TWI765323B

TWI765323B - 抗流感病毒化合物及其製備方法和用途

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Publication number: TWI765323B
Application number: TW109128658A
Authority: TW
Inventors: 李瑤; 陳雷; 張國彪; 王文晶; 石宗軍; 胡剛; 黃海濤; 王浩東; 徐波; 張曉波; 劉國亮; 鄭登宇; 黄世林; 趙劍飛; 宋長偉; 張晨; 葉飛; 倪佳; 嚴龐科
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2019-08-22
Filing date: 2020-08-21
Publication date: 2022-05-21
Also published as: US20230079045A1; CN114269725A; WO2021032209A1; TW202115081A

Abstract

本發明涉及作為Hemagglutinin抑制劑的式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，及其製備方法。所述化合物用於製備治療與Hemagglutinin相關的疾病的藥物。

Description

抗流感病毒化合物及其製備方法和用途

本發明屬於藥物化學領域，具體而言，涉及一種抗流感病毒化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，以及它們的製備方法和其作為Hemagglutinin(HA)抑制劑的用途。

流行性感冒(簡稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一種傳染性強、傳播速度快的疾病。流感在流行病學上最顯著的特點為：突然暴發，迅速擴散，從而造成不同程度的流行。流感具有一定的季節性(中國北方地區流行高峰一般發生在冬春季，而南方地區全年流行，高峰多發生在夏季和冬季)，越來越多研究表明，熱帶地區尤其在亞洲，流感的季節性呈高度多樣化，既有半年或全年週期性流行，也有全年循環。根據一項對全球 32 個流感疫苗接種隨機對照隊列中未接種疫苗人群的流感罹患率統計，有症狀流感在成年人中的罹患率為4.4%，65歲以上人群為7.2%，所有流感(包括無症狀感染)在成年人中的罹患率為10.7%。根據WHO的報告，每年流感季節性流行在全球可造成300-500萬重症病例，29-65萬例死亡。在中國北方城市和南方城市，流感相關呼吸和循環系統疾病超額死亡率年均分別為12.4/10萬人和8.8/10萬人。從全球來看，流感是導致≥65歲人群住院和超額死亡的主要原因之一。流感流行還可引起大量學齡兒童缺課和父母缺勤，增加門診就診、住院費用，造成沉重的社會和經濟負擔。

流感根據流感病毒核蛋白(nucleocapside protein，NP)和基質蛋白(matrix protein，MP)，分為甲，乙，丙、丁(或A、B、C、D)四型。由於流感病毒的複製所使用的RNA聚合酶沒有校正活性，導致其每複製大約一萬個核苷酸就會出錯，致使其發生突變的頻率高；並且，流感病毒基因組的節段性使得不同亞型、基因型的病毒同時感染一個細胞時，可能發生基因重組，導致病毒基因組出現較大的變異。其中甲型流感病毒由於其宿主眾多及其結構特點，常發生變異，在人群免疫壓力下，每隔2-3年就會出現重要的抗原變異株，導致人群普遍易感，引起季節性流行。例如，2009年流感大流行的甲型H1N1病毒就是來源於禽、豬和人的重組株。

接種流感疫苗是預防流感的有效手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發生嚴重併發症的風險。但是，季節性流感疫苗仍具有其自身局限性。首先，流感疫苗對健康成年人具有較好的保護作用，而對老年人的效果較差。其次，季節性流感疫苗必須每年更新，以應對預測將在新流感季流行的病毒種類。然而，由於新的病毒種類的出現導致其防護作用並不一定能達到預期。

除了接種流感疫苗外，抗流感病毒藥物治療是流感治療最基本和最重要的環節，但是流感病毒容易產生變異而導致對抗病毒藥物產生抗藥。目前市場上用於治療流感病毒的藥物，根據作用機制的不同可分為以下兩種：神經胺酸酶抑制劑和M2離子通道阻滯劑。神經胺酸酶抑制劑作用機制是阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在體內的複製，對甲、乙型流感均具活性。在中國上市的神經胺酸酶抑制劑有口服的奧司他韋(Oseltamivir)、吸入的紮那米韋(Zanamivir)和靜脈注射的帕拉米韋(Peramivir)。曾有報導超過80%的季節性甲型流感病毒(H1N1)對奧司他韋抗藥，紮那米韋吸入劑不建議用於重症或有併發症的患者，帕拉米韋目前的臨床應用數據有限，應嚴密觀察不良反應。M2離子通道阻滯劑阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道，從而抑制病毒複製，但僅對甲型流感病毒有抑制作用，品種有金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)。金剛烷胺和金剛乙胺僅對甲型流感病毒有效，但目前監測資料顯示甲型流感病毒對其抗藥，國家衛生健康委醫政醫管局不建議使用。

