CN103025724A - 哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物。杂芳基I是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子；杂芳基II是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子，或是包含1至4个选自S、O或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的；R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基或卤素；R2是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，或是-(CHR)p-苯基，其任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、S(O)2-低级烷基、氰基、硝基、卤素取代的低级烷氧基、二甲基氨基、-(CH2)p-NHC(O)O-低级烷基或卤素取代的低级烷基，并且R是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，或是任选被羟基或卤素取代的低级烷基取代的环烯基或环烷基，或是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，其任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或二甲基氨基取代，或是任选被卤素取代的O-苯基，或是任选被卤素、羟基、卤素取代的低级烷基或C(O)O-低级烷基取代的杂环烷基；R3是氢、低级烷基、氰基或苯基；R4是低级烷氧基、低级烷基或卤素；p是0或1；n是0、1或2；如果n是2则R4可以是相同的或不同的；m是0、1或2；如果m是2则R1可以是相同的或不同的；o是0、1、2或3，如果o是2或3则R2可以是相同的或不同的；或涉及其药物活性酸加成盐。式(I)的化合物是β淀粉样蛋白的调节物并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。

Description

哌啶衍生物
本发明涉及式I的化合物
Figure BDA00002026633300011
杂芳基I是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子；
杂芳基II是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子，或是包含1至4个选自S、O或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的；
R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基或卤素；
R2是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，或
是-(CHR)p-苯基，其任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、S(O)2-低级烷基、氰基、硝基、卤素取代的低级烷氧基、二甲基氨基、-(CH2)p-NHC(O)O-低级烷基或卤素取代的低级烷基，并且R是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，或
是任选被羟基或卤素取代的低级烷基取代的环烯基或环烷基，或
是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，其任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或二甲基氨基取代，或
是任选被卤素取代的O-苯基，或
是任选被卤素、羟基、卤素取代的低级烷基或C(O)O-低级烷基取代的杂环烷基；
R3是氢、低级烷基、氰基或苯基；
R4是低级烷氧基、低级烷基或卤素；
p是0或1；
n是0、1或2；如果n是2则R4可以是相同的或不同的；
m是0、1或2；如果m是2则R1可以是相同的或不同的；
o是0、1、2或3，如果o是2或3则R2可以是相同的或不同的；
或涉及其药物活性酸加成盐。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是β淀粉样蛋白(amyloid beta)的调节物并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)、荷兰型(Dutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段，该片段包含TM和胞质结构域(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，其由若干蛋白组成，其准确的组成还不完全知道。然而，早老蛋白是该活性的必要成分并且可以代表新的一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在它们的底物的TM内剪切并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要成分可以是呆蛋白和aph1和pen-2基因的产物。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且还可以剪切与APP和Notch不相关的其他膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。因为根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的具有选择性且有效的抑制剂将有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
对于式I的化合物，使用以下定义：
当在本文中使用时，术语″低级烷基″是指包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
当在本文中使用时，术语″卤素取代的低级烷基″是指如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CF2CHF2、CH2CF2CF3等。
当在本文中使用时，术语″羟基取代的低级烷基″是指如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代，例如CH2OH、CHCH3OH或C(CH3)2OH。
当在本文中使用时，术语″低级烷氧基″是指如上所述的烷基，其经由O原子键合。
术语″卤素″是指氯、碘、氟和溴。
术语“包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基”选自由以下各项组成的组；
Figure BDA00002026633300041
术语“包含1至4个选自S、O或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的”选自由以下各项组成的组；
Figure BDA00002026633300042
当在本文中使用时，术语″杂环烷基″是指不饱和或部分不饱和的环，其包含杂原子如O、S和N，所述基团选自吗啉基、二氢吡啶基、二氢吡喃基，哌啶基或6-氮杂-螺[2，5]辛基。
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的不饱和烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烯基”是指具有3-6个碳原子的部分不饱和烷基环，例如环己烯基。
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这种化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，其生产以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure BDA00002026633300051
并且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系，例如以下化合物
[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(8-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，3-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(3S，4R)-和(3R，4S)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(顺式，外消旋)-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
(顺式，外消旋)-[3，4-二氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
N-(3，3-二氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
4-氯-3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇或
N-((3S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure BDA00002026633300091
并且杂芳基II是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，例如以下化合物
[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
2-[2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇或
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure BDA00002026633300092
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系，例如以下化合物
[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300093
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300101
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300102
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300103
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(2，3-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300105
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300106
唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300107
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
3-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633300108
二唑-2-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633300109
二唑-2-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺或
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure BDA000020266333001011
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系，例如以下化合物
2-{8-(4-氯-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
3-{2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基腈
[8-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺
[4-(3，4-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺工，外消旋)-[8-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺工，外消旋)-N-(3-氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-{8-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇或
N-(3，3-二氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系，例如以下化合物
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氯苯氧基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(2′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-[8-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-氯-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6，8-双(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-乙氧基苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
4-(3-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4-氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4，4-二氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚
N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-4-腈
(顺式，外消旋)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺或
4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-腈。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure BDA00002026633300151
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系，例如以下化合物
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺或
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个实施方案是另外的式I-1的化合物
Figure BDA00002026633300161
其中
杂芳基I是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基；
杂芳基II是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，或是包含1至4个选自S或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的；
R1是低级烷基或卤素；
R2是低级烷基、羟基取代的低级烷基，或是-(CH2)p-苯基，其任选被卤素、低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；如果o是2或3则R2可以是相同的或不同的；
p是0或1；
m是0、1或2；
o是0、1、2或3；
或其药物活性酸加成盐。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括：
a)使式2的化合物
Figure BDA00002026633300171
与式3的化合物反应
Figure BDA00002026633300172
生成式I的化合物
Figure BDA00002026633300173
其中X是卤素并且其他基团具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)使式6的化合物
Figure BDA00002026633300174
与式7的化合物反应
Figure BDA00002026633300175
生成式I的化合物
Figure BDA00002026633300181
其中X是卤素并且其他基团具有如上所述的含义，或者
c)使式8的化合物
与式9的化合物反应
生成式I的化合物
Figure BDA00002026633300184
其中所述基团具有如上所述的含义并且R3是氢，并且，
如果需要将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I的化合物的制备可以在连续或汇聚的合成路径中进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和对所得产物进行纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。除非相反的指明，在以下对方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。单个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于显示在方案中的顺序，然而，取决于起始物料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料是市售的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、实施例中描述的方法或本领域中已知的方法制备。
方案1
Figure BDA00002026633300191
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过将通式2的胺与通式3的卤化物偶联来制备(见方案1)。该反应可以使用通常已知的程序来完成，例如在催化条件下(如例如钯(0)或铜(II)催化)或在热条件下或在碱性条件下的置换反应。
方案2
备选地，卤化物3可以在上述条件下与通式4的胺偶联，通式4的胺在哌啶氮上具有保护基PG，例如Boc(见方案2)。在使用例如三氟乙酸去保护后，哌啶6可以与式7的杂芳基I卤化物偶联从而产生式I的化合物。
方案3
R3是氢；
备选地，可以将通式9的苯胺用于与通式8或10的酮的还原胺化反应(见方案3)从而直接或在切除5的保护基PG并继之以如方案2中所述的与杂芳基I卤化物7的偶联之后产生化合物I。还原胺化可以通过有机合成领域技术人员已知的方法完成，例如通过在合适的溶剂(例如甲苯、二氯乙烷、THF)中，可能地在酸(例如乙酸、原钛酸四异丙酯)的存在下加热胺和酮，以及利用合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、在炭载钯存在下的氢)还原中间物亚胺。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式9的苯胺。
方案4
Figure BDA00002026633300212
备选地，通式9的苯胺与通式8或10的酮的偶联可以按照氮杂-维蒂希(aza-Wittig)/还原方案来实现(见方案4)。可以首先通过在合适的溶剂(例如THF、二氯甲烷)中与三烷基二卤代膦烷(例如二氯三甲基膦烷，由三甲基膦与六氯乙烷在THF或二氯甲烷中的反应制备)以及有机胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)的反应将通式9的苯胺转化为其相应的三烷基磷腈11。然后将通式8或10的酮添加到包含原位制备的磷腈11的反应混合物中并加热该混合物。然后在环境或升高的温度，在合适的溶剂(THF、DCM、MeOH及其混合物)中，使用或不使用酸催化(例如乙酸)，用合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、癸硼烷、硼烷-THF复合物、在炭载钯存在下的氢)处理所得的亚胺/烯胺12或13从而产生通式5或I的化合物(对于R3是氢)。
方案5
Figure BDA00002026633300221
A代表或
Figure BDA00002026633300223
备选地，通式5a的三唑并吡啶可以这样构建：通过将通式14的胺转化为其相应的异硫氰酸酯15(例如通过与硫光气或1，1’-硫代羰基二咪唑在二氯甲烷中在有机或水成无机碱的存在下反应)以及与通式4的胺的反应(见方案5)。所得的硫脲16可以通过利用碘甲烷的烷基化来活化并且随后通过在合适功能化的羟胺衍生物例如O-(三甲基甲硅烷基)-羟胺的存在下在极性溶剂例如二甲基乙酰胺中的强烈加热(＞130℃)环化为三唑并吡啶5a。
方案6
Figure BDA00002026633300231
D表示碳环，优选
Figure BDA00002026633300232
通式5b的三唑并吡啶可以通过以下方式制备：首先缩合环状酰肼18和异硫氰酸酯19(通过本领域技术人员已知的方法制备)从而形成硫脲20(见方案6)。通过烷基化(例如碘甲烷，在DMF中，在升高的温度)的硫基的活化允许其被叠氮化物(例如叠氮化钠，在DMF中，在升高的温度)置换从而产生叠氮胍22。与三甲基膦的Staudinger还原产生中间体磷腈23，磷腈23在加热后环化从而产生三唑并吡啶5b。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式9的苯胺。
方案7
A表示
Figure BDA00002026633300242
或
Figure BDA00002026633300243
而X表示Cl或Br。
其中杂芳基II是成环的三唑部分的苯胺9a(见方案7)可以由相应的氨基衍生物14构建，氨基衍生物14是市售的或可以由相应的卤化物24通过钯催化的与硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯)的Suzuki偶联获得。胺14可以与乙氧基羰基异硫氰酸酯反应从而产生硫脲衍生物25，硫脲衍生物25在碱存在下在二氧化碳的释放下在用羟胺处理时进行环化反应从而产生成环的三唑9a(如例如由M.Nettekoven等，Synthesis(合成)2003，11，1649-1652所述)。
方案8
Figure BDA00002026633300244
备选地，方案7中步骤的次序可以改变(见方案8)。卤化物24(其是市售的或可以通过本领域中已知的方法合成)可以与乙氧基羰基异硫氰酸酯反应，继之以用羟胺处理从而产生成环的三唑28。这些卤化物然后可以进行例如与硼酸的钯催化的Suzuki偶联或与苯酚的铜(I)催化的偶联(例如根据D.Maiti等JOC 2010，75，1791-1794)从而产生取代的氨基三唑9a。
方案9
Figure BDA00002026633300245
A是
Figure BDA00002026633300251
或
Figure BDA00002026633300252
B是
Figure BDA00002026633300253
或
Figure BDA00002026633300254
可以使用炭载钯作为催化剂氢化化合物9a从而产生相应的部分饱和的化合物9b(见方案9)。取决于环A的性质，该反应可能需要升高的温度或氢压力或酸(例如HCl)的存在。备选地可以用金属例如镁在醇溶液(如乙醇)中利用或不利用金属的活化(例如利用催化量的碘的活化)来还原化合物9a。
如果化合物9b的环B包含NH基团，这可以被改性，例如通过与醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原胺化产生烷基化胺，通过与酸酐或酰基氯在碱存在下的酰化产生酰胺，通过与磺酰氯的反应产生磺酰胺，通过与羰基二咪唑或三光气以及醇或胺的反应分别产生氨基甲酸酯或脲。
为完成这些改性，可能需要在氢化步骤前保护三唑9a上的氨基，例如通过用Boc基团保护，Boc基团可以例如利用Boc酐引入并且可以在氢化并且利用例如三氟乙酸改性后被除去。
方案10
Figure BDA00002026633300255
在三唑并吡啶9c的8位引入胺取代基(R2＝RR’N)(R和R’优选甲基)(见方案10)可以这样实现：通过在碱(例如碳酸钾)、催化剂(例如TBAI)的存在下，在环境或更高温度，在极性溶剂(例如DMSO)中用胺RR’NH处理3-溴-2-硝基吡啶。在催化剂(例如炭载钯)的存在下用金属、金属盐或氢还原硝基产生氨基吡啶14c，根据方案7，吡啶14c可以转化为相应的氨基三唑衍生物9c。
方案11
Figure BDA00002026633300261
Figure BDA00002026633300262
R和R’是低级烷基；
8-烷基或8-环烷基取代的三唑并吡啶可以通过利用正丁基锂的双去质子化经由合适的受保护的氨基吡啶(例如新戊酰衍生物)的定向邻位金属化获得(方案11)。在低温将所得的双阴离子与醛或酮反应生成3-甲醇吡啶衍生物30或32。新戊酰定向取代基可以在碱性条件下在升高的温度利用例如氢氧化钾除去。如果紧邻醇的α氢原子是可利用的，则可以发生脱水从而产生相应的烯烃34。可以根据方案7将获得的氨基吡啶31、33或34转化为相应的氨基三唑衍生物9d、9e或9f。
方案12
Figure BDA00002026633300271
R2’是任选被卤素或低级烷基取代的苯基。
通式9g的氨基三唑可以由扁桃酸酯衍生物35开始制备(见方案12)。烯丙基化以及之后的双键的臭氧分解产生醛37，醛37在用Boc保护的肼处理时形成腙38。镍存在下的催化氢化产生化合物39。水中的加热导致内酰胺化和去保护(类似于J.W.Nilsson等J.Med.Chem.2003，46，3985-4001)。通过首先在酸性条件下加热继之以在碱性条件下加热，酰肼40与氨腈经历环化反应(类似于WO2010/098487，制备实施例2-7)从而产生苯胺9g。
方案13
Figure BDA00002026633300272
在碱(例如碳酸钾)存在下，在环境温度或更高的温度，在极性溶剂(例如DMF)中，胺41可以利用N-氰基二苯氧基亚氨基碳酸酯(见方案13)酰化以及利用合适的受保护的3-卤代-丙醇(例如利用THP醚保护的溴-醇)烷基化。在醇的去保护后，化合物44例如在Mitsunobo条件下或与四溴甲烷和三苯基膦一起环化从而产生胺9h。
方案14
3-溴-5-硝基-4H-[1，2，4]三唑可以在碱(例如碳酸钾)存在下利用合适的受保护的溴-醇(例如利用叔丁基二甲基甲硅烷基)烷基化。受保护的醇45的去保护可以导致游离醇在溴化物上的自发环化或者可以通过碱催化从而产生双环衍生物46。金属催化剂(例如炭载钯)或金属盐或金属催化的氢对硝基的还原产生胺9i(见方案14)。
方案15
Figure BDA00002026633300282
Z表示C或N，Q表示离去基团，
其中杂芳基II是取代的三唑或吡唑部分的苯胺9k(见方案15)可以例如通过47或48利用氢化钠在DMF中的去质子化以及随后的利用Q-R2的烷基化来制备。Q表示离去基团(例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)。可以使用公知方法将硝基化合物49还原为胺9k，例如在催化剂如炭载钯存在下的催化氢化或者，通过例如使用氯化亚锡在HCl中的金属还原或者，通过肼在炭载钯的存在下。
起始物料47、48是市售的或可以通过有机合成领域技术人员已知的方法容易地制备。47的实例有(但不限于)1H-[1，2，4]三唑-3-基胺和1H-吡唑-3-基胺。48的实例有(但不限于)4-硝基-1H-吡唑。
方案16
Figure BDA00002026633300291
C表示碳环，优选
其中杂芳基II是成环的噻唑的苯胺9l(见方案16)可以通过α-溴酮50与硫脲的缩合来制备(例如通过在合适的溶剂例如乙醇中加热)。α-溴酮是市售的或可以通过有机合成领域技术人员已知的方法容易地制备，例如通过合适的酮与溴在氯仿中的反应。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式3的卤化物。
方案17
Figure BDA00002026633300293
卤代三唑3可以由苯胺9(见方案17)经由相应的重氮盐的形成以及随后在卤化物源如卤化铜(I)或卤化氢的存在下的分解来制备(X＝氯或溴)。
方案18
Figure BDA00002026633300301
通式9m的苯胺或相应的在三唑并吡啶的5位具有2-丙-2-醇基团的溴化物3m(见方案18)可以这样制备：由酯51开始通过在氯仿中的溴化，继之以如在方案8中所述的环化从而产生2-氨基-三唑并吡啶53。然后可以用甲基溴化镁处理酯53从而产生叔醇54。溴化物通过例如Suzuki反应的转化产生苯胺9m或者在Sandmeyer反应后产生溴化物3m。起始物料51是市售的或可以通过本领域已知的方法合成，例如对于R＝Me，51可以由相应的溴化物通过与三甲基环硼氧烷在钯催化剂存在下的反应制备。
方案19
Figure BDA00002026633300302
R2’、R2”和R2”’是低级烷基、羟基取代的低级烷基、-(CH2)p-苯基，其任选被卤素、低级烷基或卤素取代的低级烷基取代。
其中杂芳基II是嘧啶的卤化物3a(见方案19)可以如例如在K.Baumann等，WO2009103652中所述的那样制备：通过还原三氯-嘧啶55从而产生二氯-衍生物56，例如通过在0℃在氨水中用锌(zink)处理。随后，56的4-氯取代基可以在亲核取代反应中被取代(如与Grignard试剂R2’MgX，例如苄基氯化镁，在四氢呋喃中在-80至+20℃反应)或者，通过金属催化剂辅助的置换反应(例如使用乙酸钯，2-(二环己基膦基-联苯，四氢呋喃，微波炉，30min，200℃)而被取代。备选地，55的反应性氯原子中的一个首先被基团R2’取代，继之以中间体57中的第二个氯取代基被基团R2”’取代，从而产生3a。
方案20
Figure BDA00002026633300311
R2是-(CH2)p-苯基，其任选被卤素、低级烷基或卤素取代的低级烷基取代。
其中杂芳基II是嘧啶的卤化物3b(见方案20)可以由2，6-二氯-嘧啶-4-甲酸甲酯通过与例如甲基氯化镁在THF中在-78℃至0℃反应而制备，该反应产生2-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-醇。2-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-醇的4位的氯化物可以被取代基R2取代，例如在Suzuki偶联反应中利用芳基/杂芳基硼酸/酯R2-B(OH/OR’)2在钯催化剂和碱(例如碳酸钠)的存在下在例如作为溶剂的二甲氧基乙烷中，从而产生氯化物3b。备选地，4-氯取代基可以在钯催化剂的存在下与有机锌氯化物R2ZnCl(例如苄基氯化锌)反应从而产生氯化物3b。为实现这些改性，可能需要在第二步之前保护2-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-醇的醇基，例如通过用三甲基甲硅烷基保护，三甲基甲硅烷基可以例如用双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺引入并且可以在改性后利用例如p-TsOH在THF/水中被除去。
方案21
酮10d可以这样制备：根据A.A.Calabrese等，US20050176772，由3-氧代戊二酸二甲酯开始，用甲基碘来二甲基化，继之以用苄基胺和甲醛环化。酯水解和脱羧在回流的HCl水溶液中发生从而产生酮10d。由苄基到boc基团的保护基交换可以在boc酐的存在下通过氢化实现从而产生酮10e(见方案21)。可以对酮10e进行与通式9的胺的氮杂-维蒂希/还原方案，如在方案4中所述。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式8的酮。
方案22
Figure BDA00002026633300322
其中杂芳基I是3-甲基-[1，2，4]噻二唑的酮8a(见方案22)可以由5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑开始制备，5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑可以通过乙脒与全氯甲硫醇在氢氧化钠存在下的缩合获得。该氯化物可以与1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷在钯催化剂和碱(例如叔丁醇钠)存在下偶联。之后，酸(例如HCl)催化的缩酮的切除产生酮8a。
方案23
Figure BDA00002026633300323
其中杂芳基I是[1，3，4]
Figure BDA00002026633300331
二唑的酮8b(见方案23)可以由5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300332
二唑-2-基胺开始，通过碱催化的与丙烯酸酯的缩合而制备。对酮8b的脱羧可以这样实现：在烯丙基酯的情况中，在捕集剂例如甲酸或胺等存在下，通过钯(0)催化的去烯丙基化实现。在烷氧基酯的情况中，可以使用标准脱羧方法。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式2的胺。
方案24
酮8可以经由利用氨或羟胺或其他合适的胺前体的还原胺化容易地转化为胺2(见方案24)。
方案25
其中杂芳基I是[1，2，4]
Figure BDA00002026633300335
二唑的胺2a(见方案25)可以这样制备：由N-Boc保护的氨基哌啶开始通过与溴化氰的反应以及随后的与乙酰胺肟在路易斯酸如氯化锌(II)存在下的环化，从而在去保护后产生胺2a。
方案26
Figure BDA00002026633300341
其中杂芳基I是3-甲基-[1，2，4]噻二唑的胺2b(见方案26)可以例如这样制备：通过钯催化的5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的偶联以及随后在酸存在下切除Boc保护基。备选地，胺2b可以由Boc保护的氨基哌啶制备：通过与异硫氰酸酯源如苯甲酰异硫氰酸酯、金属异硫氰酸盐、硫光气或活化的硫脲衍生物的反应从而产生相应的硫脲衍生物。与1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺的缩合以及随后在碱如吡啶存在下与羟胺-O-磺酸的环化在去保护后产生胺2b。
可以如在以下方案中所述那样制备可以用作制备式I的化合物的起始物料的式4a和4b的胺和式10a、10b、10c的酮(取决于酮的性质，可能优选以其水合物存在)。
方案27
Figure BDA00002026633300342
N保护的4-哌啶酮的α-氟化可以例如这样实现：遵循M.van Niel等J.Med.Chem.1999，42，2987-2104的方法，通过相应的甲硅烷基烯醇醚与亲电子氟化试剂如氟试剂(selectfluor)的反应。酮10a与苄基胺和三乙酰氧基硼氢化钠的还原胺化占优势地提供4-氨基-3-氟哌啶的顺式异构体(～5∶1顺∶反比率)。两种异构体可以通过硅胶色谱分离。通过例如氢化切除苄基而产生胺4a(见方案27)。
方案28
Figure BDA00002026633300351
二氟衍生物10b、10c和4b可以由3-苄基氨基-丙酸酯开始制备(见方案28)。与甲醛和苯并三唑的反应以及随后的Reformatsky型反应提供相应的无环二氟衍生物(如由O.Bezencon等WO2005040120所述)。Diekmann环化可以例如通过利用叔丁醇钾在NMP中实现。通过在HCl水溶液中加热进行的酯水解和脱羧提供3，3-二氟哌啶酮10c的水合物。由苄基到boc基团的保护基交换可以通过在boc酐存在下的氢化实现。利用苄基胺和例如硼氢化钠的还原胺化以及随后的苄基的切除产生3，3-二氟-4-氨基哌啶4b。
方案29
Figure BDA00002026633300352
R1是Cl                        R1是OMe或OEt
分别在合适的醇溶剂如甲醇或乙醇中用合适的钠盐(NaOMe或NaOEt)处理时，其中R1是卤素如Cl的通式Ia的化合物可以转化为其中R1是烷氧基(如OMe、OEt)的通式Ib的化合物(见方案29)。
方案30
Figure BDA00002026633300361
其中R3＝氰基的通式Ic的化合物可以这样制备：通过通式8的化合物与通式9的化合物在氰化剂(如氰化三甲基甲硅烷基)存在下，在乙酸存在下反应(见方案30)。
方案31
Figure BDA00002026633300362
R3是苯基或甲基
通式Id的化合物可以通过通式Ic的化合物与Grignard试剂在合适的溶剂如THF中的反应制备(见方案31)。
方案32
Figure BDA00002026633300371
通式Ie的化合物可以由N-Boc保护的4-甲基-哌啶-4-甲酸(见方案32)开始制备，N-Boc保护的4-甲基-哌啶-4-甲酸可以在氢氧化铵存在下用活化剂如CDI处理从而形成相应的酰胺。在用1，3-二溴-5，5，-二甲基乙内酰脲在氢氧化钾和亚硫酸钠中处理时，该酰胺可以转化为胺。Boc保护基的切除提供4-甲基-哌啶-4-基胺，在与4-氯-6-甲基-嘧啶在磷酸钾存在下在合适的溶剂如NMP中反应时，4-甲基-哌啶-4-基胺又可以转化为化合物2c。通过与1，1′-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮在合适的溶剂如DCM中反应，化合物2c可以转化为异硫氰酸酯。用氨水处理提供相应的硫脲。用甲基碘在合适的溶剂如乙醇中处理产生甲基异硫脲，甲基异硫脲与式58的(3-氯丙基)-苯基-乙酸在EDCI、HOBt、DIPEA和肼存在下进行环化反应从而产生通式Ie的化合物。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达人APP的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μL放入96孔板在包含10％FCS、0.2mg/L潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并在加入测试化合物前在37℃，5％CO2培养2小时。
将用于测试的化合物溶解在100％ Me2SO中，得到10mM储液。典型地，将12μL的这些溶液进一步溶解在1000μL的IMDM培养基(w/o FCS)中。随后的1∶1稀释产生十点剂量反应曲线。将100μL各稀释液加入到96孔板中的细胞。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃，5％CO2孵育22小时后，将50μL上清转移到圆底96孔聚丙烯板中用于检测Aβ42。将50μL检测缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)加入到孔中，继之以加入100μL检测抗体(在测定缓冲液中的钌化BAP15 0.0625μg/mL)。将50μL预混合的捕获抗体(生物素化的6E10抗体，1μg/mL)和包被有链霉抗生物素的磁性小珠(Dynal M-280，0.125mg/mL)在加入测定板前在室温预孵育1小时。测定板在摇床上在室温孵育3小时并且最终在Bioveris M8 Analyser中根据制造商的说明(Bioveris)读数。
通过根据制造商的说明使用比色测定(CellTiter 96TM AQ测定，Promega)对用化合物处理的细胞进行细胞存活性测试来监测化合物的毒性。简言之，在去除50μL用于检测Aβ42的细胞培养物上清后，将20μL1x MTS/PES溶液加入到细胞并在37℃，5％CO2孵育30分钟。然后记录490nm处的光密度。
通过使用XLfit 4.0软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析来计算Aβ42分泌抑制的IC50值。
优选的化合物显示IC50＜0.5(μM)。下表中描述了所有化合物抑制Aβ42分泌的数据：
Figure BDA00002026633300381
Figure BDA00002026633300391
Figure BDA00002026633300401
Figure BDA00002026633300421
Figure BDA00002026633300431
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg的通式I的化合物变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA00002026633300441
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实施例1
[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300451
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
Figure BDA00002026633300452
a)5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑
在室温，在氩气氛下，向盐酸乙脒(7g，0.07mol)在二氯甲烷(75mL)中的悬浮液加入全氯甲硫醇(12g，0.063mol)。在冷却至-10℃后缓慢加入氢氧化钠(14g，0.348mol)在水(22.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌12小时。加入水，用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相在硫酸钠上干燥并且将溶剂蒸发。残余物通过短路径真空蒸馏(75℃，30mbar)纯化从而产生无色液体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝2.64(s，3H)。
b)8-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷
向乙酸钯(II)(180mg，0.001mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(572mg，0.002mmol)在二
Figure BDA00002026633300461
烷(10mL)中的预搅拌的溶液(10分钟在室温)加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷(1.3mL，10mmol)、5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑(1.48g，11mmol)和叔丁醇钠(1.47g，15mmol)并用微波在130℃加热15分钟。用半饱和的盐水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(1.87g，77％)。
MS ISP(m/e)：242.4(23)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝4.00(s，4H)，3.64-3.60(m，4H)，2.40(s，3H)，1.83-1.79(m，4H)。
c)1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮
向8-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(1.75g，7mmol)在丙酮(15mL)中的溶液加入2N HCl水溶液(50mL)并在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入饱和的NaHCO3水溶液直至pH 7。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂蒸发从而产生浅褐色固体状标题化合物(1.29g，90％)。
MS ISP(m/e)：198.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝3.88-3.84(m，4H)，2.64-2.60(m，4H)，2.44(s，3H)。
d)3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺
将2-氨基-3-溴吡啶(2.0g，11.2mmol)、4-氟苯基硼酸(3.23g，22.4mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(733mg，0.001mmol)和Na2CO3的水溶液(2N，11.2mL，22.4mmol)在二
Figure BDA00002026633300471
烷(30mL)中的混合物加热至110℃达2小时。反应混合物用水稀释并用二乙醚萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶色谱使用正庚烷/二乙醚作为洗脱液进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(1.95g，92％)。
MS ISP(m/e)：189.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.08-8.06(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.76-6.72(m，1H)，4.57(bs，2H)。
e)N-(3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲
向3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺(200mg，1.06mmol)在二
Figure BDA00002026633300472
烷(10mL)中的溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(141μL，1.17mmol)并在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残余物用于下一步而不进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(340mg，100％)。
MS ISP(m/e)：320.1(100)[(M+H)+]。
f)8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
向羟胺盐酸盐(370mg，5.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(543μL，3.19mmol)在MeOH(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液加入N-(3-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲(340mg，1.06mmol)在MeOH(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时然后在60℃搅拌3小时。将溶剂蒸发并将饱和的NaHCO3水溶液加入到残余物中。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇(含10％氨)作为洗脱液进行纯化后。获得白色固体状标题化合物(205mg，84％)。
MS ISP(m/e)：229.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.31-8.28(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，4.51(bs，2H)。
g)8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
在炭载钯(10％，232mg，0.22mmol)存在下，在50bar和50℃，将在EtOH(10mL)和HCl水溶液(25％，162□L，1.12mmol)中的8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(232mg，1.02mmol)氢化达18小时。滤除催化剂，用EtOH彻底清洗并将溶剂从合并的滤液中除去。将饱和的NaHCO3水溶液加入到残余物。水相用CH2Cl2萃取，将合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇(含10％氨)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(174mg，74％)。
MS ISP(m/e)：233.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.14-7.09(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.14-4.03(m，5H)，2.30-2.24(m，1H)，2.15-1.90(m，3H)。
h)[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
在氩气氛下，向8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(60mg，0.258mmol)和1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(76mg，0.387mmol)在无水二氯乙烷(3mL)中的溶液加入原钛酸四异丙酯(236μL，0.775mmol)并加热至85℃达12小时。将反应混合物冷却至室温，加入硼氢化钠(20mg，0.517mmol)和乙醇(1.5mL)并在室温搅拌3小时并在50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将Na2CO3的水溶液(2M)加入到残余物。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇(含10％氨)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(28.8mg，27％)。
MS ISP(m/e)：414.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.13-7.09(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.14-4.01(m，4H)，3.86-3.68(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31-1.91(m，6H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例2
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300491
类似于实施例1步骤h)，从1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(实施例1f)开始制备。获得白色固体状标题化合物(产率＝28％)。
MS ISP(m/e)：410.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.32-8.30(m，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，3.99-3.86(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例3
[5-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300492
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和5-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺开始制备。后一种化合物可以类似于实施例1步骤d-g)，由2-氨基-6-溴-吡啶开始制备。获得白色固体状标题化合物(产率＝30％)。
MS ISP(m/e)：414.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.06-6.94(m，4H)，5.28-5.24(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.87-3.69(m，3H)，3.31-3.21(m，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.18-1.83(m，5H)，1.53-1.49(m，2H)。
实施例4
[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300501
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺开始制备。后一种化合物可以类似于实施例1步骤d-f)，由2-氨基-6-溴-吡啶开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：410.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.95-7.90(m，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.90-6.87(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.04-3.87(m，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)。
实施例5
[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300502
a)1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
在氩气氛下将3-氨基-1，2，4-三唑(420mg，5.0mmol)溶解在DMF(3mL)中，在室温分小部分加入氢化钠(55％，218mg，5.0mmol)并在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入3，5-二氯苄基氯(977mg，5.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒在水上并且将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(357mg，29％)。
MS ISP(m/e)：243.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.75(s，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.13-7.12(m，2H)，5.07(s，2H)。
b)[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物(产率＝27％)。
MS ISP(m/e)：424.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.75(s，1H)，7.34-7.33(m，1H)，7.13-7.12(m，2H)，5.09(s，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.91-3.70(m，3H)，3.35-3.26(m，2H)，2.41(s，3H)，2.23-2.15(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)。
实施例6
[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300511
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.61(s，1H)，7.17(m，4H)，5.09(s，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.89-3.70(m，3H)，3.34-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例7
[1-(3-氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300521
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得无色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：374.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.70(s，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.05-6.92(m，3H)，5.13(s，2H)，4.19-4.17(m，1H)，3.88-3.69(m，3H)，3.34-3.24(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例8
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：424.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.73(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.52-7.41(m，3H)，5.19(s，2H)，4.20-4.18(m，1H)，3.89-3.70(m，3H)，3.33-3.24(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例9
[1-(4-氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300531
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(4-氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：374.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.65(s，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，5.10(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.88-3.69(m，3H)，3.34-3.24(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20-2.15(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例10
[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300532
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：390.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.65(s，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，5.11(s，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.88-3.67(m，3H)，3.34-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)。
实施例11
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
Figure BDA00002026633300541
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：410.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.75(s，1H)，6.90-6.85(m，2H)，5.07(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.66(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)。
实施例12
[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300551
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：390.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.73(s，1H)，7.43-7.15(m，4H)，5.26(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.70(m，3H)，3.34-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)。
实施例13
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300552
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得无色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：390.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.71(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，5.12(s，2H)，4.14-4.12(m，1H)，3.89-3.72(m，3H)，3.35-3.26(m，2H)，2.41(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.66-1.52(m，2H)。
实施例14
[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300561
a)1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
在氩气氛下，将3-氨基吡唑(506mg，5.8mmol)溶解在DMF(2mL)中，在室温以小的部分加入氢化钠(55％，241mg，5.5mmol)并在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入2，4-二氯苄基氯(1100mg，5.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应化合物倒在水上并且将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(700mg，52％)。
MS ISP(m/e)：242.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.39-7.38(m，1H)，7.21-7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，5.65-5.64(m，1H)，5.16(s，2H)，3.66(bs，2H)。
b)[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(2，4-二氯-苄基)-1H-唑-3-基胺开始制备。获得无色油状标题化合物(产率＝56％)。
MS ISP(m/e)：423.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.40-7.39(m，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.87-6.84(m，1H)，5.62-5.61(m，1H)，5.18(s，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.61-1.48(m，2H)。
实施例15
[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300571
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺开始制备。获得无色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：373.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.18-7.13(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，5.58-5.57(m，1H)，5.07(s，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18-2.14(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。
实施例16
[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300572
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物(产率＝70％)。
MS ISP(m/e)：389.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31-7.28(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，7.12-7.09(m，2H)，5.59-5.58(m，1H)，5.07(s，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，2.41(s，3H)，2.19-2.14(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)。
实施例17
[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300581
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺开始制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：389.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.27-7.25(m，2H)，7.19-7.18(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.61-5.60(m，1H)，5.08(s，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)。
实施例18
[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300582
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺开始制备。获得无色油状标题化合物(产率＝42％)。
MS ISP(m/e)：409.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.21-7.20(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，5.62(m，1H)，5.03(s，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，1.61-1.48(m，2H)。
实施例19
[1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300591
类似于实施例1步骤h)，由1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(实施例1c)和1-(3-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺开始制备。获得黄色油状标题化合物(产率＝73％)。
MS ISP(m/e)：373.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.30-7.27(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.87-6.82(m，1H)，5.61-5.60(m，1H)，5.11(s，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.64-3.50(m，2H)，3.33-3.24(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)。
实施例20
[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300592
a)4-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1步骤h)，由4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺开始制备。获得浅黄色固体状标题化合物(产率＝34％)。
