,J＝7.6,11.1,13.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.62(s,3H),1.17-1.10(m,2H),1.08-0.98(m,2H)。(SFC中的峰2)[M+H]⁺＝514.0；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝1.046分钟。ee.＝96.226％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78-7.68(m,1H),7.56(s,2H),7.06(dt,J＝1.9,8.2Hz,1H),6.98(dt,J＝2.3,9.5Hz,1H),6.01(d,J＝3.7Hz,1H),5.87(d,J＝3.7Hz,1H),5.73(d,J＝3.7Hz,1H),5.16(br d,J＝13.4Hz,2H),4.67(dd,J＝2.4,10.9Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.59(tt,J＝3.7,7.3Hz,1H),3.14(ddd,J＝7.6,11.1,13.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.62(s,3H),1.16-1.08(m,2H),1.07-0.99(m,2H)。

化合物I-1472的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，500mg，1.56mmol)、KF(2.00当量，181mg，3.11mmol)和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(1.50当量，623mg，2.33mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中，然后将混合物在40℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.630分钟，372.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出45.3％的期望的产物并且RT＝0.543分钟，322.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出54％的起始材料。然后将反应混合物在50℃下搅拌5小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.629分钟，372.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出90.0％的期望的产物。将反应用水(50mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用PE/EtOAc(4:1)(TLC，PE:EtOAc＝1:1；Rf＝0.60)洗脱以得到呈无色胶的(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(284mg，0.765mmol，49.15％产率)。[M+H]⁺＝372.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.725分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.20-1.25(m,3H)2.04-2.08(m,1H)2.17-2.27(m,1H)2.43-2.50(m,3H)3.67(br dd,J＝11.32,1.94Hz,1H)3.75-3.83(m,1H)3.84-3.94(m,1H)4.72(dd,J＝10.44,2.44Hz,1H)6.98-7.20(m,1H)7.37(br d,J＝8.00Hz,2H)7.60-7.70(m,3H)7.76-7.81(m,1H)。

步骤2：在25℃下向(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，50mg，0.135mmol)和Et₃SiH(46.5当量，1.0mL，6.26mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中添加Mg粉(30.0当量，97mg，4.04mmol)和Mg片(30.0当量，97mg，4.04mmol)，并且将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS(0-60AB/1.5分钟)：RT＝0.353分钟，218.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出16.7％的期望的产物并且RT＝0.935分钟，372.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出45％的起始材料。然后添加Mg粉(20.0当量，65mg，2.69mmol)和Mg片(20.0当量，65mg、2.69mmol)并将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS(0-60AB/1.5分钟)：RT＝0.381分钟，218.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出30.4％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用MeOH(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗产物(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(50mg，0.113mmol，83.78％产率)。在不进行进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。

步骤3：在25℃下向(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，50mg，0.113mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，47mg，0.113mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，58mg，0.451mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌30分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.793分钟，488.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出39.2％的期望的产物。将反应用水(20mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，[Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50mm*3um]；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：[水(0.225％ FA)-ACN]，B％：41％至71％；检测器，UV 254nm。RT：[7分钟])进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(20mg，0.0415mmol，36.77％产率)。[M+H]⁺＝488.1；纯度＝98.9％(220nm)。保留时间＝0.789分钟；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35(d,J＝6.25Hz,3H)2.61(s,3H)2.73(s,3H)2.82-2.91(m,1H)3.06(dd,J＝13.32,10.94Hz,1H)3.80-3.92(m,1H)4.68(dd,J＝10.88,2.38Hz,1H)4.95-5.06(m,1H)5.08-5.23(m,1H)6.98(td,J＝9.54,2.31Hz,1H)7.04(s,1H)7.04-7.09(m,1H)7.19(s,1H)7.34(s,1H)7.68-7.78(m,2H)7.91(s,1H)。

化合物I-1477的合成

在20℃下向4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，150mg，0.313mmol)和二氟甲磺酸锌(4.00当量，368mg，1.25mmol)于DCE(2mL)和水(0.8mL)中的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(7.00当量，197mg，2.19mmol)，同时剧烈搅拌并用N₂鼓泡30秒。将反应溶液在20℃下搅拌1小时。LCMS显示出仍然剩余大部分起始材料。然后将反应溶液在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出仍然剩余大部分起始材料，并且检测到期望的MS(529.2[M+H]⁺，RT＝1.008分钟)。然后将反应溶液在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出仍然剩余67％的起始材料，并且检测到19％的期望的MS(529.2[M+H]+，RT＝1.018分钟)。将混合物倒入30mL冰饱和Na₂SO₃溶液中，用EA(15mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1，Rf＝0.4)进行纯化以得到残留物(40mg，LCMS中的39％纯度)。将残留物通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：10分钟内40％至70％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Shim-pack C18 150*25*10um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-7-(2,2-二氟乙基)-6-甲基-蝶啶(4.9mg，0.00741mmol，2.37％产率)。[M+H]⁺＝529.3；纯度＝98.819％(220nm)。保留时间＝0.987分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.38-7.28(m,2H),6.75-6.42(m,1H),4.56(dd,J＝1.6,11.2Hz,1H),4.30-4.23(m,1H),3.81(dt,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.65(dt,J＝4.8,15.2Hz,2H),3.56(td,J＝3.6,10.8Hz,2H),2.79(s,3H),2.47-2.37(m,1H),2.25-2.14(m,3H),1.12-1.07(m,2H),1.01-0.95(m,2H)。

化合物I-1485的合成

步骤1：向5-溴-4-氟-茚满-1-酮(1.00当量，1000mg，4.37mmol)和TsOH(0.200当量，150mg，0.873mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇(1.02当量，419mg，4.45mmol)，并且然后将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示出形成了主峰，但没有期望的MS。向反应溶液中添加NaOH(水溶液1M)(20mL)，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)进行纯化以得到呈白色固体的5'-溴-4'-氟-螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满](1250mg，4.10mmol，93.80％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.73(t,J＝6.69Hz,2H)3.02(t,J＝6.69Hz,2H)3.40-3.59(m,4H)7.22(d,J＝8.13Hz,1H)7.42(dd,J＝8.00,6.38Hz,1H)。

步骤2：向5'-溴-4'-氟-螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满](1.00当量，1250mg，4.10mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加KOAc(2.50当量，1005mg，10.2mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50当量，1560mg，6.14mmol)，然后在₂下将入Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.100当量，332mg，0.410mmol)添加到混合物中。并且然后将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS出显示起始材料被消耗，并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝353.1，纯度＝23.96％，uv＝220nm。保留时间＝0.752分钟。将反应溶液倒入水(50mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈白色固体的2-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1300mg，3.69mmol，90.11％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.27(s,11H)2.67-2.73(m,2H)2.98(t,J＝6.75Hz,2H)3.42-3.49(m,2H)3.50-3.57(m,2H)7.32(d,J＝7.50Hz,1H)7.60-7.68(m,1H)。MS(M+H)⁺＝353.1，纯度＝23.9％，uv＝220nm。保留时间＝0.752分钟。

步骤3：在N₂下向2-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.00当量，1400mg，3.97mmol)于水(2mL)和甲苯(20mL)中的溶液中添加K₃PO₄(3.00当量，2527mg，11.9mmol)和PdCl₂(amphos)(0.0500当量，141mg，0.199mmol)，并且然后将混合物在55℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗，并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝419.0，纯度＝23.3％，uv＝220nm。保留时间＝0.985分钟。将反应溶液倒入水(50mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈红色固体的2-氯-4-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-6,7-二甲基-蝶啶(950mg，2.27mmol，57.06％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.76(s,3H)2.81(t,J＝6.69Hz,2H)2.84-2.87(m,3H)3.09(t,J＝6.69Hz,2H)3.47-3.54(m,2H)3.55-3.62(m,2H)7.52(d,J＝7.88Hz,1H)7.61-7.70(m,1H)。LCMS(M+H)⁺＝419.0，纯度＝23.3％，uv＝220nm。保留时间＝0.985分钟。

步骤4：向2-氯-4-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，950mg，2.27mmol)和(6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，705mg，3.40mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(3.00当量，879mg，6.80mmol)中，并且然后在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被完全消耗，并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝590.2，纯度＝88.17％，UV＝220nm。保留时间＝1.052分钟。将反应混合物倒入水(50mL)中，并且然后用乙酸乙酯(30mL*2)萃取并将有机物用饱和盐水溶液(10mL)洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈红色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(900mg，1.53mmol，67.30％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.01(q,J＝6.32Hz,2H)1.07-1.16(m,2H)1.33(d,J＝6.11Hz,3H)2.61(s,3H)2.72(s,3H)3.04-3.11(m,3H)3.47-3.52(m,2H)3.55-3.61(m,3H)3.75-3.88(m,1H)4.60(br d,J＝10.76Hz,1H)4.90-5.03(m,1H)7.48(d,J＝7.58Hz,1H)7.52-7.61(m,3H)。LCMS(M+H)⁺＝590.2，纯度＝88.17％，UV＝220nm。保留时间＝1.052分钟。

步骤5：将NIS(4.00当量，76mg，0.339mmol)于DCM(1mL)中的溶液在两个塑料圆底烧瓶中冷却到-78℃。将HF-Py(70％，0.10mL，0.0848mmol)分别添加到混合物中并搅拌30分钟，然后逐滴添加(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(4'-氟螺[1,3-二硫戊环-2,1'-茚满]-5'-基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，50mg，0.0848mol)于DCM(0.50mL)中的溶液。添加完成后，将反应混合物温热到-50℃并搅拌3小时。LCMS显示处原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝563.2，并且MS(M+H)⁺＝662.1。将反应倒入混合物冰水(5mL)和NaHCO₃(水溶液10mL)中，并且然后用乙酸乙酯(5mL*3)萃取并将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型TLC(PE/EA＝1/2，Rf＝0.4)进行纯化以得到呈红色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(20mg，0.0373mmol，22.02％产率)和(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟-2-碘-茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(35mg，0.0529mmol，31.21％产率)。MS(M+H)⁺＝536.2和662.1，纯度＝27.67％和71.84％。

步骤6：向(2S，6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟-2-碘代-茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基吗啉(1.00当量，55mg，0.0529mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加DBU(1.50当量，12mg，0.0793mmol)，然后将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝534.1，纯度＝87.56％，UV＝220nm。保留时间＝1.010分钟。向反应中添加HCl(1M，1mL)，并且然后添加5mL水，并且然后用乙酸乙酯(2mL*2)萃取，并且将有机物用3mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并在浓缩至干之前干燥(Na₂SO₄)，得到呈黄色固体的粗(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(60mg，0.112mmol，212.65％产率)，并且在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(M+H)⁺＝534.1，纯度＝87.56％，UV＝220nm。保留时间＝1.01分钟。

步骤7：向(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，45mg，0.0843mmol)于MeCN(1mL)中的溶液中添加K₃PO₄(0.200当量，3.6mg，0.0169mmol)，并且将2-硝基苯磺酰肼(2.00当量，37mg，0.169mmol)添加到混合物中，并且然后将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝536.2，纯度＝86.22％，UV＝220nm。保留时间＝1.003分钟。向反应中添加HCl(水溶液1M)(1mL)，并且然后倒入水(5mL)中，然后用乙酸乙酯(3mL*2)萃取，将有机物用3mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型TLC(PE/EA＝1/3，Rf＝0.3)纯化两次以得到呈浅黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-(1,1,4-三氟茚满-5-基)蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(15mg，0.0280mmol，33.25％产率)。MS(M+H)⁺＝536.2，纯度＝100％，uv＝220nm。保留时间＝1.008分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98-1.05(m,2H)1.09-1.15(m,2H)1.33(d,J＝6.11Hz,3H)2.60(s,3H)2.66-2.79(m,5H)2.85(dd,J＝13.20,10.76Hz,1H)3.03-3.12(m,1H)3.13-3.20(m,2H)3.58(tt,J＝7.23,3.65Hz,1H)3.77-3.89(m,1H)4.61(br d,J＝8.93Hz,1H)4.85-5.23(m,2H)7.49(br d,J＝7.82Hz,1H)7.52-7.58(m,2H)7.62-7.70(m,1H)。

I-1490的合成

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的玻璃小瓶中装入(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)甲醇(1.0当量，119mg，0.25mmol)、乙酸钾(4.0当量，98mg，1.0mmol)、DCM(0.15mL)和水(0.15mL)。将所得溶液在0℃下的冰浴中搅拌冷却。添加[溴(二氟)甲基]-三甲基-硅烷(2.0当量，0.079mL，0.50mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌17小时。将反应混合物用DCM和水稀释。将层分离，并且将水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留混合物通过硅胶快速柱色谱法(TeledyneGOLD柱，24g SiO₂)，使用1％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到31mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeOH/10mM甲酸铵水溶液(pH 3.8(30％至50％))的洗脱梯度以得到呈灰白色固体的7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((二氟甲氧基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(11mg，0.02mmol，8％产率)。产物是顺式:反式非对映异构体的3:1混合物。LC-MS(ESI+)：Tr＝0.94分钟；[M+H]+528.3(obs)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H9.14-9.16(4H,m),9.05(4H,s),8.43(9H,s),7.97(1H,s),7.87(3H,s),7.63-7.70(4H,m),7.38(4H,t,J＝9.8Hz),7.24(4H,t,J＝8.5Hz),5.02(1H,t,J＝4.8Hz),4.65-4.69(10H,m),4.15(3H,d,J＝11.2Hz),4.01(5H,s),3.78(5H,d,J＝13.4Hz),2.77-2.78(10H,m),2.35(4H,d,J＝13.7Hz),1.85-1.98(9H,m),1.41-1.44(9H,m),1.19-1.24(10H,m)。

1505的合成(与I-1278的通用方法相同)。

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中装入(7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)甲醇(1.0当量，60mg，0.126mmol)。将烧瓶密封并在Ar(g)下吹扫。添加无水甲苯(1.5mL)，随后添加氧杂环丁烷-3-基甲醇(10.0当量，0.10mL，1.26mmol)和2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(3.00当量，0.099mL，0.377mmol)。将所得溶液在40℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却到22℃，用EtOAc稀释并依次用饱和NH₄Cl(水溶液)、饱和NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留混合物通过硅胶快速柱色谱法(TeledyneGOLD柱，24g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到呈深棕色糖浆的296mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeOH/10mM甲酸铵水溶液(pH 3.8(48％至68％))的洗脱梯度以得到呈白色固体的7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3-((氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.021mmol，17％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.47分钟；[M+H]+548.3(obs)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.88(1H,s),7.70-7.74(2H,m),7.39-7.43(2H,m),7.27(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),4.79(2H,s),4.55(2H,dd,J＝7.9,5.9Hz),4.49(1H,dd,J＝10.8,1.9Hz),4.23(2H,t,J＝6.0Hz),4.09(1H,dd,J＝11.2,3.9Hz),3.63-3.72(4H,m),3.09-3.16(1H,m),2.76(2H,s),2.22(1H,d,J＝13.0Hz),1.87-1.96(3H,m),0.97-0.99(2H,m),0.88-0.93(3H,m)。

化合物I-1510和I-1511的合成

步骤1：在0℃下向[(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]甲醇(1.00当量，1000mg，3.69mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.10当量，1720mg，4.05mmol)。然后将反应溶液温热到25℃并搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.427分钟，270.0＝[M+H]+，ESI+显示出55％的期望的产物，并且RT＝0.630分钟，272.1＝[M+H]+，ESI+显示出10％的起始材料，过夜后，LCMS显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶快速色谱法进行纯化，用[石油醚]/[乙酸乙酯]＝(100/1至3/1)(PE/EA＝5:1，Rf＝0.5)洗脱以得到呈白色固体的(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲醛(520mg，1.54mmol，41.91％产率)，其LCMS[M+H]⁺＝270.0；纯度＝84％(220nm)。保留时间＝0.751分钟。

步骤2：向NH₂OH·HCl(1.50当量，194mg，2.78mmol)和(2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲醛(1.00当量，500mg，1.86mmol)于乙醇(4mL)和水(0.1000mL)中的溶液中添加TEA(3.00当量，0.77mL，5.57mmol)并在25℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.786分钟，285.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出71.5％的期望的产物。将反应混合物过滤。将滤饼用水(2mL*3)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的(2E,2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲醛肟(285mg，0.952mmol，51.29％产率)，其LCMS[M+H]+＝285.1；纯度＝95％(220nm)。保留时间＝0.494分钟。

步骤3：将(2E,2R)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲醛肟(1.00当量，285mg，1.00mmol)和NCS(1.00当量，178mg，1.00mol)于DMF(5mL)中的溶液用N₂吹扫3次并在30℃下搅拌1小时。将其在不进行进一步检查的情况下用于下一步骤。[M+H]+＝319.0；纯度＝90％(220nm)。保留时间＝0.840分钟。

步骤4：在反应密封管中添加叔丁醇(2mL)和水(2mL)两者，添加抗坏血酸Na(0.500当量，20mg，0.290mmol)、NaHCO₃(4.30当量，210mg，2.50mmol)和CuSO₄·H₂O(0.0500当量，7.2mg，0.0290mmol)，此时混合物变为棕色，然后在N₂气氛下缓慢添加丙-1-炔(1.00当量，0.58mL，0.580mmol)，最后在0℃下缓慢添加(2Z,2R)-N-羟基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲酰胺基氯(1.00当量，185mg，0.580mmol)，在此时间期间，颜色由棕色变为黄色、浅黄色、无色和浅蓝色，最终在30℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.873分钟，323.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出22.5％的期望的产物并且没有起始材料。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，[Phenomenex luna C18 250*50mm*10um]；流动相：[ACN]和[H2O](条件：[水(0.225％ FA)-ACN]，B％：65％至90％；检测器，UV 254nm。RT：[22分钟])进行纯化并冻干以得到呈白色固体的2-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(20mg，0.0620mmol，10.69％产率)，其LCMS.[M+H]+＝323.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.876分钟。

步骤5：在25℃下，向(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，20mg，0.0620mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.0当量，22mg，0.931mmol)和Mg(片)(15.0当量，22mg，0.931mmol)，并且然后用N₂吹扫3次并在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)显示出28％的起始材料。然后在25℃下向于甲醇(6mL)中的混合物中添加Mg(粉)(20.0当量，30mg，1.24mmol)和Mg(片)(20.0当量，30mg，1.24mmol)，并且然后用N₂吹扫3次并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到呈粗产物的4-甲基苯磺酸；(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(30mg，142.06％产率)。[M+H]+＝323.1；纯度＝28％(220nm)。保留时间＝0.883分钟。

步骤6：在100℃下向4-甲基苯磺酸；(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(1.20当量，29mg，0.0856mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，23mg，0.0713mmol)于DMSO(0.5000mL)中的溶液中添加DIEA(4.17当量，38mg，0.297mmol)，搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.991分钟，455.1＝[M+H]+，ESI+显示出33.5％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10um，条件：水(FA)-ACN，梯度时间(分钟)：10)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R)-4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5-甲基异噁唑-3-基)吗啉(2.4mg，0.00512mmol，7.18％产率)。[M+H]+＝455.1；纯度＝33.5％(220nm)。保留时间＝0.991分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(br d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),6.11(s,1H),5.16(br d,J＝12.7Hz,1H),4.90(br d,J＝13.8Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.15(br d,J＝9.7Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.44-3.30(m,2H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),2.45(s,3H)。

步骤7：在密封管中添加叔丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)两者，添加抗坏血酸Na(0.500当量，21mg，0.308mmol)、NaHCO₃(4.30当量，223mg，2.65mmol)CuSO₄·H₂O(0.0500当量，7.7mg，0.0308mmol)，反应混合物变为棕色，然后在N₂气氛下缓慢添加乙炔基环丙烷(1.00当量，41mg，0.617mmol)，最终在0℃下添加(2Z,2R)-N-羟基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-甲酰胺基氯(1.00当量，197mg，0.617mmol)，在此时间期间，反应颜色由棕色变为黄色、浅黄色、无色和浅蓝色，最终在30℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.912分钟，349.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出60％的期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的(2R)-2-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(25mg，0.0718mmol，11.63％产率)。[M+H]+＝349.1；纯度＝60％(220nm)。保留时间＝0.912分钟。