根據表面抗原血凝素(hemagglutinin，HA)和神經胺酸酶(neuraminidase，NA)蛋白結構及其基因特性，甲型流感病毒分為不同的亞型，至今已發現的血凝素共有H1到H18這18種亞型，而神經胺酸酶有N1到N10這10種亞型。病毒進入宿主細胞是病毒複製週期開始的第一個重要步驟，流感病毒蛋白血凝素可以識別唾液酸(SA)(N-乙醯神經胺酸)在宿主細胞糖蛋白上潛在的結合位點。感染人類的流感病毒含有的 HAs 對α2-6SA 具有高的特異性。它結合受體之後，病毒被內吞，並且內吞體的酸性 pH 導致 HA 蛋白的構象發生改變，從而調節病毒和受體細胞的內融合，使病毒的 RNPs 釋放到細胞質中。因此以HA為靶點，通過結合到 HA 抑制在低 pH 條件下引起的 HA2 構象的變化，進而抑制病毒包膜與宿主內體膜融合的過程成為了抗流感病毒的一種新策略。目前針對HA有多個疫苗品種在臨床階段，例如CR9114(WO2013/007770)和CR6261(WO2008/028946)。也有一些文獻中報導了不同結構特徵的用於治療流感的小分子化合物。WO2012/144752報導了一系列苯並異噁唑化合物用於流感的治療。WO2012/037119報導磺醯胺衍生物作用於HA的包膜糖蛋白，起到抗流感病毒的作用。2010年，羅氏公司報導了一系列苯乙醯胺衍生物，其與HA蛋白結合顯示了較高的抗流感病毒活性(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters .20(2010)：3507–3510)。WO2013/074965報導了胺基烷基酚醚作為HA抑制劑用於流感治療。

WO2018/141854報導了一系列哌𠯤衍生物，通過與HA保守區結合，用於預防和治療流感。WO2011/147199公開了可以鑒定潛在的抗病毒劑的高通量和虛擬篩選方法，所述方法用於鑒定通過與病毒核蛋白結合來抑制病毒感染的化合物。但到目前為止，尚無HA小分子抑制劑進入臨床階段。而口服小分子無論是開發成本或給藥方式都優於抗體，且可用於預防和治療兩方面，適用人群優於疫苗和抗體。因此，針對流感的治療，開發出更有效、更安全的標靶HA小分子藥物非常有必要。

鑒於目前市場上流感疫苗的局限性及抗病毒藥物的抗藥性，亟待開發新的抗流感病毒化合物用於治療流感。

本發明的目的是提供一種結構新穎的抗流感病毒化合物，其異構物，或藥學上可接受的鹽。

本發明提供了一種通式(I)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽：

(I)，其中：

表示單鍵或雙鍵；

Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 、Y₄ 、Y₅ 各自獨立的選自：C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、

或

；

上述基團任選地由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；上述取代基任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；X₁ 選自P或S；X₂ 選自C、PR_1a 或S；L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；a’選自0、1、2、3、4、5或6；R₁ 、R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述取代基任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；或R₁ 缺失；

或Y₂ 缺失；

L₁ 缺失，或選自：鍵、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述炔基、烯基、

、雜環基、環烷基、芳基或雜芳基任選地由0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；

L₂ 缺失，或選自鍵、

或

；

L₆ 、L₇ 、L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅ 或CR₆ R₇ ；b、c各自獨立的選自0或1；b’、c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；

L₃ 缺失，或選自：鍵、

、

、

、

或

；

d選自1-6的整數；R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 各自獨立的選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基、3-12員雜環基或C_3-12 碳環基。

根據本發明的一些實施方案，Y₄ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_3-12 碳環基、C_2-8 烯基或C_2-8 炔基。

根據本發明的一些實施方案，Y₅ 選自3-12員雜環基、C_3-12 碳環基、5-15員雜芳基、C_5-15 芳基、

或

。

根據本發明的一些實施方案，Y₁ 選自5-10員雜芳基、C_5-10 芳基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，Y₂ 選自C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，Y₃ 選自C_3-12 碳環基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，Y₄ 選自C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、C_2-8 烯基或C_2-8 炔基。

根據本發明的一些實施方案，Y₅ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

或

。

本發明提供式(II)所示化合物、其異構物或藥學上可接受的鹽：

(II)，其中

環A為3-8員雜環基、5-8員雜芳基或C_5-10 芳基；

環B為C_5-10 芳基、5-8員雜芳基、3-8員雜環基或C_3-8 碳環基。

根據本發明的一些實施方案，

選自：

、

、

、

、

、

或

；

表示單鍵或雙鍵；

X₃ 、X₄ 、X₅ 、X₆ 、X₇ 、X₉ 、X₁₂ 、X₁₂ ^’ 、X₁₆ 、X₁₇ 、X₁₈ 各自獨立的選自C、NR₁₁ 、O或S；

X₈ 、X₁₀ 、X₁₁ 、X₁₃ 、X₁₄ 、X₁₅ 、X₁₉ 各自獨立的選自C或N；

R₁₁ 選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

本發明提供式(III)所示化合物、其異構物或藥學上可接受的鹽：

(III)，其中

R₁₂ 選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₂ 任選地由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、=O、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。上述基團任選地進一步由一個或多個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₂ 任選地由0-5個選自下述的基團取代：

、

、

或

。上述基團任選地進一步由一個或多個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，t選自0、1、2、3或4。