MS ISP(m/e)：426.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.91(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，5.99(d，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.17(s，3H)，1.87(d，2H)，1.39(s，9H)，1.20-1.35(m，2H)。
b)[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-4-基-胺盐酸盐
将4-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)溶解在用HCl气体饱和的二
Figure BDA00002026633300601
烷(2ml)中。将混合物室温搅拌过夜，浓缩并将残余物与二乙醚一起研磨从而产生带褐色的固体状标题化合物(57mg，56％)。
MS ISP(m/e)：326.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝9.22(s broad，1H)，9.00(sbroad，1H)，8.82(s broad，1H)，7.93(s，1H)，7.70-7.60(m，2H)，3.60-3.55(m，1H)，3.23(d，2H)，2.94(qa，2H)，2.15(s，3H)，2.05(d，2H)，1.68(qa，2H)。
c)[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1步骤b)，由[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-哌啶-4-基-胺盐酸盐和5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑(实施例1步骤a))开始制备。获得浅黄色固体状标题化合物(产率＝10％)。
MS ISP(m/e)：424.1/426.0(100/72)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.91(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.10(d，1H)，3.76(s broad，2H)，3.65-3.55(m，1H)，3.27(t，2H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)，2.00(d，2H)，1.50(qa，2H)。
实施例21
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300602
a)2-溴-6-苯基-环己酮
在-10℃向2-苯基-环己酮(10.0g，57mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液加入溴(9.6g，3.1mL，60mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液并将反应混合物温热至0℃。在2小时后，将溶剂蒸发，将甲醇(30mL)加入到残余物，冷却至0℃，搅拌30分钟并滤除白色固体从而产生白色固体状标题化合物(5.48g，38％)。
MS ISP(m/e)：253.0/255.1(31/32)[(M+H)+]，270.1/272.1(100/95)[(M+NH4)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.37-7.28(m，3H)，7.16-7.13(m，2H)，4.83-4.76(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.36-2.19(m，2H)，2.13-1.93(m，3H)。
b)4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基胺
将2-溴-6-苯基-环己酮(4.32g，17mmol)和硫脲(1.18g，16mmol)在EtOH(150mL)中的溶液加热至回流达12小时。将溶剂蒸发，将二乙醚加入到残余物并在室温搅拌1小时，滤除固体并用二乙醚洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯中并将有机相用碳酸钠溶液洗涤三次。将有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发从而产生白色固体状标题化合物(3.46g，88％)。
MS ISP(m/e)：231.1[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm，HBr盐)＝8.91(bs，2H)，7.39-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，4.02(m，1H)，2.63-2.57(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.73-1.66(m，3H)。
c)4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温在搅拌下向4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基胺(1.15mg，5mmol)在二氯乙烷(15mL)中的溶液加入1-Boc-4-哌啶酮(1.57g，7.5mmol)和原钛酸四异丙酯(4.44mL，15mmol)。将反应在85℃在密封管中搅拌过夜。在室温加入乙醇(15mL)和硼氢化钠(378mg，10mmol)并将反应在85℃搅拌4.5小时。加入水，将反应搅拌30分钟并滤除沉淀并用乙醇洗涤。在减小的压力下浓缩滤液。加入水并将反应用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用浓缩的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从正庚烷/EtOAc 9∶1到1∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化从而产生浅黄色粘性油状标题化合物(1.58g，76％)。
MS ISP(m/e)：414.4(100)[(M+H)+]，358.3(34)[(M-异丁烯+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.26(t，2H)，7.16(t，1H)，7.06(d，2H)，3.88(m，2H)，3.27(m，2H)，2.94(m，2H)，2.59(m，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，2H)，1.65(m，3H)，1.38(s。9H)，1.25(m，3H)。
d)(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
向4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.575g，3.8mmol)在二氯甲烷(13.8mL)中的溶液加入在二乙醚(6.9mL)中的2M HCl溶液。将反应在室温搅拌过周末。在减压下除去溶剂并将残余物用二乙醚处理并蒸发。获得浅黄色固体状标题化合物(1.32g，90％)。
MS ISP(m/e)：314.2(100)[(M+H)+]，231.2(34)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝9.08(br m，2H)，7.36(t，2H)，7.25(t，1H)，7.10(d，2H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，3.27(m，2H)，2.90(m，2H)，2.64(m，1H)，2.07(m，3H)，1.80(m，3H)，1.60(m，1H)。
e)[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
将(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(77.3mg，0.2mmol)混悬在四氢呋喃(2mL)中。在0℃，在室温在氮气和搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(110□l，0.64mmol)。向黄色溶液加入4-氯-6-甲基嘧啶(28.9mg，0.22mmol)并将反应在室温搅拌过夜。将反应加热至回流过夜然后与N-甲基吡咯烷酮一起在微波炉中加热至200℃达30分钟。加入水并将反应用二乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从EtOAc至EtOAc/EtOH9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(55mg，68％)。
MS ISP(m/e)：406.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.34(s，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.26(t，1H)，7.06(d，2H)，6.70(s，1H)，4.17(m，2H)，3.89(m，1H)，3.06(m，2H)，2.58(m，1H)，2.23(s，3H)，2.04(m，1H)，1.99(m，2H)，1.68(m，3H)，1.25(m，3H)。
实施例22
[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300631
将(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(115.9mg，0.3mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中。在室温在氮气和搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺(165□l，0.96mmol)和4-氯-2-甲基嘧啶(44.7mg，0.33mmol)。将反应在微波炉中加热至200℃达30分钟。加入水并将反应用二乙醚萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从EtOAc至EtOAc/EtOH 9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色粘性油状标题化合物(34mg，28％)。
MS ISP(m/e)：406.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.03(d，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.16(t，1H)，7.06(d，2H)，6.61(d，1H)，4.07(m，2H)，3.89(m，1H)，3.59(m，1H)，3.04(m，2H)，2.58(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(m，2H)，1.68(m，3H)，1.30(m，3H)。
实施例23
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300641
在室温在氮气下将乙酸钯(II)(3.6mg，0.016mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11.6mg，0.032mmol)在二
Figure BDA00002026633300642
烷(1.8mL)中搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(29mg，0.3mmol)、(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(77.3mg，0.2mmol)，N，N-二异丙基乙胺(69□L，0.4mmol)和5-氯-3-甲基-[1，2，4]噻二唑(29.6mg；0.22mmol)并在微波炉中将反应加热至200℃达30分钟。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用庚烷/EtOAc 4∶1至1∶4(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(55mg，67％)。
MS ISP(m/e)：412.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.29(d，1H)，7.26(t，2H)，7.16(t，1H)，7.06(d，2H)，3.89(m，1H)，3.65(m，3H)，3.25(m，1H)，2.60(m，1H)，2.26(s，3H)，2.04(m，2H)，1.68(m，3H)，1.49(m，2H)，1.85(m，3H)。
实施例24
[1-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300643
在室温在氮气下将乙酸钯(II)(3.6mg，0.016mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11.6mg，0.032mmol)在二
Figure BDA00002026633300644
烷(1.8mL)中搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(29mg，0.3mmol)、(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(77.3mg，0.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(69□L，0.4mmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(40.2mg；0.22mmol)并在微波炉中将反应加热至200℃达30分钟。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用EtOAc作为洗脱液对残余物进行纯化。获得黄色固体状标题化合物(23mg，28％)。
MS ISP(m/e)：412.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.33(d，1H)，7.26(d，2H)，7.16(t，1H)，7.06(d，2H)，3.89(m，1H)，3.67(m，2H)，3.52(m，1H)，3.17(m，2H)，2.59(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，3H)，1.68(m，3H)，1.46(m，2H)。
实施例25
[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300651
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300652
a)4-羟基-1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300653
二唑-2-基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸烯丙酯钾盐
在室温在搅拌和氮气下，向5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633300654
二唑-2-基胺(198.2mg，2mmol)和丙烯酸烯丙酯(851□L，6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)的溶液加入叔丁醇钾(359.1mg，3.2mmol)。将反应搅拌过夜。向形成的悬浮液加入四氢呋喃并且滤出标题化合物，用四氢呋喃洗涤，干燥并获得白色固体晶体状标题化合物(255mg，42％)。
MS ISP(m/e)：266.1(84)[(M-K+H)+]，208.2(100)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝5.90(m，1H)，5.25(d，1H)，5.06(d，1H)，4.37(d，2H)，4.13(s，2H)，3.43(t，2H)，2.31(s，3H)，2.03(t，2H)。酯钾盐(163mg，0.54mmol)溶解在少量25％HCl水溶液中并在减压下除去溶剂。将残余物与甲苯/四氢呋喃一起蒸发两次。将残余物混悬在四氢呋喃(0.26mL)中。在氮气和搅拌下向三乙胺(263□L，1.88mmol)和甲酸(42□L，1.08mmol)在四氢呋喃(0.51mL)中的溶液加入乙酸钯(II)(3.0mg，0.013mmol)和三苯基膦(7.3mg，0.027mmol)在四氢呋喃(0.77mL)中的溶液。在室温搅拌5分钟后，将制备的催化剂溶液加入到悬浮液。将反应在室温搅拌1小时，倒在水上并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。获得黄色粘性油状标题化合物(54mg，55％)。
MS ISP(m/e)：279.1(100)[(M+H)+]，182.1(36)，222.1(21)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝3.72(t，4H)，2.47(t，4H)，2.35(s，3H)。
b)1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300661
二唑-2-基)-哌啶-4-酮
将4-羟基-1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300662
二唑-2-基)-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸烯丙
c)[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300663
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
在室温在搅拌下向4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基胺(46mg，0.2mmol)在二氯乙烷(0.6mL)中的溶液加入1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300664
二唑-2-基)-哌啶-4-酮(50mg，0.28mmol)和原钛酸四异丙酯(178□L，0.6mmol)。将反应在90℃在密封管中在氮气下搅拌过夜。在室温加入乙醇(0.6mL)和硼氢化钠(15mg，0.4mmol)并将反应在85℃搅拌4.5小时。加入水，将反应搅拌30分钟并滤除沉淀并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩。加入水并将反应用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用浓缩的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)和之后从AcOEt到AcOEt/EtOH 1∶9(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行两次纯化从而产生浅黄色粘性油状标题化合物(28mg，35％)。
MS ISP(m/e)：396.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.32(d，1H)，7.26(d，2H)，7.15(t，1H)，7.05(d，2H)，3.89(m，1H)，3.67(m，2H)，3.52(m，1H)，3.09(m，2H)，2.59(m，1H)，2.31(s，3H)，2.04(m，1H)，1.94(m，3H)，1.68(m，3H)，1.38(m，2H)。
实施例26
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300672
将1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300673
二唑-2-基)-哌啶-4-酮(91mg，0.5mmol)和1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(104mg，0.5mmol)在无水甲苯(8mL)和乙酸(0.4mL)中的溶液在Dean-Stark分水器在回流下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙醇(5mL)，继之以硼氢化钠(19mg，0.5mmol)并在室温搅拌过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(91mg，49％)。
MS ISP(m/e)：374.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.70(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.24-7.23(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，5.11(s，2H)，4.12-4.09(m，1H)，3.96-3.89(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.38(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。
实施例27
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺二盐酸盐
Figure BDA00002026633300681
向4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(WO2009103652；70mg，0.32mmol)和4-(4-氨基哌啶子基)吡啶二盐酸盐(ABCR；80mg，0.32mmol)在二
Figure BDA00002026633300682
烷(2mL)中的悬浮液加入碳酸钾(885mg，6.4mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.013mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg，0.031mmol)。反应混合物回流过夜，浓缩，水解并用乙酸乙酯萃取。在Si-Amine(Silicycle，10g)上使用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的色谱产生胶状固体，将其溶解在二
Figure BDA00002026633300683
烷中并用数滴用HCl气体饱和的二
Figure BDA00002026633300684
烷处理从而产生浅黄色固体状标题化合物(70mg，51％)。
MS ISP(m/e)：360.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.25(t，2H)，7.40-7.20(m，7H)，6.62(s，1H)，4.40-4.25(m，1H)，4.17(d，2H)，3.96(s，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.34(s，3H)，2.03(d，2H)，1.55(q，2H)。
实施例28
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300685
a)[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-4-氨基哌啶(715.3mg，3.5mmol)、4-氯-2-甲基嘧啶(521mg，3.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(899□L，5.25mmol)在二
Figure BDA00002026633300686
烷(14mL)中的悬浮液在微波中加热至150℃达30分钟。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。在将粗产物与二乙醚搅拌并干燥后获得白色晶体状标题化合物(649.5mg，64％)。
MS ISP(m/e)：293.2(100)[(M+H)+]，237.1(37)[(M-异丁烯+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.11(d，1H)，6.33(d，1H)，4.46(m，1H)，4.32(m，2H)，3.72(s，1H)，3.00(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38(m，2H)。
b)1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐
在室温在搅拌下向[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(818.7mg，2.8mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液加入在二乙醚(7mL)中的2M HCl溶液并在室温搅拌过周末。在减压下除去溶剂并将残余物用二乙醚处理两次。在减压下除去溶剂后获得浅褐色固体状标题化合物(869mg，100％)
MS ISP(m/e)：193.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.44(br s，2H)，8.31(d，1H)，7.14(d，1H)，4.92(m，1H)，4.28(m，1H)，3.38(m，2H)，3.18(m，1H)，2.54(s，3H)，2.09(m，2H)，1.60(m，2H)。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
将1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(53mg，0.2mmol)、4-苄基-2-氯-6-甲基嘧啶(48.1mg，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120L，0.7mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(1mL)中的溶液在微波炉中在200℃加热1小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上用AcOEt/EtOH9∶1(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(16mg，21％)。
MS ISP(m/e)：375.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.11(d，1H)，7.28(m，5H)，6.34(d，1H)，6.24(s，1H)，4.91(d，1H)，4.32(m，2H)，4.15(m，1H)，3.86(s，2H)，3.13(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)，2.12(m，2H)，1.46(m，2H)。
实施例29
2-[2-[1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300701
将乙酸钯(II)(2.7mg，0.012mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(8.4mg，0.024mmol)在二
Figure BDA00002026633300702
烷(1mL)中的混合物在氩气氛下在20℃搅拌10分钟。将所得的催化剂溶液加入碳酸钾(692mg，5.0mmol)、1-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(80mg，0.3mmol)和2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)在二
Figure BDA00002026633300703
烷(1.7mL)中的悬浮液。将反应混合物在微波炉中加热至170℃达30分钟。将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用CH2Cl2/0-10％MeOH作为洗脱液对粗产物进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(9mg，6％)。
MS ISP(m/e)：473.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.14(d，2H)，8.11(d，1H)，7.75(d，2H)，7.06(s，1H)，6.39(d，1H)，5.20(d，1H)，4.35-4.50(m，3H)，4.25(br s，1H)，3.18(m，2H)，2.52(s，3H)，2.22(m，2H)，1.60(m，2H)，1.55(s，6H)。
实施例30
2-[2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300704
a)[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
将Boc-4-氨基哌啶(613mg，3mmol)、4-氯-6-甲基嘧啶(433mg，3.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(771□L，4.5mmol)在二
Figure BDA00002026633300711
烷(12mL)中的悬浮液在微波中加热至150℃达30分钟。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从AcOEt到AcOEt/EtOH 9∶1的梯度作为洗脱液对粗产物进行纯化。获得浅黄色固体状标题化合物(693mg，79％)。
MS ISP(m/e)：293.2(100)[(M+H)+]，237.1(58)[(M-异丁烯+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.50(s，1H)，6.38(s，1H)，4.45(m，1H)，4.32(m，2H)，3.73(m，1H)，3.02(m，2H)，2.35(s，3H)，2.04(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35(m，2H)。
b)1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐
在室温在搅拌下向[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(686mg，2.3mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液加入在二乙醚(6mL)中的2M HCl溶液并在室温搅拌过夜。滤除沉淀，用CH2Cl2和二乙醚洗涤并干燥从而产生浅黄色固体状标题化合物(610mg，98％)
MS ISP(m/e)：193.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.77(s，1H)，8.42(br s，2H)，7.20(s，1H)，3.45(m under水peak，3H)，2.42(s，3H)，2.08(m，2H)，1.59(m，2H)。
c)2-[2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
将1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(53mg，0.2mmol)、2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(69.7mg，0.22mmol))和N，N-二异丙基乙胺(120□L，0.7mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(1mL)中的溶液在微波炉中在160℃加热5小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从AcOEt到AcOEt/EtOH 9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(36mg，38％)。
MS ISP(m/e)：473.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.53(s，1H)，8.12(d，2H)，7.73(d，2H)，7.06(s，1H)，6.43(s，1H)，5.22(d，1H)，4.37(m，2H)，4.26(m，1H)，3.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(m，2H)，1.60(m，2H)，1.55(s，6H)。
实施例31
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300721
向1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(53mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120□L，0.7mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液加入2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(65.4mg，0.22mmol))在二烷(1.5mL)中的溶液。将反应在160℃在微波炉中加热5小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从AcOEt到AcOEt/EtOH9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(27mg，30％)。
MS ISP(m/e)：453.3/455.2(100/39)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.52(s，1H)，7.29(d，2H)，7.20(d，2H)，6.41(s，1H)，5.10(m，1H)，4.52(m，1H)，4.30(m，2H)，4.11(m，1H)，3.87(s，“H)，3.14(m，“H)，2.37(s，3H)，2.06(m，2H)，1.52(m，2H)，1.43(s，6H)。
实施例32
(2′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BDA00002026633300731
a)4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下向2-氯-4，6-二甲基嘧啶(5.00g，0.035mol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(7.023g，0.035mol)、叔丁醇钠(5.055g，0.53mol)在二
Figure BDA00002026633300732
烷(120mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(0.630g，0.003mol)和2-(二环己基膦基)联苯(1.966g，0.006mmol)。反应混合物在130℃搅拌5小时。用乙酸乙酯(400mL)稀释并用碳酸钠水溶液(1M，200mL)、水(200mL)和盐水(150mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(400mL)萃取并将合并的有机层在硫酸钠上干燥。浓缩和通过色谱(SiO2，正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)的纯化产生橙色油状标题化合物(5.44g，51％)。
MS ISP(m/e)：307.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.30-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.95-2.05(m，2H)，2.27(s，6H)，2.90-3.05(m，2H)，3.95-4.10(m，3H)，4.75(d br，1H)，6.31(s，1H)。
b)(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺
在0℃向4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF(50mL)中的溶液逐滴加入盐酸(4M，在二
Figure BDA00002026633300733
烷中，44.3mL)并将反应混合物在环境温度搅拌22小时。将所得的悬浮液过滤并干燥。残余物用水稀释(160mL)并用乙酸乙酯(130mL)洗涤。向水层加入乙酸乙酯(160mL)和碳酸钠(28.5g)并用乙酸乙酯(160mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上的干燥产生浅黄色固体状标题化合物(2.15g，59％)。
MS ISP(m/e)：207.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.30-1.45(m，2H)，1.60(s br，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.27(s，6H)，2.75(“td”，2H)，3.10(“dt”，2H)，3.90-4.05(m，1H)，4.85(d br，1H)，6.29(s，1H)。
c)(2′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺
向4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(100mg，0.49mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液加入2-氯-4-氟吡啶(57μL，0.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(117μL，0.68mmol)。在氩气氛下将反应混合物在微波炉中加热至150℃达30分钟。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(15mL)和盐水(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(15mL)萃取并将合并的有机层在硫酸钠上干燥。通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝100∶0∶0至0∶90∶10)的纯化产生白色固体状标题化合物(121mg，79％)。
MS ISP(m/e)：318.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.40-1.60(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.28(s，6H)，3.10(“td”，2H)，3.80(“dt”，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.75(d br，1H)，6.33(s，1H)，6.07(dd，1H)，6.15(d，1H)，8.00(d，1H)。
实施例33
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300741
类似于所述用于实施例32(步骤c)的合成的方法，由4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺，使用4-氯-6-甲基嘧啶代替2-氯-4-氟吡啶制备标题化合物(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺并获得无色油。
MS ISP(m/e)：299.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.40-1.52(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.29(s，6H)，2.36(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.95(d br，1H)，6.32(s，1H)，6.39(s，1H)，8.51(s，1H)。
实施例34
2-[6-(4-氯-苄基)-2-(2′，5′-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
a)4-氯-2，5-二甲基-吡啶1-氧化物
将2，5-二甲基-1-氧-吡啶-4-醇溴化物(5.00g，22.7mmol)在磷酰氯(4.15mL，45.5mmol)中的混合物在130℃搅拌3小时。在冷却至环境温度后，将其小心地倒在碳酸钠水溶液(1M，100mL)上。在搅拌15分钟后加入叔丁基甲基醚(50mL)并将所得的混合物在环境温度搅拌18小时。分离水层并用叔丁基甲基醚(50mL)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空浓缩从而产生褐色油。用乙酸乙酯(50mL)进一步大量地萃取水层以及在硫酸钠上干燥产生白色固体状标题化合物(1.32g，41％)。
MS ISP(m/e)：157.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝2.26(s，6H)，2.45(s，3H)，7.21(s，1H)，8.12(s，1H)。
b)2′，5′-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺
将4-氯-2，5-二甲基-吡啶1-氧化物(200mg，1.41mmol)、Boc-4-氨基哌啶(311mg，1.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(484μL，2.82mmol)在环丁砜(1mL)中的混合物在微波炉中加热至160℃达30分钟继之以加热至220℃达30分钟。在加入盐酸水溶液(25％，在水中，0.5mL)后将混合物在环境温度搅拌18h。将其用在甲醇中的氨处理并浓缩。通过色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氨水＝95∶4.5∶0.5至90∶9∶1)的纯化产生浅褐色油状标题化合物(99mg，40％)。
MS ISP(m/e)：206.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.45-1.60(m，2H)，1.63(s br，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.17(s，3H)，2.43(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.75-2.90(m，1H)，3.20-3.35(m，2H)，6.65(s，1H)，8.11(s，1H)。
c)2-[6-(4-氯-苄基)-2-(2′，5′-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
在氩气氛下，向2′，5′-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺(143mg，0.48mmol)、2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(99mg，0.48mmol)、精细碾磨的碳酸钾(100mg，0.72mmol)在二
Figure BDA00002026633300761
烷(2mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(5mg，0.02mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(17mg，0.05mmol)并将反应混合物在150℃加热30分钟。浓缩和通过色谱(SiO2，正庚烷/乙酸乙酯/(乙酸乙酯/三乙胺＝95∶5)＝50∶50∶0至0∶80∶20)的纯化产生浅褐色泡沫状标题化合物(67mg，30％)。
MS EI(m/e)：466.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.43(s，3H)，1.56(s，3H)，1.60-1.71(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.75-2.90(m，2H)，3.22-3.35(m，2H)，3.87(s，2H)，3.90-4.15(m，1H)，4.57(s，1H)，5.30(s br，1H)，6.39(s，1H)，6.68(s，1H)，7.18-7.35(m，4H)，8.16(s，1H)。
实施例35
2-[6-(4-氯-苄基)-2-(2′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
a)4-[4-(4-氯-苄基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下向2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(500mg，1.68mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(404mg，2.02mmol)、叔丁醇钠(243mg，2.52mmol)在二
Figure BDA00002026633300763
烷(2.5mL)中的混合物加入乙酸钯(II)(30mg，0.14mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(94mg，0.27mmol)并在微波炉中将反应混合物加热至150℃达30分钟。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(15mL)萃取并在硫酸钠上干燥。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40)的纯化产生浅褐色油状标题化合物(230mg，30％)。
MS ISP(m/e)：461.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.41(s，3H)，1.47(s，9H)，1.55(s，3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.90-4.10(m，3H)，4.50-4.55(s，1H)，4.95-5.05(s br，1H)，6.38(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)
b)2-[6-(4-氯-苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
在0℃向4-[4-(4-氯-苄基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.447mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(365μL，4.77mmol)并将该混合物搅拌18小时同时允许其温热至环境温度。通过加入1M碳酸钠水溶液(5mL)将其碱化并用二氯甲烷(15mL)萃取。有机层用1M碳酸钠水溶液(15mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。浓缩产生褐色半固体标题化合物(192mg，99％)。
MS ISP(m/e)：361.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.30-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.41(s，3H)，1.95-2.10(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.89(s，1H)，3.80-4.00(m，1H)，3.85(s，2H)，5.03(s br，1H)，5.29(s，1H)，6.35(s，1H)，7.18-7.29(m，4H)。
c)2-[6-(4-氯-苄基)-2-(2′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
将2-[6-(4-氯-苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(76mg，0.19mmol)、4-氯-2-皮考啉(24mg，0.19mmol)和三乙胺(53μL，0.38mmol)在环丁砜(0.76mL)中的溶液在预热的油浴中在150℃搅拌30分钟。在进一步加入4-氯-2-皮考啉(24mg，0.19mmol)和三乙胺(53μL，0.38mmol)后将溶液在150℃进一步搅拌60分钟。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并用1M碳酸钠水溶液(20mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥。浓缩和通过色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝95∶4.5∶0.5)的纯化产生灰白色泡沫状标题化合物(34mg，40％)。
MS ISP(m/e)：452.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝1.41)s，3H)，1.42(s，3H)，1.45-1.60(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.95-3.10(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.86(s，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50(s br，1H)，5.02(s br，1H)，6.41(s，1H)，，6.50-6.55(m，1H)，6.55-6.60(m，1H)，7.18-7.35(m，4H)，8.15(d，1H)。
实施例36
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300781
a)[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在室温将乙酸钯(II)(5.4mg，0.024mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(17.4mg，0.048mmol)在二
Figure BDA00002026633300782
烷(1.7mL)中搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(44mg，0.33mmol)、Boc-4-氨基哌啶(61.3mg，0.3mmol)和5-氯-3-甲基-[1，2，4]-噻二唑(44.4mg；0.33mmol)并在微波炉中将反应加热至150℃达30分钟。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从正庚烷/EtOAc 9∶1到1∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得黄色固体状标题化合物(39mg，44％)。
MS ISP(m/e)：299.2(43)[(M+H)+]，243.2(100)[(M-异丁烯+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝6.92(br d，1H)，3.72(m，2H)，3.03(m，1H)，3.25(m，2H)，2.27(s，3H)，1.83(m，2H)，1.44(m，2H)，1.38(s，9H)。
b)1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐
在室温在搅拌下向[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(256mg，0.86mmol)在CH2Cl2(8.6mL)中的溶液加入在二乙醚(4.3mL)中的2M HCl溶液并在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂。粗产物用二乙醚处理两次从而产生黄色半固体状标题化合物(260mg，100％)
MS ISP(m/e)：199.1(100)[(M+H)+]，182.1(52)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.26(br s，3H)，3.81(m，2H)，3.29-3.20(m，3H)，2.28(s，3H)，2.02(m，2H)，1.59(m，2H)。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-3-基]-胺
将1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(54.2mg，0.2mmol)、4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(48.1mg，0.22mmol))和N，N-二异丙基乙胺(120□L，0.7mmol)在二
Figure BDA00002026633300791
烷(0.6mL)中的溶液在微波炉中在200℃加热1小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用EtOAc作为洗脱液对残余物进行纯化。获得黄色粘性油状标题化合物(22mg，29％)。
MS ISP(m/e)：381.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.32-7.21(m，5H)，6.26(s，1H)，5.27(m，1H)，4.13(m，1H)，3.86(m，4H)，3.33(m，2H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，2.13(m，2H)，1.62(m，2H)。
实施例37
2-[2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300801
将1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐(54.2mg，0.2mmol)、2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(69.7mg，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120□L，0.7mmol)在二
Figure BDA00002026633300802
烷(2mL)中的溶液在200℃在微波炉中加热2小时。将反应在减压下浓缩并通过柱色谱在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得褐色粘性油状标题化合物(26mg，27％)。
MS ISP(m/e)：479.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.12(d，2H)，7.73(d，2H)，7.08(s，1H)，5.21(br d，1H)，4.37(s，1H)，4.25(m，1H)，3.90(m，2H)，3.38(m，2H)，2.43(s，3H)，2.23(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(s，6H)。
实施例38
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
类似于实施例29，使1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基胺(59.5mg，0.3mmol)与2-[2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(85mg，0.3mmol)反应从而产生灰白色泡沫状标题化合物(55mg，41％)。
MS ISP(m/e)：445.2(98)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.96(d，2H)，7.45(d，2H)，7.02(s，1H)，5.18(d，1H)，4.45(s，1H)，4.22(br s，1H)，3.92(m，2H)，3.38(m，2H)，2.43(s，3H)，2.24(m，2H)，1.70(m，2H)，1.54(s，6H)。
实施例39
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300811
a)2-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
在-75℃在10分钟内，向2，6-二氯-嘧啶-4-甲酸甲酯(1.03g，5.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌的溶液加入甲基氯化镁在四氢呋喃中的3M溶液(3.66mL，11.0mmol)。该溶液在-78℃搅拌30min，然后在10分钟内温热至0℃，并且继续在0℃搅拌2h。通过加入饱和的氯化铵溶液(40mL)终止反应并且将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发。通过色谱在硅胶上使用庚烷/0-20％乙酸乙酯作为洗脱液对剩余的油进行纯化从而产生浅黄色油状标题化合物(0.76g，73％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.53(s，1H)，2.85(s，1H)，1.58(s，6H)。
b)2，4-二氯-6-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)-嘧啶
将2-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(1.04g，5.0mmol)和N，O-双(三甲基-甲硅烷基)乙酰胺(1.49mL，6.0mmol)的混合物在100℃搅拌4h。将反应混合物冷却至20℃并通过色谱在硅胶上使用庚烷/0-10％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化从而产生无色油状标题化合物(1.16g，83％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.60(s，1H)，1.57(s，6H)，0.21(s，9H)。
c)2-氯-4-(4-氯-苄基)-6-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)-嘧啶
向2，4-二氯-6-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)-嘧啶(5.02g，18.0mmol)在THF(60mL)中的溶液加入Pd(TPP)4(0.83g，0.72mmol)。该溶液用氩气冲洗，并且随后，在20℃在1-3分钟内加入4-氯-苄基氯化锌在四氢呋喃中的0.5M溶液(36mL，18.0mmol)。在氩气氛下将反应混合物加热至50℃达3h。在将混合物冷却至20℃后，加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)以猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取并且有机层用盐水洗涤(2x30mL)，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发。通过色谱在硅胶上使用庚烷/0-30％乙酸乙酯作为洗脱液对残余的油进行纯化从而产生无色油状标题化合物(4.72g，71％)。
MS ISP(m/e)：369.0(54)[(M+H)+]。
d)2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
将2-氯-4-(4-氯-苄基)-6-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)-嘧啶(3.69g，10.0mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(0.19g，1.0mmol)在90％四氢呋喃水溶液(40mL)中的溶液在20℃搅拌2h。该溶液用乙酸乙酯稀释并相继用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发。残余的油从环己烷中结晶从而产生白色固体状标题化合物(2.28g，77％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31(d，2H)，7.21(d，2H)，7.18(s，1H)，4.07(s，2H)，3.12(s，1H)，1.51(s，6H)。
e)2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
类似于实施例29，使1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基胺(65mg，0.33mmol)与2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(98mg，0.33mmol)反应从而产生黄色泡沫状标题化合物(55mg，36％)。
MS ISP(m/e)：459.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.28(d，2H)，7.19(d，2H)，6.43(s，1H)，5.02(d，1H)，4.42(s，1H)，4.12(br s，1H)，3.88(m，2H)，3.87(s，2H)，3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.16(m，2H)，1.62(m，2H)，1.43(s，6H)。
实施例40
2-[2-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300831
二唑-2-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
a)1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300833
二唑-2-基)-哌啶-4-酮O-苄基-肟将1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300834
二唑-2-基)-哌啶-4-酮(1.52g，8.39mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(1.50g，9.23mmol)和乙酸铵(1.62g，21.0mmol)在MeOH(34.5mL)中的溶液在氮气下加热至回流达2小时。在减压下除去溶剂并通过柱色谱在硅胶上使用从AcOEt至AcOEt/EtOH 9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化从而产生浅黄色粘性油状标题化合物(2.32g，96％)。
MS ISP(m/e)：287.3(35)[(M+H)+]，309.4(10)[(M+Na)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.35(m，5H)，5.03(s，2H)，3.51(sept，4H)，2.64(t，2H)，2.37(t，2H)，2.33(s，3H)。
b)1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300835
二唑-2-基)-哌啶-4-基胺
向1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300836
二唑-2-基)-哌啶-4-酮O-苄基-肟(2.32g，8.1mmol))在7M NH3溶液(在MeOH中)(40.5mL)中的溶液，在氢气氛下在炭载钯(10％，464mg)存在下进行氢化。滤除催化剂并用MeOH洗涤。滤液在减压下浓缩从而产生黄色固体状标题化合物(1.61g，100％)。
MS ISP(m/e)：183.1(100)[(M+H)+]，166.2(46)[(M-NH3+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝3.68(m，2H)，3.01(m，2H)，2.75(m，1H)，2.31(s，3H)，1.73(m，2H)，1.25(m，2H)。
c)2-[2-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300837
二唑-2-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
将1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300838
二唑-2-基)-哌啶-4-基胺(36.5mg，0.2mmol)、2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(69.1mg，0.22mmol))和N，N-二异丙基乙胺(52□L，0.3mmol)在二烷(2mL)中的溶液在160℃在微波炉中加热5.5小时。该反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用EtOAc/EtOH 9∶1(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(29mg，31％)。
MS ISP(m/e)：463.2(100)[(M+H)+]，445.1(32)[(M-H2O+H)+]，485.3(11)[(M+Na)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.11(d，2H)，7.74(d，2H)，7.07(s，1H)，5.22(m，1H)，4.41(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(m，2H)，3.26(m，2H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)，1.658m，2H)，1.55(s，6H)。
实施例41
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-溴-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300842
将(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐(125mg，0.39mmol)、3-溴-5-氯-[1，2，4]噻二唑(39mg，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(66□L，0.39mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加热至95℃4.5小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从CH2Cl2到CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色油状标题化合物(84mg，96％)。
MS ISP(m/e)：447.2/445.2(100/90)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31-7.23(m，5H)，6.27(s，1H)，4.92(d，1H)，4.12(m，1H)，3.86(m，4H)，3.39(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17(m，2H)，1.60(m，2H)。
实施例42
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300851
二唑-2-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BDA00002026633300852
将1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633300853
二唑-2-基)-哌啶-4-基胺(50mg，0.27mmol)、2-[2-氯-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(81.5mg，0.27mmol))和N，N-二异丙基乙胺(71□L，0.41mmol)在二
Figure BDA00002026633300854
烷(2.8mL)中的溶液在160℃在微波炉中加热6小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色泡沫状标题化合物(31mg，26％)。
MS ISP(m/e)：443.4/445.2(100/29)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.28(d，2H)，7.19(d，2H)，6.41(s，1H)，5.04(m，1H)，4.03(m，1H)，3.96(m，2H)，3.87(s，2H)，3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22(m，2H)，1.57(m，2H)，1.42(s，6H)。