步骤8：在25℃下，向(2R)-2-(5-环丙基异噁唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，25mg，0.0718mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.0当量，26mg，1.08mmol)和Mg(片)(15.0当量，26mg，1.08mmol)，并且然后用N₂吹扫3次并在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.206分钟，195.3＝[M+H]+，ESI+显示出43％的期望的产物并且RT＝0.932分钟，349.2＝[M+H]+，ESI+显示出48.6％的起始材料。然后在25℃下添加Mg(粉)(15.0当量，26mg，1.08mmol)和Mg(锉屑)(15.0当量，26mg，1.08mmol)，并且然后用N₂吹扫3小时并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到呈白色固体的4-甲基苯磺酸；(2R)-2-(5-环丙基异噁唑-3-基)吗啉(50mg，0.136mmol，190.17％产率)。[M+H]+＝195.3；纯度＝43％(220nm)。保留时间＝0.206分钟。

步骤9：向4-甲基苯磺酸；(2R)-2-(5-环丙基异噁唑-3-基)吗啉(2.21当量，50mg，0.136mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，20mg，0.0618mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIEA(4.17当量，33mg，0.257mmol)并在100℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝1.030分钟，481.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出44％的期望的产物。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiC18 150*25mm*10um，条件：水(FA)-ACN，梯度时间(分钟)：10)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R)-4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5-环丙基异噁唑-3-基)吗啉(2.3mg，0.00462mmol，7.48％产率)。LCMS(M+H)+＝481.1；纯度＝44％(220nm)。保留时间＝1.030分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(br d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.21-5.10(m,1H),4.89(br d,J＝13.6Hz,1H),4.73(dd,J＝2.6,10.3Hz,1H),4.15(br dd,J＝1.5,11.4Hz,1H),3.89-3.78(m,1H),3.42-3.30(m,2H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.12-1.04(m,2H),1.00-0.94(m,2H)。

I-1513的合成

步骤1：向3-氨基-5,6-二氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(4g，18.0mmol，1.0当量)和四甲基锡烷(8.05g，45.0mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中添加X-phos(3.43g，7.2mmol，0.4当量)和Pd₂(dba)₃(1.03g，1.8mmol，0.1当量)。将混合物脱气并在N₂下搅拌，然后温热到110℃并搅拌过夜。LCMS显示出主峰是期望的产物并且没有起始材料剩余。将混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，并且用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取。将合并的有机物用NaHCO₃(水溶液)(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过FCC(石油醚:乙酸乙酯＝52:48)进行纯化以得到呈黄色固体的期望的产物(3g，87.3％)。LCMS：M+H＝182，保留时间＝0.85。

步骤2：在密封管中将3-氨基-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.66mmol)添加到NH₃于MeOH(2mL，7mol/L)中的溶液中。将混合物温热到80℃并搅拌过夜。将反应浓缩，并且将残留物用MTBE(50mL)洗涤。将固体在真空中干燥以得到期望的产物(295mg，96.5％)。LCMS：M+H＝167.2；参考时间＝0.572分钟

步骤3：向6-氧代哌啶-3-羧酸(5g，34.9mmol，1.0当量)于EtOH(50mL)中的混合物中逐滴添加亚硫酰氯(52.4mmol，3.8mL，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以得到粗产物。用MTBE(100mL)洗涤后，将固体收集。将固体在真空中干燥以得到期望的产物(7g，100％)。LCMS：M+H＝172.2，保留时间＝0.514。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),4.13-4.07(m,2H),3.34-3.23(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.21-1.17(t,J＝6.8Hz,3H)。

步骤4：向6-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.4g，8.18mmol，95％纯度，1.0当量)、4-溴-2-甲基吡啶(1.40g，8.18mmol，1.0当量)和DMEDA(793mg，9mmol，1.1当量)CuI(779mg，4.09mmol，0.5当量)1,4-二噁烷(30mL)中的混合物中添加Cs₂CO₃(5.32g，16.36mmol，2.0当量)。将混合物脱气3次并在N₂下搅拌。将混合物温热到110℃过夜。将混合物过滤并将有机物收集，用Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过FCC(DCM:MeOH＝10:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的期望的产物(1.4g，65.3％)。M+H＝263.1，参考时间＝0.546分钟。

步骤5：向1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(2.5g，9.53mmol，1.0当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加LiOH(229mg，9.53mmmol，1.0当量)于H₂O(40mL)中的溶液。搅拌30分钟后，LCMS显示出起始材料被消耗。将反应用1M HCl调节到pH＝4并冷冻干燥以得到产物(1.5g，67.2％)。LCMS：M+H＝235.1，参考时间＝0.246。

步骤6：将1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-氧代-哌啶-3-羧酸(800mg，3.42mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的混合物中添加3-氨基-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(567mg，3.45mmol，1.0当量)和吡啶(1.62g，20.5mmol，6.0当量)，将混合物搅拌并冷却到0℃，然后逐滴添加POCl₃(944mg，6.83mmol，2.0当量)/DCM(5mL)。完成后，将混合物温热到25℃，并且搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩并用于下一步骤。LCMS：M+H＝383.4，参考时间＝1.057。

步骤7：向5,6-二甲基-3-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-氧代-哌啶-3-羰基]氨基]吡嗪-2-甲酰胺(1.5g，3.9mmol，1.0当量)于MeCN(20mL)中的混合物中添加KOH(2.2g，39mmol，10当量)于水(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷冻干燥并通过FCC(CH₂Cl₂:MeOH＝100％至90％)进行纯化以得到期望的产物(300mg)。

步骤8：向5-(4-羟基-6,7-二甲基-蝶啶-2-基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)哌啶-2-酮(260mg，0.71mmol，1.00当量)和TsCl(204mg，1.07mmol，1.5当量)于DCM和MeCN(15+15mL)中的溶液中添加Et₃N(216mg，2.14mmol，3当量)。将反应混合物在25℃下在N₂下搅拌5小时。LC-MS显示出起始材料被消耗并且检测到一个具有期望的m/z的主峰。将混合物蒸发并通过FCC(CH₂Cl₂:MeOH＝100％至95％)进行纯化以得到期望的产物。LCMS：M+H＝519.5，参考时间＝1.49。

步骤9：在-40℃下向2,4-二氟-1-碘-苯(300mg，1.25mmol，1.00当量)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl(0.65mL，2.00M，1.1当量)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却到-78℃，并且逐滴添加ZnCl₂(180mg于2mL THF中，2.00M，1.05当量)并让反应混合物温热到20℃，持续1小时，并且形成了白色混浊液体。将粗产物直接用于下一反应。

步骤10：向[6,7-二甲基-2-[1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-氧代-3-哌啶基]蝶啶-4-基]4-甲基苯磺酸酯(300mg，0.58mmol，1当量)和Pd(amphos)Cl₂(24mg，0.03mmol，0.05当量)于THF(5mL)中的混合物中添加(2,4-二氟苯基)-碘-锌于THF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下在N₂下搅拌3小时。将混合物过滤并蒸发，并且通过制备型HPLC(ACN-H₂O(0.1％NH₃)；梯度：5至95)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的期望的产物(48.14mg，20％产率)。LCMS：(M+H)+＝461.5。保留时间＝1.492分钟。HPLC：纯度＝98.3％(254nm)；纯度＝98.9％(214nm)。保留时间＝2.370分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.89

-3.80(m,1H),2.79(s,3H),2.7-2.70(m,1H),2.67(s,3H),2.60-2.55(m,1H),2.44(s,3H),2.41-2.38(m,2H)。

化合物I-1529和I-1532的合成

步骤1：向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(1.00当量，500mg，4.62mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(1.00当量，823mg，4.62mmol)，并且然后在20℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗，并且主峰显示出期望的MS(187.0[M+H]⁺，LC-RT＝0.698分钟)。TLC(PE/EA＝1/1)显示出原材料被消耗并且形成了新斑点。向反应中添加水(30mL)，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，并且将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)进行纯化以得到呈白色固体的3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(500mg，2.67mmol，57.82％产率)。MS(M+H)⁺＝187.0；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.698分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.58-2.68(m,2H)2.82-2.93(m,2H)4.14-4.24(m,2H)7.42-7.46(m,1H)。

步骤2.在0℃下向3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(1.00当量，350mg，1.87mmol)于THF(10mL)的溶液中添加i-PrMgCl·LiCl(1.50当量，2.2mL，2.81mmol)并在15℃下搅拌5小时，在0℃下将2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.10当量，283mg，2.06mmol)添加到混合物中，并且然后在15℃下搅拌10分钟。LCMS显示出大部分原材料被消耗，并且74.6％的主峰显示出期望的MS(185.1[M+H]⁺。保留时间＝0.278分钟)。向反应添加NH₄Cl(水溶液10mL)和水(20mL)，然后将溶液用乙酸乙酯(5mL*3)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝0/1，Rf＝0.3)进行纯化以得到呈白色固体的2-氯-1-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)乙酮(160mg，0.867mmol，46.31％产率)。MS(M+H)⁺＝185.1；纯度＝74.6％(220nm)。保留时间＝0.278分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.66-2.76(m,2H)3.11-3.20(m,2H)4.17-4.25(m,2H)4.37-4.41(m,2H)7.93-8.00(m,1H)。

步骤3：向2-氯-1-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)乙酮(1.00当量，160mg，0.867mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中添加N-(2-羟乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.20当量，224mg，1.04mmol)、K₂CO₃(3.00当量，359mg，2.60mmol)和KI(1.00当量，144mg，0.867mmol)并在15℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝364.1。保留时间＝0.795分钟。将反应倒入水(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(10mL*2)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/0至1/1)进行纯化以得到呈白色固体的N-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2-氧代-乙基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(150mg，0.413mmol，47.62％产率)。MS(M+H)⁺＝364.1；纯度＝99.759％(220nm)。保留时间＝0.795分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,2H)2.41-2.41(m,1H)2.64-2.77(m,2H)3.16(br t,J＝7.38Hz,2H)3.37(br d,J＝3.25Hz,2H)3.58-3.69(m,3H)4.13-4.26(m,2H)4.41-4.50(m,2H)7.30-7.35(m,2H)7.73-7.79(m,2H)7.93-7.97(m,1H)。

步骤4：在0℃下向N-[2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2-氧代-乙基]-N-(2-羟乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，150mg，0.413mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TES(5.00当量，473mg，2.06mmol)和TMSOTf(5.00当量，0.37mL，2.06mol)，然后在15℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝348.1。保留时间＝0.866分钟。将反应倒入水(20mL)中，并且然后用DCM(10mL*2)萃取，并且然后将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈白色固体的2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(95mg，0.273mmol，66.25％产率)。MS(M+H)⁺＝348.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.866分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.03-2.08(m,1H)2.37-2.43(m,1H)2.45-2.47(m,3H)2.48

-2.55(m,1H)2.55-2.63(m,2H)2.77-2.93(m,2H)3.50-3.59(m,1H)3.62

-3.71(m,1H)3.73-3.85(m,1H)3.93-4.02(m,1H)4.06-4.17(m,3H)4.51

-4.59(m,1H)7.33-7.39(m,2H)7.40-7.44(m,1H)7.62-7.68(m,2H)。

步骤5：在25℃下向2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，95mg，0.273mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Mg粉(12.2当量，80mg，3.33mmol)和Mg片(12.2当量，80mg，3.33mmol)，并且然后在80℃下搅拌16小时。LCMS显示出剩余17％的原材料并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝194.1。将反应冷却到20℃并将Mg片(12.2当量，80mg，3.33mmol)添加到溶液中，并且在80℃下搅拌16小时。LCMS显示出主峰显示出91.8％的期望的MS(M+H)⁺＝194.1。将反应溶液过滤并将滤液在真空中浓缩以得到呈白色固体的2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吗啉(100mg，0.259mmol，94.62％产率)。MS(M+H)⁺＝194.1；纯度＝91.8％(220nm)。保留时间＝0.275分钟。

步骤6：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.326mmol)和2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吗啉(1.50当量，95mg，0.489mmol)于DMSO(1mL)和DIEA(3.00当量，126mg，0.978mmol)中溶液中添加，然后在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝464.2，纯度＝54.7％(220nm)。保留时间＝0.915分钟。将混合物倒入水(10mL)中，并且然后用乙酸乙酯(5mL*2)萃取并将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过制备型HPLC(Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化并冷冻干燥以得到呈为黄色固体(外消旋体)的4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吗啉(25mg，0.0547mmol，16.79％产率)：MS(M+H)⁺＝464.1；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.922分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.59-2.68(m,5H)2.73(s,3H)2.92-3.06(m,2H)3.27-3.43(m,2H)3.82(td,J＝11.54,2.69Hz,1H)4.03-4.22(m,3H)4.56(dd,J＝10.44,2.69Hz,1H)4.88(br d,J＝13.51Hz,1H)5.03(br d,J＝11.13Hz,1H)6.93-7.11(m,2H)7.58(s,1H)7.67-7.80(m,1H)。

步骤7：将来自步骤6的产物混合物通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)0.1％ NH₃H₂O/MeOH)进行纯化以得到呈黄色固体的(2R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吗啉(11.21mg，0.0233mmol，46％产率)和呈黄色固体的(2S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吗啉(10.52mg，0.0221mmol，43.90％产率)。MS(M+H)⁺＝464.1；纯度＝97.197％(220nm)。保留时间＝0.914分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.57-2.66(m,5H)2.70-2.74(m,3H)2.92-3.02(m,2H)3.24-3.39(m,2H)3.80(td,J＝11.55,2.69Hz,1H)4.04-4.17(m,3H)4.54(dd,J＝10.39,2.69Hz,1H)4.86(br d,J＝13.33Hz,1H)5.01(br d,J＝12.84Hz,1H)6.92-7.09(m,2H)7.53-7.58(m,1H)7.66-7.77(m,1H)。MS(M+H)⁺＝464.2；纯度＝96.447％(220nm)。保留时间＝0.919分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.57-2.66(m,5H)2.69(br s,3H)2.91-3.01(m,2H)3.23-3.41(m,2H)3.80(td,J＝11.43,2.08Hz,1H)4.03-4.19(m,3H)4.54(dd,J＝10.21,2.26Hz,1H)4.74-4.90(m,1H)4.92-5.09(m,1H)6.91-7.11(m,2H)7.45-7.60(m,1H)7.65-7.79(m,1H)。

化合物I-1538的合成

步骤1：将1-溴-2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯(1.00当量，108mg，0.414mmol)于THF(3mL)中的溶液用N₂吹扫3次，在25℃下缓慢添加iPrMgCl·LiCl(1.3M于THF中)(1.10当量，0.35mL，0.455mmol)并搅拌1小时，然后将反应混合物冷却到-78℃并逐滴添加氯化锌(0.5M于THF中)(1.21当量，1.0mL，0.501mmol)。使反应混合物达到25℃并搅拌2小时。将反应溶液直接用于下一步骤。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入氯-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]锌(1.60当量，197mg，0.698mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，15mg，0.0218mmol)以及THF(2mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.437mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到25％的期望的质量，将反应溶液倒入H₂O中，用EtOAc萃取并在真空中干燥以得到残留物，然后所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的2-氯-4-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(10mg，0.0267mmol，6.11％产率)。[M+H]+＝375.1。保留时间＝0.902分钟。

步骤3：向2-氯-4-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，10mg，0.0267mmol)和(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.00当量，5.5mg，0.0267mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，17mg，0.133mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出反应物被消耗并且检测到86％的期望的质量。将反应溶液用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(7.4mg，0.0135mmol，50.62％产率)。[M+H]+＝546.2。保留时间＝1.037分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.58-7.52(m,3H),7.48(dd,J＝5.5,8.6Hz,1H),5.16-4.79(m,2H),4.61(br d,J＝10.8Hz,1H),3.90-3.76(m,1H),3.58(td,J＝3.6,7.2Hz,1H),3.09(dd,J＝11.1,13.4Hz,1H),2.86(dd,J＝10.8,13.1Hz,1H),2.73(s,3H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.2Hz,3H),1.15-1.08(m,2H),1.01(s,2H)。

I-1552的合成(与I-1562的通用方法相同)

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的玻璃小瓶中装入7-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(通过方法37制备)(1.0当量，90mg，0.20mmol)、双(二氟甲基亚磺酰氧基)锌(3.0当量，178mg，0.60mmol)、DCM(1.0mL)和水(0.2mL)。将小瓶在0℃下的冰浴中搅拌冷却。添加三氟乙酸(1.0当量，15.5μL，0.20mmol)，随后逐滴添加叔丁基过氧化氢(于H₂O中70％溶液)(5.0当量，0.14mL，0.50mmol)。5分钟后，移除冰浴，并且将反应混合物在22℃下搅拌36小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将粗残留材料通过硅胶快速色谱法(TeledyneGOLD柱，24g SiO₂)，使用0％至10％MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以得到44mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeCN/10mM甲酸铵水溶液(pH3.8(40％至60％))的洗脱梯度以得到呈灰白色固体的7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(二氟甲基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(14mg，0.028mmol，14％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.72分钟；[M+H]+498.1(obs)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.96(1H,s),7.73-7.78(2H,m),7.40-7.46(2H,m),7.11-7.38(2H,m),4.50(1H,d,J＝11.1Hz),4.10(1H,d,J＝11.3Hz),3.61-3.72(2H,m),3.37-3.40(1H,m),2.86(3H,s),2.23(1H,d,J＝13.0Hz),1.88-1.99(3H,m),0.90-0.99(4H,m)。

I-1557的合成

在配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的火焰干燥的玻璃小瓶中装入7-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(通过方法37制备)(1.0当量，118mg，0.26mmol)、丙酸2(10当量，0.20mL，2.64mmol)、过硫酸铵(2.0当量，120mg，0.53mmol)、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(0.02当量，5.9mg，0.005mmol)和无水DMSO(1.5mL)。将小瓶密封并用Ar脱气5分钟。在22℃下将反应混合物用Penn PhD光反应器(25％灯强度)中的蓝色LED(450nm)在搅拌下照射16小时。将粗反应混合物通过反相快速色谱法(C18双柱，30g)直接纯化，使用10％至100％ MeCN/含有0.1％甲酸的水的洗脱梯度以得到呈棕色固体的66mg粗产物。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)进一步纯化，使用MeCN/10mM甲酸铵水溶液(pH3.8(45％至65％))的洗脱梯度以得到呈灰白色固体的7-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(5.7mg，0.012mmol，4.5％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.74分钟；[M+H]⁺476.2(obs)。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ_H 7.83(1H,s),7.70-7.76(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.24-7.28(1H,m),4.49(1H,dd,J＝11.2,2.0Hz),4.09(1H,dd,J＝11.2,3.9Hz),3.62-3.72(2H,m),3.32(2H,dd,J＝11.2,11.2Hz),2.98(2H,q,J＝7.3Hz),2.74(3H,s),2.22(1H,d,J＝13.0Hz),1.86-1.98(3H,m),1.19(3H,t,J＝7.3Hz),0.90-1.02(4H,m)。

I-1567的合成

步骤1：在室温下在氮气下向CuBr₂(2.95g，13.25mmol，1.5当量)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuONO(1.37g，13.25mmmol，1.5当量)。在70℃下搅拌10分钟后，将溶液冷却到室温并逐滴添加3-氨基-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.60g，8.83mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液。然后将混合物在70℃下搅拌2小时。LCMS指示起始材料被完全消耗并且检测到60％的期望的化合物。将反应混合物冷却到室温，用水淬灭，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝0％至20％)进行纯化以得到呈黄色固体的产物3-溴-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(879mg，3.59mmol，40％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ3.91(s,3H),2.54(s,3H),2.49(s,3H)。

步骤2：在氮气下在烧瓶中制备Pd₂(dba)₃(176mg，0.3mmol，0.1当量)、PCy₃(172mg，0.62mmol，0.2当量)、Cs₂CO₃(3.98g，12.2mmol，3.0当量)和3-溴-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(750mg，3.06mmol，1.0当量)的混合物。然后添加1,4-二噁烷(20mL)和2-[(E)-2乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(909mg，4.59mmol，1.5当量)并将混合物在100℃下搅拌5小时。LCMS指示起始材料被完全消耗并且检测到80％的期望的化合物。然后将悬浮液冷却到室温，通过硅藻土塞过滤，用水洗涤并用EtOAc萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/PE＝1:1)进行纯化以得到呈黄色固体的产物(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(520mg，2.20mmol，72％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝6.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(q,J＝8.13Hz,2H),3.85(s,3H),2.49(s,3H),2.44(s,3H),1.28(t,J＝7Hz,3H)。