根據本發明的一些實施方案，R₁₂ 選自：乙醯胺基、C_3-8 環烷基醯胺基、C_1-8 烷基醯胺基、3-8員雜環基、甲醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯基、C_3-8 環烷基氧基醯胺基、C_3-8 環烷基胺基、CN、C_1-8 鹵代烷基醯胺基、3-8員雜環基醯胺基、C_3-8 環烷基醯胺基、C_1-8 烷氧基醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯胺基、5-10員雜芳基、C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基氧基、C_3-8 環烷基磺醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯氧基；上述基團任選地進一步由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 烷基羰基、OH或C_3-8 環烷基。

根據本發明的一些實施方案，Y₁ 選自：

、

或

，X₂₀ 、X₂₂ 、X₂₄ 、X₂₅ 各自獨立的選自鍵、C、O、NR₂ 或S；e為0或1；X₂₁ 、X₂₃ 、X₂₆ 選自C或NR₂ 。

根據本發明的一些實施方案，Y₂ 選自：C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述芳基或雜芳基任選的由0-5個選自下述的取代基取代：氰基、羥基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 烷基或C_3-8 環烷基。

根據本發明的一些實施方案，Y₂ 選自：C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述芳基或雜芳基任選的由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 烷基或C_3-8 環烷基。

根據本發明的一些實施方案，Y₂ 選自

、

、

、

、

、

，X₂₇ 、X₂₈ 、X₂₉ 、X₃₀ 、X₃₁ 、X₃₂ 、X₃₃ 、X₃₅ 、X₃₆ 、X₃₇ 選自CR₁₆ 或N；R₁₃ 、R₁₄ 、R_14a 、R₁₅ 選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；上述基團任選地進一步由一個或多個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；X₃₄ 選自CR₁₇ 、N、O或S；R₁₆ 、R₁₇ 各自獨立的選自：H、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷基或C_3-8 環烷基；

根據本發明的一些實施方案，R₁₄ 、R₁₅ 與相連接的原子一起形成C_3-8 碳環基、3-8員雜環基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，Y₂ 選自

、

，X₂₇ 、X₂₇ _’ 、X₂₈ 、X₂₉ 、X₃₀ 、X₃₁ 、X₃₂ 、X₃₃ 、X₃₅ 、X₃₆ 、X₃₇ 選自CR₁₆ 或N；R₁₃ 、R₁₄ 、R_14a 、R₁₅ 選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

本發明提供式(IV)所示化合物、其異構物或藥學上可接受的鹽：

(IV)。

本發明提供式(V)所示化合物、其異構物或藥學上可接受的鹽：

(V)，

X₃₈ 、X₃₉ 、X₄₀ 各自獨立的選自：CR₂₃ R_23a 、NR₂₄ 、O或S；

f、g、h各自獨立的選自：0、1或2；

R₁₈ 、R_18a 、R₁₉ 、R_19a 、R₂₀ 、R_20a 、R₂₁ 、R_21a 、R₂₂ 、R₂₃ 、R_23a 、R₂₄ 各自獨立的選自H、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ 或R_19a 缺失。

根據本發明的一些實施方案，R₂₂ 缺失。

根據本發明的一些實施方案，R₁₈ /R_18a 與相連的原子一起形成羰基、C_3-8 碳環基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ /R_19a 與相連的原子一起形成羰基、C_3-8 碳環基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，R₂₀ /R_20a 與相連的原子一起形成羰基、C_3-8 碳環基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，R₂₁ /R_21a 與相連的原子一起形成羰基、C_3-8 碳環基或3-8員雜環基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₈ /R₁₉ 與相連的原子一起形成C_3-8 碳環基。

根據本發明的一些實施方案，R₂₀ /R₂₁ 與相連的原子一起形成C_3-8 碳環基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₈ 與R₂₀ 一起形成

，j選自0、1或2。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ 與R₂₁ 一起形成

，j選自0、1或2。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ 與R₂₀ 一起形成

，j選自0、1或2。

根據本發明的一些實施方案，Y₃ 選自：

，X₄₁ 、X₄₂ 各自獨立的選自：CR₂₅ R_25a 、NR₂₆ 、O或S；k、k^’ 、l、l^’ 各自獨立的選自：0或1；

R₂₅ 、R_25a 、R₂₆ 各自獨立的選自H、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，Y₃ 選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；

p、m、n、r、p^’ 各自獨立的選自0、1、2；m^’ 選自1或2；

X₄₃ 、X₄₄ 各自獨立的選自：CR₂₇ R_27a 、NR₂₈ 、O或S；

環C為C_3-8 碳環基、3-8員雜環基或C_5-10 芳基；

R₂₇ 、R_27a 、R₂₈ 各自獨立的選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ 、R_19a 各自獨立的選自H、=O、鹵素或C_1-8 烷基，並且R₁₉ 、R_19a 不同時為H。

根據本發明的一些實施方案，R₁₉ 、R_19a 與相連的碳原子一起形成羰基。

根據本發明的一些實施方案，Y₃ 選自

、

或

。

根據本發明的一些實施方案，Y₃ 選自

、

、

、

、

、

。

根據本發明的一些實施方案，Y₄ 選自：5-10員雜芳基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_5-10 芳基；Y₄ 任選地由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，Y₄ 由一個或多個選自下述的取代基取代：CN、羥基、=O、鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、C_2-8 烯基或C_2-8 炔基。