实施例43
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-氯-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
将(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐(159mg，0.5mmol)、3，5-二氯-[1，2，4]噻二唑(39mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(85□L，0.5mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在氮气氛下加热至95℃4小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用Et2O作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色油状标题化合物(52mg，52％)。
MS ISP(m/e)：401.3/403.4(100/45)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31-7.23(m，5H)，6.27(s，1H)，5.00(d，1H)，4.14(m，1H)，3.86(s，2H)，3.85(m，2H)，3.39(m，2H)，2.25(s，3H)，2.16(m，2H)，1.59(m，2H)。
实施例44
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300862
a)4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-腈
在0℃向(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐(255mg，0.8mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液加入碳酸氢钠(202mg，2.49mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液然后在1分钟内加入溴化氰(106mg，0.97mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌45分钟然后在室温搅拌过夜。将反应用CH2Cl2稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。通过柱色谱使用从CH2Cl2到CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色油状标题化合物(135mg，55％)。
MS ISP(m/e)：308.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31-7.22(m，5H)，6.26(s，1H)，4.87(d，1H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.45(dt，2H)，3.18(dt，2H)，2.24(s，3H)，2.06(m，2H)，1.58(ddt，2H)。
b)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00002026633300863
二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
在10分钟内向4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-腈(135mg，0.44mmol)和乙酰胺肟(39mg，0.53mmol)在EtOAc(1mL)和THF(1mL)中的溶液加入氯化锌(73mg，0.53mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液。在室温搅拌4小时后，在氮气氛下将反应加热至回流过夜。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH19∶1(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色胶状标题化合物(98mg，61％)。
MS ISP(m/e)：365.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.31-7.24(m，5H)，6.25(s，1H)，4.87(d，1H)，4.07(m，3H)，3.85(s，2H)，3.29(m，2H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13(m，2H)，1.53(m，2H)。
实施例45
5-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
Figure BDA00002026633300871
a)6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺
类似于实施例1d那样制备，由2-氨基-6-氯吡嗪和4-氟苯硼酸开始。获得浅褐色固体状标题化合物(产率：91％)。
MS ISP(m/e)：190.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.27(s，1H)，8.04(dd，2H)，7.84(s，1H)，7.30(t，2H)，6.52(br s，2H)。
b)N-(6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲
类似于实施例1e那样制备，由6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基胺开始。标题化合物从反应中沉淀，将其过滤并用正庚烷洗涤，干燥并获得白色晶体(产率：80％)。
MS ISP(m/e)：321.2(100)[(M+H)+]，232.2(34)，275.2(25)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝12.18(br s，1H)，11.92(brs，1H)，9.56(br s，1H)，9.10(s，1H)，8.19(dd，2H)，7.40(t，2H)，4.25(q，2H)，1.28(t，3H)。
c)5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺
类似于实施例1f那样制备，由N-(6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲开始。将反应用水稀释并将标题化合物过滤并用MeOH/Et2O 4∶1洗涤并且然后用Et2O洗涤。通过柱色谱在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(v/v＝19∶1)作为洗脱液对产物进行纯化从而产生白色晶体状标题化合物(产率：73％)。
MS ISP(m/e)：230.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.83(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(dd，2H)，7.43(t，2H)，6.54(br s，2H)。
d)5-(4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺和1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：411.3(67)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，4.78-4.76(m，1H)，4.07-3.88(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例46
[8-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300881
类似于实施例1h那样制备，由8-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：428.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.34-8.32(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.31-2.24(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)。
实施例47
8-(3-氯-4-氟苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633300891
类似于实施例1h那样制备，由8-(3-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.34-8.32(m，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例48
[8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300901
a)5-环丙基-吡啶-2-基胺
在氩气氛下，向5-溴-吡啶-2-基胺(2g，11.55mmol)和环丙基硼酸(2.98g，34.68mmol)在甲苯(40mL)和水(2mL)中的溶液加入K3PO4(8.59g，40.46mmol)。向此中加入Pd(OAc)2(259.52mg，1.16mmol)和三环己基磷杂环戊二烯(647.3mg，2.3mmol)并在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并加入水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(1.1g，71％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝7.73(s，1H)，7.04-7.02(dd，J＝8.48 & 2.04Hz，1H)，6.34(d，J＝8.48 & 2.04Hz，1H)，5.60(s，2H)，1.78-1.66(m，1H)，0.82-0.77(m，2H)，0.52-0.31(m，2H)
b)3-溴-5-环丙基-吡啶-2-基胺
在室温向5-环丙基-吡啶-2-基胺(1.1g，8.19mmol)在无水氯仿(100mL)中的溶液加入溴(0.42mL，8.2mmol)在氯仿(11mL)中的溶液并搅拌18小时。加入硫代硫酸钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色油状标题化合物(1.0g，57％)。
MS ESI(m/z)：213.0[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝7.77(d，J＝1.44Hz，1H)，7.39(d，J＝1.44Hz，1H)，5.9(s，2H)，1.79-1.74(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.59-0.55(m，2H)。
c)N-(3-溴-5-环丙基-吡啶-2-基)-N′-乙氧基羰基-硫脲
在氩气氛下，向3-溴-5-环丙基-吡啶-2-基胺(1.0g，4.69mmol)在无水1，4-二
Figure BDA00002026633300902
烷(20mL)中的溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.55mL，5.16mmol)并在室温搅拌6小时。将溶剂蒸发并获得浅黄色油状标题化合物(1.5g，98％)。
MS ESI(m/z)：346.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝11.41(s，1H)，11.32(s，1H)，8.29(s，1H)，7.80(s，1H)，4.24-4.19(q，J＝7.08，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.28-1.24(t，J＝7.12Hz，3H)，1.06-0.97(m，2H)，0.84-0.81(m，2H)。
d)8-溴-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
在氩气氛下向N-(3-溴-5-环丙基-吡啶-2-基)-N′-乙氧基羰基-硫脲(1.5g，4.36mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(1.41g，21.8mmol)和二异丙基乙胺(12.14mL，13.08mmol)并在室温搅拌6小时。将甲醇蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(910mg，82％)。
MS ESI(m/z)：252.6[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.41(s，1H)，7.48(s，1H)，6.12(s，2H)，1.99-1.90(m，1H)，0.93-0.84(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)。
e)8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
向8-溴-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(300mg，1.29mmol)和4-氯苯基硼酸(463mg，2.96mmol)在二
Figure BDA00002026633300911
烷(15mL)中的溶液加入Na2CO3的水溶液(2M，2mL)并用氩气除气达5分钟。加入PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(30.34mg，0.04mmol)并在80℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温并加入水(20mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(252mg，75％)。
MS ESI(m/z)：284.8[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.39(s，1H)，8.18(d，2H)，7.54(d，2H)，7.45(s，1H)，2.05-2.01(m，1H)，0.97-0.92(m，2H)，0.84-0.82(m，2H)。
f)2-溴-8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在氩气氛下向亚硝酸叔丁酯(0.18mL，1.05mmol)在无水乙腈(7mL)中的溶液加入溴化铜(II)(234mg，1.05mmol)并加热至60℃达0.1小时。在60℃加入在乙腈(5mL)中的8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(200mg，0.7mmol)。反应混合物在75℃搅拌3小时然后冷却至室温。加入水(10mL)。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(150mg，61％)。
MS ESI(m/z)：348.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.81(s，1H)，8.14(d，J＝8.52Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，2.12-2.10(m，1H)，1.03-0.93(m，4H)。
g)[8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
将2-溴-8-(4-氯-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg，0.14mmol)、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(见实施例94a，23mg，0.12mmol)和苯酚钠(21mg，0.2mmol)在无水1，4-二烷(3mL)中的溶液在密封管中用氩气吹洗10分钟。将Pd2(dba)3.CHCl3(8mg，0.01mmol)和xanthphos(2mg)加入到溶液并在160℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅褐色固体状标题化合物(5mg，8％)。
MS ESI(m/z)：460.0[(M+H)+]。
实施例49
2-{8-(4-氯-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
a)N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
将6-甲基-吡啶-2-基胺(50g，0.462mol)在乙酸酐(200mL)中的溶液加热至90℃达90分钟。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将NaHCO3的饱和水溶液加入到残余物直至pH 8。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，并且将溶剂蒸发。获得白色固体状标题化合物(68g，98％)。
MS ESI(m/e)：151.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，1H)，7。86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.06(s，3H)。
b)6-乙酰氨基-吡啶-2-甲酸
将N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(10g，0.067mmol)在水(100mL)中的溶液加热至75℃。在75℃分部分加入高锰酸钾(37g，233mmol)。在75℃4小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤固体。将水层蒸发至其原有体积的一半并用HCl(12N)酸化至pH 4-5。将沉淀过滤和干燥。获得灰白色固体状标题化合物(4.5g，37％)。
MS ESI(m/z)：181.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝13.0(s，1H)，10.78(s，1H)，8.26(d，J＝8.28Hz，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，2.10(s，3H)。
c)6-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯
将6-乙酰氨基-吡啶-2-甲酸(16g，0.088mol)在盐酸甲醇(4N，50mL)中的溶液加热至回流达18小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将水加入残余物并用固体NaHCO3碱化。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，并将溶剂蒸发。获得白色固体状标题化合物(8g，59％)。
MS ESI(m/z)：153.0[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝7.53(t，J＝7.52Hz，1H)，7。48(d，J＝7.28Hz，2H)，6.66(d，J＝8.04Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.94(s，3H)。
d)6-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
在室温向6-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(10g，66.0mmol)在氯仿(450mL)中的溶液加入在CHCl3(100mL)中的溴(3.4mL，66.0mmol)并搅拌40小时。反应混合物用CHCl3稀释并用饱和的硫代硫酸钠溶液和水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得黄色固体状标题化合物(3.3g，22％)。
MS ESI(m/e)：231.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.76(d，J＝7.88Hz，1H)，7.34(d，J＝7.92Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.94(s，3H)。
d’)6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
在步骤d)中，将异构的6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g，19％)作为副产物分离。
MS ESI(m/e)：231.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.60(d，J＝8.72Hz，1H)，6.47(d，J＝7.88Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.94(s，3H)。
e)N-(3-溴-6-乙氧基羰基-吡啶-2-基)-N′-乙氧基羰基-硫脲
在氩气氛下向6-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(3.3g，14.28mmol)在无水1，4-二
Figure BDA00002026633300941
烷(20mL)中的溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.8mL，15.7mmol)并在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发并获得黄色固体状标题化合物(4.9g，95％)。
MS ESI(m/e)：362.0[(M+H)+]。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝1.54(s，1H)，11.46(s，1H)，8.36(d，J＝8.16Hz，1H)，7.92(d，J＝8.16Hz，1H)，4.27-4.23(m，2H)，3.89(s，3H)，1.36-1.26(m，3H)。
f)2-氨基-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲基酯
在氩气氛下向N-(3-溴-6-乙氧基羰基-吡啶-2-基)-N′-乙氧基羰基-硫脲(2g，5.52mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液加入羟胺盐酸盐(1.92g，27.62mmol)和二异丙基乙胺(2.98mL，16.57mmol)并在室温搅拌4小时。固体被过滤并将甲醇(40mL)加入到残余物。将反应混合物加热至回流达12小时。将溶剂蒸发并获得灰白色固体状标题化合物(800mg，53％)。
MS ESI(m/e)：270.8[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝7.66(d，J＝8.04Hz，1H)，7。43(d，J＝8.12Hz，1H)，4.9(s，2H)，4.02(s，3H)。
g)2-(2-氨基-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙-2-醇
在-40℃向2-氨基-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(900mg，3.32mmol)在四氢呋喃中的溶液加入甲基溴化镁(1.4M溶液，在甲苯/四氢呋喃中；75/25)(9.49mL，13.28mmol)并在-30℃搅拌1小时。将反应混合物温热至室温并用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得黄色固体状标题化合物(400mg，44％)，其掺杂有1-(2-氨基-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-乙酮。
MS ESI(m/e)：273.2[(M+H)+]。
h)2-[2-氨基-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-丙-2-醇
向2-(2-氨基-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-丙-2-醇(掺杂有酮)(120mg，0.443mmol)和4-氯苯基硼酸(155mg，0.987mmol)在二
Figure BDA00002026633300951
烷(6mL)中的溶液加入Na2CO3的水溶液(2M，0.72mL)并用氩气除气5分钟。向此溶液中加入PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(30.34mg，0.04mmol)并在90℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却至室温并加入水(20mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(65mg，48％)，其掺杂有1-[2-氨基-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-乙酮。
MS ESI(m/e)：273.2[(M+H)+]。
i)2-[2-溴-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-丙-2-醇
在氩气氛下向亚硝酸叔丁酯(0.06mL，0.47mmol)在无水乙腈(5mL)中的溶液加入溴化铜(II)(105mg，0.47mmol)并加热至60℃达0.1小时。在60℃加入在乙腈(5mL)的2-[2-氨基-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-丙-2-醇(醇和酮的混合物)(90mg，0.32mmol)并在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(20mg，48％)。
MS ESI(m/e)：368.0[(M+H)+]。
k)2-{8-(4-氯-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
将2-[2-溴-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-丙-2-醇(42mg，0.11mmol)、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(18mg，0.1mmol)和苯酚钠(17mg，0.15mmol)在无水1，4-二
Figure BDA00002026633300961
烷(6mL)中的溶液在密封管中用氩气吹洗10分钟。将Pd2(dba)3.CHCl3(8mg，0.012mmol)和xanthphos(2mg)加入到溶液并继续除气达又一个5分钟，之后将反应混合物加热至160℃达15小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(7mg，13％)。
MS ESI(m/e)：478.0[(M+H)+]。
实施例50
[6-环丙基-8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633300971
类似于实施例48那样制备。获得褐色固体状标题化合物。
MS ESI(m/z)：444.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.46(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.45(s，1H)，7.31(t，J＝8.88Hz，2H)，6.73-6.69(m，2H)，4.3(m，2H)，3.10(t，J＝11.64Hz，2H)，2.5(s，3H)，2.04-1.99(m，3H)，1.44(m，2H)，0.97-0.93(m，2H)，0.85-0.83(m，2H)。
实施例51
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
在氩气氛下向二丁基氯化锡(10mg，0.03mmol)和8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-环丙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例48a-e那样制备，100mg，0.33mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液加入1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮(实施例93b，63mg，0.33mmol)和苯基硅烷(0.016mL，0.4mmol)并在微波中加热至100℃达40分钟。将反应混合物冷却至室温，将溶剂蒸发并且通过制备型HPLC(乙腈/H2O)对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(20mg，13％)。
MS ESI(m/z)：477.8[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.5(s，1H)，8.34(s，1H)，7.6-7.55(m，2H)，7.34-7.3(m，1H)，7.17(s，1H)，6.71(s，1H)，6.63(d，1H)，4.24(d，2H)，3.08(t，J＝11.32Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.00-1.94(m，3H)，1.4-1.32(m，2H)，0.94-0.9(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)。
实施例52
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633300981
将1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(133mg，0.5mmol)混悬在二氯甲烷(15mL)中然后用氢氧化钠水溶液(2M，10mL)萃取。水层用二氯甲烷(15mL)萃取并合并有机层，在硫酸钠上干燥并小心地蒸发。在加入在无水1，4-二烷(4mL)中的2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(180mg，0.55mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(23.1mg，0.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)氯仿加合物(21mg，0.02mmol)和苯酚钠(87mg，0.75mmol)后，将反应混合物在氩气氛下在130℃在微波中搅拌60分钟。浓缩和残余物通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯3∶1至0∶1)的纯化产生黄色泡沫状标题化合物(97mg，44％)。
MS ISP(m/e)：438.3和440.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(s，1H)，8.36(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.10(dt，1H)，6.59(dd，1H)，6.39(s，1H)，4.53(d，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.98-3.75(m，1H)，3.17(dt，2H)，2.35(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例53
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633300991
类似于实施例52那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：422.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(s，1H)，8.33(d，1H)，7.92(ddd，1H)，7.70(m，1H)，7.50(d，1H)，7.35(m，1H)，6.89(dd，1H)，6.41(s，1H)，4.57(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.19(dt，2H)，2.37(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)。
实施例54
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633300992
类似于实施例52那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：436.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(s，1H)，8.15(d，1H)，7.90(ddd，1H)，7.70(m，1H)，7.35(s，1H)，7.35(m，1H)，6.41(s，1H)，4.50(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.18(dt，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.17(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)。
实施例55
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301001
类似于实施例52那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得橙色粘性油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：440.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(s，1H)，8.30(dd，1H)，7.95(ddd，1H)，7.70(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.35(m，1H)，6.41(s，1H)，4.55(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.18(dt，2H)，2.37(s，3H)，2.30-2.17(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)。
实施例56
8-(3，4-二氟苯基)-6-氯-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301002
类似于实施例52那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得橙色粘性油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：440.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(s，1H)，8.37(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.70(m，1H)，7.50(d，1H)，7.30(m，1H)，6.41(s，1H)，4.57(d，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.18(dt，2H)，2.37(s，3H)，2.30-2.17(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)。
实施例57
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例52那样制备，采用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.3和448.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.87(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.82-3.70(m，1H)，2.98(dt，2H)，2.15-2.02(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.46(s，9H)。
b)8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(810mg，1.82mmol)在四氢呋喃(8mL)和甲醇(6mL)中的溶液加入盐酸溶液(4.0M，在二
Figure BDA00002026633301021
烷中，2.3mL，9.1mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1.5小时然后在真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用碳酸钠水溶液(1M，30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。水层进一步用乙酸乙酯(40mL)萃取。合并有机层，在硫酸镁上干燥并过滤。浓缩产生黄色泡沫状标题化合物(639mg，98％)。
MS ISP(m/e)：346.2和348.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.87(dd，1H)，4.54(d，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.25-3.10(m，2H)，2.80(dt，2H)，2.15-2.02(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)。
c)8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(69mg，2mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(34mg，0.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40mg，0.3mmol)在1，4-二
Figure BDA00002026633301022
烷(0.8mL)中的混合物在150℃在微波中搅拌30分钟。通过色谱对反应混合物的纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵80∶18∶2)产生黄色半固体状标题化合物(21mg，24％)。
MS ISP(m/e)：437.3和439.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.10(dt，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，1H)，5.30(s，1H)，4.53(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.57(m，2H)，3.17(dt，2H)，2.46(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例58
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301031
类似于实施例57c)那样制备，采用4-溴-2-氯吡啶代替4-溴-2-甲基吡啶。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：457.3，459.3和461.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36(d，1H)，8.00(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.10(dt，1H)，6.89(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.51(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.12(dt，2H)，2.21(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例59
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例57c)那样制备，采用4-氯-5-氟-2-甲基吡啶代替4-溴-2-甲基吡啶。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：455.3和457.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(d，1H)，8.08(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.60(dd，1H)，4.65(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.12(dt，2H)，2.45(s，3H)，2.21(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例60
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301041
类似于实施例57c)那样制备，采用4-氯嘧啶代替4-溴-2-甲基吡啶。获得橙色半固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：424.2和426.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36(d，1H)，8.10(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.86(dd，1H)，6.33(d，1H)，4.54(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.17(dt，2H)，2.50(s，3H)，2.20(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例61
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301042
类似于实施例57c)那样制备，采用4-氯-2-甲基嘧啶代替4-溴-2-甲基吡啶。获得黄色半固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：438.3和440.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36(d，1H)，8.10(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.86(dd，1H)，6.33(d，1H)，4.54(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.17(dt，2H)，2.50(s，3H)，2.20(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例62
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301051
类似于实施例57c)那样制备，采用4-氯-2，6-二甲基嘧啶代替4-溴-2-甲基吡啶。获得黄色半固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：452.2和454.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.38(d，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.15(dt，2H)，2.48(s，3H)，2.33(s，3H)，2.20(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例63
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301052
类似于实施例52那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：452.2和454.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(s，1H)，8.18(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.7(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(ddd，1H)，6.39(d，1H)，4.45(d，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.15(dt，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)。
实施例64
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1h那样制备，采用8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例1a-f制备)。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.2/446.1(100/30)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.35(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.74-4.71(m，1H)，3.92-3.85(m，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)。
实施例65
[8-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301062
类似于实施例1h那样制备，采用8-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例1a-f制备)。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：428.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.04-6.87(m，3H)，4.60-4.57(m，1H)，3.90-3.86(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)。
实施例66
[8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
a)N-(3-溴-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲
将3-溴吡啶-2-胺(30g，168mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(24.8g，21.3mL，185mmol)溶解在二
Figure BDA00002026633301072
烷(300mL)中并在室温搅拌。在4小时后，进一步加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(1mL，8.4mmol)。在1小时后，将溶剂蒸发并且将残余物在高真空中干燥12小时。获得浅黄色固体状标题化合物(51.2g，100％)并将其不经纯化地用于下一步。
MS ISP(m/e)：304.0/305.9(100/73)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.41(m，1H)7.99-7.96(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，4.32(q，2H)，1.36(t，3H)。
b)8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将羟胺(58.5g，842mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65.3g，86.3mL，505mmol)溶解在甲醇(200mL)和乙醇(200mL)中。加入N-(3-溴-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲(51.2g，168mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时然后在60℃搅拌3小时。将白色沉淀过滤并与水一起研磨25分钟，过滤并与二乙醚一起研磨两次。通过与甲苯一起共蒸发来干燥固体并在真空中干燥。获得白色固体状标题化合物(27.9g，78％)。
MS ISP(m/e)：213.0/215.1(86/95)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.28(dd，1H)7.62(dd，1H)，6.73(t，1H)，4.66(bs，2H)。
c)8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(500mg，2.35mmol)、4-氯苯基硼酸(757mg，4.69mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(153mg，0.188mmol)和Na2CO3水溶液(2N，2.35mL，4.69mmol)在二
Figure BDA00002026633301081
烷(10mL)中的混合物在110℃搅拌2小时。反应混合物用2N碳酸钠水溶液稀释并用二乙醚萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用戊烷/二乙醚作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(572mg，99％)。
MS ISP(m/e)：245.3/247.2(100/38)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30(dd，1H)7.93-7.88(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，6.92(t，1H)，4.51(bs，2H)。
d)2-溴-8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将溴化铜(II)(150.6mg，0.674mmol)和亚硝酸叔丁酯(89□L，0.674mmol)在乙腈(5ml)中的混合物加热至60℃并以小的部分加入8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(150mg，0.613mmol)。在完成添加后，将反应混合物加热至75℃达1小时。进一步加入溴化铜(II)(150.6mg，0.674mmol)和亚硝酸叔丁酯(89□L，0.674mmol)并将混合物加热至75℃达另外的小时。将反应混合物冷却至室温并加入水。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相在硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱使用戊烷/二乙醚作为洗脱液对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(165mg，87％)。
MS ISP(m/e)：308.0/310.0/312.1(85/100/31)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.54-8.51(m，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)。
e)1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺
用2N NaOH溶液中和1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(见实施例36b，2.3g，8.48mmol)。水层用CH2Cl2萃取三次并用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱使用CH2Cl2和MeOH在50g Si-NH2柱上对粗产物进行纯化。分离得到浅黄色油状标题化合物(1.2g，71％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝3.89-3.84(m，2H)，3.24-3.14(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.40(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)。
f)[8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
用氩气向1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺(40mg，202μmol)、2-溴-8-(4-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(74.7mg，242μmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(9.34mg，16.1μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.35mg，8.07μmol)和苯酚钠(35.1mg，303μmol)在无水二
Figure BDA00002026633301091
烷(3mL)中的悬浮液中鼓泡达5分钟。然后混合物在150℃被辐照60分钟。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对粗制材料进行纯化。获得灰白色泡沫状标题化合物(42mg，49％)。
MS ISP(m/e)：426.1/428.3(100/39)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.31(m，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.44(m，3H)，6.93-6.88(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，3.99-3.87(m，3H)，3.41-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例67
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301101
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：458.2/460.2(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.15-8.13(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.35(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.94-3.86(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.31-2.24(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例68
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301102
类似于实施例66那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：458.2/460.2(100/40)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.18(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.12-7.05(m，1H)，4.82-4.79(m，1H)，3.89-3.84(m，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)。
实施例69
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301111
类似于实施例66那样制备。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：442.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.14(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)。
实施例70
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301112
类似于实施例1那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：432.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.16-7.07(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.12-4.02(m，4H)，3.87-3.68(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31-1.91(m，6H)，1.64-1.51(m，2H)。
实施例71
[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：440.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31-8.29(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.80-6.72(m，2H)，4.53-4.50(m，1H)，3.91-3.85(m，3H)，3.79(s，3H)，3.39-3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)。
实施例72
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301122
类似于实施例66那样制备。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：478.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.29(m，2H)，8.20-8.15(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，3.96-3.89(m，3H)，3.41-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)。
实施例73
[8-(2，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301131
类似于实施例1那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：432.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.02-6.91(m，1H)，6.86-6.79(m，2H)，4.37-4.33(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，4.02-3.99(m，1H)，3.87-3.81(m，2H)，3.76-3.66(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31-1.90(m，6H)，1.64-1.49(m，2H)。
实施例74
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301132
类似于实施例1那样制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：482.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.44-7.41(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，4.18-4.08(m，3H)，4.03-4.00(m，1H)，3.88-3.67(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.35-1.90(m，6H)，1.65-1.50(m，2H)。
实施例75
[8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301141
类似于实施例66那样制备。获得橙色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：488.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.42-8.39(m，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，3.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例76
[8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301142
类似于实施例66那样制备。获得橙色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：478.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.40-8.37(m，1H)，8.01-7.96(m，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，3.93-3.87(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例77
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66那样制备，在步骤a)中从3-溴-5-氟吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺开始。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30-8.29(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，3.94-3.89(m，3H)，3.41-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例78
[8-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301152
类似于实施例66那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：460.2/462.2/464.1(100/70/14)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.35(m，1H)，7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.91-3.85(m，3H)，3.38-3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)。
实施例79
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：482.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.38-7.33(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.16-4.09(m，3H)，3.87-3.81(m，2H)，3.76-3.67(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.36-1.95(m，6H)，1.65-1.50(m，2H)。
实施例80
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301162
类似于实施例66那样制备。获得褐色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.35(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.14-7.05(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，3.93-3.86(m，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。
实施例81
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
a)8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-c从3-溴-5-氟吡啶-2-胺开始制备，237mg，897μmol)在乙醇(8mL)和HCl(25％，在水中，144mg，120μL，987μmol)中的溶液在80℃和80bar在Pd/C(237mg，222μmol)存在下氢化18小时。将催化剂过滤，用MeOH彻底清洗并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对粗材料进行纯化。获得白色泡沫状标题化合物(76mg，32％)。
MS ISP(m/e)：269.2(100)[(M+H)+]。
b)[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
将溶解在二氯乙烷(6mL)中的8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(74mg，276μmol)、1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(82mg，414μmol)和异丙醇钛(IV)(240mg，253μL，828μmol)的溶液加热至85℃达12小时。进一步加入1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(54mg，276μmol)并再在85℃搅拌两小时。将反应混合物冷却至50℃，加入硼氢化钠(41.7mg，1.1mmol)和乙醇(3mL)并在50℃搅拌一小时。将溶剂蒸发，残余物用2N Na2CO3溶液和乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))并且之后通过制备型HPLC对残余物进行纯化。获得浅绿色泡沫状标题化合物(37.1mg，30％)。
MS ISP(m/e)：450.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.14-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，5.32-5.27 & 5.20-5.15(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.31-4.29(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，4.18-4.16(m，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.63-2.43(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)。
实施例82
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301181