步骤3：向(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(520mg，2.20mmol，1.0当量)于THF(15mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH(102mg，4.40mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS指示起始材料被完全消耗，并且检测到80％的期望的化合物。将所得溶液用HCl处理到pH 5，并且通过冷冻干燥器干燥以得到产物(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。LCMS：Rt：1.335分钟，m/z：[M+H]⁺＝223.1。80％纯度(254nm处)。

步骤4：在氮气下在烧瓶中制备3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基-吡嗪-2-羧酸(333mg，1.5mmol，1.0当量)、2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-胺(310mg，1.5mmol，1.0当量)和HATU(856mg，2.25mmol，1.5当量)于DMF(20mL)中的溶液。然后添加DIEA(582mg，4.5mmol，3.0当量)并将溶液在0℃下搅拌1小时。LCMS指示起始材料被消耗，并且检测到期望的化合物。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:2)进行纯化以得到呈黄色油状物的期望的产物N-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(480mg，1.17mmol，78％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.34(s,1H),6.88(d,J＝12.4Hz,1H),4.38(d,J＝10.4Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.56(t,J＝11.4Hz,1H),2.56(d,J＝12.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.47(s,3H),2.05(d,J＝15.2Hz,1H),1.78(d,J＝11.6Hz,1H),1.67-1.58(m,2H),1.29-1.24(m,3H),0.99-0.88(m,4H)。

步骤5：在氮气下制备N-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5,6-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(480mg，1.17mmol，1.0当量)于TFA(2.0mL)中的溶液。然后将反应物在室温下搅拌3小时。LCMS指示起始材料被完全消耗，并且检测到期望的化合物。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH＝10:1)进行纯化以得到呈棕色固体的6-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(262mg，0.72mmol，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.40(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.74-3.65(m,2H),2.63(s,6H),2.06-2.01(m,3H),1.77(d,J＝9.6Hz,1H),0.98-0.90(m,4H)。

步骤6：在氮气下向6-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(240mg，0.66mmol，1.0当量)于MeCN(10mL)中的溶液中添加NBS(129mg，0.72mmol，1.1当量)。将溶液在0℃下搅拌1小时。LCMS指示起始材料被消耗并且检测到50％的期望的产物。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/Et₃N＝20:1)进行纯化以得到呈白色固体的8-溴-6-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(57mg，0.13mmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.75(s,1H),7.41(s,1H),5.20-5.12(m,1H),4.52(dd,J＝1.6,10.8Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.71-3.63(m,2H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),2.17(q,J＝11.9Hz,1H),2.03-2.01(m,1H),1.78(d,J＝12.4Hz,1H),1.18(t,J＝7.0Hz,1H),1.01-0.91(m,4H)。

步骤7：在氮气下在烧瓶中制备8-溴-6-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(50mg，0.11mmol，1.0当量)、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(47mg，0.23mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.01mmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(110mg，0.34mmol，3.0当量)的混合物，然后添加1,4-二噁烷。将溶液在90℃下搅拌3小时。LCMS指示起始材料被消耗，并且检测到期望的产物。将悬浮液通过硅胶塞过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/Et₃N＝20:1)进行纯化以得到呈棕色固体的产物6-[(2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基]-8-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5(6H)-酮(22mg，0.04mmol，37％产率)。LC-MS：Rt：1.37分钟，m/z：528.2[M+H]⁺。99％纯度(254nm处)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),5.29-5.22(m,1H),4.55(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),3.08(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),3.72(t,J＝11.0Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.18(q,11.7Hz,1H),2.07-2.01(m,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H),0.98-0.86(m,4H)。HPLC：Rt：3.85分钟，98％纯度(214nm处)。

化合物I-1572的合成

步骤1：向1-溴-2,5-二氟-4-甲基-苯(1.00当量，160mg，0.773mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50当量，0.29g，1.16mmol)和KOAc(2.50当量，190mg，1.93mmol)，然后在₂下将Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.100当量，63mg，0.0773mmol)添加到混合物中。将反应在100℃下搅拌10小时。TLC(PE/EA＝10/1，起始材料Rf＝0.4，新斑点Rf＝0.6)指示反应物被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(5mL)洗涤，将溶剂合并并蒸发以得到残留物。将残留物通过柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝0％至10％，PE/EtOAc＝10/1，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以获得呈白色固体的2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50mg，0.197mmol，25.46％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃,298K)偏移(ppm)＝7.32(dd,J＝4.7,9.3Hz,1H),6.86(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),2.33-2.24(m,3H),1.36(s,12H)。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，325mg，1.42mmol)、2-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.00当量，360mg，1.42mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.1000当量，104mg，0.142mmol)和K₃PO₄(3.00当量，902mg，4.25mmol)并用N₂吹扫三次，然后在15℃下一次性添加THF(10mL)和H₂O(5.00当量，128mg，7.08mmol)，然后将混合物在15℃下搅拌1小时，并且在30℃下搅拌10小时。反应溶液由橙色变为深紫色，LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(32％，Rt：0.918分钟；[M+H]⁺＝321.0(220nm处))。将反应混合物蒸发以得到残留物。将残留物通过柱色谱法(PE/乙酸乙酯＝0％至20％，PE/EtOAc＝10/1，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以得到呈白色固体的2-氯-4-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(120mg，0.374mmol，26.41％产率)和呈白色固体的150mg粗产物(40％纯度)。[M+H]⁺＝321.0；纯度＝75％(220nm)。保留时间＝0.941分钟。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，120mg，0.374mmol)、1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.00当量，118mg，0.374mmol)和K₂CO₃(3.00当量，94mg，1.12mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，33mg，0.0449mmol)。然后将反应混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(70％，Rt：0.987分钟；[M+H]⁺＝475.1(220nm处))。将混合物倒入30mL H₂O中，用EA(50mL*2)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EA＝1:2，Rf＝0.6)进行纯化以得到呈黄色固体的2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(100mg，0.211mmol，56％产率)。[M+H]⁺＝475.2；纯度＝95％(220nm)。保留时间＝0.893分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3,298K)偏移(ppm)＝7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.44(dd,J＝5.6,9.2Hz,1H),7.08(dd,J＝6.1,9.7Hz,1H),5.47(br d,J＝2.6Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.57(tt,J＝3.6,7.3Hz,1H),3.05-2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.74(s,3H),2.39(d,J＝1.1Hz,3H),1.15-1.09(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。

步骤4：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，120mg，0.253mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加PtO₂(1.00当量，57mg，0.253mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌16小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(97％，Rt：0.798分钟；[M+H]⁺＝481.3(220nm处))。将悬浮液通过硅藻土垫或硅胶过滤并将滤饼用EtOH(5mL×3)洗涤。将合并的滤液浓缩至干以得到呈黄色胶(120mg)的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(120mg，0.230mmol，90.84％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝481.3；纯度＝92％(220nm)。保留时间＝0.713分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.49-7.43(m,2H),7.21(dd,J＝5.9,9.4Hz,1H),6.99(dd,J＝6.0,9.8Hz,1H),4.44(dd,J＝1.8,11.3Hz,1H),3.54(tt,J＝3.8,7.3Hz,2H),2.97(tt,J＝3.7,11.9Hz,1H),2.32(d,J＝1.6Hz,3H),2.28-2.19(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.03-1.84(m,4H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.10-1.07(m,2H),0.99-0.95(m,2H)。

步骤5：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，99mg，0.208mmol)于DCE(1mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，362mg，4.16mmol)。将混合物在30℃下搅拌48小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(96％，Rt：0.936分钟；[M+H]⁺＝477.2(220nm处))。将反应过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过SFC(0.1％ NH₃H₂O IPAB：40％至40％；检测器，UV254nm。RT：5.4分钟)进行纯化。SFC分离后，将洗脱液浓缩以去除有机溶剂。将残留的水溶液冻干以得到呈白色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,5-d二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(42mg，0.0608mmol，29.23％产率)。HPLC中的纯度是81％(254nm下)和69％(215nm下)。将产物通过制备型TLC(PE/EA＝2/1，rf＝0.5)进行纯化以得到呈白色固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(29mg，0.0609mmol，29.25％产率)。100％，Rt：0.956分钟；[M+H]⁺＝477.2(220nm处)HPLC中的纯度是90％(215nm下)和94％(254nm下)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(s,2H),7.42(dd,J＝5.6,9.1Hz,1H),7.08(dd,J＝6.1,9.4Hz,1H),4.56(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.27(td,J＝3.1,11.1Hz,1H),3.89-3.77(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.85(s,3H),2.74(s,3H),2.45(br d,J＝13.4Hz,1H),2.40(d,J＝1.6Hz,3H),2.24-2.16(m,3H),1.15-1.07(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。

化合物I-1577和I-1578的合成

步骤1：在0℃下在N₂下向1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1.00当量，3000mg，12.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加iPrMgCl·LiCl(1.11当量，11mL，13.7mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。在-78℃下在N₂下添加ZnCl₂(1.21当量，30mL，15.0mmol)并将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，300mg，1.31mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，46mg，0.0655mmol)以及THF(3mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将氯-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]锌(1.20当量，415mg，1.57mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌1小时。反应溶液由橙色变为深紫色，LCMS显示出检测到60％的期望的产物(MS：357.1[M+H]⁺，正ESI，RT＝0.948分钟)。将反应溶液用饱和NH₄Cl溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(500mL)萃取并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝0％至40％，PE:EA＝3:1，Rf＝0.5)进行纯化并在真空中干燥以得到呈红色固体的2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(330mg，0.712mmol，54.39％产率)。(M+H)⁺＝357.2；纯度＝77％(220nm)。保留时间＝0.958分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(t,J＝7.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝9.8Hz,1H),2.87(s,4H),2.75(s,3H)。

步骤3：向2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，280mg，0.785mmol)K₂CO₃(3.00当量，325mg，2.35mmol)和Pd(dppf)CL₂·CH₂Cl₂(0.1000当量，64mg，0.0785mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5000mL)中的溶液中添加1-(环丙基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.50当量，389mg，1.18mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(37％，MS：525.0[M+H]⁺，正ESI)。将混合物用EA(100mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内38％至68％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*25mm*10um)进行纯化并冻干以得到呈灰色固体的4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-2-[rac-(6R)-6-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]蝶啶(120mg，0.229mmol，29.15％产率)。(M+H)⁺＝525.0；纯度＝94％(220nm)。保留时间＝1.009分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.37(q,J＝5.09Hz,2H)0.60-0.69(m,2H)1.22-1.36(m,1H)2.74(s,3H)2.86(s,3H)3.97(d,J＝7.00Hz,2H)4.13-4.21(m,1H)5.51(br d,J＝2.50Hz,1H)7.50-7.59(m,3H)7.70(d,J＝1.88Hz,1H)7.89(t,J＝7.25Hz,1H)。

步骤4：在N₂下向2-[(6R)-6-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，110mg，0.210mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中添加PtO₂(0.434当量，21mg，0.0910mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫五次。将混合物在H₂(15psi)下在30℃下搅拌16小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的新峰(96％，MS：531.2[M+H]⁺，正ESI)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩以得到呈棕色固体的2-[(2R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(120mg，0.208mmol，99.22％产率)。[M+2+H]⁺，531.2；纯度＝92％(220nm)。保留时间＝0.505分钟。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.36(q,J＝5.09Hz,2H)0.60-0.66(m,2H)0.82-0.93(m,1H)1.14(d,J＝6.38Hz,3H)1.22(d,J＝6.75Hz,3H)1.86-2.04(m,4H)2.10(s,1H)2.15-2.23(m,1H)2.99(tt,J＝11.93,3.71Hz,1H)3.47(br s,1H)3.73(br d,J＝7.00Hz,2H)3.94(d,J＝7.00Hz,2H)4.19(br dd,J＝11.26,3.63Hz,1H)4.48(dd,J＝11.38,1.75Hz,1H)5.37(br s,1H)7.42-7.58(m,4H)7.73(t,J＝7.38Hz,1H)。

步骤5：向2-[(2R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，120mg，0.226mmol)于DCE(5mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，393mg，4.52mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出具有期望的质量的新峰，然而，大多数起始材料仍然保持不变。(38％，MS：527.2[M+H]⁺，正ESI)。将反应过滤并将MnO₂(20.0当量，393mg，4.52mmol)添加到滤液中。将混合物在30℃下搅拌24小时。LCMS显示出没有剩余起始材料以及具有期望的产物质量的主峰(84％，MS：527.2[M+H]⁺，正ESI)。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：10分钟内60％至90％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：YMC Triart C18 150*25mm*5um)进行纯化并冻干以得到呈白色固体的2-[(2R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(30mg，0.0570mmol，25.20％产率)。[M+H]⁺，527.4；纯度＝99.66％(220nm)。保留时间＝0.984分钟。HPLC：保留时间＝2.464分钟，99.02％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.38(q,J＝4.96Hz,2H)0.61-0.69(m,2H)1.22-1.34(m,1H)2.17-2.33(m,3H)2.48(br d,J＝13.38Hz,1H)2.74(s,3H)2.87(s,3H)3.51-3.64(m,1H)3.80-3.88(m,1H)3.96(d,J＝7.00Hz,2H)4.26-4.33(m,1H)4.61(dd,J＝11.32,1.81Hz,1H)7.53(t,J＝4.19Hz,2H)7.58(s,1H)7.64(d,J＝7.88Hz,1H)7.87(t,J＝7.19Hz,1H)。

步骤6：将来自步骤4的产物混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ MeOH(0.05％DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器，PDA，柱温度：35℃；背压：100巴)进行纯化以得到呈白色固体的2-[(2R,4S)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(18mg，0.0328mmol，14.50％产率)和呈白色固体的2-[(2S,4R)-2-[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(12mg，0.022mmol，9.71％产率)。LC-MS：Rt：0.984分钟，m/z：527.4[M+H]⁺。99.85％纯度(220nm处)。HPLC：保留时间＝2.461分钟，96.13％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.33-0.42(m,2H)0.61-0.70(m,2H)1.25-1.30(m,1H)2.19-2.32(m,3H)2.43-2.53(m,1H)2.74(s,3H)2.87(s,3H)3.57(ddd,J＝15.79,11.91,3.81Hz,1H)3.78-3.88(m,1H)3.96(d,J＝7.13Hz,2H)4.24-4.33(m,1H)4.57-4.64(m,1H)7.53(t,J＝4.13Hz,2H)7.58(s,1H)7.63(d,J＝8.13Hz,1H)7.87(t,J＝7.19Hz,1H)。LC-MS：Rt：0.984分钟，m/z：527.4[M+H]⁺。99.35％纯度(220nm处)。HPLC：保留时间＝2.467分钟，98.84％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.37(q,J＝4.92Hz,2H)0.61-0.69(m,2H)1.24-1.30(m,1H)2.16-2.33(m,3H)2.44-2.52(m,1H)2.74(s,3H)2.87(s,3H)3.51-3.63(m,1H)3.79-3.88(m,1H)3.96(d,J＝7.00Hz,2H)4.25-4.33(m,1H)4.60(dd,J＝11.38,1.88Hz,1H)7.53(t,J＝4.13Hz,2H)7.58(s,1H)7.63(d,J＝8.00Hz,1H)7.87(t,J＝7.25Hz,1H)。

化合物I-1582的合成

步骤1：在N₂气氛下将碘(0.050当量，12mg，0.0474mmol)/THF(0.5mL)添加到Mg(1.27当量，29mg，1.20mmol)于干THF(4mL)中的悬浮液中，在25℃下添加6-溴-2,2-二氟-螺[3.3]庚烷(1.00当量，200mg，0.948mmol)，加热直到黄色溶液变为无色溶液，并且然后在25℃搅拌1小时，形成了乳白色悬浮液。逐滴添加ZnCl₂(1.00当量，1.9mL，0.948mmol)并将混合物搅拌30分钟。形成了白色沉淀物。将反应混合物直接与注射器一起使用。

步骤2：在N₂下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，50mg，0.218mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，7.7mg，0.0109mmol)以及THF(3mL)气氛，并且用N₂吹扫三次，在25℃下将氯-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)锌(4.51当量，228mg，0.985mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到45℃并搅拌1小时。反应溶液由黄色变为深棕色，LCMS显示出47％的SM剩余，并且检测到42％的期望的质量，将反应溶液倒入H₂O中，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝3:1，Rf＝0.4)进行纯化并蒸发以得到呈黄色固体的2-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-蝶啶(55mg，0.169mmol，77.59％产率)。LCMS(M+H)+＝325.1；保留时间＝0.871分钟。[M+H]⁺＝325.1；保留时间＝0.871分钟。

步骤3：向2-氯-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，55mg，0.169mmol)、1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.10当量，59mg、0.186mmol)和K₂CO₃(2.00当量，28mg，0.339mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4000mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.0800当量，9.9mg，0.0135mmol)并用N₂吹扫3次，将反应溶液在100℃下搅拌2小时，LCMS显示出反应物被消耗并且检测到36％的期望的质量。将反应溶液倒入H₂O中，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用制备型TLC(纯EA，Rf＝0.4)进行纯化以得到呈黄色固体的2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-蝶啶(32mg，0.0669mmol，39.48％产率)。[M+H]⁺＝479.2；保留时间＝0.967分钟。

步骤4：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，32mg，0.0669mmol)于乙醇(3mL)中的溶液中添加PtO₂(1.00当量，15mg，0.0669mmol)。将混合物用H₂吹扫3次，然后将混合物在H₂气氛(15psi)下在25℃下搅拌2小时。LCMS显示出反应物被消耗，并且检测到100％的期望的质量，将反应溶液通过硅藻土过滤并在减压下蒸发以得到呈黄色胶的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(32mg，0.0660mmol，98.75％产率)。[M+H]⁺＝485.4；保留时间＝0.723分钟。

步骤5：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，32mg，0.0660mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加MnO₂(15.0当量，86mg，0.991mmol)并在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出反应物被消耗，并且检测到100％的期望的质量，将反应溶液通过硅藻土过滤并在减压下蒸发以得到残留物，将所述残留物用制备型HPLC(FA)进行纯化并冻干以得到呈灰白色固体的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-6,7-二甲基-蝶啶(6.1mg，0.0127mmol，19.19％产率)。[M+H]⁺＝481.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.957分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.51(s,2H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),4.57(dd,J＝1.8,11.4Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.50-3.41(m,1H),2.79(d,J＝18.1Hz,7H),2.74-2.56(m,7H),2.41(br d,J＝13.3Hz,1H),2.22-2.12(m,3H),1.10(br d,J＝2.7Hz,2H),1.00(dd,J＝2.1,7.3Hz,2H),ee。89％，

化合物I-1585的合成

步骤1：在0℃下在N₂下向1-溴-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯(1.00当量，400mg，1.53mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加iPrMgCl.LiCl(1.14当量，1.3mL，1.74mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。LCMS示出了起始材料被完全消耗。在-78℃下在N₂下添加ZnCl₂(1.22当量，3.8mL，1.88mmol)并将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物直接用于下一步骤((2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)氯化锌(II)/THF(9.1mL)，0.17M)。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-6,7-二甲基蝶啶(1.00当量，100mg，0.437mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，15mg，0.0218mmol)以及THF(2mL)，并且用N₂吹扫三次。然后冷却到0℃，在0℃下将(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)氯化锌(II)(1.50当量，3.9mL，0.655mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到20℃并搅拌1小时。反应溶液由橙色变为深紫色。LCMS显示出剩余了起始材料并且检测到期望的产物(23％，Rt：0.809分钟；[M+H]⁺＝375.2(220nm处))。然后在0℃下添加氯-[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]锌(1.50当量，3.9mL，0.655mmol)并将混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余了起始材料并且检测到期望的产物(33％，Rt：0.913分钟；[M+H]⁺＝375.0(220nm处))。将反应溶液用饱和NH₄Cl溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用反相色谱法(0.1％ FA)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的2-氯-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(110mg，0.261mmol，59.85％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝375.3；纯度＝89％(220nm)。保留时间＝0.811分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.95(t,J＝10.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.70-2.66(m,3H)。

步骤3：在20℃下向(R)-1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(1.10当量，102mg，0.323mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(1.00当量，110mg，0.294mmol)和K₂CO₃(3.00当量，74mg，0.881mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(0.0909当量，20mg，0.0267mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且期望的质量是主要的(39％，Rt：0.801分钟；[M+H]⁺＝529.1(220nm处))。将混合物在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1；PE/EtOAc＝0/1，期望的产物R_f＝0.4(254nm处))进行纯化以得到呈橙色固体的(R)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(90mg，0.170mmol，58.01％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝529.3；纯度＝90％(220nm)。保留时间＝0.989分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.70-7.64(m,1H),7.53(d,J＝12.0Hz,2H),7.15(t,J＝9.6Hz,1H),5.52-5.44(m,1H),4.19-4.05(m,2H),3.95(ddd,J＝5.1,6.8,11.7Hz,1H),3.63-3.51(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.87(s,3H),2.76-2.70(m,3H),1.14-1.08(m,2H),1.05-0.94(m,2H)。