根據本發明的一些實施方案，Y₅ 選自

、

、6員雜芳基、3-8員雜環基、C_1-8 烷氧基磷醯基、C_1-8 烷氧基醯胺基、氰基醯胺基、三氮唑或四氮唑。

根據本發明的一些實施方案，所述Y₅ 任選的由0-5個選自下述的取代基取代：C_1-8 烷基、=O、C_1-6 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、CN、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、醯胺基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，上述三氮唑或四氮唑任選地由1-5個選自下述的取代基取代：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、醯胺基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基。

根據本發明的一些實施方案，L₁ 選自鍵、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、-N=N-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呋喃基、吡咯基或噻唑基。

根據本發明的一些實施方案，R₅ 選自H、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基。

根據本發明的一些實施方案，L₂ 選自鍵、

、

或

。

根據本發明的一些實施方案，L₃ 缺失。

根據本發明的一些實施方案，L₃ 選自鍵、

或

。

根據本發明的一些實施方案，R₈ 、R₉ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基。

根據本發明的一些實施方案，L₃ 為

，且N端與Y₄ 連接，C端與Y₅ 連接；

根據本發明的一些實施方案，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

根據本發明的一些實施方案，R₂₂ 選自鹵素、羥基、CN、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基。

根據本發明的一些實施方案，Y₁ 選自5-10員雜芳基、C_5-10 芳基或5-8員雜環基；所述基團任選地由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、=O、C_1-8 烷基醯胺基、C_3-8 環烷基醯胺基、3-8員雜環基、甲醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯基、C_3-8 環烷基氧基醯胺基、C_3-8 環烷基胺基、C_1-8 鹵代烷基醯胺基、3-8員雜環基醯胺基、C_3-8 環烷基醯胺基、C_1-8 烷氧基醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯胺基、5-10員雜芳基、3-8員雜環基氧基、C_3-8 環烷基磺醯胺基、C_1-8 烷基胺基醯氧基、C_1-8 烷基醯基、C_3-8 環烷基氧基、3-8員雜環基氧基醯胺基；上述取代基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：羰基、CN、C_1-8 烷基醯基、OH、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷基、鹵素或C_1-8 鹵代烷基；

Y₂ 缺失，或選自C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述Y₂ 任選地由0-5個選自下述的取代基取代：CN、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基或C_3-8 環烷基；

Y₃ 選自：C_3-8 碳環基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；較佳地Y₃ 選自

或

；所述Y₃ 任選地進一步由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、=O、CN；

Y₄ 選自C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基，所述Y₄ 任選地由0-5個選自下述的取代基取代：CN、鹵素、羥基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基或C_2-8 烯基；

Y₅ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

或

；較佳地Y₅ 選自C_1-8 烷氧基磷醯基、C_1-8 烷氧基胺基醯基或氰基胺基醯基；所述Y₅ 任選地進一步由一個或多個選自下述的取代基取代：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、=O、CN或C_1-8 烷氧基。

本發明提供式(VI)所示化合物、其異構物或藥學上可接受的鹽：

(VI)，

其中，

R₂₉ 選自：H、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基或C_1-8 鹵代烷基；

X₄₅ 、X₄₆ 、X₄₇ 各自獨立的選自：CR₃₁ 或N；

R₃₀ 、R₃₁ 各自獨立的選自：H、CN、鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基或C_2-8 烯基。

根據本發明的一個具體實施方案，Y₁ 選自：

。

根據本發明的一個具體實施方案，Y₂ 選自：

、、

。

根據本發明的一個具體實施方案，Y₃ 選自：

、

、

、

、

、

、

、

。

根據本發明的一個具體實施方案，Y₄ 選自：苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、

、

、

。

根據本發明的一個具體實施方案，Y₅ 選自：

、

、

、

。

根據本發明的一個具體實施方案，L₁ 選自：鍵。

根據本發明的一個具體實施方案，L₂ 選自：羰基。

根據本發明的一個具體實施方案，L₃ 選自：CH。

本發明涉及如式(VII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(VII)

各取代基定義與前文相同。

在某些方案中，(VII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽中R¹² 選自C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素或者3-8員雜環基；在某些實施方案中，R¹² 選自

，

或者R¹² 選自

；

在某些實施方案中，R¹² 選自

；

Y₃ 選自亞哌𠯤基或者

；在某些實施方案中Y₃ 選自亞哌𠯤基；

R²⁹ 選自C_1-6 烷基或者鹵代C_1-6 烷基；在某些方案中R²⁹ 選自甲基、氟代乙基或者二氟甲基；

R³⁰ 選自H或者鹵素；在某些方案中，R³⁰ 選自H。

本發明還公開了如式(VIII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽：

(VIII)

各基團定義與前文相同。

方案一，本發明公開一種式（I）所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(I)

其中Y₁ 選自

、

或

，上述基團任選地由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；上述取代基任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

X₂₀ 、X₂₂ 、X₂₄ 、X₂₅ 各自獨立的選自鍵、C、O、NR₂ 或S；

e為0或1；

X₂₁ 、X₂₃ 、X₂₆ 選自C或NR₂ ；

表示單鍵或雙鍵；

Y₂ 、Y₃ 、Y₄ 、Y₅ 各自獨立的選自：C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、

或

；

、

X₁ 選自P或S；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 、R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述取代基任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；或R₁ 缺失；