a)3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg，1.23mmol)在二氯甲烷(2.47mL)中的溶液冷却至0℃并在30分钟内缓慢加入溴(197mg，63.4μL，1.23mmol)。25小时后在0℃将反应混合物用饱和的Na2S2O3溶液、水和盐水萃取，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。通过急骤色谱在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(含10％氨)作为洗脱液对粗材料进行纯化。获得白色固体状标题化合物(711mg，24％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.80-7.77(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)。
b)[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66那样制备，在步骤a)中从3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺开始。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：496.3(53)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.01-7.94(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，4.73-4.71(m，1H)，3.93-3.89(m，3H)，3.43-3.34(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)。
实施例83
[8-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301191
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：408.3(100)[(M+H)+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.28(s，2H)，8.38-8.36(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，4.59-4.57(m，1H)，3.99-3.89(m，3H)，3.39-3.32(m，2H)，2.81(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。
实施例84
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301192
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：423.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.73(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，4.56-4.55(m，1H)，4.03-3.88(m，3H)，4.00(s，3H)，3.39-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)。
实施例85
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301201
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301202
类似于实施例66a-d和f那样制备，在步骤f中采用1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301203
二唑-2-基)-哌啶-4-基胺(见实施例40b)代替1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：428.3/430.3(100/41)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.35(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，3.97-3.80(m，3H)，3.27-3.18(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.19(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)。
实施例86
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301204
类似于实施例66那样制备，在步骤a)中用3-溴-5-氟吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺开始。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：462.2/464.3(100/33)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30-8.29(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，3.94-3.89(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例87
N-(1-(3，4-二氯苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺
Figure BDA00002026633301211
类似于实施例5那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：424.2/426.0(100/66)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.73(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，5.09(s，2H)，4.14-4.11(m，1H)，3.89-3.70(m，3H)，3.34-3.25(m，2H)，2.41(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)。
实施例88
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301212
类似于实施例66那样制备。获得灰白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：411.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.77-8.76(m，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.41-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例89
[8-(2-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301221
类似于实施例66那样制备。获得褐色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：411.3(81)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50-8.43(m，1H)，8.38-8.36(m，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，3.96-3.88(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)。
实施例90
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301222
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：470.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.60(m，1H)，8.38-8.30(m，2H)，7.99-7.96(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.63.7.61(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，4.67-4.64(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，3.11(s，3H)，2.42(s，3H)，2.31-2.25(m，2H)，1.75-1.61(m，2H)。
实施例91
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301231
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.33(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.97-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例92
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301232
类似于实施例1那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：450.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.96-6.87(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.11-4.05(m，3H)，3.86-3.81(m，2H)，3.76-3.66(m，1H)，3.34-3.24(m，2H)，2.40(s，3H)，2.33-1.93(m，6H)，1.64-1.50(m，2H)。
实施例93
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
a)8-(6-甲基嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.04g，2.72mL，21.2mmol)、4-氯-6-甲基嘧啶(3.00g，23.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.12g，5.56mL，31.8mmol)在二
Figure BDA00002026633301242
烷(50mL)中的溶液在微波中加热至140℃达40分钟。将反应混合物浓缩，然后直接通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))纯化。获得橙色油状标题化合物(4.64g，93％)。
MS ISP(m/e)：236.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52-8.51(m，1H)，6.42(m，1H)，4.01(s，4H)，3.83-3.79(m，4H)，2.45(s，3H)，1.79-1.75(m，4H)。
b)1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮
向8-(6-甲基嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.64g，19.7mmol)在丙酮(45mL)中的溶液加入2N HCl(180g，150mL，4.94mol)并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用NaHCO3溶液调节至pH 7。水相用CH2Cl2萃取4次，合并有机层，在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。获得浅褐色液体状标题化合物(2.7g，72％)。
MS ISP(m/e)：192.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.57(m，1H)，6.48(m，1H)，3.99-3.95(m，4H)，2.57-2.53(m，4H)，2.41(s，3H)。
c)[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1h那样制备，采用1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮和8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例1d-g那样制备)。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：476.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.38(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.13-3.95(m，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.35(s，3H)，2.38-2.29(m，1H)，2.18-1.93(m，5H)，1.50-1.35(m，2H)。
实施例94
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301251
a)1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
用2N NaOH溶液和CH2Cl2来中和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(见实施例30b，2g，7.54mmol)，水层用CH2Cl2萃取三次，合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。获得褐色油状标题化合物(1.31g，90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(m，1H)，6.39(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，3.02-2.93(m，3H)，2.35(s，3H)，1.94-1.89(m，2H)，1.37-1.29(m，4H)。
b)[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66a-d和f那样制备。在步骤f)中采用1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺代替1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：405.5(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.77-8.76(m，1H)，8.54-8.47(m，2H)，8.38-8.35(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.41(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)。
实施例95
[8-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301261
类似于实施例94那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.1/428.2(90/36)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，6.42(m，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，4.03-3.94(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.37(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.61-1.48(m，2H)。
实施例96
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301262
类似于实施例94那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：472.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.37-8.30(m，2H)，8.22-8.18(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.42(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.38-4.34(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.37(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。
实施例97
[8-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301271
类似于实施例94那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：430.5(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.74(m，1H)，8.52(m，1H)，8.26-8.17(m，2H)，7.46-7.43(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，6.41(m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，4.03-3.94(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，3.15(s，6H)，2.38(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)。
实施例98
[8-(2-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例94那样制备。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.1/428.3(100/44)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.76-7.64(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.41(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.57-1.44(m，2H)。
实施例99
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301281
类似于实施例93那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：476.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.38(m，1H)，4.29-4.25(m，2H)，4.17-4.09(m，3H)，4.01-3.99(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.17-3.10(m，2H)，2.36(s，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.18-1.89(m，5H)，1.49-1.37(m，2H)。
实施例100
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301291
类似于实施例66a-d和f那样制备，在步骤a)中采用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺并且在步骤f)中采用1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(见实施例94a)代替1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺。获得褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：490.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.66(m，1H)，8.52(m，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.64(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.42(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.37-4.34(m，2H)，4.00-3.93(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，2.37(s，3H)，2.26-2.22(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)。
实施例101
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301292
类似于实施例66那样制备，在步骤a)中采用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：496.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.65(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.65(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，3.98-3.90(m，3H)，3.40-3.33(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)。
实施例102
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301301
类似于实施例94那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：440.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.38-8.36(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.41(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.37(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)。
实施例103
[8-(2-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301302
类似于实施例94那样制备。获得褐色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：405.3(15)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.51-8.44(m，2H)，8.39-8.36(m，1H)，8.26-8.24(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.41(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)。
实施例104
[8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例94那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：447.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.46-6.43(m，1H)，6.40(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.33-4.29(m，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，3.22-3.13(m，2H)，2.36(s，3H)，2.25-2.19(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)。
实施例105
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301312
类似于实施例94那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：417.4(35)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.73(m，1H)，8.51(m，1H)，8.32-8.30(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.41(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，4.00(s，3H)，3.23-3.14(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)。
实施例106
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301321
类似于实施例93那样制备。获得浅黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(m，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.38(m，1H)，4.29-4.24(m，2H)，4.12-4.04(m，4H)，3.78-3.68(m，1H)，3.17-3.09(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.17-1.88(m，5H)，1.50-1.35(m，2H)。
实施例107
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301322
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301323
类似于实施例85那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：407.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.73-8.72(m，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.26-8.22(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，4.51-4.49(m，1H)，4.01-3.93(m，3H)，4.00(s，3H)，3.28-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。
实施例108
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301331
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301332
类似于实施例85那样制备。获得褐色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：395.2(51)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.76-8.75(m，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.01-3.83(m，3H)，3.28-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)。
实施例109
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301334
类似于实施例85那样制备。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：462.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.34(m，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.01-3.81(m，3H)，3.28-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)。
实施例110
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301341
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301342
类似于实施例66a-d和f那样制备，在步骤a中从3-溴-5-氟吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺开始，并且在步骤f中采用1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301343
二唑-2-基)-哌啶-4-基胺(见实施例40b)代替1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.1/448.1(100/35)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30-8.28(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，3.99-3.81(m，3H)，3.28-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)。
实施例111
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301344
类似于实施例66a-d和f那样制备，在步骤a中从3-溴-5-氟吡啶-2-胺代替3-溴吡啶-2-胺开始，并且在步骤f中采用1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺(见实施例94a)代替1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：456.3/458.3(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.41(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)。
实施例112
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301351
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301352
类似于实施例1h那样制备，采用1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301353
二唑-2-基)-哌啶-4-酮(见实施例25b)和8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例1d-g那样制备)。获得褐色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：466.3(71)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.43-7.41(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，4.17-4.02(m，4H)，3.93-3.87(m，2H)，3.70-3.58(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.38(s，3H)，2.35-2.26(m，1H)，2.16-1.90(m，5H)，1.60-1.49(m，2H)。
实施例113
[8-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例94那样制备。获得浅黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：401.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.73-8.60(m，1H)，8.52(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.80(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.41(m，1H)，4.63-4.61(m，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.02-3.93(m，1H)，3.24-3.14(m，2H)，2.65(s，3H)，2.37(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。
实施例114 & 115
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301361
a)8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例66步骤a-c那样制备，在步骤a中从3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(见实施例82a)开始。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：315.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.97-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，4.75(bs，2H)。
b)8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例81a那样制备，采用8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。获得作为外消旋非对映异构体的混合物的白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：319.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.19-7.10(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.18(bs，2H)，4.12-4.07(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.29-2.12(m，3H)。
c)2-溴-8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例66d，采用8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺制备。获得作为外消旋非对映异构体的混合物的黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.20-7.11(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.37-2.19(m，3H)。
d)[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66f那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。两种非对映异构体通过制备型HPLC分离(不指定非对映异构体的构型)。
实施例114：非对映异构体A(外消旋)。保留时间3.13分钟(Gemini NX3u 50x4.6mm)。白色固体。
MS ISP(m/e)：499.9(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.18-7.09(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.90-3.70(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.47-2.13(m，5H)，1.99-1.89(m，1H)，1.66-1.46(m，2H)。
实施例115：非对映异构体B(外消旋)。保留时间3.57分钟(Gemini NX3u 50x4.6mm)。白色固体。
MS ISP(m/e)：500.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.18-7.09(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.88-3.67(m，3H)，3.34-3.27(m，2H)，2.40(s，3H)，2.46-2.12(m，6H)，1.66-1.48(m，2H)。
实施例116 & 117
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
a)8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例66a-c那样制备，由3-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺开始。获得浅灰色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：315.1(84)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.63(m，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，4.67(bs，2H)。
b)8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
向8-(3，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(500mg，1.59mmo1)和镁(309mg，12.7mmol)在甲醇(80mL)和THF(40mL)中的溶液加入碘(2mg，7.88μmol)，室温搅拌10分钟，然后超声处理30分钟。反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在THF中并在Na2SO4上干燥，然后过滤，用THF彻底清洗并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对粗材料进行纯化。获得作为外消旋非对映异构体的混合物的白色固体状标题化合物(324mg，64％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.21-7.12(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.15(br，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.06-2.93(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)。
c)[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1h那样制备，采用8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。顺式和反式异构体通过制备型HPLC分离。
实施例116：(6R，8R)/(6S，8S)外消旋体。保留时间3.2分钟(Gemini NX3u 50x4.6mm)。白色泡沫。
MS ISP(m/e)：500.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ(ppm)＝7.18-7.15(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.12-4.04(m，3H)，3.85-3.82(m，2H)，3.71-3.66(m，1H)，3.32-3.27(m，2H)，3.03-2.97(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.40(s，3H)，2.18-2.15(m，2H)，2.02-1.95(m，1H)，1.61-1.52(m，2H)。
实施例117：(6R，8S)/(6S，8R)外消旋体。保留时间3.4分钟(Gemini NX3u 50x4.6mm)。白色泡沫。
MS ISP(m/e)：500.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ(ppm)＝7.19-7.13(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.81(m，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.19-4.04(m，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.73(m，1H)，3.34-3.27(m，2H)，2.94(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32-2.18(m，4H)，1.62-1.57(m，2H)。
实施例118
[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301391
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301401
类似于实施例85那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：430.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.35(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.57(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.87-3.83(m，1H)，3.28-3.19(m，2H)，2.39(s，3H)，2.25-2.19(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)。
实施例119
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301402
类似于实施例94那样制备。获得浅褐色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：454.3/456.3(100/78)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.15(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.41(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)。
实施例120
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301411
类似于实施例94那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：440.3(75)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52-8.51(m，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.51-7.49(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.42(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.24-3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。
实施例121
[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301412
类似于实施例94那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：405.4(59)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.73(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.42(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.37-4.33(m，2H)，4.03-3.92(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.37(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.60-1.49(m，2H)。
实施例122
[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
a)8-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(见实施例66b，500mg，2.35mmol)、苯酚(442mg，4.69mmol)、碘化铜(I)(44.7mg，235μmol)、皮考啉酸(57.8mg，469μmol)和磷酸三钾(1.49g，7.04mmol)在DMSO(10mL)中的混合物加热至120℃。12小时后，进一步加入苯酚(442mg，4.69mmol)、碘化铜(I)(44.7mg，235μmol)、皮考啉酸(57.8mg，469μmol)和磷酸三钾(1.49g，7.04mmol)并在120℃再搅拌18小时。将水加入到反应混合物并且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥并且将溶剂蒸发。通过制备型HPLC对粗材料进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(200mg，38％)。
MS ISP(m/e)：227.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.10-8.07(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.14-7.11(2H)，6.78-6.67(m，2H)，4.53(bs，2H)。
b)[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
将8-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(80mg，354μmol)、1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b，101mg，530μmol)和异丙醇钛(IV)(302mg，314μL，1.06mmol)在1，2二氯乙烷(5mL)中的溶液加热至85℃达12小时。进一步加入异丙醇钛(IV)(302mg，314μL，1.06mmol)并将混合物在85℃再搅拌8小时。将反应混合物冷却至50℃，加入NaBH4(53.5mg，1.41mmol)和乙醇(3mL)并将反应混合物在50℃搅拌一小时。将溶剂蒸发，残余物用2N Na2CO3溶液和乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(27mg，19％)。
MS ISP(m/e)：402.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.15-7.12(m，2H)，6.75-6.64(m，2H)，6.41(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，4.05-3.96(m，1H)，3.21-3.13(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.22(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)。
实施例123
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例94那样制备。获得橙色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：420.3/422.3(100/38)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，6.41(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)。
实施例124
3-{2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基腈
类似于实施例94那样制备。获得橙色泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.37-8.36(m，1H)，8.22-8.19(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.41(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)，1.60-1.48(m，2H)。
实施例125
[8-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301441
类似于实施例94那样制备。获得橙色泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.53-7.49(m，3H)，6.90-6.85(m，1H)，6.40(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.34-4.29(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.35(s，9H)。
实施例126
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(8-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00002026633301451
类似于实施例122那样制备，在步骤b)中采用1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(见实施例1c)。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：408.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.10-8.08(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.14-7.12(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，4.52-4.49(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.91-3.87(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)。
实施例127
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301452
类似于实施例66那样制备，在步骤e)中采用1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(见实施例169b)。获得浅黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：424.2/426.3(100/27)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.93-8.87(m，1H)，8.58-8.57(m，1H)，8.39-8.35(m，2H)，8.05-8.02(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.70-6.69(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)。
实施例128
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301461
类似于实施例127。获得橙色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：541.3/543.3(100/39)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.56(m，2H)，8.41-8.38(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.90(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.69(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)。
实施例129
4-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
Figure BDA00002026633301462
类似于实施例127。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：430.3/432.3(100/35)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.39-8.36(m，1H)，8.13-8.10(m，2H)，8.03-8.01(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.68(m，1H)，6.61-6.58(m，1H)，4.57-4.55(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)。
实施例130
[8-(2，3-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301471
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301472
类似于实施例85那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.2/446.1(100/49)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.39-8.37(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.27-3.18(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.19(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)。
实施例131
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301473
类似于实施例94那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：438.2/440.3(100/37)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，6.40(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.99-3.88(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.36(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.57-1.46(m，2H)。
实施例132
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301481
类似于实施例127。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：435.3/437.3(100/31)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.30(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.68-6.67(m，1H)，6.61-6.58(m，1H)，4.54-4.52(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85-3.79(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)。
实施例133
8-(3-氯苯氧基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301482
类似于实施例122那样制备，在步骤b)中采用1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例232b)。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：454.8(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.17-8.15(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.90-6.88(m，1H)，6.77-6.72(m，1H)，6.68-6.67(m，1H)，6.61-6.58(m，1H)，5.12-5.10(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)。
实施例134
(2′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-[8-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA00002026633301491
类似于实施例127那样制备。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：489.2/491.2(100/42)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.33(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.52-7.50(m，1H)，7.35-7.32(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.68(m，1H)，6.62-6.59(m，1H)，4.94-4.91(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.27-2.22(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。
实施例135
3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
Figure BDA00002026633301492
类似于实施例127那样制备。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：430.3/432.4(100/31)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.36(m，2H)，8.22-8.19(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，6.61-6.59(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.86-3.82(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.28-2.23(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)。
实施例136
[8-(4-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301501
类似于实施例126那样制备。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：442.3/444.2(100/44)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.13-8.11(m，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.01-3.87(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，2.42(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)。
实施例137
4-(2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
类似于实施例94那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：411.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.13-8.11(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.59-7.50(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.41(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.58-1.46(m，2H)。
实施例138
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301512
类似于实施例66那样制备。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：476.2(56)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.25(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.01-3.89(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)。
实施例139
8-(2，3-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301521
类似于实施例66那样制备。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：460.2/462.2/464.2(100/71/13)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.39-8.37(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.95-3.84(m，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)。
实施例140
8-(3，4-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301522
类似于实施例66那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：460.3/462.2(100/68)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，8.15-8.14(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.99-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)。
实施例141
8-(3-氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301531
类似于实施例66那样制备。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.2/428.3(100/42)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34-8.32(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，6.93-6.88(m，1H)，4.56-4.53(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例142
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301532
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301533
类似于实施例85那样制备。获得浅褐色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：410.2/412.3(100/33)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34-8.32(m，1H)，7.99(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.42-7.36(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.00-3.81(m，3H)，3.29-3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)。
实施例143
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301541
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
a)8-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-c制备，500mg，2.03mmol)在甲醇(60mL)和THF(30mL)中的溶液加入镁(395mg，16.2mmol)和碘(3mg)。1.5小时后在室温，进一步加入镁(395mg，16.2mmol)并将反应混合物在50℃搅拌1小时。再次加入镁(148mg，6.09mmol)并在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解在THF中并在Na2SO4上干燥。将溶剂蒸发并且通过急骤色谱(硅胶，100g，0％至15％MeOH/NH3(9∶1)，在二氯甲烷中，45分钟)对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(226mg，45％)。
MS ISP(m/e)：251.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.16-7.07(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.12-4.05(m，5H)，2.33-2.24(m，1H)，2.20-1.86(m，3H)。
b)[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301543
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
将1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633301544
二唑-2-基)哌啶-4-酮(79.6mg，440μmol)和8-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(110mg，440μmol)在甲苯(5mL)和乙酸(280μL)中的溶液在Dean-Stark分水器加热至回流。将反应混合物冷却至室温并加入乙醇(3mL)，继之以加入硼氢化钠(66.5mg，61.9μL，1.76mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。进一步加入硼氢化钠(66.5mg，61.9μL，1.76mmol)并在50℃搅拌3小时。将水加入到反应混合物并且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，100g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH，40分钟)对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(32.8mg，18％)。