步骤4：在N₂气氛下向(R)-2-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(1.00当量，90mg，0.170mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加PtO₂(0.507当量，20mg，0.0864mmol)。将混合物用H₂吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(87％，Rt：0.626分钟；[M+H]⁺＝535.5(220nm处))。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的粗产物2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(90mg，0.168mmol，98.87％产率)，通过LCMS检查，所述粗产物直接用于下一步骤。LCMS：[M+H]⁺＝535.2；纯度＝60％(220nm)。保留时间＝0.732分钟。

步骤5：在20℃下向2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，90mg，0.168mmol)于DCE(4mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，293mg，3.37mmol)并在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余了起始材料并且检测到期望的质量(20％，Rt：0.810分钟；[M+H]⁺＝531.5(220nm处))。将反应混合物过滤并向滤液中添加MnO₂(20.0当量，293mg，3.37mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出期望的质量是主要的(87％，Rt：0.980分钟；[M+H]⁺＝531.2(220nm处))。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：46％至76％，12分钟)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体(外消旋体)的2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二甲基蝶啶(15mg，0.0285mmol，16.91％产率)：LCMS：[M+H]⁺＝531.2；纯度＝98.7％(220nm)。保留时间＝0.998分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,2H),7.16(t,J＝9.6Hz,1H),4.57(dd,J＝1.6,11.4Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),3.89-3.74(m,1H),3.63-3.49(m,2H),2.87(s,3H),2.74(s,3H),2.44(br d,J＝13.4Hz,1H),2.28-2.16(m,3H),1.13-1.05(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。EE，86％。

I-1588的合成

在火焰干燥的10mL微波小瓶中在N₂下装入6,7-二甲基-4-甲基磺酰基-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(1.00当量，100mg，0.25mmol)、[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.50当量，85mg，0.38mmol)和THF(5mL)。将反应混合物在氩气下脱气5分钟，随后添加Pd(PPh₃)₄(0.30当量，87mg，0.08mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)(2.00当量，96mg，0.51mmol)。将反应混合物用N₂吹扫，将反应小瓶用带隔膜的铝盖密封，并且在恒定微波下将反应混合物照射2小时，反应温度控制在100℃。将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM(2×10mL)洗涤，浓缩，并且通过C18快速色谱法(30g Biotage C18柱)进行纯化，使用10％至60％的ACN/水的梯度。将期望的级分在减压下蒸发以得到作为非对映异构体的混合物的期望的类似物。将期望的顺式非对映异构体通过制备型HPLC纯化(5um NX-C18100×30mm)使用10mM甲酸铵水溶液和ACN(60％至80％)分离以得到呈灰白色固体的4-[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(70mg，0.132mmol，52％产率)。ESI-MS(m/z+)：531.3[M+H]。¹H NMR(CHCl₃-d,400MHz):δ_H7.53-7.58(2H,m),7.47(2H,t,J＝2.2Hz),4.54(1H,dd,J＝11.4,2.1Hz),4.23-4.27(1H,m),3.75-3.82(1H,m),3.50-3.56(2H,m),2.85(3H,s),2.73(3H,s),2.39-2.44(1H,m),2.13-2.22(3H,m),1.05-1.09(2H,m),0.94-0.99(2H,m)。

化合物I-1593的合成

步骤1：在0℃下在N₂气氛下向1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1.00当量，3000mg，12.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加iPrMgCl·LiCl(1.11当量，11mL，13.7mmol)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时。在-78℃下在N₂气氛下添加ZnCl₂(1.21当量，30mL，15.0mmol)并将混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物直接用于下一步骤。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-7-甲基-蝶啶(1.00当量，900mg，4.19mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，148mg，0.209mmol)以及THF(9mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃，在0℃下将氯-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]锌(1.00当量，25mg，4.19mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到25℃并搅拌1小时。反应溶液由橙色变为深紫色，LCMS显示出检测到57％的期望的产物(57％，Rt＝0.937分钟；[M+H]⁺＝343.1(220nm处))。将反应溶液用饱和NH₄Cl溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(150mL*3)萃取并在减压下蒸发以得到残留物，然后将所述残留物用快速柱(PE:EA＝0％至40％，PE:EA＝3:1,Rf＝0.5)进行纯化并在真空中干燥以得到呈红色固体的2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(900mg，2.44mmol，58.36％产率)，通过LCMS检查，[M+H]+＝343.1；纯度＝93％(220nm)。保留时间＝0.920分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.88(s,1H),7.90(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),2.94(s,3H)。

步骤3：2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶。向2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，900mg，2.63mmol)、1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.15当量，955mg，3.02mmol)和K₂CO₃(3.00当量，662mg，7.88mmol)于1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，231mg，0.315mmol)。将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(67％，Rt＝0.971分钟；[M+H]⁺＝497.3(220nm处))。将混合物倒入50mL H₂O中，用EA(100mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0至1:1，PE:EA＝1:1，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化以得到呈红色固体的2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(950mg，1.91mmol，72.86％产率)。[M+H]+＝497.3；纯度＝87％(220nm)。保留时间＝0.962分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.79(s,1H),7.88(t,J＝7.3Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),5.47(q,J＝2.5Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.95(ddd,J＝5.0,6.9,11.6Hz,1H),3.57(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.91(s,3H),1.15-1.08(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。

步骤4：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，800mg，1.61mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.937当量，160mg，1.51mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫三次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗，并且检测到具有期望的产物的一个主峰(82％，Rt＝0.808分钟；[M+H]⁺＝503.2(220nm处)，含有中间体产物)。将混合物在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(92％，Rt＝0.808分钟；[M+H]⁺＝503.2(220nm处))。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈深黄色固体的粗2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(850mg，1.69mmol，104.97％产率)并将残留物直接用于下一步骤。

步骤5：向2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，850mg，1.69mmol)于干DCE(50mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，2941mg，33.8mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出剩余27％的起始材料，检测到29％的期望的产物(29％，Rt＝0.968分钟，[M+H]⁺＝499.3，ESI+)并且检测到MS＝SM+16的新峰。将混合物过滤并将滤饼用EA(20mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到残留物。将残留物重新溶解在干DCM(50mL)中，将MnO₂(20.0当量，2941mg，33.8mmol)添加到混合物中，并且然后将混合物在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到59％的期望的产物(59％，Rt＝0.968分钟，[M+H]⁺＝499.3)。将混合物过滤并将滤饼用EA(50mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过柱硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:2，PE:EA＝0:1，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化以得到呈红色油状物的2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(320mg，0.642mmol，37.95％产率)，LCMS[M+H]⁺＝499.3；纯度＝78％(220nm)。保留时间＝0.934分钟。

步骤6：在25℃下向-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.201mmol)和二氟甲磺酸锌(4.00当量，236mg，0.802mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(7.00当量，181mg，1.40mmol)/DMSO(2mL)，同时剧烈搅拌并用N₂鼓泡30秒。将反应溶液在30℃下搅拌4小时。LCMS显示出剩余75％的起始材料并且检测到15％的期望的产物(15％，Rt＝0.981分钟，[M+H]⁺＝549.3(220nm)下)。将反应溶液在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到40％的期望的产物(40％，Rt＝1.003分钟，[M+H]⁺＝549.3(220nm处))。将合并的混合物通过10mL Na₂S₂O₃淬灭，然后用EA(20mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EA＝0:1，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以得到粗产物。将粗产物再次通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈固体的2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-6-(二氟甲基)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(3.4mg，0.00555mmol，2.76％产率)，LCMS[M+H]⁺＝549.3；纯度＝98.4％(220nm)。保留时间＝1.016分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.45(m,3H),6.91-6.58(m,1H),4.58(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.29(td,J＝3.1,11.2Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.08(s,3H),2.47(br d,J＝13.1Hz,1H),2.21(s,3H),1.18-1.06(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。SFC显示出100％ee，基于1H NMR和LCMS的结果，纯度是90％。

化合物I-1598和I-1638的合成

步骤1：在0℃下向N-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-N-(3,3-二氟-2-羟基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，300mg，0.726mmol)和三乙基硅烷(19.0当量，2.2mL，13.8mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TMSOTf(8.38当量，1.1mL，6.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示出检测到37％的期望的产物(37％，Rt＝0.965分钟；[M+H]⁺＝396.0(220nm处))。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(30mL*3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(250mg，0.499mmol，68.83％产率)，通过LCMS和H NMR检查。[M+H]⁺＝396.0；纯度＝79％(220nm)。保留时间＝0.958分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝12.0Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),5.92-5.56(m,1H),3.94(br d,J＝13.3Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.24(dd,J＝8.6,13.5Hz,1H),2.47-2.42(m,3H),2.04(s,2H),1.12-1.06(m,2H),1.01(br dd,J＝1.1,6.2Hz,2H),0.92(s,1H)。

步骤2：在15℃下向6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1,4-噁嗪(1.00当量，250mg，0.632mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(1.00当量，67mg，0.632mmol)。然后将反应混合物用H₂脱气3次。将反应混合物在15℃下在H₂气氛(15psi)下搅拌2小时。LCMS显示出检测到32％的期望的产物(32％，Rt＝0.923分钟；[M+H]⁺＝398.2(220nm处)。将反应混合物在30℃下在H₂气氛(15psi)下搅拌另外6小时。LCMS显示出检测到95％的期望的产物(95％，Rt＝0.939分钟；[M+H]⁺＝398.2(220nm处))。将溶液过滤并将滤饼用MeOH(30mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈无色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(200mg，0.503mmol，79.59％产率)。

步骤3：向2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，190mg，0.478mmol)于甲醇(2mL)中的无色混合物中添加Mg(片)(10.0当量，115mg，4.78mmol)和Mg(粉)(10.0当量，115mg，4.78mmol)。将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出检测到93％的期望的产物(93％，Rt＝0.334分钟；[M+H]⁺＝244.3(220nm处))。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)吗啉(90mg，0.370mmol，77.39％产率)。

步骤4：向2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)吗啉(1.00当量，70mg，0.288mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液中添加2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，103mg，0.288mmol)和DIEA(3.00当量，0.15mL，0.863mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出检测到47％的期望的产物(47％，Rt＝1.012分钟；[M+H]⁺＝564.3(220nm处))。将混合物通过60mL H₂O淬灭，用EA(30mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：10分钟内60％至80％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um)进行纯化并冻干以得到呈棕色固体的(2S,6S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(42mg，0.0743mmol，25.80％产率)。

步骤5：将产物通过SFC(柱：(S,S)Whelk-O1 100×4.6mm I.D.，3.5um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH+ACN(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ MeOH+ACN(0.05％ DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA，柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(12mg，0.0217mmol，30.77％产率)、呈黄色固体的(2R,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-(二氟甲基)-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(14mg，0.0250mmol，35.42％产率)，564.3[M+H]⁺；纯度＝100.0％(220nm)。保留时间＝1.048分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(t,J＝7.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,2H),7.51(br d,J＝9.4Hz,1H),6.03-5.70(m,1H),5.15(br dd,J＝2.0,10.7Hz,2H),4.67(dd,J＝2.1,10.9Hz,1H),4.09-3.91(m,1H),3.59(tt,J＝3.6,7.3Hz,1H),3.15(ddd,J＝8.3,11.0,13.4Hz,2H),2.75(s,3H),2.61(s,3H),1.16-1.10(m,2H),1.08-1.01(m,2H)。SFC显示出ee，100％。[M+H]⁺564.3，纯度＝100％(220nm)。保留时间＝1.042分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,2H),7.51(d,J＝9.4Hz,1H),6.04-5.69(m,1H),5.23-5.06(m,2H),4.71-4.61(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.60(qd,J＝3.6,7.1Hz,1H),3.22-3.09(m,2H),2.75(s,3H),2.61(s,3H),1.26(s,1H),1.18-1.10(m,2H),1.07-0.99(m,2H)。SFC显示出ee>99％。

化合物I-1603的合成

步骤1：向3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(1.60当量，3360mg，21.5mmol)于MeCN(120mL)中的溶液中一次性添加Cu(NO₃)₂·3H₂O(0.356当量，1152mg，4.77mmol)，然后将混合物在50℃下在空气下搅拌6小时，将混合物冷却到20℃，然后将2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.00当量，2400mg，13.4mmol)按份添加到反应混合物中，将混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(71％，Rt：0.923分钟；[M+H]⁺＝313.0(220nm处))。将混合物过滤，并且然后将滤液蒸发以得到残留物，将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝0％至50％，PE/EtOAc＝2/1，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以获得呈浅黄色固体的粗2,4-二氯-7-环丙基-蝶啶-6-甲酸乙酯(600mg，1.92mmol，14.29％产率)和2,4-二氯-6-环丙基-蝶啶-7-甲酸乙酯(600mg，1.92mmmol，14.29％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝312.9；纯度＝91％(220nm)。保留时间＝0.934分钟和0.954分钟。

步骤2：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-7-环丙基-蝶啶-6-甲酸乙酯(1.00当量，500mg，1.60mmol)、2,4-二氯-6-环丙基-蝶啶-7-甲酸乙酯(1.00当量，500mg，1.60mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(0.800当量，202mg，1.28mmol)、K₃PO₄(3.00当量，1017mg，4.79mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，57mg，0.0798mmol)并用N₂吹扫三次，然后在15℃下一次性添加甲苯(12mL)和水(1.2mL)，然后将混合物在15℃下搅拌2小时并在30℃下搅拌10小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(60％，Rt：0.998分钟；[M+H]⁺＝391.0(220nm处))。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(30mL)洗涤，将溶剂合并，添加水(50mL)，并且然后将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，蒸发以得到残留物，将所述残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝0％至30％，PE/EtOAc＝2/1，期望的产物Rf＝0.5)进行纯化以获得呈无色油状物的2-氯-7-环丙基-4-(2,5-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(380mg，0.654mmol，40.95％产率)和2-氯-6-环丙基-4-(2,5-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯(380mg，0.654mmol，40.95％产率)。[M+H]⁺＝391.0。保留时间＝0.998分钟。

步骤3：向1-环丙基-4-[(6R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(2.00当量，210mg，0.665mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.200当量，49mg，0.0665mmol)以及2-氯-7-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(1.00当量，130mg，0.333mmol)、2-氯-6-环丙基-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯(1.00当量，130mg，0.333mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和水(0.8mL)中的溶液中一次性添加K₂CO₃(6.00当量，168mg，2.00mmol)。然后将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌3小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(63.5％，Rt：1.008分钟；[M+H]⁺＝545.2(220nm处))。将混合物倒入H₂O(80mL)中，用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/2，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以得到呈黄色固体的7-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(120mg，0.220mmol，66.24％产率)和呈黄色固体的6-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯(120mg，0.220mmol，66.24％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝545.2；纯度＝91.9％(220nm)。保留时间＝0.869分钟。

步骤4：在N₂气氛下向7-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(1.00当量，170mg，0.312mmol)和6-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯((1.00当量，170mg，0.312mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加PtO₂(2.00当量，142mg，0.624mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在15℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(61.6％，Rt：0.814分钟和0.831分钟；[M+H]⁺＝551.1(220nm处))。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将滤饼用MeOH(5mL×3)洗涤。将合并的滤液浓缩至干以得到呈黄色胶的7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(160mg，0.293mmol，93.77％产率)和6-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯(160mg，0.293mmol，93.77％产率)。[M+H]⁺＝551.1，纯度＝61.6％(220nm)。保留时间＝0.814分钟和0.831分钟。

步骤5：向7-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(1.00当量，170mg，0.312mmol)和6-环丙基-2-[(6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯((1.00当量，170mg，0.312mmol)于DCE(10mL)中的溶液中一次性添加MnO₂(15.0当量，284mg，3.27mmol)。将混合物在30℃下搅拌4小时。LCMS发现主峰是期望的MS，显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(90.7％，Rt：0.997分钟；[M+H]⁺＝547.1(220nm处))。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫用MeOH(5mL×3)洗涤。将合并的滤液浓缩至干以得到呈黄色固体的7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(110mg，0.201mmol，92.34％产率)和6-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯(110mg，0.201mmol，92.34％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝545.2；纯度＝91.7％(220nm)。保留时间＝0.914分钟。

步骤6：向7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-甲酸乙酯(1.00当量，75mg，0.137mmol)和6-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸乙酯((1.00当量，75mg，0.137mmol)于THF(3mL)和水(2mL)中的溶液中一次性添加NaOH(31.2当量，373mg，4.29mmol)。然后将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(89.9％，Rt：0.887分钟；[M+H]⁺＝519.2(220nm处))。将混合物通过反相柱(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色固体的7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-羧酸(50mg，0.0964mmol，70.27％产率)和6-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-甲酸酯(50mg，0.0964mmol，70.27％产率)，通过LCMS检查，[M+H]⁺＝519.2；纯度＝88.7％(220nm)。保留时间＝0.808分钟。

步骤7：向7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-6-羧酸(1.00当量，35mg，0.0675mmol)和6-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)蝶啶-7-羧酸(0.100当量，3.5mg，0.00675mmol)于DMF(1mL)中的溶液中一次性添加HATU(1.50当量，38mg，0.101mmol)和DIEA(3.00当量，0.035mL，0.203mmol)。然后将混合物在10℃下搅拌10分钟。然后一次性添加盐酸二甲胺(4.00当量，22mg，0.270mmol)，然后将混合物在10℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物(61.7％，Rt：0.921分钟；[M+H]⁺＝546.1(220nm处))。将反应混合物通过制备型HPLC(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色固体的7-环丙基-2-[(2R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-N,N-二甲基-蝶啶-6-甲酰胺(31mg，0.0562mmol，83.26％产率)。98.9％纯度，Rt：0.909分钟；[M+H]⁺＝546.2(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3,297K)偏移(ppm)＝7.79-7.70(m,1H),7.49(s,2H),7.09(dt,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),4.55(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),4.27(br dd,J＝3.0,11.6Hz,1H),3.80(dt,J＝1.8,11.8Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),3.22(s,3H),3.00(s,3H),2.35(dt,J＝4.2,8.2Hz,2H),2.27-2.16(m,2H),2.10(br dd,J＝1.9,13.3Hz,1H),1.61(br dd,J＝3.2,4.2Hz,2H),1.33(br dd,J＝3.4,7.8Hz,2H),1.09(br d,J＝2.8Hz,2H),1.03-0.95(m,2H)。¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl3,297K)偏移(ppm)-105.72,-106.58。手性SFC，ee.95％。

化合物I-1609的合成

步骤1：三颈瓶配备有2,4-二氟-1-碘-苯(1.00当量，1200mg，5.00mmol)，将闪蒸器密封并用N₂吹扫3次，添加THF(25mL)并在搅拌下将溶液冷却到-40℃，在-40℃下逐滴添加i-PrMgCl·LiCl(1.3M于THF中)(1.10当量，4.2mL，5.50mmol)并在此温度下搅拌30分钟。将反应混合物进一步冷却到-60℃并逐滴添加氯化锌(II)(0.5M于THF中)(1.00当量，10mL，5.00mmol)，反应溶液变成白色絮状物。使反应混合物温热到15℃并搅拌1小时。白色絮状物变成无色溶液，并且然后用于下一步骤。

步骤2：向2,6-二氯嘧啶-4,5-二胺(1.00当量，4000mg，22.3mmol)于DCE(240mL)中的溶液中添加CaSO₄(3.00当量，9126mg，67.0mmol)，随后添加2-氧代丙醛(2.50当量，4025mg，55.9mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示出主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝215.0，纯度＝99％，UV＝220nm。保留时间＝0.382分钟。TLC(PE/EA＝1/1)显示出原材料(Rf＝0.3)被完全消耗并且形成了新斑点(Rf＝0.5)。将溶液过滤，并且然后将过滤在真空中浓缩以得到呈白色固体的2,4-二氯-7-甲基-蝶啶(3400mg，15.8mmol，70.76％产率)。MS(M+H)⁺＝215.0，纯度＝99％，uv＝220nm。保留时间＝0.382分钟。