或Y₂ 缺失；

L₁ 缺失，或選自：鍵、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

L₂ 缺失，或選自鍵、

或

；

L₆ 、L₇ 、L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅ 或CR₆ R₇ ；

b、c各自獨立的選自0或1；b’、c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；

R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；

L₃ 缺失，或選自：鍵、

、

或

；

d選自1-6的整數；

R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基。

在某些實施方案中，Y₁ 選自

，上述基團任選地由0-5個選自下述的取代基取代：乙醯胺基，其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，L₂ 選自

，其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，L₃ 選自

，其他基團定義與方案一一致。

某些實施方案中，Y₂ 選自苯基或者

；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，Y₃ 選自

，其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基，其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

或者

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

;其他基團定義與方案一一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自苯基或者

，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

或者

,Y₁ 定義與方案一一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，且選地由0-5個選自下述的取代基取代：乙醯胺基。

方案二，本發明公開一種式（I）所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(I)

Y₃ 選自：

、

X₄₁ 、X₄₂ 各自獨立的選自：CR₂₅ R_25a 、NR₂₆ 、O或S；

k、k^’ 、l、l^’ 各自獨立的選自：0或1；

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

表示單鍵或雙鍵；

Y₁ 、Y₂ 、Y₄ 、Y₅ 各自獨立的選自：C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、

或

；上述基團任選地由0-5個選自下述的取代基取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、

、

X₁ 選自P或S；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

或Y₂ 缺失；

L₁ 缺失，或選自：鍵、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

L₂ 缺失，或選自鍵、

或

；

L₃ 缺失，或選自：鍵、

、

或

；

d選自1-6的整數；

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，L₂ 選自

，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，L₃ 選自

，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基或者

，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被乙醯胺基、環丙基甲醯胺基或者

取代；在某些實施方案中，Y₁ 任選被乙醯胺基取代；在某些實施方案中，Y₁ 任選被環丙基甲醯胺基取代；在某些實施方案中，Y₁ 任選被

取代；其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

或者

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；某些實施方案中，Y₅ 選自

；其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自苯基或者

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

、

或者

，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，Y₁ 任選被乙醯胺基、環丙基甲醯胺基或者

取代，Y₃ 定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₃ 選自

，其他基團定義與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₃ 選自

，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，且Y₁ 任選被0-5個以下基團取代：C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；上述取代基任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基。

在某些實施方案中，Y₃ 選自

，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，且Y₁ 任選被0-3個以下基團取代：乙醯胺基。

在方案二發明中所述的式（I）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，Y₃ 還可以選自

、

或

，其他基團與方案二一致。

在某些實施方案中，Y₃ 選自

、

或

，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，且Y₁ 任選被0-3個以下基團取代：C_3-8 環烷基、

、

在某些實施方案中，Y₃ 選自

、

或

，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，L₃ 選自

，Y₂ 選自

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

，Y₁ 選自

，且Y₁ 任選被0-3個以下基團取代：乙醯胺基。

方案三，本發明涉及一種式（I）所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

(I)

L₃ 為

，且N端與Y₄ 連接，C端與Y₅ 連接；

R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；

表示單鍵或雙鍵；

或

；

、

X₁ 選自P或S；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

或Y₂ 缺失；

L₁ 缺失，或選自：鍵、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

L₂ 缺失，或選自鍵、

或

；

d選自1-6的整數。

在某些實施方案中，

表示單鍵，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，L₂ 選自

，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基或者

，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被乙醯胺基取代；其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

或者

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；某些實施方案中，Y₅ 選自

，其他基團與方案三一致。

在某些實施方案中，L₁ 選自鍵，L₂ 選自

，Y₁ 選自

，任選被乙醯胺基取代，Y₂ 選自苯基或者

，Y₃ 選自

或者

，Y₄ 選自苯基，Y₅ 選自

、

或者

，L₃ 定義與方案三一致。

在某些實施方案中，L₃ 為

，且N端與Y₄ 連接，C端與Y₅ 連接；其他基團定義與方案三一致。

方案四，本發明涉及一種通式(VII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

(VII)

R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素或者3-8員雜環基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-6 烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；

q選自0、1、2、3、4、5；在某些實施方案中，q選自0或1；在某些實施方案中，q選自0；

Y₃ 選自亞哌𠯤基或者

；在某些實施方案中，Y₃ 選自亞哌𠯤基；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；

R₂₉ 選自鹵代C_1-6 烷基；在某些實施方案中，R₂₉ 選自二氟甲基或者氟代乙基；在某些實施方案中，R₂₉ 選自二氟甲基；在某些實施方案中，R₂₉ 選自氟代乙基；

R₃₀ 選自H或者鹵素；在某些實施方案中，R₃₀ 選自H。

本發明方案四，在某些實施方案中，涉及一種通式(VII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

(VII)