MS ISP(m/e)：416.3(69)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.16-7.07(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.12-4.01(m，4H)，3.93-3.87(m，2H)，3.72-3.60(m，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.38(s，3H)，2.32-2.23(m，1H)，2.18-1.88(m，5H)，1.58-1.48(m，2H)。
实施例144
3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
类似于实施例66那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：417.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.36(m，2H)，8.22-8.19(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.00-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30-2.25(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)。
实施例145
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301552
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301561
类似于实施例85那样制备。获得黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.3/446.2(100/54)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.32(m，1H)，8.15(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，4.59-4.57(m，1H)，3.99-3.83(m，3H)，3.28-3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26-2.22(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)。
实施例146
[8-(5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301562
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：480.3(80)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.31(m，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，3.87-3.84(m，3H)，3.37-3.28(m，2H)，3.10(s，6H)，2.41(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)，1.66-1.53(m，2H)。
实施例147
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301571
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：528.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.56(s，2H)，8.40-8.38(m，1H)，7.90(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.00-3.91(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.32-2.27(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)。
实施例148
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301572
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：476.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.32(m，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.35-7.32(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例149
3-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633301573
二唑-2-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
类似于实施例85那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：401.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.36(m，2H)，8.23-8.19(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.01-3.83(m，3H)，3.29-3.20(m，2H)，2.40(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)。
实施例150
N-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633301582
二唑-2-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301583
类似于实施例85那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：460.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.24(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.01-3.84(m，3H)，3.28-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)。
实施例151
[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301591
类似于实施例66那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：422.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.32-8.30(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.00-3.86(m，3H)，3.87(s，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例152
[8-(3-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301592
a)2-溴-8-(3-氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将溴化铜(II)(365mg，1.63mmol)和亚硝酸叔丁酯(168mg，195μL，1.63mmol)溶解在乙腈(8.0mL)中并加热至60℃。以小的部分加入8-(3-氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例122a那样制备，387mg，1.48mmol)，加热至75℃并搅拌2小时。
将水加入到反应混合物并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥。将溶剂蒸发并且通过急骤色谱(硅胶，70g，在甲苯中的0％至100％乙酸乙酯，35分钟)对残余物进行纯化。获得浅红色固体状标题化合物(142mg，30％)。
MS ISP(m/e)：324.2/326.1(77/100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34-8.32(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)。
b)[8-(3-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66f那样制备，采用2-溴-8-(3-氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：442.3/444.3(100/40)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.17-8.14(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.00-3.86(m，3H)，3.38-3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例153
N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301601
类似于实施例143那样制备，采用1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.3(64)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(m，1H)，6.96-6.87(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.38(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.12-4.07(m，2H)，4.01-3.98(m，1H)，3.79-3.67(m，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.18-1.91(m，5H)，1.50-1.35(m，2H)。
实施例154
[8-(3-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301611
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66f那样制备，采用2-溴-8-(3-氯苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(见实施例152a)和1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基胺(见实施例40b)。获得黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.1(59)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.16-8.14(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.98-3.85(m，3H)，3.26-3.17(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.19(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)。
实施例155
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633301614
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301615
类似于实施例85那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：512.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.57(m，2H)，8.40-8.39(m，1H)，7.91(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，4.58-4.56(m，1H)，4.03-3.85(m，3H)，3.27-3.19(m，2H)，2.41(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)。
实施例156
[8-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301621
类似于实施例66那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：444.3/446.2(100/27)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.34(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.98-3.87(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例157
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633301622
类似于实施例1h那样制备，采用1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)和8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例66a-c那样制备)。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：429.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(m，1H)，8.31-8.29(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，6.41(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.35-4.31(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.77-3.73(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.01(s，6H)，2.36(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)。
实施例158
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(6-甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301631
类似于实施例66那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：407.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.01-9.00(m，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.01-3.88(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.62(s，3H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)。
实施例159
7-甲氧基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-苯基苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA00002026633301632
a)2-氯-7-甲氧基-4-苯基苯并[d]噻唑
将溶解在乙腈(5mL)中的氯化铜(II)(78.7mg，585μmol)和亚硝酸叔丁酯(67.1mg，77.6μL，585μmol)的溶液加热至60℃。以小的部分加入7-甲氧基-4-苯基苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，390μmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至60℃达三小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并用二乙醚萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发从而产生浅褐色油状标题化合物(100mg，93％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝7.72(d，2H)，7.65(d，1H)，7.49(t，2H)，7.39(t，1H)，7.25(d，1H)，4.02(s，3H)。
b)7-甲氧基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-苯基苯并[d]噻唑-2-胺
将2-氯-7-甲氧基-4-苯基苯并[d]噻唑(100mg，363μmol)、1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(115mg，435μmol)和Hunig碱(187mg，253μL，1.45mmol)在二
Figure BDA00002026633301641
烷(2mL)中的溶液在微波炉中加热至160℃达30分钟。加入N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)并将反应在微波炉中加热至200℃达2小时。加入水并将反应用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。将溶剂在真空中蒸发并通过柱色谱在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇9∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对残余物进行纯化，从而产生浅褐色固体状标题化合物(40mg，25％)。
MS ISP(m/e)：432.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，7.77(d，2H)，7.43-7.29(m，4H)，6.72(d，1H)，6.39(s，1H)，5.53(br s，1H)，4.31(brd，2H)，3.98(s，3H)，3.79(m，1H)，3.10(m，2H)，2.36(s，3H)，2.20(brd，2H)，1.50(m，2H)。
实施例160
N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-吗啉代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301642
a)4-(2-硝基吡啶-3-基)吗啉
在室温在搅拌和氮气氛下，向3-溴-2-硝基吡啶(207mg，1mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加入吗啉(95.8mg，95.8μL，1.1mmol)、四丁基碘化铵(18.5mg，50.0μmol)和碳酸钾(152mg，1.1mmol)。将反应在80℃搅拌过夜。加入水并将水相用二乙醚萃取两次。合并的有机层用水以及饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用从庚烷/乙酸乙酯4∶1至1∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得黄色油状标题化合物(57mg，27％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，7.96(d，1H)，7.71(dd，1H)，3.67(t，4H)，3.00(t，4H)。
b)3-吗啉代吡啶-2-胺
向4-(2-硝基吡啶-3-基)吗啉(155mg，741μmol)在乙酸乙酯中的溶液加入Pd/C 10％(15.5mg，146μmol)并在室温在氢气氛下将反应氢化3小时。将催化剂过滤，用乙酸乙酯洗涤并将溶剂在减压下蒸发。获得紫色固体状标题化合物(128mg，96％)。
MS ISP(m/e)：180.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.66(d，1H)，7.14(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.59(br s，2H)，3.75(t，4H)，2.79(t，4H)。
c)8-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例1e-f)那样制备，由3-吗啉代吡啶-2-胺开始。通过柱色谱在硅胶上使用乙酸乙酯作为洗脱液对粗产物进行纯化。获得浅褐色固体状标题化合物(2步的产率：85％)。
MS ISP(m/e)：220.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.10(d，1H)，6.76(t，1H)，6.68(d，1H)，5.92(br s，2H)，3.77(t，4H)，3.38(t，4H)。
d)N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-吗啉代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由8-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得白色固体状标题化合物(产率：34％)。
MS ISP(m/e)：395.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.36(s，1H)，8.18(d，1H)，6.77-6.71(m，3H)，6.60(d，1H)，4.27(br d，2H)，3.77(br s，5H)，3.39(br s，4H)，3.10(t，2H)，2.25(s，3H)，1.97(br d，2H)，1.42(br q，2H)。
实施例161
4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA00002026633301661
a)8-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例1e-f那样制备，由2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶开始。通过从热的EtOAc结晶对粗产物进行纯化。大部分产物是不可溶的并且在处理(work-up)过程中沉淀。将该物质过滤，用水和CH2Cl2洗涤，干燥并与其他物质合并。获得白色固体状标题化合物(两步的产率：73％)。
MS ISP(m/e)：227.1/229.2(100/84)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.43(s，1H)，7.63(s，1H)，6.13(br s，2H)，2.27(s，3H)。
b)4-(2-氨基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将8-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.14g，5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.39g，7.5mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(204mg，250μmol)和Na2CO3的水溶液(2N，12.5mL，25mmol)在二
Figure BDA00002026633301662
烷(50mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，将溶剂在减压下蒸发并且通过硅胶色谱使用EtOAc作为洗脱液对残余物进行纯化。在与二乙醚一起搅拌、过滤以及干燥后获得浅黄色结晶固体状标题化合物(1.54g，93％)。
MS ISP(m/e)：330.1(100)[(M+H)+]，274.1(87)，230.3(23)，201.3(20)。
c)4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
类似于实施例1h那样制备，由4-(2-氨基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(产率：32％)。
MS ISP(m/e)：505.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：□(ppm)＝8.37(s，2H)，7.26(br s，2H)，6.74(s，1H)，6.60(d，1H)，4.28(br d，2H)，4.07(br s，2H)，3.79(brm，1H)，3.56(t，2H)，3.11(t，2H)，2.57(br s，2H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.97(br d，2H)，1.43(br s，11H)。
实施例162
8-环己烯基-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)8-环己烯基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例160b那样制备，由8-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯开始。在柱色谱(在硅胶上使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得浅褐色固体状标题化合物(产率：63％)。
MS ISP(m/e)：229.3(100)[(M+H)+]。
b)8-环己烯基-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由8-环己烯基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得黄色粘性油状标题化合物(产率：17％)。
MS ISP(m/e)：404.6(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，7.12(s，1H)，7.04(t，1H)，6.41(s，1H)，4.43-4.29(m，2H)，3.95(m，1H)，3.21(t，2H)，2.54(br s，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(m，2H)，1.83(m，2H)，1.45-1.78(m，6H)。
实施例163
3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002026633301681
a)[3-(2-氨基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例160b那样制备，由8-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硼酸开始。在从二乙醚沉淀后，获得灰白色固体状标题化合物(产率：99％)。
MS ISP(m/e)：354.4(80)[(M+H)+]，298.4(100)，237.2(99)。
b)3-(2-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将溶解在乙腈(3.2mL)中的溴化铜(II)(213mg，955μmol)和亚硝酸叔丁酯(109mg，127μL，955μmol)的溶液加热至60℃。以小的部分加入3-(2-氨基-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(225mg，637μmol)。在添加完成后，将反应混合物加热至75℃达两小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发从而在柱色谱(在硅胶上使用从庚烷到庚烷/乙酸乙酯1∶1(v/v)的混合物的梯度作为洗脱液)后产生浅黄色固体状标题化合物(114mg，43％)。
MS ISP(m/e)：417.2/419.1(75/87)[(M+H)+]，361.1/363.0(94/100)。
c)3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(52.5mg，273μmol)、3-(2-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(114mg，273μmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(12.6mg，21.9μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(11.3mg，10.9μmol)和苯酚钠(50.1mg，410μmol)在二
Figure BDA00002026633301691
烷(3mL)中的溶液除气三次并在140℃在氮气氛下在微波炉中反应1小时。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的混合物的梯度作为洗脱液)后，获得浅黄色固体状标题化合物(46mg，32％)。
MS ISP(m/e)：529.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，1H)，7.82(s，1H)，7.42(t，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，1H)，6.41(s，1H)，4.92(br s，1H)，4.47(d，1H)，4.40-4.25(m，4H)，3.95(m，1H)，3.19(t，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.25(br d，2H)，1.70-1.46(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例164
3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸乙酯
Figure BDA00002026633301701
a)8-(3-(氨基甲基)苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺二盐酸盐
向3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(46mg，87.0μmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入HCl在醚(500μL)中的2M溶液。将悬浮液在室温搅拌过夜。滗去溶剂并将残余物用二乙醚处理(digerated)三次。将标题化合物在减压下干燥并获得黄色固体(39mg，89％)。
MS ISP(m/e)：429.3(100)[(M+H)+]，412.4(57)。
b)3-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苄基氨基甲酸乙酯
向8-(3-(氨基甲基)苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺二盐酸盐(37mg，73.8μmol)在二氯甲烷(0.75mL)中的悬浮液加入N，N-二异丙基乙胺(38.1mg，51.5μL，295μmol)。向所得的黄色溶液加入氯甲酸乙酯(8.99mg，7.89μL，81.2μmol)并将反应在室温搅拌过夜。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的混合物的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(35mg，95％)。
MS ISP(m/e)：501.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，7.83(br s，2H)，7.44(t，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，1H)，6.41(s，1H)，5.08(br m，1H)，4.53(br d，1H)，4.44(d，2H)，4.32(br d，2H)，4.15(q，2H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.20(t，2H)，3.10(m，1H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.22(br d，2H)，1.25(t，3H)。
实施例165
4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
Figure BDA00002026633301711
a)6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例164a那样制备，由4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯开始。因为产物不从反应中沉淀出，所以将其用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。使用1N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性并用二氯甲烷萃取4次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂蒸发从而产生黄色固体状标题化合物(194mg，77％)。
MS ISP(m/e)：405.5(53)[(M+H)+]，376.4(100)。
b)4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯
类似于实施例164b那样制备，由6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和氯甲酸乙酯开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的混合物的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(产率：36％)。
MS ISP(m/e)：477.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.18(br s，1H)，7.11(s，1H)，6.41(s，1H)，4.41(br d，1H)，4.22-4.15(m，4H)，3.96(m，1H)，3.73(t，1H)，3.17(t，2H)，2.64(br s，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.21(br d，2H)，1.50(m，2H)，1.31-1.25(m，5H)。
实施例166
4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸异丙酯
Figure BDA00002026633301721
类似于实施例164b那样制备，由6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和氯甲酸异丙酯开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的混合物的梯度作为洗脱液)后，获得无色固体状标题化合物(产率：32％)。
MS ISP(m/e)：491.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.16(br s，1H)，7.11(s，1H)，6.41(s，1H)，4.97(sept，1H)，4.39(d，1H)，4.31(br d，2H)，4.21(br s，2H)，3.96(m，1H)，3.72(t，1H)，3.18(t，2H)，2.63(br s，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.21(br d，2H)，1.53(m，2H)，1.26(d，6H)。
实施例167
N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]
Figure BDA00002026633301722
嗪-2-胺
Figure BDA00002026633301723
a)(3-溴-3-苯基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将叔丁基二甲基(3-苯基丙氧基)硅烷(2.22g，8.86mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.58g，8.86mmol)和过氧化苯甲酰(66.4mg，266μmol)在四氯化碳(17.8mL)中的悬浮液加热至回流达3小时。将反应过滤，沉淀用四氯化碳洗涤并将溶剂蒸发。加入水并将反应用二乙醚萃取两次。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯19∶1(v/v)作为洗脱液)后获得浅黄色油状标题化合物(1.63g，55％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.42-7.26(m，5H)，5.42(dd，1H)，3.76(m，1H)，3.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.28(m，1H)，0.90(s，9H)，0.06(s，3H)，0.03(s，3H)。
b)5-溴-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-苯基丙基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑
在室温在氮气氛下将(3-溴-3-苯基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(934mg，2.84mmol)在乙腈(27mL)中的溶液与碘化钠(425mg，2.84mmol)一起搅拌15分钟。加入碳酸钾(560mg，4.05mmol)并将反应加热60℃。在此温度，在30分钟内加入溶解在乙腈(5.3mL)中的5-溴-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(532mg，2.7mmol)。将反应在85℃搅拌2小时。加入水并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用从庚烷到庚烷/乙酸乙酯4∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得无色粘性油状标题化合物(510mg，42％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.42-7.36(m，5H)，5.91(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.48(m，1H)，2.72(m，1H)，2.39(m，1H)，0.91(s，9H)，0.00(s，6H).
c)2-硝基-7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]
Figure BDA00002026633301731
嗪
在室温在氮气氛下向5-溴-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-苯基丙基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(510mg，1.16mmol)在四氢呋喃(11.6mL)中的溶液加入在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵溶液(3.47mL，3.47mmol)。将黄色溶液在室温搅拌过夜。加入水并将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用从庚烷/乙酸乙酯4∶1到1∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(174mg，61％)。
MS ISP(m/e)：247.2(100)[(M+H)+]，264.1(36)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.42-7.38(m，3H)，7.09(d，2H)，5.61(t，1H)，4.56(m，2H)，2.77(m，1H)，2.42(m，1H)。
d)7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-基胺
向2-硝基-7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]
Figure BDA00002026633301742
嗪(174mg，707μmol)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液加入10％炭载钯(17.4mg，164μmol)。将反应在室温在氢气氛下氢化过夜。将催化剂过滤并用乙酸乙酯洗涤。在与二乙醚一起搅拌后获得白色固体状标题化合物(143.3mg，94％)。
MS ISP(m/e)：217.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.39-7.29(m，3H)，7.16(d，2H)，5.22(t，1H)，5.15(br s，2H)，4.35(m，1H)，4.21(m，1H)，2.50(m，1H)，2.15(m，1H)。
e)N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]
Figure BDA00002026633301743
嗪-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由7-苯基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-b][1，3]嗪-2-胺和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(产率：17％)。
MS ISP(m/e)：392.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝8.49(s，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.12(d，2H)，6.37(s，1H)，4.44-4.20(m，4H)，3.97(br d，1H)，4.25(m，1H)，3.09(m，1H)，2.65(m，1H)，2.34(s，3H)，2.25-2.10(m，3H)，1.41(m，2H)。
实施例168
8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例160b那样制备，由8-溴-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷开始。在柱色谱(在硅胶上使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得浅褐色固体状标题化合物(产率：55％)。
MS ISP(m/e)：231.2(50)[(M+H)+]，201.2(100)[(M-CH2CO+H)+]。
b)8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b)开始。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后，获得黄色油状标题化合物(产率：5％)。
MS ISP(m/e)：406.5(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.34(s，1H)，7.13(s，1H)，6.41(s，1H)，4.42(br s，2H)，4.34(br d，2H)，3.98(t，2H)，3.96(m，1H)，3.17(t，2H)，2.61(br s，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.21(br d，2H)，1.52(br d，2H)。
实施例169
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301761
a)1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-4-氟吡啶(1.00g，7.60mmol)和Boc-4-氨基哌啶(1.98g，9.09mmol)在NMP(10mL)中的混合物加入DIPEA(1.86mL，10.6mmol)。将氩气鼓泡通过混浊的溶液达5分钟，之后将反应混合物在微波中加热2x30分钟至150℃。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)的纯化产生白色固体状标题化合物(1.47g，62％)。
MS ISP(m/e)：312.1[(M+H)+]。
b)1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
向1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.21mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，8.02mL，16.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜达18小时。然后将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(913mg，99％)。
MS ISP(m/e)：212.1/214.1[(M+H)+]。
c)N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(142mg，0.50mmol)在二氯甲烷中的悬浮液用2N NaOH洗涤，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层在硫酸钠上干燥并蒸发。将“游离碱”残余物溶解在二
Figure BDA00002026633301762
烷(4mL)中，加入2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(类似于实施例66a-d那样制备)(170mg，0.55mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(23mg，8mol％)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(21mg，4mol％)和苯酚钠(87mg，0.75mmol)，将氩气鼓泡通过反应混合物达5分钟然后在微波中在130℃辐射1小时。通过急骤色谱(二氧化硅-NH2，20g，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)对粗材料进行纯化。获得黄色固体状标题化合物(103mg，47％)。
MS ISP(m/e)：232.1[(M+H)+]。
实施例170
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301771
类似于实施例169c那样制备，采用1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(122mg，0.43mmol)代替1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(90mg，47％)。
MS ISP(m/e)：438.3[(M+H)+]。
实施例171
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例170那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(180mg，0.55mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(71mg，31％)。
MS ISP(m/e)：454.2[(M+H)+]。
实施例172
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301781
类似于实施例171那样制备，采用1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(100mg，0.34mmol)代替1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(78mg，49％)。
MS ISP(m/e)：468.3/470.3[(M+H)+]。
实施例173
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例172那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(116mg，0.37mmol))代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(71mg，46％)。
MS ISP(m/e)：452.2[(M+H)+]。
实施例174
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.82g，4.49mmol)和Boc-4-氨基哌啶(1.17g，5.84mmol)在NMP(5.7mL)中的混合物加入DIPEA(1.10mL，6.29mmol)并在30分钟后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，70g，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)的纯化产生白色固体状标题化合物(1.43g，92％)。
MS ISP(m/e)：347.2[(M+H)+]。
b)1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
向1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.42g，4.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，10.2mL，20.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(1.27g，97％)。
MS ISP(m/e)：247.2[(M+H)+]。
c)8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例173那样制备，采用1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(116mg，0.37mmol))代替1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得灰白色泡沫状标题化合物(93mg，49％)。
MS ISP(m/e)：476.2[(M+H)+]。
实施例175
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301801
类似于实施例174c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(103mg，51％)。
MS ISP(m/e)：506.2/508.3[(M+H)+]。
实施例176
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301802
类似于实施例174c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(144mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(88mg，45％)。
MS ISP(m/e)：m/e＝492.2/494.2[(M+H)+]。
实施例177
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301811
类似于实施例174c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(143mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(89mg，46％)。
MS ISP(m/e)：m/e＝490.2[(M+H)+]。
实施例178
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301812
类似于实施例174c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(144mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(50mg，25％)。
MS ISP(m/e)：m/e＝494.2[(M+H)+]。
实施例179
6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301821
类似于实施例174c那样制备，采用2-溴-6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(152mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(63mg，31％)。
MS ISP(m/e)：510.3/512.3[(M+H)+]。
实施例180
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301822
a)1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向5-氯-3-甲基哒嗪(1.3g，10.1mmol)和Boc-4-氨基哌啶(2.63g，13.1mmol)在NMP(13mL)中的混合物加入DIPEA(2.47mL，14.2mmol)。将氩气鼓泡通过混浊的溶液达5分钟，之后将反应混合物在微波中加热30分钟至150℃。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，50g，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)的纯化产生灰白色固体状标题化合物(2.18g，74％)。
MS ISP(m/e)：293.2[(M+H)+]。
b)1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
向1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.14g，7.32mmol)在二氯甲烷(36mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，18.3mL，36.6mmol)并将反应混合物在室温搅拌24小时。然后将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(2.35g，82％)。
MS ISP(m/e)：193.2[(M+H)+]。
c)8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例173那样制备，采用1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(14mg，0.053mmol))代替1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得黄色泡沫状标题化合物(10mg，45％)。
MS ISP(m/e)：422.3[(M+H)+]。
实施例181
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301831
类似于实施例173那样制备，采用1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(101mg，0.36mmol)代替1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得灰白色泡沫状标题化合物(66mg，42％)。
MS ISP(m/e)：437.2[(M+H)+]。
实施例182
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301841
类似于实施例181那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(129mg，0.4mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(57mg，35％)。
MS ISP(m/e)：453.2/455.3[(M+H)+]。
实施例183
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301842
类似于实施例169c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(143mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(73mg，40％)。
MS ISP(m/e)：455.3[(M+H)+]。
实施例184
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301851
类似于实施例169c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(145mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色固体状标题化合物(36mg，20％)。
MS ISP(m/e)：459.2/461.2[(M+H)+]。
实施例185
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301852
类似于实施例169c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(82mg，43％)。
MS ISP(m/e)：471.4/473.2[(M+H)+]。
实施例186
6-氯-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301861
类似于实施例169c那样制备，采用2-溴-6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(152mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(25mg，13％)。
MS ISP(m/e)：475.1/477.1[(M+H)+]。
实施例187
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301862
a)1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-胺
向(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.59mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，8.98mL，18.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。然后在0℃将混合物用NaOH(2N)稀释并用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥并过滤从而产生浅黄色固体状标题化合物(511mg，80％)。
MS ISP(m/e)：179.2[(M+H)+]。
b)8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例169c那样制备，采用1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(71mg，0.4mmol)代替1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐。
获得白色泡沫状标题化合物(63mg，39％)。
MS ISP(m/e)：408.4[(M+H)+]。
实施例188
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301871
类似于实施例187b那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(130mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得白色泡沫状标题化合物(60mg，36％)。
MS ISP(m/e)：422.2[(M+H)+]。
实施例189
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例187b那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(136mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得白色泡沫状标题化合物(63mg，36％)。
MS ISP(m/e)：438.2[(M+H)+]。
实施例190
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
向1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.20mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，8.0mL，16.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(0.95g，99％)。
MS ISP(m/e)：213.1/215.4[(M+H)+]。
b)8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例171那样制备，采用1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(286mg，1.0mmol)代替1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得白色泡沫状标题化合物(133mg，29％)。
MS ISP(m/e)：458.3/460.2[(M+H)+]。
实施例191
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6，8-双(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301882
类似于实施例169c那样制备，采用2-溴-6，8-双(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(186mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(24mg，11％)。
MS ISP(m/e)：553.3[(M+H)+]。
实施例192
8-(2-氯-4-乙氧基苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例58)(46mg，0.10mmol)在EtOH(1mL)中的溶液加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，56□L，0.15mmol)并将反应混合物在氩气下在密封管中在60℃搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物在微波中加热至150℃达45分钟，然后加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，56uL，0.15mmol)并在微波中将混合物加热至150℃再次达30。然后将混合物蒸发并用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)的纯化产生白色泡沫状标题化合物(17mg，35％)。
MS ISP(m/e)：493.3/495.4[(M+H)+]。
实施例193
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301901
向8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例190b)(71mg，0.155mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液加入甲醇钠溶液(30％，在MeOH中，35□L，0.186mmol)并将反应混合物在密封管中在氩气下在60℃搅拌18小时，然后在微波中加热至150℃达30分钟。然后将混合物蒸发。
通过色谱(硅胶，20g，在二氯甲烷中的0至100％甲醇)的纯化产生浅黄色泡沫状标题化合物(33mg，47％)。
MS ISP(m/e)：454.3/456.2[(M+H)+]。
实施例194
8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-N-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301902
向8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例190b)(71mg，0.155mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液加入甲醇钠溶液(30％，在MeOH中，35□L，0.186mmol)并将反应混合物在密封管中在氩气下在60℃搅拌18小时，然后在微波中加热至150℃达30分钟。然后将混合物蒸发。
通过色谱(硅胶，20g，在二氯甲烷中的0至100％甲醇)的纯化产生浅黄色泡沫状标题化合物(5mg，7％)。
MS ISP(m/e)：466.3/468.3[(M+H)+]。
实施例195
N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301911
类似于实施例190b那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(311mg，1.0mmol)代替2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色固体状标题化合物(149mg，34％)。
MS ISP(m/e)：442.2/444.3[(M+H)+]。
实施例196
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301912
向N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例169c)(88mg，0.20mmol)在EtOH(1mL)中的溶液加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，75□L，0.2mmol)并将反应混合物在微波中加热至150℃达30分钟。再次加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，75L，0.2mmol)并将所得的混合物加热至150℃再次达30分钟。然后对混合物进行蒸发。通过色谱(硅胶，20g，在二氯甲烷中的0至100％甲醇)的纯化产生无色胶状标题化合物(3mg，3％)。
MS ISP(m/e)：451.3[(M+H)+]。
实施例197
8-(4-乙氧基-3-氟苯基)-N-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301921
向N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例169c)(88mg，0.20mmol)在EtOH(1mL)中的溶液加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，75L，0.2mmol)并将反应混合物在微波中加热至150℃达30分钟，然后加入乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，75□L，0.2mmol)并将所得的混合物加热至150℃再次达30分钟。然后对混合物进行蒸发.