步骤3：在N₂气氛下的密封的瓶中装入2,4-二氯-7-甲基-蝶啶(1.00当量，800mg，3.72mmol)和PdCl₂(Amphos)(0.0500当量，132mg，0.186mmol)以及THF(10mL)，并且用N₂吹扫三次，然后冷却到0℃。在0℃下将氯-(2,4-二氟苯基)锌(1.00当量，796mg，3.72mmol)逐滴添加到反应溶液中，然后温热到15℃并搅拌16小时。LCMS显示出剩余39％的原材料并且期望的MS(M+H)⁺＝293.0，纯度＝35.4％，uv＝220nm。保留时间＝0.846分钟。将反应缓慢倒入水(100mL)中，并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取并将有机物用20mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)进行纯化以得到粗产物700mg(44％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.89-2.93(m,3H)7.02(ddd,J＝9.88,8.88,2.38Hz,1H)7.08-7.16(m,1H)7.80(td,J＝8.19,6.38Hz,1H)8.87(s,1H)。并且然后将粗产物通过制备型HPLC(120g快速柱，Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A，30％15分钟)进行纯化以得到呈浅红色固体的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(170mg，0.581mmol，15.61％产率)，MS(M+H)⁺＝293.0，纯度＝91.088％，uv＝220nm。保留时间＝0.854分钟。

步骤4：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(1.00当量，150mg，0.513mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，159mg，0.769mmol)和DIEA(5.00当量，331mg，2.56mmol)，并且然后在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝464.2，纯度＝81.74％，uv＝220nm。保留时间＝0.936分钟。将反应倒入水(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(10mL*2)萃取并将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)进行纯化以得到呈红色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(190mg，0.410mmol，79.99％产率)。MS(M+H)⁺＝464.2，纯度＝81.74％，uv＝220nm。保留时间＝0.936分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98-1.04(m,2H)1.10-1.14(m,2H)1.33(d,J＝6.13Hz,3H)2.70-2.77(m,3H)2.87(dd,J＝13.32,10.69Hz,1H)3.10(dd,J＝13.32,10.94Hz,1H)3.58(tt,J＝7.16,3.60Hz,1H)3.76-3.91(m,1H)4.61(br d,J＝10.26Hz,1H)4.99-5.09(m,1H)6.93-7.10(m,2H)7.54(s,2H)7.69(q,J＝7.59Hz,1H)8.41(s,1H)。

步骤5：在20℃下向(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(1.00当量，140mg，0.302mmol)和二氟甲磺酸锌(4.00当量，355mg，1.21mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(7.00当量，190mg，2.11mmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液，同时剧烈搅拌并用N₂鼓泡30秒。将反应溶液在30℃下搅拌4小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝514.1，纯度＝53.34％，uv＝220nm。保留时间＝1.005分钟。将反应倒入Na₂SO₃(水溶液5mL)和水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(5mL*2)萃取并将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/2)进行纯化以得到80mg粗产物(93.918％纯度)，并且然后通过制备型TLC(PE/EA＝1/2，Rf＝0.5)进行纯化并冷冻干燥以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6-(二氟甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(35mg，0.0668mmol，22.12％产率)。MS(M+H)⁺＝514.2，纯度＝98.733％，uv＝220nm。保留时间＝0.997分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.02(br d,J＝6.60Hz,2H)1.09-1.15(m,2H)1.35(br d,J＝5.87Hz,3H)2.86-2.93(m,4H)3.13(br t,J＝12.04Hz,1H)3.50-3.64(m,1H)3.76-3.90(m,1H)4.53-4.70(m,1H)4.90-5.27(m,2H)6.45-6.79(m,1H)6.92(s,2H)7.49-7.59(m,2H)7.63-7.77(m,1H)。

化合物I-1624的合成

步骤1：在-78℃下在N₂中，向乙炔基三甲基硅烷(2.50当量，11mL，76.1mmol)于THF(30mL)中的无色溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中)(2.50当量，30mL，76.1mmol)以得到无色溶液，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，混合物是无色溶液。将混合物冷却到-78℃。在-78℃下在N₂中向混合物中添加(2S)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷(1.00当量，5.00g，30.5mmol)/THF(20mL)和BF₃·Et₂O(2.00当量，7.7mL，60.9mmol)以得到黑色溶液，将混合物在-78℃下在N₂中搅拌3小时。混合物是无色溶液。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量(263.3＝[M+H]⁺，ESI+)。在0℃下将粗反应混合物用饱和氯化铵(200mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以在真空中得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用EtOAc(0％至20％)/PE洗脱。获得呈黄色油状物的(2S)-1-苄氧基-5-三甲基甲硅烷基-戊-4-炔-2-醇(7.80g，27.9mmol，91.66％产率)，[M+H]⁺＝263.1；纯度＝93.9％(220nm)。保留时间＝0.953分钟。

步骤2：向(2S)-1-苄氧基-5-三甲基甲硅烷基-戊-4-炔-2-醇(1.00当量，2.00g，7.62mmol)于甲醇(20mL)中的黄色溶液中添加K₂CO₃(3.00当量，3160mg，22.9mmol)以得到黄色悬浮液，将混合物在15℃下搅拌2小时。混合物变成黄色悬浮液。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到弱期望的质量(191.1＝[M+H]⁺，ESI+)。将混合物浓缩以得到粗产物。将粗产物倒入水(50mL)中，将水相用EA(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。获得呈无色油状物的(2S)-1-苄氧基戊-4-炔-2-醇(1270mg，6.58mmol，86.28％产率)。[M+H]⁺＝191.3；纯度＝98.5％(220nm)。保留时间＝0.765分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.33-7.18(m,5H),4.49(s,2H),3.94-3.85(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.47-2.34(m,3H),2.01-1.85(m,1H)。

步骤3：向搅拌的混合物(2S)-1-苄氧基戊-4-炔-2-醇(1.00当量，1000mg，5.26mmol和1-环丙基吡唑-4-甲醛(1.00当量，716mg，5.26mmol)中添加DCM(25mL)，并且在-15℃下在氮气气氛下搅拌30分钟后。在-15℃至-5℃下在氮气气氛下向混合物中逐滴添加TfOH(3.00当量，1.4mL，15.8mmol)，并且将混合物在-10℃至0℃下搅拌1小时。然后将混合物在10℃至25℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝1.025分钟，459.3＝[M+H]+，ESI+显示出29.3％的期望的产物(含有Bn保护基团)，并且RT＝0.856分钟，369.2＝[M+H]+，ESI+显示出7％的期望的产物。在0℃下小心地向混合物中添加稀释的1mol HCl，并且然后通过饱和NaHCO₃水溶液调节到pH 7。将混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，[Phenomenex luna C18 250*50mm*10um]；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：[水(0.225％ FA)-ACN]，B％：65％至90％；检测器，UV 254nm。RT：[22分钟])进行纯化以得到呈绿色固体的[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(270mg，0.711mmol，13.53％产率)。[M+H]⁺＝369.0；纯度＝97％(220nm)。保留时间＝0.848分钟。

步骤4：向[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-2-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(1.00当量，260mg，0.706mmol)、B₂pin₂(1.50当量，269mg，1.06mmol)和乙酸钾(4.00当量，277mg，2.82mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.0300当量，17mg，0.0212mmol)。将反应混合物用N₂吹扫3次并在80℃下在N₂气氛下加热4小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.835分钟，347.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出73.8％的期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1，Rf＝0.35)进行纯化以得到呈红棕色固体的[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲醇(150mg，0.433mmol，61.37％产率)。[M+H]⁺＝347.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.831分钟。

步骤5：在N₂气氛下向[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲醇(1.00当量，140mg，0.404mmol)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.20当量，149mg，0.485mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5000mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.50当量，140mg，1.01mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.1000当量，5.2mg，0.0404mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌20分钟。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.894分钟，491.2＝[M+H]+，ESI+显示出64.7％的期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶色谱法使用100％乙酸乙酯进行纯化以得到呈红棕色固体的[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲醇(100mg，0.165mmol，40.84％产率)。[M+H]⁺＝491.2；纯度＝81％(220nm)。保留时间＝0.897分钟。

步骤6：在H₂(15psi)气氛下向[(2S,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲醇(1.00当量，90mg，0.183mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加PtO₂(1.00当量，42mg，0.183mmol)，并且在25℃下在H₂(15psi)下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.775分钟，497.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出98％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM(20mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩以得到呈红棕色固体的[(2S,4R,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]甲醇(100mg，0.197mmol，107.56％产率)。[M+H]⁺＝497.2；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.775分钟。

步骤7：向[(2S,4R,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]甲醇(1.00当量，90mg，0.181mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加MnO₂(10.0当量，158mg，1.81mmol)将混合物在30℃下搅拌16小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.872分钟，493.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出92％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM(10mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(柱，水Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[ACN]和[H₂O](条件：水(NH₄HCO₃)-ACN，B％：32％至62％；检测器，UV 254nm。RT：[8分钟])进行纯化进行纯化。将纯化的溶液冻干以得到呈白色固体的产物[(2S,4R,6R)-6-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]甲醇(3.9mg，0.00780mmol，4.30％产率)。(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.874分钟，493.2＝[M+H]⁺，HPLC RT＝0.874分钟，493.2＝[M+H]+，纯度＝99.2％(220nm)。保留时间＝0.874分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.80-7.70(m,1H),7.51(s,2H),7.14-6.97(m,2H),4.66(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.80-3.48(m,4H),2.85(s,3H),2.73(s,3H),2.46(br d,J＝13.3Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.15-1.06(m,2H),1.05-0.97(m,2H)。SFC仅显示出一个峰。产物是由手性环氧化物制备的，因此其应该是(2S,4R,6R)产物。

化合物I-1633的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，400mg，1.24mmol)于MeCN(8mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.00当量，344mg，2.49mmol)和MeI(1.70当量，0.13mL，2.12mmol)。将混合物在60℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被几乎完全消耗以及具有期望的产物质量的新峰(71.6％，Rt：0.562分钟；[M+H]⁺＝336.1(220nm处))。将混合物用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝0:1至3:1，R_f＝0.5洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的(2R,6S)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(250mg，0.745mmol，59.89％产率)。(M+H)⁺＝336.1；纯度＝71％(220nm)。保留时间＝0.562分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.15(d,J＝6.13Hz,3H)2.00(t,J＝10.82Hz,1H)2.18(t,J＝11.01Hz,1H)2.41(s,3H)3.59(br d,J＝11.26Hz,1H)3.68(br d,J＝11.38Hz,1H)3.81(s,3H)4.60(dd,J＝10.51,2.38Hz,1H)7.22(s,1H)7.31(d,J＝8.00Hz,2H)7.36(s,1H)7.59(d,J＝8.00Hz,2H)。

步骤2：向(2R,6S)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，250mg，0.745mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Mg(片)(10.0当量，179mg，7.45mmol)和Mg(粉)(10.0当量，179mg，7.45mmol)，然后将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到白色溶液。LCMS显示出仍然剩余起始材料。然后向反应混合物中添加Mg(片)(10.0当量，179mg，7.45mmol)并在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的新峰(80％，Rt：0.14分钟，[M+H]⁺＝182.1(220nm处))。将反应混合物通过硅藻土过滤以得到粗产物，将粗产物直接用于下一步骤。(M+H)⁺＝182.1；纯度＝85％(220nm)。保留时间＝0.147分钟。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.326mmol)和(2R,6S)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(2.00当量，118mg，0.652mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.27mL，1.63mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(53％，MS：452.2[M+H]⁺，正ESI)。将反应过滤并将滤液通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：7分钟内44％至74％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2R,6S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(29mg，0.0632mmol，19.38％产率)。(M+H)⁺＝452.2；纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.919分钟。HPLC：保留时间＝2.255分钟，98.61％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.33(br d,J＝5.75Hz,3H)2.60(s,3H)2.72(s,3H)2.81-2.91(m,1H)3.09(br t,J＝11.82Hz,1H)3.85(br s,1H)3.91(s,3H)4.57-4.71(m,1H)4.91-5.19(m,2H)6.92-7.12(m,2H)7.46(s,1H)7.56(s,1H)7.72(q,J＝7.30Hz,1H)。

I-1653的合成

在室温下将CAN(1.50当量，183mg，0.33mmol)按份添加到2-[2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.22mmol)于无水甲醇(5mL)中的溶液中并将反应混合物搅拌1小时。此时，添加CAN(0.5当量，63mg)，并且将所得溶液搅拌1小时。当通过LCMS判断反应完成时，将反应混合物用水洗涤并将水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残留物通过反相色谱法，使用35％至80％ ACN/水的梯度进行纯化，然后用制备型HPLC(条件：65％至0％10mM碳酸氢铵pH＝10.0/水)进行纯化以提供呈黄色固体的4-(2,4-二氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-2-[rac-(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]蝶啶(26.6mg，0.054mmol，24％产率)。ESI-MS(m/z+)：479.3[M+1]+，LC-RT：1.60分钟。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.83(1H,td,J＝8.4,6.6Hz),7.69(1H,s),7.47-7.41(1H,m),7.35(1H,d,J＝0.8Hz),7.27(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),4.47(1H,d,J＝11.1Hz),4.06(1H,dd,J＝11.3,4.2Hz),3.90(2H,s),3.69-3.58(2H,m),3.40(1H,t,J＝11.8Hz),2.62(2H,s),2.26(1H,d,J＝13.4Hz),1.99(1H,s),1.92-1.83(2H,m),0.90-0.84(2H,m),0.98-0.93(2H,m)。¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376MHz):δF-107.2,-107.0。

I-1658的合成

在N₂(g)下在火焰干燥的微波小瓶中装入2-(2-(1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶(1.0当量，60mg，0.14mmol)、2-(三丁基-λ5-膦亚基)乙腈(CPMB，2.0当量，0.075mL，0.284mmol)和2-甲氧基乙醇(1.5当量，0.017mL，0.21mmol)。添加1,4-二噁烷(1.4mL)并将小瓶用带隔膜的铝盖密封。将反应混合物在恒定微波下照射30分钟，反应温度控制在100℃。将粗反应在减压下蒸发至干并将残留材料通过硅胶快速色谱法(Sfar柱24g，使用40％ EtOAc/DCM至100％ EtOAc的梯度)和反相色谱法(C18双柱12g，使用35％ CH₃CN/水至80％CH₃CN/水的梯度)进行纯化以获得固体，所述固体通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)，使用MeOH和10mM甲酸铵水溶液(50％至100％)进一步纯化以得到呈单一非对映异构体(顺式)的4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二甲基蝶啶(29mg，0.06mmol，42％产率)。ESI-MS(m/z+)：481.4[M+1]+，LC-RT：1.45分钟。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):δ_H 7.77-7.83(1H,m),7.67(1H,s),7.47(1H,td,J＝9.9,2.5Hz),7.40(1H,s),7.31(1H,td,J＝8.5,2.5Hz),4.53(1H,dd,J＝11.3,2.0Hz),4.19(2H,t,J＝5.4Hz),4.10(1H,dd,J＝11.3,4.2Hz),3.71(1H,t,J＝11.6Hz),3.64(2H,t,J＝5.4Hz),3.43-3.51(1H,m),3.20(3H,s),2.77(3H,s),2.65(3H,s),2.31(1H,d,J＝13.0Hz),2.06(1H,d,J＝13.1Hz),1.88-1.97(2H,m)。¹⁹F NMR(DMSO-d₆,376MHz):δ_F-107.1,-107.7。

化合物I-1668的合成

步骤1：将1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(1.00当量，100.00g，337mmol)于戊烷(200mL)中的混合物用N₂脱气3次并冷却到-50℃。在低于-50℃下缓慢向混合物中添加MeLi(2.37当量，500mL，800mmol)。然后将混合物温热到0℃并搅拌3小时。将混合物添加到冰水中并用DCM(150mL*3)萃取。将有机相在真空下在20℃下蒸馏以得到三环[1.1.1.01,3]戊烷(11.00g，166mmol，49.40％产率)于DCM/戊烷/二乙醚(1100mL)中的溶液。将溶液在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。

步骤2：将三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(0.0500当量，2287mg，3.78mmol)于1-丙醇(500mL)中的混合物冷却到0℃。然后在0℃下添加PHSiH₃(1.00当量，8186mg，75.6mmol)和三环[1.1.1.01,3]戊烷(1.00当量，5000mg，75.6mmol)于DCM(500mL)中的溶液。接下来，在0℃下添加于Et₂O/戊烷/DCM(100mL)中的叔丁基-N-叔丁氧基羰基亚氨基氨基甲酸酯(1.50当量，26126mg，113mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。向混合物中添加30mL水并在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速柱(PE至5％ EtOAc/PE；铈(IV)-磷钼酸染色，PE:EtOAc＝5:1，期望的产物Rf＝0.4)进行纯化以得到呈灰白色固体的N-(1-双环[1.1.1]戊基)-N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(7.90g，26.5mmol，35.00％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.11-1.93(m,6H),1.56-1.39(m,20H)。

步骤3：将N-(1-双环[1.1.1]戊基)-N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(1.00当量，4000mg，13.4mmol)于HCl/EtOAc(11.9当量，40mL，160mmol)中的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤饼在真空下浓缩以得到呈白色固体的1-双环[1.1.1]戊烷基肼；二盐酸盐(2000mg，11.7mmol，87.21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.45(s,1H),1.82(s,6H)。

步骤4：1-双环[1.1.1]戊烷基肼；二盐酸盐(1.00当量，500mg，2.92mmol)于乙醇(5mL)中的溶液，将混合物冷却到0℃，将2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯(1.00当量，421mg，2.92mmol)于乙醇(5mL)中的溶液添加到反应混合物中。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS监测反应，起始材料被完全消耗并且检测到75％的期望的产物(75％纯度，Rt＝0.822分钟，[M+H]⁺＝207.2(220nm处))。将混合物在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(0.5％ FA条件)进行纯化并用EA(100mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，1.70mmol，58.06％产率)。LCMS[M+H]+＝207.2，纯度＝100％(220nm)。保留时间＝0.822分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝10.3Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,1H),2.33(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤5：将混合物在15℃下搅拌4小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到98％的期望的产物(98％，RT＝0.431分钟，[M+H]⁺＝165.3(220nm处))。将混合物通过0.2mL H₂O淬灭，然后将10g Na₂SO₄和5mL EA添加到反应中，将混合物在15℃下搅拌30分钟。之后将混合物过滤并将滤饼用EA(5mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈无色油状物的粗[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]甲醇(300mg，1.83mmol，107.66％产率)，并且将残留物直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.54(s,1H),7.45(s,1H),4.60(s,2H),2.62(s,1H),2.30(s,7H)。

步骤6：向[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]甲醇(1.00当量，280mg，1.71mmol)于干DCE(25mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，2965mg，34.1mmol)。将混合物在55℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(75％，Rt＝0.583分钟；[M+H]⁺＝163.1(220nm处))。将混合物过滤并将滤饼用EA(20mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-甲醛(195mg，1.20mmol，70.51％产率)并残留物直接用于下一步骤。

步骤7：向搅拌的混合物1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-甲醛(1.00当量，170mg，1.05mmol)和3-丁炔-1-醇(1.00当量，0.080mL，1.05mol)中添加DCE(5mL)并在-10℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。在-10℃下在氮气气氛下于向混合物中逐滴添加TfOH(3.00当量，0.28mL，3.14mmol)并将混合物在-10℃下搅拌1小时。然后将混合物在15℃下搅拌16小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(86％，RT＝0.941分钟；[M+H]⁺＝365.2(220nm处))。将混合物通过50mL H₂O淬灭，用EA(100mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈红色油状物的[6-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(320mg，0.878mmol，83.80％产率)，并且将残留物直接用于下一步骤。

步骤8：在N₂气氛下向[6-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(1.00当量，270mg，0.741mmol)、B₂pin₂(1.50当量，282mg，1.11mmol)和AcOK(4.00当量，290mg，2.96mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(0.100当量，61mg，0.0741mmol)。将反应混合物在90℃下在N₂下加热4小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到22％的期望的产物(22％，Rt＝0.917分钟，[M+H]⁺＝343.2(220nm处))。将反应混合物通过50mL H₂O淬灭，用EA(50mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenexluna C18 150*25mm*10um，水(FA)-ACN)进行纯化，并且然后用EA(20mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(60mg，0.175mmol，23.66％产率)。[M+H]+＝343.1；纯度＝84％(220nm)。保留时间＝0.915分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(s,1H),7.39(s,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),5.18(br d,J＝2.2Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.72(ddd,J＝4.4,7.4,11.5Hz,1H),2.59(s,1H),2.27(s,8H),1.28(s,13H)。