R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素或者3-8員雜環基；

q選自0、1、2、3、4、5；

Y₃ 選自亞哌𠯤基或者

；

R₂₉ 選自鹵代C_1-6 烷基；

R₃₀ 選自H或者鹵素。

在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基、3-8員雜環基、C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R¹² 選自C_1-6 烷基-C(O)-NH-或者C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_3-8 環烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-6 烷基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-6 烷氧基-C(O)-NH-，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基，上述基團任選進一步被由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；其他基團定義與方案四一致。

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

，其他基團定義與方案四一致。

在某些實施方案中，R¹² 選自

，其他基團定義與方案四一致。

方案四所述的通式(VII)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹² 選自

，或者R¹² 選自

；

q選自0、1、2、3、4、5；

Y₃ 選自亞哌𠯤基；

R₂₉ 選自二氟甲基；

R₃₀ 選自H。

在某些實施方案中，q選自0，其他基團定義與方案四一致。

在某些實施方案中，R¹² 選自

，或者R¹² 選自

；

q選自0；

Y₃ 選自亞哌𠯤基；

R₂₉ 選自二氟甲基；

R₃₀ 選自H。

在某些實施方案中，R¹² 選自

，或者R¹² 選自

；

q選自0；

Y₃ 選自亞哌𠯤基；

R₂₉ 選自二氟甲基；

R₃₀ 選自H。在某些實施方案中，R¹² 選自

，或者R¹² 選自

；

q選自0；

Y₃ 選自亞哌𠯤基；

R₂₉ 選自二氟甲基；

R₃₀ 選自H。

本發明方案五涉及一種通式(I-a)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(I-a)，

其中：

Y₁ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自苯基、

，上述基團任選被0-5個R^y1 取代；

在某些實施方案中，Y₁ 選自苯基、

，任選被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自苯基或者

，任選被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-5個R^y1 取代；

Y₂ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2 取代；在某些實施方案中，Y₂ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2 取代；在某些實施方案中，Y₂ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2 取代；在某些實施方案中，Y₂ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選地被0-5個R^y2 取代；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基、

，以上基團任選地被0-5個R^y2 取代；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基、

、

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基、

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；

Y₃ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自

，以上基團任選被0-5個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自

，任選被0-3個R^y3 取代；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；

Y₄ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、烯基、炔基任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基，所述的芳基、雜芳基任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_5-15 芳基，所述的芳基任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_5-15 芳基；在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基、乙炔基、環戊基、

，上述基團任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基，任選地被0-5個R^y4 取代；在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基；

Y₅ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、-C(O)NHOCH₃ 、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH₃ )₂ 、-C(O)OCH₂ CH₃ ，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選地被0-5個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選地被0-3個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

、

、

、

、

、

、

，以上基團任選地被0-3個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

，任選地被0-3個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

，任選地被0-3個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自四氮唑基、

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

，任選地被0-3個R^y5 取代；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；

R^y1 、R^y2 、R^y3 、R^y4 、R^y5 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R^y1 、R^y2 、R^y3 、R^y4 、R^y5 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自鹵素、=O、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自鹵素、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自甲基、=O、羥基、F；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自甲基、=O、F；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自甲基；在某些實施方案中，R^y1 各自獨立選自F；在某些實施方案中，R^y2 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基；所述的烷基、烷氧基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y2 各自獨立選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y2 各自獨立選自鹵素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、甲氧基；在某些實施方案中，R^y2 各自獨立選自鹵素；在某些實施方案中，R^y2 各自獨立選自F;在某些實施方案中，R^y3 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y3 各自獨立選自鹵素、羥基、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y3 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基；在某些實施方案中，R^y3 各自獨立選自F、=O、羥基；在某些實施方案中，R^y4 各自獨立選自鹵素、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基，所述的烷基、環烷基、烷氧基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R^y4 各自獨立選自F、環丙基；在某些實施方案中，R^y4 各自獨立選自F；在某些實施方案中，R^y5 各自獨立選自C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基，所述的烷基、烷氧基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、羥基；在某些實施方案中，R^y5 各自獨立選自甲基、氟代乙基、二氟甲基；在某些實施方案中，R^y5 各自獨立選自甲基、二氟甲基；在某些實施方案中，R^y5 各自獨立選自甲基；在某些實施方案中，R^y5 各自獨立選自二氟甲基；

或者，R^y3 與Y₃ 環上原子形成C_3-8 環烷基，在某些實施方案中形成環丙基；或者，

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成4-8員雜環基、C_4-8 碳環基或者5-8員雜芳基；

R₁₂ 選自H、氰基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自H、氰基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自氰基、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

、3-8員雜環基、5-10員雜芳基，所述的雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

、5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自：

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

、3-8員雜環基或5-6員雜芳基，所述的雜環基雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯基、乙醯胺基、二氟甲基氧基、氰基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、吡嗪基、

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自：

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自：

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自：

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自：

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基、

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基、

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

X₁ 選自P或S；在某些實施方案中，X₁ 選自P；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；在某些實施方案中，X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自鍵、NR₂ 、O；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ ；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自CR₃ R₄ ；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自O；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自鍵；在某些實施方案中，L₄ 各自獨立的選自NR₂ ；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自：NR₂ 、O；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ ；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自：鍵；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自NR₂ ；在某些實施方案中，L₅ 各自獨立的選自CR₃ R₄ ；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；在某些實施方案中，X_A 選自O；

a為0或1；在某些實施方案中，a為1；在某些實施方案中，a為0；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自H、鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自甲基、環烷基、環丁基、氧雜環戊基、