通过色谱(硅胶，20g，在二氯甲烷中的0至100％甲醇)的纯化产生灰白色泡沫状标题化合物(7mg，8％)。
MS ISP(m/e)：433.5[(M+H)+]。
实施例198
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例195)(88mg，0.155mmol)在MeOH(2.0mL)的溶液加入甲醇钠溶液(30％，在MeOH中，41μL，0.22mmol)并将反应混合物在微波中在120℃加热2h。然后对混合物进行蒸发。通过色谱(硅胶，20g，在二氯甲烷中的0至100％甲醇)的纯化产生白色泡沫状标题化合物(71mg，81％)。
MS ISP(m/e)：438.3[(M+H)+]。
实施例199
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
类似于实施例49那样制备。获得浅黄色固体状标题化合物。
MS ESI(m/z)：498.0[(M+H)+]。
实施例200
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301932
a)1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向4-碘代-2-(三氟甲基)吡啶(356mg，1.3mmol)和Boc-4-氨基哌啶(340mg，1.7mmol)在NMP(2.6mL)中的混合物加入DIPEA(319□L，1.83mmol)。将氩气鼓泡通过混浊的溶液达5分钟，之后将反应混合物在微波中加热3x 30分钟至150℃。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯)的纯化产生白色固体状标题化合物(343mg，76％)。
MS ISP(m/e)：346.2[(M+H)+]。
b)1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-胺
向1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(314mg，0.91mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，2.27mL，4.55mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。然后将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生灰白色固体状标题化合物(201mg，90％)。
MS ISP(m/e)：246.2[(M+H)+]。
c)8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例169c那样制备，采用1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-胺(70mg，0.29mmo1)代替1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐。
获得白色泡沫状标题化合物(72mg，53％)。
MS ISP(m/e)：475.2[(M+H)+]。
实施例201
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(93mg，0.29mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(78mg，56％)。
MS ISP(m/e)：491.2[(M+H)+]。
实施例202
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301951
类似于实施例180c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(145mg，0.44mmol))代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(87mg，45％)。
MS ISP(m/e)：440.3[(M+H)+]。
实施例203
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例180c那样制备，采用2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(143mg，0.44mmol))代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(96mg，50％)。
MS ISP(m/e)：436.3[(M+H)+]。
实施例204
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301961
类似于实施例180c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(144mg，0.44mmol))代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(73mg，38％)。
MS ISP(m/e)：438.1[(M+H)+]。
实施例205
6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301962
类似于实施例180c那样制备，采用2-溴-6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(152mg，0.44mmol))代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(100mg，50％)。
MS ISP(m/e)：456.2[(M+H)+]。
实施例206
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633301971
类似于实施例180c那样制备，采用2-溴-6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(150mg，0.44mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(96mg，48％)。
MS ISP(m/e)：452.1[(M+H)+]。
实施例207
4-(3-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA00002026633301972
a)4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(1.0g，4.32mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液加入二叔丁基二碳酸酯(1.0g，4.75mmol)，继之以加入4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.75mmol)，并将混合物搅拌1小时。反应用二氯甲烷稀释，加入
Figure BDA00002026633301973
IR120，将混合物通过玻璃棉过滤并浓缩从而产生橙色粉末状标题化合物(1.3g，89％)。
MS ISP(m/e)：343.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：□(ppm)＝12.01(s，1H)，7.74(s，1H)，7.48(s，1H)，2.39(s，3H)，1.49(s，9H)。
b)4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
向4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.75mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(0.5g，2.62mmol)、乙酸钯(II)(0.08g，0.35mmol)、三苯基膦(0.3g，1.05mmol)的混合物加入除气的二
Figure BDA00002026633301981
烷(10mL)和除气的1M碳酸钠水溶液(5.24mL，5.24mmol)。在氩气下将混合物加热至100℃达16小时然后用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并浓缩。将残余物再溶解在三氟乙酸(2mL)中并搅拌15分钟。将溶剂蒸发，将残余物再溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱在硅胶上使用正庚烷∶乙酸乙酯(v/v＝9∶1-4∶1)作为洗脱液对产物进行纯化从而产生白色固体状标题化合物(0.4g，80％)。
MS ISP(m/e)：293.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝7.82(dd，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.41(brs，1H)，7.20(t，1H)，7.15(brs，1H)，5.24(brs，2H)，2.44(s，3H)。
c)2-溴-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑
向溴化铜(II)(0.18g，0.8mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.11mL，0.9mmol)在乙腈(10ml)中的冰冷的混合物加入固体4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(0.2g，0.7mmol)。然后除去冰浴并将反应混合物在0.5小时内温热至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M盐酸洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩从而产生浅黄色固体状标题化合物(0.24g，99％)。
MS ISP(m/e)：356.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝7.81(dd，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59(brs，1H)，7.30(brs，1H)，7.24(t，1H)，2.52(s，3H)。
d)4-(3-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
向2-溴-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑(0.06g，0.2mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液加入1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐(0.05g，0.2mmol)，继之以加入三乙胺(70□L，0.5mmol)并将混合物在微波中加热至175℃达1h。然后将反应用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC对产物进行纯化从而产生浅黄色固体状标题化合物(0.02g，24％)。
MS ISP(m/e)：487.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝8.06-7.98(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.41(brs，1H)，7.19(apt，2H)，6.67(brs，1H)，6.60(d，1H)，5.21(brs，1H)，3.93-3.82(m，3H)，3.10(t，2H)，2.44(s，3H)，2.02(d，2H)，1.71-1.55(m，4H)。
实施例208
4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA00002026633301991
类似于实施例207d那样制备，由2-溴-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑和1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺二盐酸盐开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：468.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝7.90(d，1H)，7.62-7.45(m，2H)，7.40(brt，1H)，7.34(brs，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.36(brs，1H)，4.32(d，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.12(t，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.20(d，2H)，1.49(q，2H)。
实施例209
4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺
类似于实施例207b-c及之后的208那样制备，由4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯和3，4-二氟苯基硼酸开始。
获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：452.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝7.77-7.63(m，2H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.44(brs，1H)，4.38(d，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.27(t，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.27(d，2H)，1.62(q，2H)。
实施例210
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
类似于实施例207b-d那样制备，由4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯和3，4-二氟苯基硼酸开始，获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：470.8[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝8.03(d，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.41(brs，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.68(brs，1H)，6.60(d，1H)，5.23(brs，1H)，3.91-3.81(m，3H)，3.10(t，2H)，2.44(s，3H)，2.27(d，2H)，1.62(q，2H)。
实施例211
4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA00002026633302011
类似于实施例207b-c及之后的208那样制备，由4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯和2-氯-4-氟苯基硼酸开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：468.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝8.51(s，1H)，7.45(brs，1H)，7.39(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.39(brs，1H)，5.32(brs，1H)，4.31(d，2H)，3.76-3.68(m，1H)，3.12(t，2H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20(d，2H)，1.52(q，2H)。
实施例212
4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA00002026633302012
类似于实施例207b-d那样制备，由4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯和2-氯-4-氟苯基硼酸开始。获得白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：487.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝8.02(d，1H)，7.45(brs，1H)，7.39(brt，1H)，7.23(dd，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.66(brs，1H)，6.58(dd，1H)，5.22(brs，1H)，3.80(d，2H)，3.76-3.68(m，1H)，3.07(t，2H)，2.44(s，3H)，2.22(d，2H)，1.59(q，2H)。
实施例213
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4-氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302021
a)2-硝基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
向2-硝基吡啶-3-醇(10.0g，71mmol)和三乙胺(14.9mL，107mmol)在二氯甲烷(150mL)中的冰冷的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(14.5mL，86mmol)并将混合物搅拌2小时。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱在硅胶上使用正庚烷/乙酸乙酯(v/v 2∶8至3∶7)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅褐色液体状标题化合物(18.4g，95％)。
MS ISP(m/e)：273.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.65(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.80(dd，1H)。
b)3-(4-氟哌啶-1-基)-2-硝基吡啶
向4-氟哌啶盐酸盐(1.54g，11mmol)和三乙胺(4.5mL，33mmol)在二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液加入2-硝基吡啶-3-基三氟-甲磺酸酯(3.00g，11mmol)并将混合物加热至110℃达1小时。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶剂在真空中蒸发并且使用产物而不进行进一步纯化。获得黄色油状标题化合物(2.22g，89％)。
MS ISP(m/e)：226.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.10(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.47(dd，1H)，4.95-4.75(m，1H)，3.25-3.17(m，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.10-1.95(m，4H)。
c)3-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺
向3-(4-氟哌啶-1-基)-2-硝基吡啶(2.0g，8.9mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入一大匙rainey镍并将混合物在氢气氛下搅拌5小时。然后在Hyflo上将反应过滤并将溶剂在真空中蒸发从而产生产物，使用该产物而无须进一步纯化。获得深褐色固体状标题化合物(1.7g，100％)。
MS ISP(m/e)：196.2[(M+H)+]。
d)N-(3-(4-氟哌啶-1-基)-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲
类似于实施例1e那样制备，由3-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺开始。通过柱色谱在硅胶上使用正庚烷/乙酸乙酯(v/v 1∶1至3∶7)作为洗脱液对残余物进行纯化，从而产生黄色固体状标题化合物(产率：73％)。
MS ISP(m/e)：327.1[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝12.0(brs，1H)，11.3(bs，1H)，8.13(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.34(dd，1H)，4.95-4.75(m，1H)，4.22(q，2H)，3.01(t，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.07-1.81(m，4H)，1.26(t，3H)。
e)5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
类似于实施例1f那样制备，由N-(3-(4-氟哌啶-1-基)-吡啶-2-基)-N’-乙氧基羰基-硫脲开始，产生无需进一步纯化的浅黄色固体状标题化合物(产率：100％)。
MS ISP(m/e)：236.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.95(dd，1H)，6.74-6.75(m，2H)，4.97-4.79(m，1H)，4.40(brs，2H)，3.54-3.43(m，4H)，2.87-2.80(m，2H)，2.21-2.02(m，4H)。
f)N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4-氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1h那样制备，由5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-酮开始，产生无色胶状标题化合物(产率：7％)。
MS ISP(m/e)：430.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.02(dd，1H)，7.98(dd。1H)，6.75-6.66(m，3H)，6.60(dd，1H)，5.01-4.79(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.52-3.37(m，4H)，3.14(t，2H)，2.27-2.00(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)。
实施例214
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302041
类似于实施例213那样制备，由2-硝基吡啶-3-基三氟-甲磺酸酯(实施例213b)和4-三氟甲基哌啶盐酸盐开始。通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而产生无色胶状标题化合物(产率：37％)。
MS ISP(m/e)：430.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.02(dd，1H)，7.98(dd。1H)，6.75-6.66(m，3H)，6.60(dd，1H)，5.01-4.79(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.52-3.37(m，4H)，3.14(t，2H)，2.27-2.00(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)。
实施例215
(S)-6-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-4-醇
类似于实施例213那样制备，由2-硝基吡啶-3-基三氟-甲磺酸酯(实施例213b)和(S)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(US2009/23713A1)开始。通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而产生无色胶状标题化合物(产率：30％)。
MS ISP(m/e)：454.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.01(d，1H)，7.95(dd。1H)，6.75-6.70(m，2H)，6.66(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.05(bs，1H)，4.03(dd，1H)，3.93-3.76(m，3H)，3.60(d，1H)，3.19-3.04(m，5H)，2.44(td，1H)，2.22(d，2H)，1.60(qd，2H)，0.98(dt，1H)，0.73-0.66(m，1H)，0.47-0.37(m，3H)。
实施例216
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4，4-二氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例213那样制备，由2-硝基吡啶-3-基三氟-甲磺酸酯(实施例213b)和4，4-二氟哌啶盐酸盐开始。通过制备型HPLC对残余物进行纯化从而产生无色胶状标题化合物(产率：37％)。
MS ISP(m/e)：488.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.05-8.0(m。2H)，6.80-6.74(m，2H)，6.68(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.82(brs，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.80(dt，2H)，3.42(t，4H)，3.18(dd，2H)，2.29-2.17(m，6H)，1.71-1.60(m，2H)。
实施例217
8-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚
Figure BDA00002026633302061
a)2-(2-氯-4-氟苯基)戊-4-烯酸甲酯
向六甲基二甲硅烷基重氮锂(27.1mL，1M的THF溶液，27.1mmol)在THF(30mL)中的冷的(-78℃)溶液加入在THF(10mL)中的2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(5g，24.7mmol)。在搅拌0.5小时后，一次性加入烯丙基溴(2.4mL，27.1mmol)，除去冷浴并将反应温热至室温(0.5小时)。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并将有机相用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱在硅胶上使用正庚烷/乙酸乙酯(v/v 1∶0至9∶1)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色液体状标题化合物(6.0g，100％)。
MS ISP(m/e)：264.3[(M+Na)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.36(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.97(td，1H)，5.77-5.67(m，1H)，5.05(d，1H)，5.01(d，1H)，4.20(t，1H)，3.68(s，3H)，2.83-2.74(m，1H)，2.54-2.46(qn，1H)。
b)2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸甲酯
向2-(2-氯-4-氟苯基)戊-4-烯酸甲酯(6.0g，24.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冰冷的溶液加入间氯过氧苯甲酸(6.7g，70％纯度，27.2mmol)。除去冷浴并将反应搅拌16小时。将反应过滤，滤液用1N氢氧化钠反复洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱在硅胶上使用正庚烷/乙酸乙酯(v/v 1∶9至2∶8)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得无色液体状标题化合物(5.1g，80％)。
MS ISP(m/e)：259.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.37-7.30(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.70(s，3H)，3.01-2.96(m，0.5H)，2.86-2.80(m，0.5H)，2.76(t，0.5H)，2.70(t，0.5H)，2.51(dd，0.5H)，2.41(dd，0.5H)，2.37(dt，0.5H)，2.25(dt，0.5H)，2.06(dt，0.5H)，1.85(dt，0.5H)。
c)(3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(4.56g，17.6mmol)在2-丙醇(20mL)中的溶液加入肼基甲酸叔丁酯(2.3g，17.6mmol)并将反应加热至回流达16小时。然后将反应浓缩至干燥，重新溶解在甲苯(20mL)中并加入1，5，7-叠氮二环(4.4.0)癸-5-烯(0.6g，4.4mmol)并将混合物加热至回流达3小时。然后将反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。残余物从热的乙酸乙酯重结晶从而获得无色固体状标题化合物(1.7g，26％)。母液包含反式异构体。
MS ISP(m/e)：359.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.23(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.98(td，1H)，6.90(br，1H)，4.39-4.35(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.67(d，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，1.48(s，9H)。
d)(3SR，5SR)-1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基哌啶-2-酮
向(3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基氨基甲酸叔丁酯(1.67g，4.7mmol)加入HCl(10mL，4N，在二
Figure BDA00002026633302071
烷中)并将反应搅拌1小时。然后将反应浓缩至干燥，重新溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发，获得浅黄色结晶固体状标题化合物(1.11g，92％)。
MS ISP(m/e)：259.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.19-7.12(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)，4.36-4.30(m，2H)，3.89(dd，1H)，3.62(dd，1H)，2.23-2.17(m，2H)。
e)4-(3-((3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基)硫脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3SR，5SR)-1-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基哌啶-2-酮(0.8g，2.9mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液加入4-异硫氰酸根合哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol，US2006/14958A1)并将反应在80℃搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。通过加入庚烷从二氯甲烷研制产物烷从而产生无色粉末状标题化合物(1.2g，83％)。
MS ISP(m/e)：501.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝7.45-40(m，2H)，7.20(td，1H)，4.30-4.15(m，4H)，3.92-3.79(m，3H)，2.93-2.82(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37-1.27(m，2H)。
f)4-(((3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基亚氨基)(甲基硫基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(3-((3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基)硫脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碘甲烷(0.2mL，3.6mmol)并将反应加热至90℃达15分钟。将反应蒸发至干燥，重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。将标题化合物(几何异构体的混合物)不经纯化地用于下一步(1.2g，99％)。
MS ISP(m/e)：515.2[(M+H)+]。
g)4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-6-羟基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(((3SR，5SR)-3-(2-氯-4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代哌啶-1-基亚氨基)(甲基硫基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.1mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液加入叠氮化钠(0.2g，3.2mmol)并将反应加热至100℃达48小时。然后将反应浓缩至干燥，重新溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。将残余物重新溶解在THF中，加入三甲基膦(2.1mL，1M，在甲苯中，2.1mmol)并将反应在微波中加热至160℃达12小时。然后将反应在真空中浓缩并通过柱色谱在硅胶上使用乙酸乙酯/MeOH(v/v 1∶0至9∶1)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色泡沫状标题化合物(0.2g，20％)(非对映异构体的不可分离的1∶1混合物)。
MS ISP(m/e)：466.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.15-7.06(m，2H)，6.97-6.93(m，1H)，4.77-3.53(m，8H)，2.95-2.89(m，2H)，2.55-2.36(m，1H)，2.03-1.99(m，2H)，1.45(s，9H)，1.37-1.27(m，2H)。
h)8-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚
向4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-6-羟基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.1mmol)加入HCl(3mL，4N，在二
Figure BDA00002026633302091
烷中)并将反应搅拌0.5小时。然后将反应浓缩至干燥，将残余物重新溶解在二甲基乙酰胺(0.5mL)中，加入三乙胺直至混合物呈碱性，继之以加入2-氯-4-氟吡啶(0.04g，0.3mmol)并将混合物加热至80℃达1小时。将反应蒸发至干燥，重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中蒸发。通过柱色谱在硅胶上使用乙酸乙酯/MeOH(v/v 1∶0至95∶5)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色胶状标题化合物(0.04g，76％)(非对映异构体的不可分离的1∶1混合物)。
MS ISP(m/e)：477.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.98(d，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，6.64(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.78-3.65(m，8H)，3.12-3.03(m，2H)，2.56-2.38(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)。
实施例218
8-(3-叔丁基苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302101
类似于实施例1步骤h)那样制备，由1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例232b)和8-(3-叔丁基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺开始。后一种化合物可以类似于实施例1步骤d-f)，由2-氨基-6-溴-吡啶和3-叔丁基苯基硼酸(EP2243785A1)开始制备。获得无色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：461.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□(ppm)＝8.30(dd，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.75(dt，1H)，7.53(d，1H)，7.45-7.40(m，2H)，6.90(t，1H)，6.68(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.52(d，1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.84(dt，2H)，3.12(td，2H)，2.30-2.22(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.39(s，9H)。
实施例219
[4-(3，4-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302102
a)(Z)-苯基N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)亚氨基甲酸酯(carbamimidate)
向3，4-二氟苯胺(646mg，5mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液加入二苯基氰基甲亚氨酸酯(carbonimidate)(1.19g，5mmol)并将悬浮液在室温搅拌过夜。滤除沉淀，用异丙醇洗涤并在减压下干燥，从而产生白色固体状标题化合物(1.18g，86％)。
MS ISP(m/e)：274.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.92(s，1H)，7.65(m，1H)，7.43(m，3H)，7.29(m，4H)。
b)(Z)-苯基N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)-N-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)亚氨基甲酸酯
在室温，在氮气氛下，向(Z)-苯基N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)亚氨基甲酸酯(286mg，1.05mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(369mg，277μL，1.57mmol)在DMF(10.5mL)中的溶液加入碳酸钾(289mg，2.09mmol)。将悬浮液加热至85℃过夜。加入额外的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(140μL，0.8mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)并将反应加热5小时至85℃。加入水并将反应用二乙醚萃取两次。合并的有机层用水以及饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯4∶1至1∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得浅黄色粘性油状标题化合物(202mg，46％)。
MS ISP(m/e)：332.1(100)[(M-THP+H)+]，416.3(5)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.38(t，2H)，7.26-7.16(m，3H)，7.05(m，3H)，4.52(t，1H)，3.97(t，2H)，3.85(m，2H)，3.48(m，2H)，2.00(pent，2H)，1.79(m，1H)，1.68(m，1H)，1.55(m，4H))。
c)N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
向(Z)-苯基N′-氰基-N-(3，4-二氟苯基)-N-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)亚氨基甲酸酯(73mg，176μmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液加入在水中的水合肼25％(35.2mg，34.8μl，176μmol)。反应在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发并且通过柱色谱在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化。获得浅黄色粘性油状标题化合物(46mg，74％)。
MS ISP(m/e)：354.2(25)[(M+H)+]，270.3(100)[(M-THP+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.56(m，1H)，7.26(q，1H)，7.16(m，1H)，5.96(br s，2H)，4.49(t，1H)，3.87(m，2H)，3.37(m，2H)，1.84(m，2H)，1.74(m，1H)，1.62(m，2H)，1.45(m，4H)。
d)3-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)丙-1-醇
向N3-(3，4-二氟苯基)-N3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(43mg，122μmol)在甲醇(1mL)中的溶液加入2N盐酸水溶液。将溶液在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发并将残余物置于饱和碳酸氢钠水溶液中。将其用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发从而产生白色固体状标题化合物(34mg，定量)而无需进一步纯化。
MS ISP(m/e)：270.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.56(m，1H)，7.26(q，1H)，7.15(m，1H)，6.00(br s，2H)，4.67(t，1H)，3.87(t，1H)，3.42(q，2H)，1.71(t，2H)。
e)4-(3，4-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺
在0℃，在氮气氛下，向3-((5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)(3，4-二氟苯基)氨基)丙-1-醇(31mg，115μmol)在四氢呋喃(1.15mL)中的溶液加入三苯基膦(45.3mg，173μmol)。将反应搅拌15分钟然后加入DEAD(31.0mg，28.2μL，173μmol)。将反应在0℃搅拌30分钟然后在室温搅拌过夜。用额外的三苯基膦(45.3mg，173μmol)和DEAD(31.0mg，28.2μL，173μmol)重复相同的过程。加入水并将反应用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得无色固体状标题化合物(14mg，48％)。
MS ISP(m/e)：252.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，4.00(t，2H)，3.93(b s，2H)，3.72(t，2H)，2.30(pent，2H)。
f)4-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
在氮气氛下，向4-(3，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(41mg，163μmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入六氯乙烷(61.0mg，245μmol)、三乙胺(49.5mg，68.2μL，490μmol)和在甲苯中的1M三甲基膦溶液(245μL，245μmol)。将悬浮液在室温搅拌30分钟。加入溶解在四氢呋喃(0.5mL)中的1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b，46.8mg，245μmol)并将黄色悬浮液加热至150℃达30分钟。加入在二氯甲烷中的1M硼烷四氢呋喃络合物溶液(490μL，490μmol)并将反应加热至100℃达一小时。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂蒸发。在柱色谱(在硅胶上使用从二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)以及随后的利用制备型HPCL的纯化后，获得无色固体状标题化合物(14mg，20％)。
MS ISP(m/e)：427.3(100)[(M+H)+]，176.3(81)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(s，1H)，7.38(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.38(s，1H)，4.30(br d，2H)，4.03(t，2H)，3.91(d，1H)，3.73(t，2H)，3.71(m，1H)，3.14(mt，2H)，2.35(s，3H)，2.32(m，2H)，2.15(br d，2H)，1.41(mq，2H)。
实施例220
N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
将乙酸钯(II)(62.5mg，279μmol)和2-(二环己基膦基)联苯(201mg，557μmol)在二
Figure BDA00002026633302132
烷(1.5mL)中的溶液在氩气下在室温搅拌10分钟，然后加入到4-氯-2-甲氧基吡啶(500mg，3.48mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(499mg，446μL，3.48mmol)和叔丁醇钠(502mg，5.22mmol)在二
Figure BDA00002026633302141
烷(1.5mL)中的溶液，除气并用氩气鼓泡通过反应达5分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃达30分钟。
将反应混合物通过硅藻土填料过滤，将水加入滤液并将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在庚烷中的80％至100％乙酸乙酯)对残余物进行纯化。获得褐色油状标题化合物(700mg，80％)。
MS ISP(m/e)：251.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.88-7.86(m，1H)，6.41-6.39(m，1H)，6.07-6.06(m，1H)，3.99(s，4H)，3.89(s，3H)，3.47-3.43(m，4H)，1.77-1.74(m，4H)。
b)N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例93b-c那样制备，采用8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：459.4(83)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.88-7.86(m，1H)，6.96-6.87(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.40-6.37(m，1H)，6.06-6.05(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，4.01-3.98(m，1H)，3.89(s，3H)，3.77-3.62(m，3H)，3.07-2.98(m，2H)，2.33-2.24(m，1H)，2.16-1.90(m，5H)，1.56-1.42(m，2H)。
实施例221
[8-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：426.1/428.2(100/47)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.35(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，6.93-6.88(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.94-3.85(m，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)。
实施例222
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302151
类似于实施例1h那样制备，采用1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(见实施例1c)和8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例66a-c那样制备)。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：435.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30-8.28(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.22(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.00-3.87(m，3H)，3.38-3.30(m，2H)，3.01(s，6H)，2.42(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。
实施例223
[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302161
类似于实施例66那样制备。获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：411.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.43-8.40(m，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.73(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.01-3.90(m，3H)，3.42-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.31-2.25(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)。
实施例224
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302162
类似于实施例93那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：526.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(m，1H)，7.79(s，1H)，7.65(s，2H)，6.38(m，1H)，4.28-4.23(m，3H)，4.16-4.00(m，3H)，3.79-3.68(m，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.35(s，3H)，2.41-2.32(m，1H)，2.17-1.92(m，5H)，1.51-1.34(m，2H)。
实施例225
(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66那样制备。获得黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：436.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.29-8.27(m，1H)，7.49(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，6.94-6.91(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.02(s，2H)，4.51-4.49(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.29-2.24(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例226
[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302172
a)(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
在氩气下向8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(见实施例66b，80mg，376μmol)和六氯乙烷(133mg，563μmol)在无水THF(3mL)中的悬浮液加入三乙胺(114mg，157μL，1.13mmol)，继之以加入三甲基膦(1M，在THF中，563μL，563μmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(88.9mg，451μmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30分钟。进一步加入1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(40mg，188μmol)并将其加热至150℃达又一个30分钟。向反应混合物加入NaBH4(56.8mg，1.5mmol)和EtOH(2.0mL)并加热至65℃达1小时。进一步加入NaBH4(56.8mg，1.5mmol)并在65℃再搅拌一小时。进一步加入NaBH4(56.8mg，1.5mmol)并将反应在65℃搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2和水萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。
通过急骤色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。获得白色泡沫状标题化合物(140mg，95％)。
MS ISP(m/e)：394.1/395.9(100/98)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30-8.27(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.98-3.87(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)。
b)[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例66c那样制备，采用(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺和2-氯-5-(三氟甲基)-苯基硼酸。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：494.3/496.2(100/41)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.41-8.38(m，1H)，7.81(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.92-3.85(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例227
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00002026633302181
类似于实施例66那样制备，在步骤a)中从5-溴吡啶-2-胺开始。获得橙色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：392.2(40)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.53(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.57-7.40(m，6H)，4.50-4.47(m，1H)，4.03-3.89(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.31-2.25(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实施例228
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺
Figure BDA00002026633302191
类似于实施例220那样制备。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：541.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90-7.88(m，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，2H)，6.42-6.39(m，1H)，6.05-6.04(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.90(s，3H)，3.78-3.65(m，3H)，3.12-3.02(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.21-1.92(m，5H)，1.61-1.46(m，2H)。
实施例229
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302192
类似于实施例1那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：532.0(57)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□(ppm)＝7.80(m，1H)，7.64(m，2H)，4.32(br，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.76-3.67(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.33(m，1H)，2.19-1.91(m，5H)，1.67-1.52(m，2H)。
实施例230
[8-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1h那样制备，采用1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-酮(见实施例1c)和8-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(类似于实施例66a-c那样制备)。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：435.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.23-8.21(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，6.88-6.81(m，3H)，4.52-4.49(m，1H)，3.98-3.87(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，3.01(s，6H)，2.42(s，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实施例231
4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-腈
Figure BDA00002026633302211
向1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(见实施例93b，100mg，0.523mmol)和8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(129mg，0.523mmol)在AcOH的溶液逐滴加入三甲基甲硅烷基氰化物(196μL，1.57mmol)并将所得的混合物在室温搅拌88小时。然后将混合物倒在NaOH(6M，6mL)上并搅拌10分钟。然后将沉淀过滤并干燥。通过色谱(硅胶，20g，在庚烷中的30至100％乙酸乙酯)的纯化产生黄色固体状标题化合物(20mg，9％)。
MS ISP(m/e)：447.4[(M+H)+]。
实施例232
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-4-腈
Figure BDA00002026633302212
a)8-(2-氯吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
向1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(895μL，6.98mmol)和2-氯-4-氟吡啶(1.01g，7.68mmol)在二
Figure BDA00002026633302213