步骤9：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，42mg，0.137mmol)、1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]吡唑(1.15当量，54mg，0.157mmol)和K₂CO₃(3.00当量，35mg，0.411mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.120当量，12mg，0.0164mmol)。将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到60％的期望的产物(60％，Rt＝0.998分钟，[M+H]⁺＝487.3(220nm处))。将反应通过5mL H₂O淬灭，用EA(20mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至1:1，PE:EA ＝1:1，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以得到呈无色油状物的2-[6-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(40mg，0.0822mmol，60.04％产率)，[M+H]⁺＝487.3；纯度＝93％(220nm)。保留时间＝0.998分钟。

步骤10：在N₂气氛下向2-[(6R)-6-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，40mg，0.0822mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加PtO₂(1.15当量，10mg，0.0943mmol)。将混合物用H₂(15psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(91％，Rt＝0.893分钟，[M+H]⁺＝493.4(220nm处))。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的2-[(2R)-2-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(30mg，0.0609mmol，74.08％产率)并将残留物直接用于下一步骤。

步骤11：向2-[(2R)-2-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶啶(1.00当量，30mg，0.0609mmol)于干DCE(2mL)中的溶液中添加MnO₂(20.0当量，106mg，1.22mmol)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(83％，Rt＝0.969分钟；[M+H]⁺＝489.4(220nm处))。将混合物过滤并将滤饼用MeOH(10mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型HPLC(Phenomenex C18 75*30mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈白色固体的2-[(2R,4S)-2-[1-(1-双环[1.1.1]戊烷基)吡唑-4-基]四氢吡喃-4-基]-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(5.3mg，0.0107mmol，17.50％产率)，[M+H]+＝489.3；纯度＝98.4％(220nm)。保留时间＝0.983分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81-7.72(m,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.10(qd,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.01(dt,J＝2.3,9.4Hz,1H),4.58(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),4.28(td,J＝3.0,11.2Hz,1H),3.91-3.77(m,1H),3.63-3.44(m,1H),2.85(s,3H),2.74(s,3H),2.60(s,1H),2.46(br d,J＝13.0Hz,1H),2.28(s,6H),2.26-2.15(m,3H)。SFC显示出2个峰(比率是1:1)的顺式混合物。

化合物I-1673和I-1674的合成

步骤1：将THF(50mL)和t-BuOH(50mL)的混合物冷却到0℃，将环丙烷-甲醛(1.00当量，5.4mL，71.3mmol)和硝基甲烷(1.50当量，5.8mL，107mmol)添加到反应混合物中。搅拌5分钟后，缓慢添加t-BuOK(0.200当量，14mL，14.3mmol)(于THF中)。在添加期间，形成了白色固体。使混合物温热到20℃，并且然后在20℃下搅拌12小时。TLC(PE:EA＝10:1/V:V，2,4-二硝基苯，起始材料Rf＝0.5)监测反应，起始材料被完全消耗并检测到一个新峰(PE:EA＝10:1/V:V，期望的产物Rf＝0.7)。将混合物通过150mL H₂O淬灭，用EA(150mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的1-环丙基-2-硝基-乙醇(7.20g，54.9mmol，76.97％产率)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.57-4.52(m,2H),3.68(dt,J＝4.3,7.9Hz,1H),2.40(br s,1H),0.96(tq,J＝4.9,8.2Hz,1H),0.73-0.57(m,2H),0.52-0.43(m,1H),0.41-0.30(m,1H)。

步骤2：在25℃下向1-环丙基-2-硝基-乙醇(1.00当量，7.20g，54.9mmol)于甲醇(72mL)中的混合物中添加Pd/C(0.0124当量，0.72g，0.679mmol)。将混合物用H₂吹扫若干次，然后将反应混合物在60℃下在H₂(40Psi)气氛下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤饼用MeOH(50mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈无色油状物的2-氨基-1-环丙基-乙醇(4.40g，43.5mmol，79.22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.94(br dd,J＝3.2,12.3Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.72(br dd,J＝7.9,12.3Hz,1H),0.84(br dd,J＝4.2,7.7Hz,1H),0.61-0.45(m,2H),0.35(br d,J＝8.6Hz,1H),0.27-0.16(m,1H)。

步骤3：在0℃下向2-氨基-1-环丙基-乙醇(1.00当量，1.00g，9.89mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(1.50当量，1498mg，14.8mmol)、TsCl(1.10当量，2066mg，10.9mmol)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个主峰(69％，Rt＝0.798分钟；[M+H]⁺＝238.1(220nm处))。在20℃下将反应混合物通过添加水10mL淬灭，并且然后用EtOAc 20mL稀释，用EtOAc 60mL(20mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液10mL(10mL)洗涤，经[无水Na₂SO₄]干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱法(ISCO；40g SepaFlash硅胶快速柱，0％至50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，40毫升/分钟下，PE:EtOAc＝3:1，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以得到呈无色油状物的N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.40g，5.48mmol，55.46％产率)，[M+H]⁺＝238.1；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.810分钟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.99-4.84(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.00-2.89(m,2H),2.44(s,3H),0.85(dq,J＝4.3,8.1Hz,1H),0.56-0.48(m,2H),0.35-0.11(m,2H)。

步骤4：向2-氯-1-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙酮(1.00当量，1507mg，5.48mmol)和N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.00当量，1400mg，5.48mol)于丙酮(60mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.00当量，2273mg，16.4mmol)和KI(1.00当量，910mg，5.48mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示出剩余有起始材料。将混合物在30℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出检测到39％的期望的产物(39％，Rt＝1.018分钟，[M+H-H₂O]⁺＝476.3(220nm处))。将反应混合物在EtOAc(50*3mL)与水(50*3mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。将溶液浓缩以得到残留物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝100:1至1:1，PE:EA＝1:1，期望的产物Rf＝0.3洗脱)进行纯化以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(0.5％ FA条件)再次纯化，然后用EA(150mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-N-[2-氧代-2-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙基]苯磺酰胺(880mg，1.07mmol，19.51％产率)，通过LCMS检查：[M+H]⁺＝476.3；纯度＝59％(220nm)。保留时间＝0.810分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.55(m,2H),7.37-7.30(m,2H),5.46(s,1H),5.40-5.36(m,1H),4.71-4.45(m,1H),3.83-3.71(m,1H),3.67-3.52(m,3H),3.48-3.24(m,2H),3.13-2.99(m,1H),2.47-2.42(m,3H),1.00-0.87(m,2H),0.82-0.71(m,1H),0.65-0.40(m,3H),0.39-0.30(m,1H),0.22-0.13(m,1H),0.03--0.04(m,10H)。

步骤5：在0℃下向N-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-4-甲基-N-[2-氧代-2-[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙基]苯磺酰胺(1.00当量，800mg，1.62mmol)和TES(10.0当量，5.1mL，16.2mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TMSOTf(10.0当量，2.9mL，16.2mmol)，将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到98％的期望的产物(98％，Rt＝0.898分钟，[M+H]⁺＝348.2(220nm处))。将残留物在DCM(100*2mL)与水(30mL)之间分配。将分离的有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，期望的产物Rf＝0.2)洗脱以得到呈白色固体的2-环丙基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(660mg，1.90mmol，117.23％产率)，通过1H NMR检查：(400MHz,CDCl3)δ＝8.22-7.71(m,2H),7.65(br d,J＝7.6Hz,2H),7.37(br d,J＝7.4Hz,2H),4.78-4.56(m,1H),3.84-3.65(m,2H),3.04(br d,J＝7.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.31-2.15(m,2H),0.81(br d,J＝3.0Hz,1H),0.57(br d,J＝6.1Hz,2H),0.47-0.26(m,2H))。

步骤6：在0℃下向(2R,6S)-2-环丙基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，400mg，1.15mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加NaH(1.10当量，0.00051mL，1.27mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将MeI(1.10当量，180mg，1.27mmol)于THF(1mL)中的溶液添加到反应混合物中，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的产物的一个主峰(33％，Rt＝1.006分钟；[M+H]⁺＝362.3(220nm处))。将混合物通过20mL饱和NH₄Cl淬灭，用EA(100mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至0:1，PE:EA＝0:1，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以得到呈无色油状物的(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(290mg，0.802mmol，69.69％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝476.3；纯度＝98％(220nm)。保留时间＝0.903分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),4.57(dd,J＝2.5,10.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.00(ddd,J＝2.5,8.2,10.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.28-2.18(m,2H),0.86-0.73(m,1H),0.63-0.49(m,2H),0.46-0.27(m,2H)。

步骤7：在25℃下向(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，290mg，0.802mmol)于甲醇(16mL)中的溶液中添加Mg(粉)(15.6当量，300mg，12.5mmol)和Mg(片)(15.6当量，300mg，12.5mmol)，并且然后将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示出剩余14％的起始材料并且检测到80％的期望的产物(14％，Rt＝0.244分钟，[M+H]⁺＝208.3(220nm处))。将Mg(片)(7.79当量，150mg，6.25mmol)添加到反应中，并且然后将混合物在80℃下搅拌另外12小时。LCMS显示出检测到97％的期望的产物(97％，Rt＝0.244分钟；[M+H]⁺＝208.3(220nm处))。将混合物过滤并将滤饼用MeOH(30mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈白色固体的(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(560mg，2.70mmol，336.75％产率)并将产物直接用于下一步骤。

步骤8：向(2R,6S)-2-环丙基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(2.37当量，480mg，2.32mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，300mg，0.978mmol)和DIEA(3.00当量，0.51mL，2.93mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到70％的期望的产物(70％，Rt＝0.985分钟，[M+H]⁺＝478.3(220nm处))。将混合物通过100mL H₂O淬灭，用EA(150mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈红色固体的(2R,6S)-2-环丙基-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(250mg，0.524mmol，53.52％产率)，LCMS，[M+H]⁺＝478.3；纯度＝96％(220nm)。保留时间＝0.998分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.72(q,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.05(brt,J＝7.9Hz,1H),6.98(br t,J＝9.4Hz,1H),5.06(br d,J＝9.8Hz,2H),4.55(dd,J＝2.1,10.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.13-2.96(m,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.06-0.93(m,1H),0.67-0.54(m,2H),0.52-0.34(m,2H)。SFC显示出呈顺式混合物的2个峰(比率是1:1)。

步骤9：将产物通过SFC(柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于EtOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ EtOH(0.05％ DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA，柱温度：35℃；背压：100巴)分离并冻干以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(93mg，0.192mmol，37.16％产率)。呈棕色固体的(2S,6R)-2-环丙基-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吗啉(103mg，0.206mmol，39.87％产率)，LCMS：[M+H]⁺＝478.3；纯度＝96％(220nm)。保留时间＝0.956分钟。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.72(q,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.05(br t,J＝8.3Hz,1H),7.01-6.92(m,1H),5.19-4.97(m,2H),4.55(dd,J＝2.5,10.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.14-2.96(m,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.08-0.95(m,1H),0.67-0.54(m,2H),0.53-0.33(m,2H)。SFC显示出ee 99％。LCMS：[M+H]⁺＝478.3；纯度＝96％(220nm)。保留时间＝0.964分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.68(m,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.09-7.02(m,1H),6.98(br t,J＝9.5Hz,1H),5.17-4.97(m,2H),4.55(dd,J＝2.5,10.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.17-2.96(m,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.09-0.95(m,1H),0.66-0.54(m,2H),0.51-0.31(m,2H)。SFC显示出99.3％。

化合物I-1686的合成

步骤1：将(2R,6S)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，450mg，1.40mmol)、2-溴乙醇(1.70当量，0.17mL，2.38mmol)和K₂CO₃(2.00当量，387mg，2.80mmol)于DMF(15mL)中的溶液在120℃下搅拌4小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.835分钟，366.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出85％的期望的产物。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL*2)与水(80mL)之间分配。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过柱色谱法硅胶色谱法(乙酸乙酯，期望的产物R_f＝0.2，通过磷钼酸示出)进行纯化以得到呈浅白色固体的2-(4-((2S,6R)-6-甲基-4-甲苯磺酰基吗啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(430mg，1.18mmol，84.04％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝366.1；纯度＝78％(220nm)；保留时间＝0.524分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.49-7.38(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.66(dd,J＝2.5,10.5Hz,1H),4.28-4.17(m,2H),4.06-3.90(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.74(br d,J＝11.4Hz,1H),3.63(br d,J＝11.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.23(t,J＝11.0Hz,1H),2.08(s,1H),1.21-1.15(m,3H)

步骤2：在25℃下向2-[4-[(2S,6R)-6-甲基-4-(对甲苯磺酰基)吗啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇(1.00当量，430mg，1.18mmol)于甲醇(8mL)中的混合物中添加Mg(10.0当量，282mg，11.8mmol)和Mg(10.0当量，282mg，11.8mmol)(粉)，并且将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.221分钟，212.1＝[M+H]⁺，ESI+显示出42.7％的期望的产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发以得到呈浅黄色固体的粗产物2-(4-((2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(450mg，1.17mmol，99.74％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝212.2；纯度＝80％(220nm)；保留时间＝0.221分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),4.12-3.96(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.42-3.31(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.34-2.17(m,2H),1.26-0.97(m,3H)

步骤3：向4-甲基苯磺酸；2-[4-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇(1.20当量，142mg，0.371mmol)和2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.309mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.26mL，1.55mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌8小时。LCMS显示出仍然剩余起始材料。向反应混合物中添加4-甲基苯磺酸；2-[4-[(2S,6R)-6-甲基吗啉-2-基]吡唑-1-基]乙醇(0.843当量，100mg，0.261mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.940分钟，498.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出72％的期望的产物。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL*2)与水(80mL)之间分配。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将粗产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，期望的产物R_f＝0.2，通过254nm示出)纯化两次以得到呈黄色固体的2-(4-((2S,6R)-4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-6,7-二甲基蝶啶-2-基)-6-甲基吗啉-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(12mg，0.0240mmol，7.76％产率)，通过LCMS检查：(M+H)⁺＝498.2；纯度＝97％(220nm)；保留时间＝0.900分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68-7.60(m,2H),7.54(br s,1H),7.31(br d,J＝8.1Hz,1H),7.25(br s,1H),5.13-4.95(m,2H),4.63(br d,J＝10.1Hz,1H),4.24(br s,2H),4.00(br s,2H),3.84(br s,1H),3.09(brs,1H),2.87(br d,J＝11.5Hz,1H),2.71(s,3H),2.59(s,3H),1.33(br d,J＝6.0Hz,4H)。

化合物I-1691的合成

向2-[(2R,4S)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)四氢吡喃-4-基]-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-蝶啶(1.00当量，90mg，0.181mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中按份添加CAN(1.50当量，160mg，0.292mmol)，并且然后在20℃下搅拌3小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝1.007分钟，529.0＝[M+H]⁺，ESI+显示出42.7％的期望的产物。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS(5-95AB/1.5分钟)：RT＝0.707分钟，529.2＝[M+H]⁺，ESI+显示出25％的期望的产物。将反应混合物在DCM(50mL*2)与Na₂SO₃(水溶液，50mL)之间分配。将合并的有机层经₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ FA)-ACN]；B％：60％至90％，12分钟)进行纯化并冻干以得到呈白色固体的2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-7-甲基蝶啶(15mg，0.0272mmol，25.3％产率)，通过LCMS检查：(M+H)⁺＝529.2；纯度＝99％(220nm)；保留时间＝1.002分钟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.87(t,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.48(m,3H),4.56(dd,J＝1.9,11.4Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),4.01(s,3H),3.85-3.77(m,1H),3.59-3.49(m,2H),2.77(s,3H),2.43(br d,J＝13.4Hz,1H),2.26-2.21(m,1H),2.20-2.16(m,2H),1.12-1.07(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。

化合物I-1696、I-1698、I-1699和I-1700的合成

步骤1：在-78℃下在N₂气氛下向噁唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，10.00g，70.9mmol)于THF(75mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.10当量，78mL，77.9mmol)并搅拌20分钟。然后在-78℃下缓慢添加CBr₄(1.40当量，3.29g，99.2mmol)于THF(15mL)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下在N₂气氛下搅拌2小时，并且温热到20℃，持续12小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1；UV)显示出形成了若干个斑点并且发现了期望的斑点(Rf＝0.4)。将混合物添加到水(100mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机相在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速柱(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.4)进行纯化。获得呈浅黄色油状物的2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(3200mg，14.5mmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.60-7.47(m,1H),4.30-4.19(m,2H),1.27-1.20(m,3H)

步骤2：向2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，3200mg，14.5mmol)、环丙基硼酸(1.60当量，1999mg，23.3mmol)、K₃PO₄(3.00当量，9250mg，43.6mmol)于甲苯(32.5mL)和水(3.9mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.0500当量，532mg，0.727mmol)。将混合物用N₂脱气3次并在120℃下搅拌16小时。LCMS显示出检测到具有期望的MS的峰(44％，MS：182[M+H]⁺，RT＝0.584分钟)。将混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速色谱法(PE:EtOAc＝2:1；UV，Rf＝0.4)进行纯化以得到呈黄色油状物的2-环丙基噁唑-5-甲酸乙酯(1300mg，7.01mmol，48.20％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝182.1；纯度＝97.7％(UV 220nm)；保留时间＝0.587分钟。¹1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.47(s,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.97(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.03(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。

步骤3：将2-环丙基噁唑-5-甲酸乙酯(1.00当量，1300mg，7.17mmol)于THF(60mL)中的混合物冷却到0℃并缓慢添加LiAlH₄(2.00当量，545mg，14.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且检测到具有期望的MS的主峰(98.7％，MS：140[M+H]⁺，RT＝0.322分钟)。在0℃下向混合物中缓慢添加545mg水。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到获得时呈浅黄色油状物的(2-环丙基噁唑-5-基)甲醇(760mg，5.46mmol，76.12％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝140.1；纯度＝97.2％(UV 220nm)；保留时间＝0.270分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.82(s,1H),4.60(br s,2H),2.14-1.98(m,1H),1.13-0.96(m,4H)。

步骤4：向(2-环丙基噁唑-5-基)甲醇(1.00当量，360mg，2.59mmol)于DCE(8mL)中的混合物中添加MnO₂(10.0当量，2249mg，25.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。LCMS显示出具有期望的MS的主峰(57％，MS：138[M+H]⁺，RT＝0.462分钟)。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩以得到浅黄色油状物的2-环丙基噁唑-5-甲醛(320mg，2.33mmol，90.19％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝138.1；纯度＝83.9％(UV 220nm)；保留时间＝0.645分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.68-9.61(m,1H),7.79-7.63(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.30-1.14(m,5H)。

步骤5：将2-环丙基噁唑-5-甲醛(1.00当量，410mg，2.99mmol)和3-丁炔-1-醇(1.50当量，0.34mL，4.48mmol)于DCM(8mL)中的混合物冷却到20℃。向混合物中缓慢添加三氟甲磺酸(2.40当量，0.64mL，7.18mmol)并在20℃下搅拌3小时。然后添加三氟甲磺酸(2.40当量，0.64mL，7.18mmol)并将混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示出发现了具有期望的MS的主峰(81％，MS：340[M+H]⁺，RT＝0.737分钟)。将混合物在真空下浓缩并通过反相HPLC(FA，FA/水:ACN＝100％至0％，220nm和254nm)进行纯化并冻干以得到呈黄色油状物的[6-(2-环丙基噁唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(330mg，0.973mmol，32.53％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝340；纯度＝77.3％(UV 220nm)；保留时间＝0.739分钟。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.86(s,1H),5.94-5.90(m,1H),5.40-5.35(m,1H),3.93-3.87(m,2H),2.67-2.54(m,3H),2.49-2.39(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.13-1.03(m,5H)。

步骤6：向B₂pin₂(1.30当量，404mg，1.59mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的无色混合物中添加[6-(2-环丙基吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]三氟甲磺酸酯(1.00当量，415mg，1.22mmol)、乙酸钾(3.00当量，360mg，3.67mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.1000当量，89mg，0.122mmol)，然后将棕色混合物在90℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到黑色溶液。LCMS显示出发现了44％的期望的MS(44％，MS：318[M+H]⁺，RT＝0.742分钟)。将混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过快速柱(PE:EtOAc＝10:1至1:1；四钼酸铵，Rf＝0.3)进行纯化并在真空下浓缩以得到呈黄色油状物的2-环丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]噁唑(330mg，0.739mmol，60.39％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝318；纯度＝71.6％(UV 220nm)；保留时间＝0.736分钟。