，這些基團任選被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自甲基、環烷基，這些基團任選被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 鹵代烷基；

R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、羰C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R_1a 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷氧基；在某些實施方案中，R₂ 、R_2a 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₂ 、R_2a 各自獨立的選自：H；在某些實施方案中，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H；

L₁ 選自鍵、-(CR₆ )_t -NR₅ -(CR₇ )_t _’ -、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述炔基、烯基、雜環基、環烷基、芳基或雜芳基任選地由0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，L₁ 選自鍵、-(CR₆ )_t -NR₅ -(CR₇ )_t _’ -、C_2-8 炔基、C_2-8 烯基、

、

、C_3-8 環烷基，所述炔基、烯基、環烷基任選地由0-3個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，L₁ 選自鍵、-(CR₆ )_t -NR₅ -(CR₇ )_t _’ -；在某些實施方案中，L₁ 選自鍵；

t、t’選自0、1、2、3；在某些實施方案中，t、t’選自0、1；

L₂ 選自鍵、

或

；在某些實施方案中，L₂ 選自

；在某些實施方案中，L₂ 選自羰基；在某些實施方案中，L₂ 選自鍵；

L₆ 、L₇ 、L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅ 或CR₆ R₇ ；在某些實施方案中，L₆ 、L₇ 、L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、NR₅ ；在某些實施方案中，L₆ 、L₇ 、L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵；

b、c各自獨立的選自0或1；在某些實施方案中，b、c各自獨立的選自0；

b’、c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；在某些實施方案中，b’、c’各自獨立的選自0、1；在某些實施方案中，b’、c’各自獨立的選自0；

R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；在某些實施方案中，R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自：H，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自：H；

L₃ 選自鍵、

、

、

或

；在某些實施方案中，L₃ 選自

；

d選自1-6的整數；在某些實施方案中，d選自1；

R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；在某些實施方案中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H；

條件是：

L₁ 、L₂ 、L₃ 不同時為鍵；

當Y₁ 選自

，X^y1 為O或者S，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₂ 選自

，X^y2 為C或者N，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯環，Y₁ 被0個R^y1 取代，且R₁₂ 選自乙醯胺基、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羥基、甲磺醯胺基、甲基胺基或者N,N-二甲基胺基時，Y₅ 不選自以下基團：

；

當R₁₂ -Y₁ 選自

，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯環，Y₅ 選自

時，Y₂ 不選擇如下基團：

；

當Y₅ 選自乙醯胺基時，L₃ 為鍵；

當Y₅ 為-C(O)OCH₂ CH₃ 時，不為如下結構：

。

本發明方案五在某些實施方案中，涉及一種通式(I-a)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(I-a)，其中：

Y₁ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1 取代；

Y₂ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2 取代；

Y₃ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3 取代；

Y₄ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、烯基、炔基任選地被0-5個R^y4 取代；

Y₅ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、-C(O)NHOCH₃ 、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH₃ )₂ 、-C(O)OCH₂ CH₃ ，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5 取代；

R^y1 、R^y2 、R^y3 、R^y4 、R^y5 各自獨立選自鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；或者

R^y3 與Y₃ 環上原子形成C_3-8 環烷基；或者

R₁₂ 選自H、氰基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、

、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

X₁ 選自P或S；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R_1a 、R₂ 、R_2a 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

、

、3-8員雜環基、C_3-8 環烷基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述炔基、烯基、雜環基、環烷基、芳基或雜芳基任選地由0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；

t、t’選自0、1、2、3；

L₂ 選自鍵、

或

；

L₃ 選自鍵、

、

或

；

d選自1-6的整數；R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；

條件是：

L₁ 、L₂ 、L₃ 不同時為鍵；

當Y₁ 選自

，X^y1 為O或者S，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₂ 選自

，X^y2 為C或者N，Y₃ 選自

當R₁₂ -Y₁ 選自

，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯環，Y₅ 選自

時，Y₂ 不選擇如下基團：

；

當Y₅ 選自乙醯胺基時，L₃ 為鍵；

當Y₅ 為-C(O)OCH₂ CH₃ 時，不為如下結構：

。

本發明所述的式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₅ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5 取代，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明方案六涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-1）結構，

(I-1)

Y₃ 選自3-12員雜環基、5-15員雜芳基、5-12員並環、5-12員螺環或者5-12員橋環，所述的雜環基、雜芳基、並環、螺環、橋環任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₃ 選自3-12員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₃ 選自5-12員並環、5-12員螺環或者5-12員橋環，所述的並環、螺環、橋環任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

在某些實施方案中，Y₃ 選自

；

Y₄ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_3-12 碳環基、C_2-8 烯基或C_2-8 炔基，所述的芳基、雜芳基、雜環基、碳環基、烯基或炔基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₄ 選自C_5-15 芳基，任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基，任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₄ 選自苯基；