烷(15mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(1.83mL，10.5mmol)。将氩气鼓泡通过反应混合物达5分钟，之后将其在微波中加热至120℃达3小时。蒸发后，通过色谱(硅胶，20g，在庚烷中的30至10％乙酸乙酯)的纯化产生黄色固体状标题化合物(1.3g，73％)。
MS ISP(m/e)：255.3[(M+H)+]。
b)1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-酮
向8-(2-氯吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.26g，4.95mmol)在丙酮(11mL)中的溶液加入HCl(2N，39.6mL，79.1mmol)并将所得的混合物在50℃搅拌2小时，然后冷却至室温。通过加入固体碳酸氢钠将pH设定为～8，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发从而产生白色固体状标题化合物(1.03g，99％)。
MS ISP(m/e)：211.1[(M+H)+]。
c)1-(2-氯吡啶-4-基)-4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-4-腈
类似于实施例231那样制备，采用1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-酮(150mg，0.44mmol)代替1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-酮。
获得浅黄色固体状标题化合物(31mg，14％)。
MS ISP(m/e)：466.3[(M+H)+]。
实施例233
8-(3，4-二氟苯基)-N-((3S，4R)-3-甲氧基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302221
a)(3S，4R)-叔丁基4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸酯
类似于实施例169c那样制备，采用(3S，4R)-4-氨基-1-Boc-3-甲氧基-吡啶(100mg，0.43mmol)代替1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-胺。
获得黄色胶状标题化合物(40mg，20％)。
MS ISP(m/e)：460.3[(M+H)+]。
b)8-(3，4-二氟苯基)-N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺二盐酸盐
向(3S，4R)-叔丁基4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸酯(37mg，80.5□mol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入HCl(2M，在二乙醚中，201□L，403□mol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物过滤并将白色沉淀用二氯甲烷和二乙醚洗涤并干燥从而产生灰白色固体状标题化合物(32mg，92％)。
MS ISP(m/e)：360.2[(M+H)+]。
c)8-(3，4-二氟苯基)-N-((3S，4R)-3-甲氧基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将8-(3，4-二氟苯基)-N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺二盐酸盐(28mg，64.8μmol)用二氯甲烷/2M NaOH萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残余物溶解在二烷(0.5mL)中并向此溶液加入4-氯-6-甲基嘧啶(9.2mg，71.2μmol)和DIPEA(17.0μL，97.2μmol)。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中在130℃加热2x 30分钟。蒸发后，通过色谱(硅胶，10g，在二氯甲烷中的0至10％甲醇)的纯化产生灰白色泡沫状标题化合物(18mg，62％)。
MS ISP(m/e)：452.3[(M+H)+]。
实施例234
8-(3，4-二氟苯基)-N-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302232
在0℃，向4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-腈(实施例231)(50mg，112μmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(1.4M，在甲苯：THF中，240μL，336μmol)，并将所得的混合物温热至室温并搅拌3小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，10g，在二氯甲烷中的0至10％甲醇)的纯化产生浅黄色固体状标题化合物(9mg，19％)。
MS ISP(m/e)：436.3[(M+H)+]。
实施例235
8-(3，4-二氟苯基)-N-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302241
a)4-氨基甲酰-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(2.85g，11.7mmol)在DMF(57mL)中的溶液加入CDI(2.28g，14.1mmol)。将混合物在60℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。小心加入氢氧化铵(18.2mL，117mmol)并继续搅拌1小时。然后对混合物进行蒸发从而产生无色油。将其用乙酸乙酯萃取并将有机层用HCl(1M)、水、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将残余物置于甲苯中，然后加入己烷并将混合物在室温搅拌15分钟。将沉淀过滤，用己烷洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(2.55g，90％)。
MS ISP(m/e)：243.3[(M+H)+]。
b)4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-氨基甲酰-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.52g，10.4mmol)在乙腈(7.6mL)和水(23.4mL)中的悬浮液加入KOH(2.63g，46.8mmol)。然后在0℃一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.64g，5.72mmol)并且在0℃搅拌30分钟后，使该溶液温热至室温并搅拌1小时。加入亚硫酸钠(131mg，1.04mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟，然后加入乙酸乙酯并将反应冷却至10℃。加入K3PO4(2.34g，11.0mmol)并将混合物温热至室温并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发从而产生无色油状标题化合物(2.1g，94％)。
MS ISP(m/e)：215.3[(M+H)+]。
c)4-甲基哌啶-4-胺双(4-甲基苯磺酸酯)
在60℃，在30分钟内，将4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.96g，9.15mmol)在MeOH(15.2mmol)中的溶液逐滴加入到对甲苯磺酸一水合物(4.00g，21.0mmol)在2-丙醇(7.9mL)中的溶液。然后将反应混合物加热至60℃达16h。冷却至0℃后，滤出沉淀并用2-丙醇洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(3.91g，93％)。
MS ISP(m/e)：115.1[(M+H)+]。
d)4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺
向4-甲基哌啶-4-胺双(4-甲基苯磺酸酯)(3.91g，8.53mmol)和4-氯-6-甲基嘧啶(1.10g，8.53mmol)在NMP(35mL)中的混合物加入K3PO4(3.12g，17.9mmol)并将反应混合物在80℃搅拌18小时。
在冷却至室温后，加入0.5M K3PO4水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用HCl(1N)萃取两次。用NaOH(6N)使合并的水层呈碱性，用二氯甲烷萃取两次并将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，70g，在庚烷中的0至100％乙酸乙酯；然后是在乙酸乙酯中的0至50％甲醇，包含10％三乙胺)的纯化产生浅黄色半固体状标题化合物(1.09g，62％)。
MS ISP(m/e)：207.2[(M+H)+]。
e)4-(4-异硫氰酸根合-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶
向4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(1.09g，5.28mmol)在二氯甲烷(17.2mL)的溶液加入1，1′-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(1.84g，7.92mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。在冷却至室温后，对混合物进行蒸发。通过色谱(硅胶，3x70g，在庚烷中的50至100％乙酸乙酯)的纯化产生浅黄色固体状标题化合物(1.2g，91％)。
MS ISP(m/e)：249.1[(M+H)+]。
f)1-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)硫脲
将4-(4-异硫氰酸根合-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(1.18g，0.53mmol)在氨(7M，在MeOH中，13.6mL，95.0mmol)中的溶液在密封管中在室温搅拌3h然后在50℃加热18h。冷却至室温后，对混合物进行蒸发。通过色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0至20％甲醇)的纯化产生白色泡沫状标题化合物(1.2g，100％)。
MS ISP(m/e)：266.2[(M+H)+]。
gi)4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基亚胺代硫代甲酸甲酯氢碘酸盐
向1-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)硫脲(1.28g，4.82mmol)在EtOH(11.7mL)中的溶液加入MeI(332□L，5.31mmol)并将反应混合物在氩气下在75℃搅拌3小时。然后对反应混合物进行蒸发并将残余物(白色泡沫)与二乙醚(15mL)一起在室温搅拌1小时。然后将固体用二乙醚洗涤并干燥从而产生白色固体状标题化合物(1.89g，96％)。
MS ISP(m/e)：190.3[(M+H)+]。
gii)5-氯-2-(3，4-二氟苯基)戊酸
在0℃，向3.4-二氟苯基乙酸(5.00g，29.0mmol)在THF(58mL)中的溶液逐滴加入NaHM S(1M，在THF中，58.1mL，58.1mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌20min，然后在0℃逐滴加入1-氯-3-碘丙烷(3.12mL，29.0mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。然后在冰浴冷却下用水(3mL)将混合物猝灭并进行蒸发。向残余物加入NaOH(1N，150mL)并将所得的溶液用二乙醚(2x100mL)萃取。水层用HCl(1N，200mL)酸化和并用二乙醚(2x100mL)萃取。然后将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，2x50g，在庚烷中的0至50％乙酸乙酯)的纯化产生浅黄色油状标题化合物(2.02g，28％)。
MS ISP(m/e)：247.0/249.1[(M-H)-]。
h)8-(3，4-二氟苯基)-N-(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向包含5-氯-2-(3，4-二氟苯基)戊酸(1.24，5.00mmol)、EDC(0.87，4.54mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.39g，9.08mmol)的4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基亚胺代硫代甲酸甲酯氢碘酸盐(1.85，4.54mmo1)在DMF(22.3mL)中的溶液加入DIPEA(1.98mL，11.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。然后加入一水合肼(0.57mL，18.2mmol)并将反应混合物在70℃搅拌5h。然后将反应混合物倒在水中，用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，2x50g，在二氯甲烷中的0至20％甲醇)的纯化产生浅红色泡沫状标题化合物(14mg，1％)。
MS ISP(m/e)：440.3[(M+H)+]。
实施例236
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302271
类似于实施例234那样制备，采用1-(2-氯吡啶-4-基)-4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-4-腈(18mg，36□mol)代替4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-腈。
获得灰白色固体状标题化合物(2.5mg，14％)。
MS ISP(m/e)：455.2[(M+H)+]。
实施例237
8-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例57c)那样制备，采用4-氯-6-甲基嘧啶代替4-溴-2-甲基吡啶和8-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺代替8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
获得浅褐色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：436.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(m，1H)，7.70(m，1H)，7.50(d，1H)，7.23(m，1H)，6.89(dd，1H)，6.33(s，1H)，4.70(d，1H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，2.60(m，1H)，2.40(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.34(d，3H)。
实施例238
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)4-三甲基甲硅烷基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，48.7mmol)溶解在无水DMF(12.0mL)中。在氩气下加入三甲基甲硅烷基氯(6.35g，7.39mL，58.4mmol)和三乙胺(11.8g，16.2mL，117mmol)并将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和的NaHCO3溶液并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(在柱的预处理期间加入1滴Et3N)(硅胶，100g，在Et2O中的0％至100％戊烷，45分钟)对残余物进行纯化。获得无色液体状标题化合物(13.2g，99％)。
MS ISP(m/e)：272.2/216.3(41/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝4.80(m，1H)，3.88-3.87(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.11(m，2H)，1.47(s，9H)，0.20(s，9H)。
b)3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-三甲基甲硅烷基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(13.2g，48.6mmol)溶解在乙腈(250mL)中。加入1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(19.0g，53.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将盐水加入到反应混合物并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)对残余物进行纯化。获得白色固体状标题化合物(5.66g，53％)。
MS ISP(m/e)：161.2(100)[(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝4.94-4.73(m，1H)，4.47(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，1.50(s，9H)。
c)(顺式，外消旋)-叔丁基4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
将3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.255g，5.78mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.89g，8.67mmol)和苄基胺(681mg，695μL，6.35mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在室温保持3小时。将碳酸钠水溶液(2M)加入到反应混合物并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)对残余物进行纯化。除反式异构体(黄色油，200mg，11％)之外，获得黄色油状标题化合物(982mg，55％)。
MS ISP(m/e)：309.3/253.2(50/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.35-7.27(m，5H)，4.85-4.67(br，1H)，4.33br，1H)，4.11(br，1H)，3.87(s，2H)，3.04-2.88(m，1H)，2.78-2.64(m，2H)，1.77-1.50(m，3H)，1.46(s，9H)。
d)(顺式，外消旋)-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(顺式)-叔丁基4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯、Pd/C(102mg，95.5μmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液在室温氢化6小时。将催化剂过滤，用MeOH彻底清洗并将溶剂蒸发。获得浅黄色泡沫状标题化合物(690mg，99％)。
MS ISP(m/e)：219.2/163.3(3/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝4.63-4.47(br，1H)，4.31(br，1H)，4.07(br，1H)，3.08-2.79(m，3H)，1.77-1.63(m，2H)，1.49(bs，2H)，1.46(s，9H)。
e)(顺式，外消旋)-叔丁基3-氟-4-(8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯
将氩气鼓泡通过顺式-叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸酯(350mg，1.6mmol)、2-溴-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(类似于实施例66a-d那样制备，579mg，1.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(66.4mg，64.1μmol)、苯酚钠(279mg，2.41mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(74.2mg，128μmol)在无水二
Figure BDA00002026633302301
烷(12mL)中的悬浮液达5分钟，然后加热至150℃达60分钟。通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)对粗材料进行纯化。获得浅黄色油状标题化合物(231mg，31％)。
MS ISP(m/e)：466.3/410.3(58/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.93-4.76(br，1H)，4.86-4.83(m，1H)，4.45(br，1H)，4.26(br，1H)，4.02-3.83(m，1H)，3.15-2.79(m，2H)，1.97-1.91(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.47(s，9H)。
f)(顺式，外消旋)-N-(3-氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在0℃，向(顺式)-叔丁基3-氟-4-(8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(462mg，993μmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入TFA(792mg，535μL，6.95mmol)并在室温搅拌18小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。产物与甲苯共蒸发两次。获得浅黄色泡沫状标题化合物(363mg，100％)。将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化。
MS ISP(m/e)：366.2/346.1(58/100)[(M+H)+/(M-HF)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.88(bs，1H)，4.85-4.72(br，1H)，4.01-3.81(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.95-2.70(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.60(s，1H)。
g)(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将2-(二环己基膦基)联苯(9.21mg，26.3μmol)和乙酸钯(II)(2.95mg，13.1μmol)在二
Figure BDA00002026633302311
烷(2mL)中的除气的溶液在室温搅拌10分钟，然后将其加入(顺式)-N-(3-氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(60mg，164μmol)、5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(24.3mg，181μmol)和叔丁醇钠(23.7mg，246μmol)在二烷(2mL)中的溶液。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中加热至140℃达30分钟。再次加入2-(二环己基膦基)联苯(9.21mg，26.3μmol)和乙酸钯(II)(2.95mg，13.1μmol)在二
Figure BDA00002026633302313
烷(2mL)中的除气的溶液，继之以加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(24.3mg，181μmol)并加热至140℃达又一个30分钟然后加热至150℃达又一个30分钟。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))直接对反应混合物进行纯化。获得浅黄色泡沫状标题化合物(19.7mg，26％)。
MS ISP(m/e)：464.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.34(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.17-3.93(m，2H)，3.53-3.29(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.42(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)。
实施例239和240
(3S，4R)-和(3R，4S)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302321
通过手性HPLC(Chiralpak AD)使用异丙醇/正庚烷2∶3作为洗脱液的对外消旋(顺式)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例238，52mg)的分离提供两种对映体(不指定对映体的绝对构型)。
实施例239：对映体1(-)，保留时间15.76分钟(19mg)
实施例240：对映体2(+)，保留时间26.72分钟(16mg)
实施例241
(顺式，外消旋)-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
类似于实施例238那样制备。获得浅黄色油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：428.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31-8.29(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，5.11-4.94(m，1H)，4.91-4.88(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.21-3.95(m，2H)，3.54-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)。
实施例242
(顺式，外消旋)-[8-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302331
将8-(3，4-二氟苯基)-N-(顺式-3-氟哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例238a-f那样制备，60.0mg，173μmol)、4-氯-6-甲基嘧啶(24.4mg，190μmol)和N，N-二异丙基胺(33.5mg，44.1μL，259μmol)在二
Figure BDA00002026633302332
烷(4mL)中的溶液在微波中加热至150℃达2小时。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))直接对反应混合物进行纯化。获得橙色泡沫状标题化合物(52mg，69％)。
MS ISP(m/e)：440.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.53(m，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.46(m，1H)，5.11-4.94(m，1H)，4.89-4.86(m，2H)，4.60-4.55(m，1H)，4.21-4.02(m，1H)，3.29-3.02(m，2H)，2.38(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)。
实施例243
(顺式，外消旋)-[3，4-二氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
类似于实施例238那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：446.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.30(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，5.11-4.95(m，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.21-3.95(m，2H)，3.55-3.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.12-2.03(m，2H)。
实施例244
(顺式，外消旋)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302341
向8-(3，4-二氟苯基)-N-(顺式-3-氟哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例238a-f那样制备，60mg，173μmol)和2-氯-4-氟吡啶(22.7mg，173μmol)在NMP(3mL)中的混合物加入DIPEA(31.3mg，42.2μL，242μmol)。将氩气鼓泡通过混浊的溶液达5分钟，之后将其在微波炉中加热至150℃达60分钟。进一步加入2-氯-4-氟吡啶(22.7mg，173μmol)和DIPEA(31.3mg，42.2μL，242μmol)并加热至150℃达又一个30分钟。将反应混合物倒入H2O中，将水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。获得白色泡沫状标题化合物(26mg，33％)。
MS ISP(m/e)：459.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.30(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.72-6.71(m，1H)，6.64-6.61(m，1H)，5.11-4.95(m，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.29-3.95(m，3H)，3.32-3.06(m，2H)，2.14-1.94(m，2H)。
实施例245
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例242那样制备。获得橙色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：458.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.52(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.62-7.54(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.45(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，4.89-4.84(m，2H)，4.58-4.53(m，1H)，4.18-4.00(m，1H)，3.27-3.00(m，2H)，2.37(s，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)。
实施例246
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302352
将2-(二环己基膦基)联苯(9.21mg，26.3μmol)和乙酸钯(II)(2.95mg，13.1μmol)在二
Figure BDA00002026633302353
烷(2mL)中的除气的溶液在室温搅拌10分钟，然后将其加入(顺式，外消旋)-N-(3-氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(60mg，164μmol)、4-氯-2-甲氧基吡啶(见实施例238f，25.9mg，181μmol)和叔丁醇钠(23.7mg，246μmol)在二
Figure BDA00002026633302354
烷(2mL)中的溶液。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中加热至140℃达30分钟。再次加入2-(二环己基膦基)联苯(9.21mg，26.3μmol)和乙酸钯(II)(2.95mg，13.1μmol)在二烷(2mL)中的除气的溶液，继之以加入4-氯-2-甲氧基吡啶(25.9mg，181μmol)并在微波中加热至140℃达又一个30分钟。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))和之后的制备型HPLC直接对反应混合物进行纯化。获得灰白色泡沫状标题化合物(25mg，32％)。
MS ISP(m/e)：473.6(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38-8.36(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.14-7.05(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.46-6.43(m，1H)，6.10-6.09(m，1H)，5.60-5.57(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，4.25-3.95(m，3H)，3.91(s，3H)，3.29-3.02(m，2H)，2.10-1.92(m，2H)。
实施例247
N-(3，3-二氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302361
a)3-(苯并三唑-1-基甲基-苄基-氨基)-丙酸乙酯
在0℃，向1H-苯并[d][1，2，3]三唑(5.46g，45.8mmol)在MeOH(32mL)中的溶液加入3-(苄基氨基)丙酸乙酯(10g，45.8mmol)和甲醛水溶液(36％，4.56mL，59.6mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌12小时。将溶剂蒸发并且通过急骤色谱在330g flash pack上使用EtOAc/庚烷5-50％在40分钟内的梯度对残余物进行纯化。获得无色油状标题化合物(12.62g，81％)。
b)3-(苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯
在氩气下，向活化的锌粉(4.13g，63.2mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液加入TMS-Cl(3.60g，4.24mL，33.2mmol)。10分钟后，缓慢加入溴二氟乙酸乙酯(7.05g，4.49mL，34.7mmol)，由此将温度保持在低于30℃(用水浴冷却)。然后加入3-(苯并三唑-1-基甲基-苄基-氨基)-丙酸乙酯(10.69g，31.6mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。利用水浴将放热反应保持在20和25℃之间。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倒在5％NaHCO3水溶液上并在硅藻土填料上过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用水和1N HCl洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)对残余物进行纯化从而产生无色液体状标题化合物(10.78g，99％)。
MS ISP(m/e)：344.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.34-7.22(m，5H)，4.32-4.25(q，2H)，4.12-4.05(q，2H)，3.75(s，2H)，3.21-3.13(t，2H)，2.93-2.88(t，2H)，2.45-2.40(t，2H)，1.34-1.29(t，3H)，1.24-1.20(t，3H)。
c)1-苄基-5，5-二氟-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
在0℃，向3-(苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯(10.78g，31.4mmol)在NMP(100mL)中的溶液加入叔丁醇钾(5.64g，50.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物冷却至0℃并加入NH4Cl水溶液。水相用EtOAc萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱使用EtOAc/庚烷0-70％的梯度(在40分钟内)对残余物进行纯化从而产生白色固体状标题化合物(5.56g，60％)。
MS ISP(m/e)：298.4/316.2(19/100)[(M+H)+/(M+H2O)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝11.59(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，4.30-4.23(q，2H)，3.71(s，2H)，3.32-3.29(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，1.33-1.28(t，3H)。
d)1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇
将溶解在3N HCl(175mL)中的1-苄基-5，5-二氟-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(4.272g，14.4mmol)的溶液在回流加热14小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入固体NaHCO3直至pH 8并用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。获得白色固体状标题化合物(3.5g，100％)。
MS ISP(m/e)：244.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.33-7.30(m，5H)，3.62(s，2H)，2.85-2.77(m，4H)，2.62-2.58(m，2H)，1.99-1.96(m，2H)。
e)3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇(3.5g，14.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.45g，3.64mL，15.8mmol)和炭载钯(10％)(459mg，432μmol)在乙醇(75mL)中的悬浮液在室温氢化过夜。将催化剂过滤，用MeOH彻底清洗并将溶剂蒸发从而产生浅黄色油状标题化合物(4.3g，100％；纯度：85％)。
MS ISN(m/e)：294.3/312.2(46/100)[(M-H2O+AcO)-/(M+AcO)-]。
f)4-苄基氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
利用dean stark装置将3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.36mmol)和苄基胺(539mg，550μL，5.03mmol)在无水甲苯(70mL)中的混合物加热至回流达12小时。进一步加入苄基胺(20μL，185μmol)并利用dean stark装置加热至回流达另一个12小时。蒸馏出约50mL甲苯，将残余物冷却至55℃，加入乙醇(35mL)和NaBH4(508mg，13.4mmol)并将反应混合物在55℃搅拌2小时。进一步加入NaBH4(508mg，13.4mmol)并再搅拌一个小时。进一步加入NaBH4(508mg，13.4mmol)。在2小时后，将反应混合物浓缩，然后加入2N Na2CO3溶液并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(70g，在己烷中的0％至100％EtOAc)对残余物进行纯化。获得无色油状标题化合物(875mg，80％)。
MS ISP(m/e)：327.3/271.3(18/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.34-7.24(m，5H)，4.03(b，1H)，3.92(s，2H)，3.77(b，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，3.03-2.91(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.55(b，1H)，1.46(s，9H)。
g)4-氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-苄基氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(830mg，2.54mmol)、Pd/C(81.2mg，76.3μmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液在室温氢化14小时。将催化剂过滤，用MeOH彻底清洗并将溶剂蒸发。获得无色油状标题化合物(601mg，100％)。
MS ISP(m/e)：181.1(61)[(M-tBu)+]。
h)3，3-二氟-4-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氩气鼓泡通过4-氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，381μmol)、2-溴-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(类似于实施例66a-d那样制备，162mg，495μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(15.8mg，15.2μmol)、苯酚钠(65.2mg，533μmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(17.6mg，30.5μmol)在无水二
Figure BDA00002026633302391
烷(5.0mL)中的悬浮液达5分钟，然后在微波中加热至160℃达60分钟。将催化剂过滤，用CH2Cl2洗涤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)对残余物进行纯化。获得橙色固体状标题化合物(27mg，15％)。
MS ISP(m/e)：484.2/428.2(45/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.33(m，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，4.82-4.78(d，1H)，4.48-4.11(m，3H)，3.23-2.91(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.48(s，9H)。
i)N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在0℃，向3，3-二氟-4-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，228μmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入TFA(182mg，123μl，1.59mmol)并在室温搅拌18小时。进一步加入TFA(182mg，123μl，1.59mmol)并在50℃搅拌6小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。产物与甲苯一起共蒸发四次。获得浅黄色泡沫状标题化合物(87mg，100％)。
MS ISP(m/e)：384.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.34(m，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，4.87-4.84(d，1H)，4.33-4.16(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.99-2.72(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)。
j)N-(3，3-二氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将2-(二环己基膦基)联苯(12.7mg，36.3μmol)和乙酸钯(II)(4.08mg，18.2μmol)在二烷(2mL)中的除气的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(87mg，227μmol)、5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(30.5mg，227μmol)和叔丁醇钠(32.7mg，340μmol)在二
Figure BDA00002026633302402
烷(2mL)中的溶液。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中加热至150℃达60分钟。再次加入2-(二环己基膦基)联苯(12.7mg，36.3μmol)和乙酸钯(II)(4.08mg，18.2μmol)在二
Figure BDA00002026633302403
烷(2mL)中的除气的溶液，继之以加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(30.5mg，227μmol)并在微波中加热至150℃达另一个60分钟。再次加入2-(二环己基膦基)联苯(12.7mg，36.3μmol)和乙酸钯(II)(4.08mg，18.2μmol)在二
Figure BDA00002026633302404
烷(2mL)中的除气的溶液，继之以加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(30.5mg，227μmol)并在微波中加热至150℃达又一个60分钟。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))以及之后通过制备型HPLC对粗材料进行纯化。获得白色泡沫状标题化合物(42mg，38％)。
MS ISP(m/e)：482.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.35(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.97-6.92(m，1H)，4.87-4.84(d，1H)，4.46-4.32(m，2H)，3.90-3.85(m，1H)，3.60-3.37(m，2H)，2.42(s，3H)，2.34-2.27(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)。
实施例248
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例236那样制备，采用苯基溴化镁(1M，在THF中，0.625mL，0.625mmol)代替甲基溴化镁。
在通过HPLC纯化后获得灰白色固体状标题化合物(21mg，20％)。
MS ISP(m/e)：517.2[(M+H)+]。
实施例249
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302412
类似于实施例234那样制备，采用苯基溴化镁(1M，在THF中，0.625mL，0.625mmol)代替甲基溴化镁。
在通过HPLC纯化后，获得白色固体状标题化合物(27mg，27％)。
MS ISP(m/e)：498.3[(M+H)+]。
实施例250
2-{8-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
Figure BDA00002026633302413
类似于实施例49那样制备。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ESI(m/z)：462.0[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，400MHz)：δ(ppm)＝8.36(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，7.75(d，J＝7.84Hz，1H)，7.32(t，J＝8.88Hz，2H)，7.13(d，J＝7.84Hz，1H)，6.87(d，J＝7.36Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.81(s，1H)，4.28(d，J＝12.52Hz，2H)，3.16(t，J＝11.28Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.01(d，J＝2.49Hz，2H)，1.72(s，6H)，1.54-1.46(m，2H)。
实施例251
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
Figure BDA00002026633302421
类似于实施例49那样制备。获得灰白色固体状标题化合物。
MS ESI(m/z)：480.0[(M+H)+]。
实施例252
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302422
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(102mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得浅黄色泡沫状标题化合物(88mg，58％)。
MS ISP(m/e)：505.3/507.2[(M+H)+]。
实施例253
N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302431
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(98mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(72mg，49％)。
MS ISP(m/e)：499.3[(M+H)+]。
实施例254
8-(2，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302432
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-8-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(93mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(81mg，57％)。
MS ISP(m/e)：475.3[(M+H)+]。
实施例255
6-氯-8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302441
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-6-氯-8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(108mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(50mg，32％)。
MS ISP(m/e)：525.2/527.1[(M+H)+]。
实施例256
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302442
类似于实施例200c那样制备，采用8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(123mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得黄色泡沫状标题化合物(94mg，54％)。
MS ISP(m/e)：575.2[(M+H)+]。
实施例257
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-氟-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302451
类似于实施例200c那样制备，采用2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(103mg，0.3mmol)代替2-溴-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
获得灰白色泡沫状标题化合物(61mg，40％)。
MS ISP(m/e)：509.2/511.2[(M+H)+]。
实施例258
4-氯-3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
Figure BDA00002026633302452
类似于实施例226那样制备。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：451.2/453.2(100/35)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.42-8.39(m，1H)，7.86(m，1H)，7.65(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，3.92-3.85(m，3H)，3.40-3.31(m，2H)，2.41(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.72-1.59(m，2H)。
实施例259
(3，4-二氟苯基)-N-((3RS，4SR)-3-氟-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302461
(顺式，外消旋)-8-(3，4-二氟苯基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例238a-f那样制备)与类似于实施例242那样制备的4-碘代-2-(三氟甲基)吡啶反应产生浅褐色泡沫状标题化合物(产率：35％)。
MS ISP(m/e)：493.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.36(d，1H)，8.32(d，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.52(d，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.07(d，1H)，6.93(t，1H)，6.81(dd，1H)，5.06(d，1H)，4.88(d，1H)，4.33(tt，1H)，4.21-4.02(m，2H)，3.29(dd，1H)，3.16(td，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.98(qd，1H)。
实施例260
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(6-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA00002026633302462
向(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺(类似于实施例226a那样制备，采用类似于实施例66a-b那样制备的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺)(78mg，198μmol)、苯酚(37.2mg，34.8μL，396μmol)、碘化铜(I)(1.77mg，19.8μmol)、皮考啉酸(4.87mg，39.6μmol)和磷酸三钾(126mg，593μmol)的混合物加入DMSO(1mL)并加热至120℃达12小时。进一步加入在DMSO(1mL)中的苯酚(37.2mg，34.8μl，396μmol)、皮考啉酸(4.87mg，39.6μmol)、碘化铜(I)(1.77mg，19.8μmol)和磷酸三钾(126mg，593μmol)并在120℃再搅拌16小时。将水加入到反应混合物并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，50g，0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1)，在二氯甲烷中，45分钟)以及之后的制备型HPLC对残余物进行纯化。获得灰白色泡沫状标题化合物(15mg，18％)。
MS ISP(m/e)：408.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.12-8.11(m，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.28-7.24(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.41-4.39(m，1H)，3.93-3.88(m，3H)，3.38-3.29(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)。
实施例261
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302471
a)(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
在氩气下，向7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-b那样制备，由4-溴-吡啶-2-基胺开始)(250mg，1.17mmol)和六氯乙烷(333mg，1.41mmol)在无水THF(12.5mL)中的悬浮液加入三乙胺(356mg，491μL，3.52mmol)并将混合物加热至50℃达10分钟。加入三甲基膦(1M，在THF中，1.41mL，1.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，然后加入1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(278mg，1.41mmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30分钟。向反应混合物加入癸硼烷(143mg，153μL，1.17mmol)在无水甲醇(3mL)中的溶液并在室温搅拌3小时。进一步加入在无水甲醇(1.00mL)中的癸硼烷(34.4mg，36.6μL，282μmol)。将反应混合物加热至60℃达12小时。进一步加入溶解在甲醇(1mL)中的癸硼烷(17mg)并加热至70℃达3小时。加入NaHCO3水溶液并将水相用CH2Cl2萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。获得灰白色固体状标题化合物(300mg，65％)。
MS ISP(m/e)：394.0/396.0(96/100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.16-8.14(m，1H)，7.56(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，3.93-3.87(m，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.42(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)。
b)N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-7-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例66c那样制备，由(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺和苯基硼酸开始。获得灰白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：392.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35-8.33(m，1H)，7.56-7.60(m，3H)，7.52-7.44(m，3H)，7.10-7.07(m，1H)，4.55-4.52(m，1H)，3.99-3.90(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，2.42(s，3H)，2.31-2.25(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)。
实施例262和263
(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和{8-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302491
a)N-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}新戊酰胺
在-78℃，在氮气氛下向N-(吡啶-2-基)新戊酰胺(1.84g，10mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液加入在己烷中的1.6M丁基锂(13.1mL，21mmol)。反应轻微放热并且出现黄色。将反应在15分钟内温热至0℃并在0℃搅拌2小时。形成白色悬浮液。将反应冷却至-78℃并将4-氟苯甲醛(1.52g，1.29mL，12.0mmol)加入四氢呋喃(6.55mL)。将反应温热至室温过夜从而产生橙色悬浮液。加入饱和的氯化铵水溶液并将反应用乙酸乙酯萃取两次并用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。在通过柱色谱(在硅胶上使用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)的纯化后获得黄色粘性油状标题化合物(1.058g，35％)。
MS ISP(m/e)：303.1(100)[(M+H)+]。
b)(2-氨基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲醇
向N-{3-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}新戊酰胺(890mg，2.94mmol)在乙醇(44mL)中的溶液加入2N氢氧化钠水溶液(7.36mL，14.7mmol)。将反应加热至100℃达5小时。加入水并将反应用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发从而产生浅黄色固体状标题化合物(548mg，85％)而不进行进一步纯化。
MS ISP(m/e)：219.2(61)[(M+H)+]，201.2(100)[(M-H2O+H)+]。