步骤7：向2-环丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]噁唑(1.00当量，290mg，0.914mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，280mg，0.913mmol)和K₂CO₃(2.00当量，153mg，1.83mmol)于1,4-二噁烷(7mL)和水(1.4mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.1当量，67mg，0.0913mmol)并用N₂吹扫3次，将反应溶液在80℃下搅拌2小时，显示出反应物被消耗并且检测到约83％的期望的质量(LCMS(M+H)⁺＝462.2；保留时间＝0.789分钟)。将混合物在真空下浓缩并通过快速柱(PE:EtOAc＝1:1，UV，Rf＝0.2)进行纯化以得到呈黄色固体的2-环丙基-5-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]噁唑(190mg，0.395mmol，43％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝462；纯度＝96.9％(UV 220nm)；保留时间＝0.977分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.84-7.75(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.51(br d,J＝2.6Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.73(s,3H),2.05(br s,1H),1.13-1.06(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。

步骤8：在N₂气氛下向2-环丙基-5-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-3,6-二氢-2H-吡喃-6-基]噁唑(1.00当量，50mg，0.108mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)(0.203当量，5.0mg，0.0220mmol)，将混合物通过H₂吹扫3次，然后在50℃下在H₂气氛(气球，15psi)下搅拌12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗以及具有期望的MS的主峰(74％，MS：464[M+H]⁺，RT＝0.763分钟)。将混合物在真空下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过反相HPLC(FA，FA/水:ACN＝100％至0％，UV 220nm和254nm)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的20mg产物2-环丙基-5-[4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]噁唑(20mg，0.0411mmol，37.95％产率)。105mg的产物显示出四个峰。条件：0.1％ NH₃H₂O EtOH；柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)；流速(毫升/分钟)：50，柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：B/A，5％至40％；流速：3毫升/分钟；检测器：DAD；柱温度：35℃；背压：100巴)。

步骤9：将105mg产物送到SFC分离(条件：0.1％ NH₃H₂O EtOH；柱：DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)；流速(毫升/分钟)：50)并且获得了得到四个峰。SFC中的峰1——呈灰白色固体的2-环丙基-5-[(2R,4R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]噁唑(17mg，0.0344mmol，31.78％产率)。LCMS(M+H)⁺＝464.3；纯度＝95％(220nm)；保留时间＝0.753分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.81-7.72(m,1H),7.09(dt,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.00(dt,J＝2.4,9.5Hz,1H),5.07-4.96(m,1H),4.00-3.83(m,2H),3.81-3.70(m,1H),2.87-2.82(m,3H),2.76-2.73(m,3H),2.69(br s,1H),2.53-2.35(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.11-0.97(m,4H)。SFC中的峰2——呈浅黄色固体的2-环丙基-5-[(2S,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]噁唑(15mg，0.0316mmol，29.18％产率)。LCMS(M+H)⁺＝464.3；纯度＝96.4％(220nm)；保留时间＝0.751分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.84-7.72(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.96-6.89(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.82-3.70(m,1H),2.85(s,3H),2.79-2.70(m,4H),2.52-2.36(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.13-1.07(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。SFC中的峰3——呈浅黄色固体的2-环丙基-5-[(2R,4S)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]噁唑(11mg，0.0230mmol，21.25％产率)。LCMS(M+H)⁺＝464.2；纯度＝97.9％(220nm)；保留时间＝0.743分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.82-7.70(m,1H),7.14-7.05(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.92-6.86(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.35-4.24(m,1H),3.91-3.76(m,1H),3.60-3.46(m,1H),2.85(s,3H),2.73(s,3H),2.51-2.33(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.10-1.98(m,1H),1.10-1.04(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。SFC中的峰4——呈灰白色固体的2-环丙基-5-[(2S,4R)-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]四氢吡喃-2-基]噁唑(16mg，0.0325mmol，30.01％产率)。LCMS(M+H)⁺＝464.2；纯度＝96.4％(220nm)；保留时间＝0.746分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.80

-7.72(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.68

-4.52(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.60-3.43(m,1H),2.85(s,3H),2.75-2.69(m,3H),2.49-2.31(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.09-1.04(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。(顺式对映异构体对与反式对映体对通过NMR进行了区分)。

I.化合物I-1701和I-1702的合成

步骤1：在20℃下，向2-环丙基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，600mg，1.73mmol)和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(1.50当量，692mg，2.59mmol)于MeCN(14mL)中的溶液中添加KF(2.00当量，201mg，3.45mmol)。将混合物在40℃下搅拌3小时。LCMS显示出检测到约53％的期望的产物(53％，Rt＝0.971分钟；[M+H]⁺＝398.2(220nm处))。将混合物通过80mL冰水淬灭，用EA(30mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物用快速柱(PE:EA＝0％至20％，PE:EA＝3:1，期望的产物Rf＝0.7)进行纯化以得到呈无色油状物的2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(630mg，1.59mmol，91.79％产率)，通过LCMS检查：[M+H]⁺＝398.2，纯度＝99.5％(220nm)；保留时间＝0.964分钟。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.76(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(s,1H),7.37(s,2H),7.18-6.96(m,1H),4.61(dd,J＝1.9,10.4Hz,1H),4.37(dt,J＝5.1,7.4Hz,2H),3.81-3.69(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.45(s,3H),0.86-0.74(m,1H),0.56(br dd,J＝3.4,7.3Hz,2H),0.46-0.28(m,2H)。

步骤2：在25℃下向(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，630mg，1.59mmol)和Et₃SiH(46.5当量，12mL，73.7mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加Mg(30.0当量，1141mg，47.6mmol)(粉)和Mg(30.0当量，1141mg，47.6mmol)(芯片)，并且将反应混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出检测到47％的期望的产物(47％，Rt＝0.381分钟；[M+H]⁺＝244.2，UV 220nm)。将反应混合物冷却到室温。将混合物过滤并将滤饼用MeOH(30mL*3)洗涤，将合并的有机层在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]吗啉(730mg，3.00mmol，189.32％产率)。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，159mg，0.520mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加DIEA(3.00当量，0.27mL，1.56mmol)和2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]吗啉(1.00当量，240mg，0.520mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出检测到42％的期望的产物(42％，Rt＝1.046分钟；[M+H]⁺＝514.3(220nm处))。将反应通过60mL H₂O淬灭，用EA(30mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EA＝2:1，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以得到粗产物(140mg，LCMS中的83％纯度)。将粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝2:1，期望的产物Rf＝0.6)再次纯化以得到呈棕色固体的2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(110mg，0.214mmol，41％产率)。将产物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于EtOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：EtOH(0.05％ DEA)/CO₂，5％至40％，流速：3毫升/分钟；检测器：PDA，柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(34mg，0.0646mmol，12.42％产率)。获得呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(30mg，0.0572mmol，11.01％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝514.4；纯度＝96.49％(220nm)；保留时间＝0.937分钟。HPLC：保留时间＝2.555分钟，97.26％纯度(220nm处)。SFC显示出ee约为100％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.08-7.02(m,1H),6.98(dt,J＝2.3,9.4Hz,1H),5.08(br s,2H),4.60(dd,J＝2.3,10.8Hz,1H),3.10-3.02(m,3H),2.72(s,3H),2.59(s,3H),1.01(br d,J＝6.5Hz,1H),0.67-0.56(m,2H),0.54-0.45(m,1H),0.44-0.34(m,1H)。LCMS：[M+H]⁺＝514.3；纯度＝98.60％(220nm)；保留时间＝0.954分钟。HPLC：保留时间＝2.534分钟，99.23％纯度(220nm处)。SFC显示出ee.97％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.08-7.02(m,1H),6.98(dt,J＝2.4,9.4Hz,1H),5.18-5.00(m,2H),4.60(dd,J＝2.4,10.9Hz,1H),3.04(br d,J＝9.2Hz,3H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),1.01(br d,J＝6.2Hz,1H),0.67-0.56(m,2H),0.53-0.45(m,1H),0.41(br d,J＝3.1Hz,1H)。

化合物I-1706的合成

步骤1：向5-溴-2,4-二氟-苯甲醛(1.00当量，2000mg，9,05mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加KOAc(2.50当量，2220mg，22.6mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.50当量，3447mg，13.6mmol)，然后在N₂下将Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(0.0500当量，367mg，0.452mmol)添加到混合物中，并且然后将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且形成了主峰，但没有期望的MS。TLC(PE/EA＝10/1)显示出大部分原材料(Rf＝0.6)被消耗并且形成了新斑点(Rf＝0.4)。将反应溶液倒入水(80mL)中并且然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，并且将有机物用20mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝40/1)进行纯化以得到呈浅黄色半固体的2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1350mg，5.04mmol，55.65％产率)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.37(s,13H)6.88(dd,J＝10.58,8.86Hz,1H)8.35(dd,J＝8.56,6.85Hz,1H)10.27(s,1H)。

步骤2：在N₂下向2,4-二氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，1068mg，4.66mmol)和2,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.00当量，1250mg，4.66mmol)于甲苯(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加K₃PO₄(3.00当量，2966mg，14.0mmol)和PdCl₂(amphos)(0.0500当量，165mg，0.233mmol)，并且然后在55℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝335.0，纯度＝35.65％，uv＝254nm，保留时间＝0.849分钟。将合并的反应溶液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取并将有机物用10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物混合物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)进行纯化以得到呈棕色固体的5-(2-氯-6,7-二甲基-蝶啶-4-基)-2,4-二氟-苯甲醛(680mg，2.03mmol，43.57％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝335.0，纯度＝81.04％，uv＝220nm，保留时间＝0.855分钟。

步骤3：在0℃下向5-(2-氯-6,7-二甲基-蝶啶-4-基)-2,4-二氟-苯甲醛(1.00当量，580mg，1.73mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加BAST(5.00当量，1.6mL，8.66mmol)，并且然后在20℃下搅拌16小时。LCMS显示出原材料被消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝357.0，纯度＝50.8％，uv＝220nm，保留时间＝0.909分钟。将反应溶液缓慢倒入冰NaHCO₃(水溶液20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(5mL*2)萃取并将有机物用5mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(Na₂SO₄)，然后浓缩至干。然后将粗产物通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)进行纯化以得到呈棕色固体的2-氯-4-[5-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(280mg，0.785mmol，45.30％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.75(s,3H)2.85-2.90(m,3H)6.79-7.14(m,1H)6.79-6.82(m,1H)6.94(s,1H)8.07(t,J＝7.50Hz,1H)。

步骤4：向2-氯-4-[5-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，100mg，0.280mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(1.50当量，87mg，0.421mmol)和DIEA(5.00当量，181mg，1.40mmol)，并且然后将混合物在100℃下搅拌20分钟。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出期望的MS(M+H)⁺＝528.2，纯度＝83.33％，uv＝220nm，保留时间＝0.982分钟。将粗反应混合物溶液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取并将有机相用饱和盐水溶液(10mL)洗涤。将合并的有机相分离并干燥(Na₂SO₄)，然后过滤并浓缩至干。然后将粗产物混合物通过制备型HPLC(Phenomenex C18 75*30mm*3um，水(FA)-ACN)进行纯化并冻干以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[4-[5-(二氟甲基)-2,4-二氟-苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(49mg，0.0916mmol，32.67％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝528.2，纯度＝99.24％，uv＝220nm，保留时间＝0.980分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.98-1.09(m,2H)1.10-1.16(m,2H)1.34(d,J＝6.25Hz,3H)2.59(s,3H)2.73(s,3H)2.81-2.92(m,1H)3.04-3.17(m,1H)3.54-3.65(m,1H)3.77-3.91(m,1H)4.55-4.72(m,1H)4.86-5.21(m,2H)6.78-7.11(m,2H)7.27(s,1H)7.55(d,J＝3.75Hz,2H)7.94-8.03(m,1H)。

I-1744的合成

向配备有Teflon涂覆的磁力搅拌棒的玻璃小瓶中装入2-((2R)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基蝶啶(通过方法37制备)(1.0当量，90mg，0.20mmol)、环己烷羧酸2(3.0当量，76mg，0.60mmol)、过硫酸铵(2.0当量，92mg，0.40mmol)和硝酸银(0.1当量，2mg，0.02mmol)。添加DCE(1.0mL)和水(1.0mL)，并且将反应混合物在22℃下搅拌，避光6小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭。将层分离，并且将水层用DCM(x3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将残留粗材料通过硅胶快速柱色谱法(TeleDyne RediSep Gold柱24g SiO₂)，使用0％至10％ MeOH/DCM的洗脱梯度进行纯化以获得呈黄色泡沫的粗产物(66mg)。将产物通过制备型HPLC(5um NX-C18100×30mm柱)，使用MeOH/10mM甲酸铵水溶液(pH 3.8(65％至85％))的洗脱梯度进一步纯化以得到呈浅黄色固体的6-环己基-2-((2R,4S)-2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-7-甲基蝶啶(29mg，0.05mmol，27％产率)。LC-MS(ESI+)：Tr＝1.95分钟；[M+H]⁺531.4(obs)。¹H NMR(CHCl₃-d,400MHz):δ_H 7.76-7.82(1H,m),7.49(2H,s),7.09(1H,t,J＝7.9Hz),7.00(1H,t,J＝9.6Hz),4.55(1H,d,J＝11.4Hz),4.25(1H,d,J＝11.6Hz),3.77-3.82(1H,m),3.49-3.58(2H,m),3.05-3.05(1H,m),2.88(3H,d,J＝2.5Hz),2.42(1H,d,J＝13.4Hz),2.17-2.26(3H,m),1.84-1.87(4H,m),1.77(1H,d,J＝13.0Hz),1.49-1.58(3H,m),1.37-1.47(2H,m),1.25-1.31(1H,m),1.07-1.08(2H,m),0.96-0.98(2H,m)。¹⁹F NMR(CHCl₃-d,376MHz):δ_F-105.6(1F,m),-106.5(1F,m)。

II.化合物I-1711和I-1712的合成

向(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]吗啉(1.49当量，183mg，0.751mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加DIEA(3.00当量，0.26mL，1.51mol)和2-氯-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，180mg，0.505mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。LCMS显示出检测到51％的期望的产物(51％，Rt＝0.983分钟；[M+H]⁺＝564.3(220nm处))。将反应混合物通过60mL H₂O淬灭，用EA(30mL*3)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(PE:EA＝2:1，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以得到粗产物150mg(LCMS中的68％纯度)。将粗产物通过制备型HPLC(流量：25毫升/分钟；梯度：10分钟内70％至90％的水(0.1％ FA)-ACN；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*5um)再次纯化并冻干以得到呈棕色固体的2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(88mg，0.156mmol，30.95％产率)。将产物通过SFC(柱：Chiralpak(IC-3 50×4.6mmI.D.，3um，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于EtOH(0.05％ DEA)；梯度洗脱：40％ EtOH(0.05％ DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA，柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(17.16mg，0.0305mmol，6.03％产率)和呈棕色固体的(2S,6R)-2-环丙基-6-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-4-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]吗啉(28mg，0.0486mmol，9.63％产率)，LCMS[M+H]⁺＝564.2；纯度＝100.0％(220nm)；保留时间＝0.979分钟。HPLC：保留时间＝2.717分钟，98.76％纯度(220nm处)。SFC显示出ee＝100％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.90(s,1H),7.85-7.77(m,1H),7.74(s,1H),7.59(br d,J＝8.0Hz,1H),7.50(br d,J＝9.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),5.08(br dd,J＝3.4,7.9Hz,2H),4.60(dd,J＝2.3,10.8Hz,1H),3.14-3.00(m,3H),2.73(s,3H),2.59(s,3H),1.01(br d,J＝6.3Hz,1H),0.62(td,J＝3.1,7.9Hz,2H),0.53-0.45(m,1H),0.40(br s,1H)以及第二个峰，LCMS 564.2[M+H]⁺；纯度＝97.1％(220nm)；保留时间＝0.988分钟。HPLC：保留时间＝2.728分钟，98.74％纯度(220nm处)。SFC显示出ee＝98％。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.90(s,1H),7.81(br t,J＝7.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(br d,J＝8.0Hz,1H),7.50(br d,J＝9.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),5.21-4.95(m,2H),4.60(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),3.06(br s,2H),3.04(s,1H),2.73(s,3H),2.59(s,3H),1.01(br d,J＝6.5Hz,1H),0.66-0.56(m,2H),0.48(br dd,J＝3.0,4.3Hz,1H),0.44-0.36(m,1H)。

化合物I-1716和I-1729的合成

步骤1：在-40℃下向3-氧代环丁烷甲酸苄酯(1.00当量，1.00g，4.90mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH₄(1.00当量，185mg，4.90mol)，然后将反应混合物搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1，Rf＝0.1)显示出起始材料被消耗并且出现了期望的产物图。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)在0℃下缓慢淬灭。然后将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL三次)。将合并的有机相通过盐水(20mL)洗涤，通过Na₂SO₄干燥并通过反向快速(0.1％v/v FA条件，30％至60％)进行纯化并冻干以得到呈浅黄色油状物的3-羟基环丁烷甲酸苄酯(1.00g，4.85mmol，99％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.42-7.30(m,5H),5.13(s,2H),4.25-4.17(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.23-2.15(m,2H)。

步骤2：将三氟甲磺酸银(4.00当量，3987mg，15.5mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1.50当量，2061mg，5.82mmol)和KF(4.00当量，898mg，15.5mmol)添加到3-羟基环丁烷甲酸苄酯(1.00当量，800mg，3.88mmol)于乙酸乙酯(10mL)的溶液中，随后将2-氟吡啶(4.00当量，1.3mL，15.5mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(2.50当量，1.5mL，9.70mmol)逐滴添加到混合物中，然后将混合物在25℃下搅拌36小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的滤液通过反相柱(0.1％v/v FA条件，30％至60％)进行纯化并冻干以得到呈黄色油状物的3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸苄酯(790mg，2.88mmol，74％产率)，HPLC纯度＝56％(220nm)；保留时间＝0.680分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.42-7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.58(quin,J＝7.5Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.65(dtd,J＝2.6,7.2,9.7Hz,2H),2.60-2.48(m,2H)。¹⁹F NMR(377MHz,氯仿-d)δ＝-59.56(s,1F)。

步骤3：在N₂气氛下向3-(三氟甲氧基)环丁烷甲酸苄酯(1.00当量，864mg，3.15mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加湿Pd(OH)₂(0.119当量，263mg，0.375mmol)，将混合物通过H₂吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H₂气氛(气球，15psi)下搅拌12小时。将反应混合物直接过滤并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩以得到呈深绿色油状物的粗3-(三氟甲氧基)环丁烷羧酸(525mg，2.85mmol，90％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.69-4.50(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.62-2.50(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-59.61(s,1F)。

步骤4：在氩气下的反应小瓶中装入Ir[dF(CF₃)ppy)]₂(dtbbpy)PF₆(0.00500当量，4.3mg，0.00385mmol)、过硫酸铵(4.00当量，704mg，3.08mmol)、3-(三氟甲氧基)环丁烷羧酸(3.00当量，426mg，2.31mmol)和2-氯-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，150mg，0.771mmol)。添加无水DMSO(5mL)，将小瓶密封并置于氮气下。将反应搅拌并用34W蓝色LED灯(在7cm外)照射，用冷却风扇将反应温度保持在25℃，持续14小时。LCMS显示出起始材料被消耗并形成了期望的产物(38％，Rt：0.958分钟；[M+H]⁺＝333.0(220nm处))。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc萃取(20mL三次)。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过快速柱(PE至EtOAc条件，40％至70％，Rf＝0.5(PE:EtOAc＝1:3下))进行纯化并浓缩以得到呈棕色固体的2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲氧基)环丁基]蝶啶(103mg，0.310mmol，40.17％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝475.1；保留时间＝0.644分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.84(quin,J＝7.6Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),2.95-2.84(m,4H),2.83(s,3H),2.78(s,3H)。¹⁹FNMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-59.42(s,1F)。