c)(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-氟-苯基)-甲醇
类似于实施例1e-f)那样制备，由(2-氨基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲醇开始。在将反应倒在水上、洗涤及干燥后，获得白色固体状标题化合物(两步的产率：63％)。
MS ISP(m/e)：259.1(19)[(M+H)+]，241.2(100)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.42(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(dd，2H)，6.89(t，2H)，6.08(m，2H)，6.02(br s，2H)。
d)(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和{8-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例219f)那样制备，由(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(4-氟苯基)甲醇和1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮开始。在50℃，使用1当量在甲醇中的癸硼烷作为还原剂过夜。通过柱色谱在硅胶上使用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液对粗产物进行纯化从而产生首先洗脱的无色油状的{8-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺(产率：4％)。
MS ISP(m/e)：454.3(100)[(M+H)+]，422.2(98)，241.2(98)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.22(d，1H)，7.48(m，3H)，7.00(t，2H)，6.83(t，1H)，5.76(br s，1H)，4.52(m，1H)，3.89(m，3H)，3.43(s，3H)，3.35(br t，2H)，2.42(s，3H)，2.23(br d，2H)，1.64(m，2H)。
利用制备型HPLC进一步纯化其次洗脱的(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇。获得白色固体状标题化合物(产率：42％)。
MS ISP(m/e)：440.2(100)[(M+H)+]，422.1(69)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46(dd，2H)，7.11(t，2H)，6.91(t，1H)，6.75(d，1H)，6.10(br s，1H)，6.07(br s，1H)，3.77(m，3H)，3.32(m，2H)，2.28(s，3H)，2.00(br d，2H)，1.57(m，2H)。
实施例264
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]嗪-2-胺
Figure BDA00002026633302512
a)(2-氧代-乙氧基)-苯基-乙酸甲酯
将烯丙基氧基-苯基-乙酸甲酯(描述于EJOC 2000，3145-3163中；3g，14.5mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中并冷却至-75℃。将O3鼓泡通过该溶液达6小时直至该溶液变蓝。将氩气鼓泡通过该溶液达1小时，然后将二甲基硫(9.04g，10.8mL，145mmol)加入到反应混合物中并在室温保持12小时。将反应混合物蒸发并且通过急骤色谱(在50g SiO2-flash pack上，使用在庚烷中的10-100％EtOAc的梯度，60分钟)对残余物进行纯化从而产生浅黄色油状标题化合物(2.72g，90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.75(s，1H)，7.47-7.36(m，5H)，5.03(s，1H)，4.13(s，2H)，3.74(s，3H)。
b)2-(2-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯
将(2-氧代-乙氧基)-苯基-乙酸甲酯(2.7g，13.0mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.75g，13.0mmol)溶解在甲苯(290mL)中并加热至65℃过夜。
将反应混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，100g，在庚烷中的0％至100％EtOAc，60分钟)对残余物进行纯化从而产生黄色粘性油状标题化合物(2.81g，67％)。
MS ISP(m/e)：323.3(42)[(M+H)+]，267.1(100))[(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.85(bs，1H)，7.44-7.34(m，5H)，4.94(s，1H)，4.23-4.21(m，2H)，3.71(s，3H)，1.50(s，9H)。
c)2-(2-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)乙基)肼甲酸叔丁酯
将在MeOH(175mL)中的2-(2-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯(4.7g，14.6mmol)在3.5bar和30℃在Parr瓶中在Raney镍(4.69g，37.2mmol)存在下氢化20小时。将反应混合物过滤并用MeOH洗涤。将溶剂蒸发从而产生褐色油状标题化合物(4.5g，95％)，其被用于下一步而不经纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.47-7.33(m，5H)，6.30(bs，1H)，4.93(s，1H)，4.20(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.70-3.57(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，1.46(s，9H)。
d)4-氨基-2-苯基吗啉-3-酮
将在水(85mL)中的2-(2-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)乙基)肼甲酸叔丁酯(390mg，1.2mmol)加热至95℃达12h。将反应混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发从而产生浅黄色油状标题化合物(183mg，79％)。
MS ISP(m/e)：193.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.45-7.33(m，5H)，5.24(s，1H)，4.54(bs，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)。
e)8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]嗪-2-胺
将4-氨基-2-苯基吗啉-3-酮(175mg，910μmol)和氨腈(230mg，179μL，5.46mmol)溶解在乙醇(4mL)中。加入对甲苯磺酸一水合物(260mg，209μL，1.37mmol)并将混合物在回流下在80℃加热24小时。
在冷却至室温后，加入三乙胺(461mg，634μL，4.55mmol)并将混合物在回流下在80℃加热3天。
将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并将溶剂蒸发。通过色谱(在10g NH2-flash pack上，使用在二氯甲烷中的0-15％MeOH/NH3(9∶1)的梯度)对残余物进行纯化从而产生灰白色固体状标题化合物(41mg，21％)。
MS ISP(m/e)：217.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.40-7.37(m，5H)，5.75(s，1H)，4.31-4.16(m，2H)，4.13-4.06(m，4H)。
f)N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]
Figure BDA00002026633302531
嗪-2-胺
类似于实施例261a那样制备，采用8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]
Figure BDA00002026633302532
嗪-2-胺和1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(见实施例1d)。获得白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：398.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.42-7.37(m，5H)，5.76(s，1H)，4.30-4.08(m，5H)，3.87-3.83(m，2H)，3.78-3.67(m，1H)，3.35-3.26(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)。
实施例265
N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]
Figure BDA00002026633302533
嗪-2-胺
类似于实施例264那样制备，在步骤f)中采用1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮(见实施例93b)。获得浅黄色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：392.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.43(s，1H)，7.41-7.36(m，5H)，6.41(s，1H)，5.75(s，1H)，4.33-4.19(m，4H)，4.14-4.07(m，3H)，3.82-3.71(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.37(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，1.54-1.47(m，2H)。
实施例266 & 267
N-((3R，4S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和
N-((3S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302541
a)(3S，5R)-3，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R，5S)-1-苄基-3，5-二甲基哌啶-4-酮(根据A.A.Calabrese等，US20050176772，制法12-14那样制备)(2.08g，9.57mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.3g，2.42mL，10.5mmol)和炭载钯(10％)(306mg，287μmol)在乙醇(47.5mL)中的悬浮液在室温氢化12小时。过滤催化剂，用MeOH彻底清洗并将溶剂蒸发从而产生白色固体状标题化合物(2.38g)。
MS ISP(m/e)：172.2(100)[(M-tBu)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝4.36(bs，2H)，2.70-2.51(m，4H)，1.50(s，9H)，1.03-1.01(d，6H)。
b)3，5-二甲基-4-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，向8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-c那样制备)(300mg，1.14mmol)和六氯乙烷(296mg，1.25mmol)在无水THF(8mL)中的溶液加入三乙胺(287mg，396μL，2.84mmol)继之以加入三甲基膦(1M，在THF中，1.25mL，1.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后加入(3R，5S)-叔丁基3，5-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(315mg，1.25mmol)并将混合物在微波中加热至150℃达3小时。将癸硼烷(139mg，148μL，1.14mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入到反应混合物并在50℃搅拌2小时。进一步加入在MeOH(3mL)中的癸硼烷(139mg，148μl，1.14mmol)并在50℃搅拌又2小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥并蒸发。通过急骤色谱(在70g SiO2-flash pack上，使用在庚烷中的0-100％EtOAc的梯度，35分钟)对残余物进行纯化从而产生灰白色泡沫状标题化合物(208mg，39％)，其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：476.2/420.2/376.3(13/40/62)[(M+H)+/(M-tBu)+/(M-Boc)+]。
c)3，5-二甲基-哌啶-4-基)-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
在0℃，向3，5-二甲基-4-(8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，421μmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(336mg，227μL，2.94mmol)然后在室温搅拌18小时。在0℃进一步加入三氟乙酸(336mg，227μL，2.94mmol)并在室温再搅拌2小时。将饱和NaHCO3溶液加入到反应混合物并将水相用EtOAc萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。将产物与甲苯共蒸发。分离得到白色固体状标题化合物(106mg，67％)，其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：376.5(100)[(M+H)+]。
d)N-((3R，4S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和
N-((3S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将2-(二环己基膦基)联苯(14.9mg，42.6μmol)和乙酸钯(II)(4.78mg，21.3μmol)在二
Figure BDA00002026633302561
烷(2mL)中的除气的溶液在室温搅拌10分钟，然后将其加入N-(3，5-二甲基哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，266μmol)、5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(39.4mg，293μmol)和叔丁醇钠(38.4mg，400μmol)在二
Figure BDA00002026633302562
烷(2mL)中的溶液。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中加热至150℃达30分钟。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))以及再次通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0-100％EtOAc)对粗材料进行纯化从而产生：
实施例266：灰白色固体状的N-((3R，4S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(45mg，36％)。
MS ISP(m/e)：474.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34-8.31(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，4.59-4.56(d，1H)，4.24-4.19(dt，1H)，3.67-3.61(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.42(s，3H)，2.20-2.11(m，2H)，1.03-1.00(d，6H)以及
实施例267：灰白色泡沫状的N-((3S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(23mg，18％)。
MS ISP(m/e)：474.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.34(m，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.57-4.54(d，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.56-3.55(m，2H)，3.01-2.93(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.40(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.09-1.07(d，3H)，1.02-1.00(d，3H)。
实施例268
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-7-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302571
类似于实施例260那样制备，采用(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺(见实施例261a)代替(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺。获得灰白色泡沫状标题化合物。
MS ISP(m/e)：408.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21-8.18(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.69-6.68(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，3.91-3.87(m，3H)，3.38-3.28(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)。
实施例269 & 270 & 271
(3SR，4SR)，(3R，4S)和(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
a)4-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，向8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-c那样制备)(80mg，231μmol)和六氯乙烷(65.6mg，277μmol)在无水THF(4mL)中的悬浮液加入三乙胺(70.1mg，96.6μL，693μmol)，继之以加入三甲基膦(1M，在THF中，277μL，277μmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例238b，60.2mg，277μmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30分钟。将癸硼烷(28.2mg，30.0μL，231μmol)在无水甲醇(1mL)中的溶液加入到反应混合物并在室温搅拌3小时。将NaHCO3水溶液加入到反应混合物，水相用萃取CH2Cl2，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。获得灰白色泡沫状标题化合物(107mg，85％)其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：548.3/492.2(33/100)[(M+H)+/(M-tBu)+]。
b)8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-氟-哌啶-4-基)-胺
在0℃，向4-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，329μmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(262mg，177μL，2.3mmol)然后在室温搅拌18小时。进一步加入三氟乙酸(262mg，177μL，2.3mmol)并在40℃搅拌6小时。将饱和NaHCO3水溶液加入到反应混合物并将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。将产物与甲苯一起共蒸发两次。获得浅黄色泡沫状标题化合物(142mg，96％)，其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：448.2/428.2(32/100)[(M+H)+/(M-HF)+]。
c)[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
将乙酸钯(II)(2.73mg，12.2μmol)和2-(二环己基膦基)联苯(8.52mg，24.3μmol)在二烷(1mL)中的除气的溶液在室温搅拌10分钟，然后将其加入到8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(68mg，152μmol)、5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(24.5mg，182μmol)和叔丁醇钠(21.9mg，228μmol)在二
Figure BDA00002026633302591
烷(2mL)中的溶液。将氩气鼓泡通过该溶液达5分钟，然后在微波中加热至150℃达45分钟。再次加入乙酸钯(II)(3.1mg，13.8μmol)和2-(二环己基膦基)联苯(9.69mg，27.6μmol)在二
Figure BDA00002026633302592
烷(1mL)中的除气的溶液，继之以加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(24.5mg，182μmol)并再加热45分钟至150℃。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对粗材料进行纯化。获得无色油状标题化合物(30mg，36％)，其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：546.7(100)[(M+H)+]。
d)(3SR，4SR)-，(3R，4S)-和(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
通过Supercritical Fluid Chromatography(超临界流体色谱)(SFC)在Chiralpak AD-H柱上使用乙醇和CO2作为洗脱液对顺式和反式异构体的混合物进行分离从而产生反式异构体(外消旋体)(实施例269)和两种顺式对映体(实施例270和271)(不指定对映体的绝对构型)。
实施例269：(3SR，4SR)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
保留时间：4.00/4.33分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.42-8.39(m，1H)，7.91(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，4.88-4.66(m，1H)，4.79-4.77(m，1H)，4.23-4.02(m，2H)，3.78-3.68(m，1H)，3.59-3.44(m，2H)，2.60-1.80(m，2H)，2.43(s，3H)。
实施例270：(3R，4S)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺或对映体
保留时间：5.06分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.40-8.38(m，1H)，7.91(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，5.11-4.98(m，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.44-3.96(m，3H)，3.53-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.15-2.06(m，2H)。
实施例271：(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺或对映体
保留时间：6.33分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.40-8.37(m，1H)，7.91(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，5.14-4.98(m，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.44-3.97(m，3H)，3.53-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.15-2.06(m，2H)。
实施例272 & 273 & 274
(3SR，4SR)，(3R，4S)和(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633302601
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
Figure BDA00002026633302602
a)[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633302603
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
将溶解在无水二
Figure BDA00002026633302604
烷(2mL)中的8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例269b，68mg，152μmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633302605
二唑(32.2mg，198μmol)和二异丙基乙胺(39.3mg，53.1μL，304μmol)的溶液在70℃搅拌12小时然后在110℃搅拌1小时。进一步加入二异丙基乙胺(39.3mg，53.1μL，304μmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633302606
二唑(32.2mg，198μmol)并加热至110℃达又一个小时。将溶剂蒸发并且通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物直接继进行纯化。获得无色油状标题化合物(46mg，57％)，其是顺式和反式异构体的混合物。
MS ISP(m/e)：530.1/510.3(100/27)[(M+H)+/(M-HF)+]。
b)(3SR，4SR)，(3R，4S)和(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
通过Supercritical Fluid Chromatography(超临界流体色谱)(SFC)在Chiralpak AD-H柱上使用乙醇和CO2作为洗脱液对顺式和反式异构体的混合物进行分离从而产生反式异构体(外消旋体)(实施例272)和两种顺式对映体(实施例273和274)(不指定对映体的绝对构型)。
实施例272：(3SR，4SR)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
保留时间：4.11/4.37分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.42-8.38(m，1H)，7.91(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，5.11-4.64(m，2H)，4.40-4.01(m，2H)，3.86-3.71(m，1H)，3.49-3.15(m，2H)，2.57-1.77(m，2H)，2.41(s，3H)。
实施例273：(3R，4S)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
保留时间：5.72分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.40-8.37(m，1H)，7.91(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，5.11-4.94(m，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.40-3.98(m，3H)，3.41-3.14(m，2H)，2.41(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)。
实施例274：(3S，4R)-[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA00002026633302614
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
保留时间：8.18分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，2H)，8.40-8.37(m，1H)，7.91(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，5.11-4.94(m，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.40-3.98(m，3H)，3.41-3.14(m，2H)，2.41(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)。
实施例275
N-(3，3-二氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
a)3，3-二氟-4-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，向8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(类似于实施例66a-c那样制备，200mg，757μmol)和六氯乙烷(215mg，908μmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液加入三乙胺(230mg，317μL，2.27mmol)，继之以加入三甲基膦(1M，在THF中，908μl，908μmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(见实施例247e，230mg，908μmol)并将混合物在微波中加热至150℃达30分钟。将癸硼烷(92.5mg，98.4μL，757μmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入到反应混合物，然后在室温搅拌12小时。再次加入癸硼烷(92.5mg，98.4μL，757μmol)在MeOH(5mL)中的溶液并加热至70℃达18小时。将NaHCO3水溶液加入到反应混合物，水相用CH2Cl2萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化，由此85mg的中间体亚胺，3，3-二氟-4-[(E)-8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到分离，将其再次溶解在无水MeOH(3mL)中。加入癸硼烷(21.6mg，23.0μL，177μmol)并加热至70℃达30分钟。将NaHCO3水溶液加入到反应混合物，水相用CH2Cl2萃取，合并有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过急骤色谱(硅胶，50g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化(与来自第一次色谱的杂质产物馏分一起)从而产生白色泡沫状标题化合物(300mg，82％)。
MS ISP(m/e)：484.3/428.1/384.2(13/100/41)[(M+H)+/(M-tBu)+/(M-Boc)+]。
b)N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在0℃，向3，3-二氟-4-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，228μmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入TFA(182mg，123μl，1.59mmol)并在室温搅拌18小时。进一步加入TFA(182mg，123μl，1.59mmol)并在50℃搅拌6小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯萃取，将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤并将溶剂蒸发。产物与甲苯一起共蒸发四次。获得浅黄色泡沫状标题化合物(87mg，100％)。
MS ISP(m/e)：384.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.36-8.34(m，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，4.87-4.84(d，1H)，4.33-4.16(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.99-2.72(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.66-1.61(m，2H)。
c)N-(3，3-二氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(75mg，196μmol)、4-氯-6-甲基嘧啶(27.7mg，215μmol)和N，N-二异丙基乙胺(37.9mg，49.9μL，293μmol)在二
Figure BDA00002026633302631
烷(4mL)中的溶液在微波中加热至150℃达1小时。进一步加入4-氯-6-甲基嘧啶(27.7mg，215μmol)和N，N-二异丙基乙胺(37.9mg，49.9μL，293μmol)并在微波中加热至150℃达又一个小时。进一步加入4-氯-6-甲基嘧啶(27.7mg，215μmol)和N，N-二异丙基乙胺(37.9mg，49.9μL，293μmol)并加热至110℃达12小时。通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对粗材料直接进行纯化。获得浅黄色泡沫状标题化合物(25mg，22％)。
MS ISP(m/e)：476.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.47(s，1H)，4.94-4.91(d，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.48-4.32(m，2H)，3.39-3.11(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)。
实施例276
N-(3，3-二氟-1-(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633302641
二唑-2-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302642
将N-(3，3-二氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(见实施例275b，75mg，196μmol)、2-溴-5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00002026633302643
二唑(41.5mg，254μmol)和二异丙基乙胺(50.6mg，68.3μL，391μmol)溶解在无水二烷(4mL)中的溶液在110℃搅拌3小时。进一步加入二异丙基乙胺(50.6mg，68.3μL，391μmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-二唑(41.5mg，254μmol)并加热至110℃达12小时。将溶剂蒸发并且通过急骤色谱(硅胶，70g，在二氯甲烷中的0％至15％MeOH/NH4OH(9∶1))对残余物进行纯化。标题化合物为白色泡沫状(36mg，40％)。
MS ISP(m/e)：466.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.34(m，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.43-4.17(m，2H)，4.14-4.07(m，1H)，3.48-3.23(m，2H)，2.41(s，3H)，2.31-2.24(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)。
实施例277
4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-腈
向8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.19mmol)和六氯乙烷(54mg，0.226mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液加入三乙胺(79μL，0.57mmol)，继之以加入三甲基膦(1M，在THF中，0.226mL，0.23mmol)并将所得的混合物在氩气下搅拌30min。然后加入酮1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-酮(46mg，0.19mmol)并将所得的混合物在微波中在120℃加热30分钟。然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(48μL，0.38mmol)，继之以加入MeOH(1.5mL)，继之以加入乙酸(44μL，0.75mmol)并将所得的混合物加热至70℃达24小时。在冷却至室温后，将混合物蒸发并将残余物用二氯甲烷萃取并用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。通过色谱(硅胶，50g，在庚烷中的0至20％乙酸乙酯)的纯化产生白色泡沫状标题化合物(20mg，21％)。
MS ISP(m/e)：516.2[(M+H)+]。
实施例278
N-((3RS，4SR)-3-氟-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302661
(顺式，外消旋)-N-(3-氟哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例238f)与类似于实施例242那样制备的4-碘代-2-(三氟甲基)吡啶反应，产生灰白色泡沫状标题化合物(产率：33％)。
MS ISP(m/e)：511.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.36(d，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.94(t，1H)，6.80(dd，1H)，5.04(d，1H)，4.88(d，1H)，4.31(tt，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.27(dd，1H)，3.14(td，1H)，2.16-2.09(m，1H)，1.96(qd，1H)。
实施例279
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302662
类似于实施例234那样制备，采用4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-腈(100mg，0.19mmol)代替4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-腈。
获得白色泡沫状标题化合物(25mg，26％)。
MS ISP(m/e)：505.2[(M+H)+]。
实施例280
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-苯基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302671
类似于实施例279那样制备，采用苯基溴化镁(1M，在THF中，0.582mL，0.582mmol)代替甲基溴化镁。
获得白色泡沫状标题化合物(19mg，17％)。
MS ISP(m/e)：567.2[(M+H)+]。
实施例281
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302672
a)1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)环己醇和3-(4-三氟甲基-环己-1-烯基)-吡啶-2-基胺
类似于实施例262步骤a-b)那样制备，由N-(吡啶-2-基)新戊酰胺和4-(三氟甲基)环己酮开始。在柱色谱(在硅胶上，使用从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH19∶1(v/v)的梯度作为洗脱液)后获得白色固体状的3-(4-三氟甲基-环己-1-烯基)-吡啶-2-基胺(两步的产率：26％)。
MS ISP(m/e)：243.3(100)[(M+H)+]，226.3(14)。
其次洗脱的白色固体状的1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)环己醇(两步的产率：15％)。
MS ISP(m/e)：261.1(100)[(M+H)+]，243.3(52)。
b)8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1e-f)那样制备，由3-(4-三氟甲基-环己-1-烯基)-吡啶-2-基胺开始。在柱色谱(在硅胶上，使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得白色固体状标题化合物(两步的产率：84％)。
MS ISP(m/e)：283.1(100)[(M+H)+]。
c)N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例219f)那样制备，由8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺和1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮开始。在70℃使用在乙醇中的4当量硼氢化钠作为还原剂过夜。在柱色谱(在硅胶上，使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得浅黄色固体状标题化合物(产率：44％)。
MS ISP(m/e)：464.2(100)[(M+H)+]，243.2(26)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(d，1H)，7.38(d，2H)，7.29(br s，1H)，6.88(t，1H)，6.79(d，1H)，3.78(m，3H)，3.33(m，2H)，2.79-2.45(m，4H)，2.31(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20-1.99(m，3H)，1.59(m，3H)。
实施例282
1-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)环己醇
Figure BDA00002026633302681
a)1-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)环己醇
类似于实施例1e-f)那样制备，由1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)环己醇开始。在柱色谱(在硅胶上，使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得白色固体状标题化合物(两步的产率：81％)。
MS ISP(m/e)：301.2(40)[(M+H)+]，283.1(100)。
b)1-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)环己醇
类似于实施例219f)那样制备，由1-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)环己醇和1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮开始。在70℃使用在乙醇中的4当量硼氢化钠作为还原剂过夜。在柱色谱(在硅胶上，使用乙酸乙酯作为洗脱液)后获得白色固体状标题化合物(产率：46％)。
MS ISP(m/e)：482.3(100)[(M+H)+]，464.2(29)，243.2(37)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(d，1H)，7.56(d，2H)，6.91(t，1H)，6.68(d，1H)，5.28(s，1H)，3.77(m，3H)，3.33(m，2H)，2.68-2.42(m，4H)，2.28(s，3H)，2.05(m，2H)，1.75(m，4H)，1.61(m，3H)。
实施例283
8-(氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA00002026633302691
在氮气氛下，向(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(72mg，164μmol)在二氯甲烷(0.82mL)中的溶液加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(58.7mg，48.1μL，328μmol)。反应变为黄色并将其在室温搅拌3小时。加入水并将反应用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下除去溶剂。在通过柱色谱(在硅胶上，使用乙酸乙酯作为洗脱液)的纯化后获得白色固体状标题化合物(20.1mg，27％)。
MS ISP(m/e)：442.4(44)[(M+H)+]，422.1(100)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.29(d，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.06(t，2H)，6.90(d，J＝44.7Hz，1H)，6.85(t，1H)，4.49(d，1H)，3.89(m，3H)，3.35(br t，2H)，2.42(s，3H)，2.22(br d，2H)，1.65(m，2H)。

Claims (23)

1.式I的化合物
Figure FDA00002026633200011
其中
杂芳基I是五或六元杂芳基，包含1至3个选自O、S或N的杂原子；
杂芳基II是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子，或是包含1至4个选自S、O或N的杂原子的二元环体系，其中至少一个环本质是芳族的；
R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基或卤素；
R2是卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，或
是-(CHR)p-苯基，其任选被以下基团取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、S(O)2-低级烷基、氰基、硝基、卤素取代的低级烷氧基、二甲基氨基、-(CH2)p-NHC(O)O-低级烷基或卤素取代的低级烷基，并且R是氢、卤素、羟基或低级烷氧基，或
是环烯基或环烷基，其任选被羟基取代或被卤素取代的低级烷基取代，或
是包含1至3个选自O、S或N的杂原子的五或六元杂芳基，其任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或二甲基氨基取代，或
是任选被卤素取代的O-苯基，或
是任选被卤素、羟基、卤素取代的低级烷基或C(O)O-低级烷基取代的杂环烷基；
R3是氢、低级烷基、氰基或苯基；
R4是低级烷氧基、低级烷基或卤素；
p是0或1；
n是0、1或2；如果n是2则R4可以是相同的或不同的；
m是0、1或2；如果m是2则R1可以是相同的或不同的；
o是0、1、2或3，如果o是2或3则R2可以是相同的或不同的；
或其药物活性酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure FDA00002026633200021
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物，所述化合物是
[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-(8-苯氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，3-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氯苯基)-N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(5-二甲基氨基-2-硝基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
N-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
(8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(3S，4R)-和(3R，4S)-N-(3-氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(顺式，外消旋)-[3-氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
(顺式，外消旋)-[3，4-二氟-1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
N-(3，3-二氟-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
4-氯-3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
(4-氟苯基)(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇，或
N-((3S，5S)-3，5-二甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是且杂芳基II是五或六元杂芳基，其包含1至3个选自O、S或N的杂原子。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，所述化合物是
[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基]-胺
2-[2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇，或
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[1-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇。
6.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系。
7.根据权利要求6所述的式I的化合物，所述化合物是[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200063
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺
[8-(2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200071
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200072
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200073
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200074
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(2，3-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200075
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200076
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
3-(2-(1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00002026633200077
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺
3-(2-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00002026633200078
二唑-2-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA00002026633200079
二唑-2-基)哌啶-4-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA000020266332000710
二唑-2-基)-哌啶-4-基]-胺。
8.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系。
9.根据权利要求8所述的式I的化合物，所述化合物是
2-{8-(4-氯-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(6-氟-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(2-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(2，3，4-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-4-氟-苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3，4-二氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-[8-(3，4，5-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
3-{2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基腈
[8-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
4-(6-甲基-2-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺
[4-(3，4-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺式，外消旋)-[8-(3，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-氟-1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-胺
(顺式，外消旋)N-(3-氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-{8-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇
2-{8-(3，4-二氟-苯基)-2-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-丙-2-醇，或
N-(3，3-二氟-1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
10.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure FDA00002026633200101
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系。
11.根据权利要求10所述的式I的化合物，所述化合物是
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3-氯苯氧基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(2′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-[8-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
3-(2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯基腈
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-氯-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6，8-双(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-乙氧基苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-乙氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
4-(3-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4-氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(4，4-二氟哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-酚
N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
[8-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺
1-(2-氯吡啶-4-基)-4-(8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)哌啶-4-腈
(顺式，外消旋)N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
(顺式，外消旋)-N-(3-氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)-8-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-8-(2，3，4-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，4-二氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
4-(8-(2-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-4-腈。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中杂芳基I是
Figure FDA00002026633200131
且杂芳基II是包含1至4个杂原子的二元环体系。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，所述化合物是
8-(3，4-二氟苯基)-6-氟-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氯-4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-氯-8-(3，4-二氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
8-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N-(1-(6-甲基哒嗪-4-基)哌啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
14.制备如权利要求1-13中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式2的化合物
Figure FDA00002026633200132
与式3的化合物反应
Figure FDA00002026633200141
生成式I的化合物
Figure FDA00002026633200142
其中X是卤素并且其他基团具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)使式6的化合物
Figure FDA00002026633200143
与式7的化合物反应
Figure FDA00002026633200144
生成式I的化合物
Figure FDA00002026633200145
其中X是卤素并且其他基团具有如上所述的含义，或者
c)使式8的化合物
Figure FDA00002026633200151
与式9的化合物反应
Figure FDA00002026633200152
生成式I的化合物
Figure FDA00002026633200153
其中所述基团具有如上所述的含义并且R3是氢，并且，
如果需要将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其通过权利要求14中所述的方法制备。
16.一种药物，其包含一种或多种如权利要求1-13中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
18.权利要求1-13中任一项中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
20.权利要求1-13中任一项中所述的化合物在治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征中的用途。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
22.一种用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-13中任一项所述的化合物。
23.如上所述的本发明。
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