步骤5：向(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-6-甲基-吗啉(2.00当量，72mg，0.349mmol)、2-氯-6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲氧基)环丁基]蝶啶(1.00当量，58mg、0.174mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加DIEA(4.00当量，0.12mL，0.697mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌20分钟。LCMS显示出起始材料消耗并形成了期望的产物(68％，Rt：0.671分钟；[M+H]⁺＝504.4(220nm处))。将反应混合物用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释，然后将混合物过滤并将滤饼用EtOAc洗涤(10mL五次)。将滤液用EtOAc萃取(10mL三次)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并通过快速柱(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm，10um；条件：水(FA)-ACN)进行纯化以得到呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲氧基)环丁基]蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(20mg，0.0393mmol，22.56％产率)和呈黄色固体的(2S,6R)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-[6,7-二甲基-4-[3-(三氟甲氧基)环丁基]蝶啶-2-基]-6-甲基-吗啉(13mg，0.0260mmol，14.92％产率)。LCMS：[M+H]⁺＝504.2，纯度＝100％(220nm)；保留时间＝1.007分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.60-7.54(m,2H),5.16-5.08(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.82(quin,J＝7.6Hz,1H),4.61(dd,J＝2.5,10.9Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.90-3.77(m,1H),3.60(tt,J＝3.7,7.2Hz,1H),3.16-3.02(m,1H),2.91-2.80(m,3H),2.76-2.67(m,5H),2.63(s,3H),1.35(brd,J＝5.8Hz,3H),1.14(br s,2H),1.08-0.99(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-59.21(s,1F)。第二个峰[M+H]⁺＝504.2，纯度＝98％(220nm)；保留时间＝1.017分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.55(br d,J＝6.5Hz,2H),5.18-4.91(m,3H),4.80-4.68(m,1H),4.67-4.58(m,1H),3.91-3.78(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.16-3.02(m,1H),2.91-2.67(m,8H),2.66-2.57(m,3H),1.35(br d,J＝6.1Hz,3H),1.18-1.10(m,2H),1.07-0.97(m,2H)。¹⁹FNMR(376MHz,氯仿-d)δ＝-59.17(s,1F)。

化合物I-1733的合成

步骤1：在0℃下向丁-3-烯-1-磺酰氯(1.00当量，4300mg，27.8mmol)于MeCN(16mL)中的溶液中逐滴添加NH₃.H₂O(43.1当量，40mL，1200mmol)/MeCN(8mL)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。将水(80mL)添加到混合物中，然后将反应混合物用DCM(150mL*3)萃取，然后将水相用EtOAc(150mL*3)萃取，将有机相合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的丁-3-烯-1-磺酰胺(3200mg，23.7mmol，85.12％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,298K)偏移(ppm)＝5.86(tdd,J＝6.6,10.3,17.0Hz,1H),5.26-5.10(m,2H),4.58(br s,2H),3.30-3.18(m,2H),2.71-2.58(m,2H)。

步骤2：向丁-3-烯-1-磺酰胺(1.00当量，3200mg，23.7mmol)于DCM(100mL)中的溶液中一次性添加PhI(OAc)₂(1.50当量，11437mg，35.5mmol)、Rh₂(OAc)₄(0.0500当量，528mg，1.18mmol)和Al₂O₃(2.50当量，6034mg，59.2mmol)，然后将混合物在30℃下在N₂下搅拌12小时。TLC显示出起始材料被消耗，形成了期望的峰。(PE/EtOAc＝1/2，期望的产物Rf＝0.3，起始材料Rf＝0.6，磷钼酸作为显色剂)。将混合物蒸发以得到残留物，将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝0％至70％，PE/EtOAc＝1/2，期望的产物Rf＝0.3)进行纯化以获得呈白色固体的2λ6-硫杂-1-氮杂双环[3.1.0]己烷2,2-二氧化物(2800mg，21.0mmol，88.82％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,298K)偏移(ppm)＝3.23-3.16(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.47(dd,J＝2.7,5.1Hz,1H),2.30(dd,J＝2.8,4.3Hz,1H)。

步骤3：在15℃下向BnOH(3.00当量，5.6mL，54.1mmol)和2λ6-硫杂-1-氮杂双环[3.1.0]己烷2,2-二氧化物(1.00当量，2400mg，18.0mmol)于DCM(40mL)中的溶液中分批添加BF₃.Et₂O(0.1000当量，256mg，1.80mmol)，然后将混合物在15℃下在N₂下搅拌3小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(88％，Rt：0.734分钟；[M+H]⁺＝242.1(220nm处))。TLC发现了期望的产物(己烷/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.6)。混合物将蒸发以得到残留物，将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝0％至60％，PE/EtOAc＝1/1，期望的产物Rf＝0.6)进行纯化以获得呈无色油状物的4-苄氧基噻嗪烷1,1-二氧化物(3200mg，12.6mmol，70％产率)。LCMS：97.5％纯度，Rt：0.658分钟；[M+H]⁺＝242.1(220nm处)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃,298K)偏移(ppm)＝7.44-7.30(m,5H),4.65-4.52(m,2H),4.47(br d,J＝8.0Hz,1H),3.63-3.45(m,3H),3.44-3.31(m,1H),3.10(td,J＝3.9,13.5Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。

步骤4：在15℃下向4-苄氧基噻嗪烷1,1-二氧化物(1.00当量，2900mg，12.0mmol)和1-环丙基-4-碘-吡唑(2.00当量，5625mg，24.0mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中一次性添加CuI(3.00当量，6866mg，36.1mmol)、K₂CO₃(3.00当量，4983mg，36.1mmol)和DMEDA(4.00当量，4237mg，48.1mmol)，然后将混合物在105℃下搅拌12小时。LCMS显示出原材料被完全消耗并且主峰显示出MS(40.7％，Rt：0.766分钟；[M+H]⁺＝348.2(220nm处))。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(100mL)洗涤，将溶剂合并，蒸发以得到残留物，将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝0％至60％，PE/EtOAc＝1/1，期望的产物Rf＝0.4)进行纯化以获得呈无色油状物的4-苄氧基-2-(1-环丙基吡唑-4-基)噻嗪烷1,1-二氧化物(4000mg，10.9mmol，91.01％产率)，41％纯度，Rt：0.766分钟；[M+H]⁺＝348.2(220nm处)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,298K)偏移(ppm)＝7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.41-7.31(m,5H),4.58(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.51(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),3.42(td,J＝7.5,13.4Hz,1H),3.08(td,J＝4.9,13.3Hz,1H),2.48(td,J＝4.1,7.7Hz,2H),1.08-1.02(m,2H),1.00-0.93(m,2H)。

步骤5：在0℃下向4-苄氧基-2-(1-环丙基吡唑-4-基)噻嗪烷1,1-二氧化物(1.00当量，1200mg，3.45mmol)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加BBr₃(3.00当量，3.3mL，10.4mmol)/DCM(3mL)，然后将混合物在0℃下在N₂下搅拌4小时。TLC显示出起始材料被消耗，形成了新峰。(DCM/MeOH＝15/1，期望的产物Rf＝0.3，磷钼酸作为显色剂)。将反应混合物用NaHCO₃溶液(10mL)淬灭，然后将混合物蒸发以得到残留物，将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10:1至0:1，然后乙酸乙酯:MeOH＝3:1，期望的产物Rf＝0.3，DCM/MeOH＝15/1)进行纯化以获得呈黄色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-噻嗪烷-4-醇(500mg，1.94mmol，56.26％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3,296K)偏移(ppm)＝7.51(br s,1H),7.43(br s,1H),3.91(br s,1H),3.72(br d,J＝13.6Hz,1H),3.54-3.41(m,2H),3.30(br dd,J＝3.9,13.2Hz,2H),3.00-2.91(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.26-2.16(m,1H),1.00(br s,2H),0.90(br d,J＝5.0Hz,2H)。

步骤6：向2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-噻嗪烷-4-醇(1.00当量，1100mg，4.27mmol)于MeCN(25mL)中的溶液中一次性添加IBX(3.00当量，3386mg，12.8mmol)，然后将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并且然后将溶剂蒸发以得到残留物。将残留物通过反相柱(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色油状物的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-噻嗪烷-4-酮(800mg，3.13mmol，73.30％产率)，83％纯度，Rt：0.209分钟；[M+H]⁺＝256.0并且[M+H+18]⁺＝274.2(220nm处)；¹H NMR(400MHz,CDCl3,298K)偏移(ppm)＝7.50(s,1H),7.39(s,1H),4.30(s,2H),3.57(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),1.07-1.01(m,2H)。

步骤7：-78℃下在N₂气氛下向2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-噻嗪烷-4-酮(1.00当量，400mg，1.57mmol)于THF(30mL)中的无色混合物中逐滴添加LiHMDS(1.50当量，2.4mL，2.35mmol)，然后将混合物在-78℃下搅拌1小时，-78℃下在N₂气氛下逐滴添加N-(4-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.00当量，615mg，1.57mmol)/THF(6mL)，然后将混合物在-78℃下搅拌0.5小时并在15℃下搅拌12小时以得到红色溶液。LCMS显示出原材料被完全消耗并且显示出期望的MS(26％，Rt：0.860分钟；[M+H]⁺＝387.9(220nm处)，ESI⁺)。将NH₄(2mL)添加到混合物中，然后添加NaHCO₃溶液(3mL)，将混合物通过反相柱(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色油状物的[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-5,6-二氢噻嗪-4-基]三氟甲磺酸酯(220mg，0.568mmol，36.25％产率)，85％纯度，Rt：0.787分钟；[M+H]⁺＝388.1(220nm处)。

步骤8：向[2-(1-环丙基吡唑-4-基)-1,1-二氧代-5,6-二氢噻嗪-4-基]三氟甲磺酸酯(1.00当量，420mg，1.08mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的无色混合物中一次性添加B₂pin₂(1.50当量，413mg，1.63mmol)、KOAc(3.00当量，319mg，3.25mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.100当量，88mg，0.108mmol)，然后将混合物在90℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到黑色溶液。LCMS显示出原材料被完全消耗并且显示出期望的MS(44％，Rt：0.895分钟；[M+H]⁺＝366.0(220nm处)，ESI⁺)。将反应混合物蒸发以得到残留物，将残留物通过反相柱(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色固体的2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢噻嗪1,1-二氧化物(270mg，0.665mmol，61.36％产率)，74％纯度，Rt：0.89分钟；[M+H]⁺＝366.0(220nm处)。

步骤9：向2-氯-4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.20当量，127mg，0.394mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物中添加2-(1-环丙基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢噻嗪1,1-二氧化物(1.00当量，120mg，0.329mmol)、K₂CO₃(3.00当量，136mg，0.986mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.100当量，27mg，0.0329mmol)，然后将棕色混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时以得到黑色溶液。LCMS：显示出原材料被完全消耗并且显示出期望的MS(60％，Rt：0.979分钟；[M+H]⁺＝526.0(220nm处)，ESI⁺)。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(30mL)洗涤，将溶剂合并，蒸发以得到残留物，将残留物通过反相柱(C18 150*40mm*15um，0.1％ FA)进行纯化并将溶剂冻干以得到呈黄色固体的4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-5,6-二氢噻嗪1,1-二氧化物(80mg，0.137mmol，41.67％产率)，94％纯度，Rt：0.96分钟；[M+H]⁺＝366.0(220nm处)。

步骤10：在N₂气氛下向4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-5,6-二氢噻嗪1,1-二氧化物(1.00当量，120mg，0.228mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加1,1'-双(二异丙基膦基)二茂铁(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.400当量，65mg，0.0913mmol)，将混合物通过H₂吹扫3次，然后在50℃下在H₂气氛(气球，15psi)下搅拌1.5小时。LCMS发现了期望的MS(528.2，[M+H]+，ESI+)。将反应混合物过滤，并且然后将滤液蒸发以得到残留物。将残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1，期望的产物Rf＝0.4)进行纯化以得到呈黄色固体的约20mg粗产物(约90％纯度)和4-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-2-(1-环丙基吡唑-4-基)噻嗪烷1,1-二氧化物(52mg，0.0962mmol，42.18％产率)。将纯化合物冻干为黄色固体，外消旋体，97.7％纯度，Rt：0.925分钟；[M+H]⁺＝528.1(220nm处)。HPLC：Rt：2.16分钟，97.2％纯度(215nm处)。¹H NMR(400MHz,CDCl3,298K)偏移(ppm)＝7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.36(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝1.8,9.5Hz,1H),4.49(dd,J＝9.5,13.4Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.37-3.28(m,1H),3.04(dtd,J＝3.7,10.6,14.2Hz,1H),2.89-2.83(m,4H),2.76(s,3H),1.15-1.08(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。¹⁹FNMR(376.5MHz,CDCl₃,298K),偏移(ppm)＝-108.40。手性SFC显示出反应的产物是两种立体异构体比率为1:1的外消旋混合物。

化合物I-1736和I-1738的合成

步骤1：向(2R,6S)-2-环丙基-4-(对甲苯磺酰基)-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.00当量，600mg，1.73mmol)和K₂CO₃(2.00当量，477mg，3.45mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加溴(甲氧基)甲烷(1.70当量，0.24mL，2.94mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料几乎被完全消耗以及具有期望的产物质量的主峰(69％，MS：392.2[M+H]⁺，正ESI)。将混合物用EtOAc(500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝100:1至1:1，R_f＝0.4洗脱以得到呈黄色油状物的(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(600mg，1.53mmol，88.75％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝392.2；纯度＝97％(220nm)；保留时间＝0.733分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.26-0.36(m,1H)0.38-0.46(m,1H)0.49-0.62(m,1H)0.74-0.86(m,1H)2.16-2.29(m,1H)2.46(s,2H)2.89(s,3H)2.96(s,3H)3.02(ddd,J＝10.38,8.19,2.44Hz,1H)3.33(s,2H)3.68-3.79(m,1H)4.56-4.66(m,1H)5.33(s,1H)7.36(d,J＝8.00Hz,1H)7.50(d,J＝11.38Hz,1H)7.65(d,J＝8.25Hz,1H)8.02(s,1H)。

步骤2：向(2R,6S)-2-环丙基-6-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]-4-(对甲苯磺酰基)吗啉(1.00当量，600mg，1.53mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加Mg(片)(10.0当量，368mg，15.3mmol)和Mg(末)(10.0当量，368mg，15.3mmol)。将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌12小时。LCMS显示出仍然剩余起始材料。然后向反应混合物中添加Mg(片)(10.0当量，368mg，15.3mmol)。将混合物在80℃下在N₂气氛下搅拌另外12小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物通过硅藻土过滤以得到粗产物，将粗产物直接用于下一步骤。LCMS：(M+H)⁺＝238.1；纯度＝57％(220nm)；保留时间＝0.552分钟。

步骤3：向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶(1.00当量，200mg，0.652mmol)和(2R,6S)-2-环丙基-6-6-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]吗啉(2.00当量，309mg，1.30mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中添加DIEA(5.00当量，0.54mL，3.26mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。LCMS显示出起始材料被完全消耗并且出现具有期望的产物质量的主峰(51％，MS：508.3[M+H]⁺，正ESI)。将混合物在减压下浓缩并通过反相色谱法(0.5％FA)进行纯化以得到200mg黄色固体，通过LCMS检查，(M+H)⁺＝508.3；纯度＝100％(220nm)；保留时间＝0.909分钟。

步骤4：将来自步骤3的混合物通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，流动相：相A用于CO₂，并且相B用于MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：40％ MeOH(0.05％DEA)/CO₂；流速：3毫升/分钟；检测器：PDA，柱温度：35C；背压：100巴)进行纯化以得到呈黄色固体的(2R,6S)-2-环丙基-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]吗啉(79mg，0.155mmol，23.84％产率)和呈黄色固体的(2S,6R)-2-环丙基-4-[4-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲基-蝶啶-2-基]-6-[1-(甲氧基甲基)吡唑-4-基]吗啉(74mg，0.145mmol，22.18％产率)。LCMS：(M+H)⁺＝508.2；纯度＝100％(220nm)；保留时间＝0.970分钟。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.35-0.53(m,2H)0.55-0.67(m,2H)0.96-1.08(m,1H)2.60(s,3H)2.72(s,3H)3.01-3.15(m,3H)3.36(s,3H)4.58(dd,J＝10.88,2.45Hz,1H)4.98-5.16(m,2H)5.38(s,2H)6.94-7.02(m,1H)7.02-7.10(m,1H)7.66(d,J＝5.50Hz,2H)7.69-7.77(m,1H)，并且LCMS：(M+H)⁺＝508.2；纯度＝100％(220nm)；保留时间＝0.969分钟。HPLC：保留时间＝2.397分钟，99％纯度(220nm处)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.33(s,2H)0.55-0.71(m,2H)0.95-1.09(m,1H)2.60(s,3H)2.72(s,3H)2.99-3.14(m,3H)3.36(s,3H)4.59(dd,J＝10.76,2.45Hz,1H)5.13(br s,2H)5.38(s,2H)6.95-7.02(m,1H)7.02-7.10(m,1H)7.66(d,J＝5.50Hz,2H)7.69-7.77(m,1H)。

实例A3：体外测定数据

使用脾酪氨酸激酶(“Syk”)测定的细胞磷酸化的髓样细胞上表达的触发受体2活性的体外测量

TREM2激动剂效力的测量使用表达人TREM2和DAP12的HEK细胞系(HEK293T-hTREM2细胞)进行。小分子与TREM2的结合和激活增加了Syk的磷酸化。使用商业AlphaLisa试剂盒测量Syk磷酸化的结果水平。为了进行测定，将HEK-hTREM2细胞以每孔14,000个细胞的速度铺板在384孔板中(在25μL完全生长培养基中)，并且在37℃，5％ CO₂下温育20小时至24小时。

在测定之前，将测试化合物在测定缓冲液中的384孔板中稀释并使其平衡30分钟。通过在吸墨纸上倒置将生长培养基从细胞板上去除，并将25μL测定缓冲液中的测试制品添加到细胞中。将细胞在室温下温育45分钟。45分钟后，去除测定缓冲液并添加10μL裂解缓冲液。将板在室温下以350RPM振荡20分钟。完全裂解后，将AlphaLisa试剂添加到裂解物中，并且使用Perkin Elmer Envision读板仪测量荧光强度。强度用于生成标准曲线，并且计算激活％。使用Prism v9软件进行曲线拟合，由曲线拟合计算log(激动剂)与应答-可变斜率(四个参数)和EC50。

表D中呈现的结果是用上文所描述的体外测定产生的。此测定法可以用于测试本文所描述的化合物中的任一种，以评估和表征化合物作为TREM2激动剂的能力。

指定为“A”的化合物表现出≤0.05μM的EC50。指定为“B”的化合物表现出>0.05μM且≤0.5μM的EC50。指定为“C”的化合物表现出>0.5μM且≤3.0μM的EC50。指定为“D”的化合物表现出>3.0μM且≤100μM的EC50。指定为“-”的化合物在提交本申请时尚未进行测试，但可以使用本文所描述的方法进行测试。

表D.hTREM2 EC50数据(HEK293细胞)

表D-2.hTREM2 EC50数据(HEK293细胞)：

本文所引用的所有参考文献，例如科学出版物或专利申请出版物，均通过引用的方式并且出于所有目的以其整体并入本文中，其程度与每个参考文献被明确和单独地指示为通过引用的形式整体并入本文以用于所有目的相同。

Claims

1.一种式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁴是并且R²是H时，R⁵不是并且

当R⁴是并且R²是H时，R⁵不是

2.一种式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

3.一种式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

4.一种式IIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

5.一种式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁴是时，R⁵不是并且

当R⁴是时，R⁵不是

6.一种式IIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R⁴是时，R⁵不是

7.一种式IIIb化合物或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

8.一种式IIIb化合物或其药学上可接受的盐；

其中

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me。

9.一种式Va化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是：

当R⁶是Me，并且R²是H时，R⁵不是并且

当R²和R⁶两者都是H时，R⁵不是

10.一种式Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R²是H时，R⁵不是

11.一种式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

12.一种式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

13.一种式Va或Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是甲基；

R⁴是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

14.一种式Vb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基；

条件是当R²是H时，R⁵不是

15.一种式VIIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、哌啶-1-基或-OCH₂-(C_3-6环烷基)，其中所述C_3-6环烷基、C_5-8螺烷基、C_5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基和6元杂芳基进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，并且

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是Me

条件是R⁵不是

16.一种式VIIIa化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁴是

R⁵是

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

17.一种式VIIIb化合物

或其药学上可接受的盐；

其中

R²是H或甲基；

R⁶是H或甲基；并且

R⁷是甲基。

18.一种表A或A-2的化合物或其药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物，其用作药物。

21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗或预防与人TREM2的功能丧失相关的病状。

22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗或预防帕金森氏病(Parkinson's disease)、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、那须-哈科拉病(Nasu-Hakola disease)、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风。

23.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与人TREM2的功能丧失相关的病状的药物中的用途。

24.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗或预防帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的药物中的用途。

25.一种治疗或预防有需要的受试者的与人TREM2的功能丧失相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

26.一种治疗或预防有需要的受试者的帕金森氏病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。