Y₅ 選自3-12員雜環基或者5-15員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，Y₅ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，Y₅ 選自5-15員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至3個以下基團取代：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

、

、

，任選進一步被0至3個以下基團取代：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

、

、

、

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

、

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；在某些實施方案中，Y₅ 選自

；

R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基或者

，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、

，所述的雜環基任選被0-3個如下基團取代：羰基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基、環丙基甲醯胺基、

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基；

R^y1 選自H、鹵素、氰基或C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R^y1 選自H、鹵素；在某些實施方案中，R^y1 選自H；

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：O、NR₂ 或者CR₃ R₄ ；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：O、NR₂ ；

X_A 選自O、S；在某些實施方案中，X_A 選自O；

a為0或1；在某些實施方案中，a為0；在某些實施方案中，a為1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自：C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基，所述的烷基、環烷基任選進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自：C_1-8 烷基，所述的烷基任選進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自：C_1-8 烷基，所述的烷基任選進一步被0-3個選自下述的基團取代：鹵素；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基，所述的烷基、環烷基任選地進一步由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₂ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基，所述的烷基任選地進一步由0-3個選自下述的基團取代：鹵素；在某些實施方案中，R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H；

L₂ 選自鍵、

；在某些實施方案中，L₂ 選自鍵、=O、-C(O)NH-、-O-C(O)-；在某些實施方案中，L₂ 選自羰基、-C(O)NH-；在某些實施方案中，L₂ 選自羰基；

L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅ 或CR₆ R₇ ；在某些實施方案中，L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、NR₅ 、O或CR₆ R₇ ；在某些實施方案中，L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、NR₅ ；在某些實施方案中，L₈ 各自獨立的選自鍵，L₉ 各自獨立的選自鍵、NR₅ ；

c選自1；

c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；

R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；某些實施方案中，R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-8 烷基；某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自H、C_1-8 烷基，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-8 烷基；某些實施方案中，R₅ 各自獨立的選自H、C_1-8 烷基，R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H、C_1-8 烷基；某些實施方案中，R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H；

L₃ 選自鍵、

、

、

或者

；某些實施方案中，L₃ 選自

；

d選自1-6的整數；某些實施方案中，d選自1；

R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；某些實施方案中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、C_1-8 烷基；某些實施方案中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素；某些實施方案中，R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H；

條件是，Y₃ 不選自哌𠯤基。

本發明方案六涉及式（I-1）結構化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

(I-1)

Y₃ 選自3-12員雜環基、5-12員並環、5-12員螺環或者5-12員橋環，所述的雜環基、並環、螺環、橋環任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

Y₄ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_3-12 碳環基、C_2-8 烯基或C_2-8 炔基，所述的芳基、雜芳基、雜環基、碳環基、烯基或炔基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

Y₅ 選自3-12員雜環基或者5-15員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基或者

，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；

R^y1 選自H、鹵素、氰基或C_1-8 烷基；

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：O、NR₂ 或者CR₃ R₄ ；

X_A 選自O、S；

a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的任選地進一步由0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

L₂ 選自鍵、

；

L₈ 、L₉ 各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅ 或CR₆ R₇ ；

c選自1；

c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；

R₅ 、R₆ 、R₇ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；

L₃ 選自鍵、

、

或者

；

d選自1-6的整數；

R₈ 、R₉ 、R₁₀ 各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、=O、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基或3-8員雜環基；

條件是，Y₃ 不選自哌𠯤基。

本發明方案七涉及式（I-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，Y₃ 選自

、

、

、

、

、

、

、

、

，以上基團可以任選被0-3個選自如下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

p、m、n、s、s’、r’、r’’、n’、r、p^’ 、p’’各自獨立的選自0、1、2；m^’ 選自1或2；

k、k’、l、l’各自獨立的選自：0或1；

X₄₃ 、X₄₄ 各自獨立的選自：CR₂₇ R_27a 或者NR₂₈ ；

X₃₉ 、X₄₀ 各自獨立的選自：CR₂₃ R_23a 或者NR₂₄ ；

X₄₅ 、X₄₆ 各自獨立的選自：CR₂₃ R_23a 或者NR₂₄ ；

環C為C_3-8 碳環基、3-8員雜環基或C_5-10 芳基；

R₂₃ 、R_23a 、R₂₄ 各自獨立的選自H、鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

R₂₇ 、R_27a 、R₂₈ 各自獨立的選自H、鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

條件是，Y₃ 不選自哌𠯤基；其他基團定義與本發明方案六一致。

本發明所述的式（I-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，Y₃ 選自

，以上基團任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基，其他基團與本發明方案六一致；或者其他基團與本發明方案七一致。

，以上基團任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；其他基團與本發明方案六一致。

本發明所述的式（I-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₄ 選自苯基；Y₅ 選自

；R^y5 選自甲基或者氟代乙基；

L₂ 選自羰基；L₃ 選自

；

R₁₂ 選自乙醯胺基、環丙基乙醯胺基、氟代環丙基乙醯胺基或者

；

R^y1 選自H，Y₃ 定義與方案六一致；或者Y₃ 定義與方案七一致。

Y₄ 選自苯基；Y₅ 選自

；R^y5 選自甲基或者氟代乙基；L₂ 選自羰基；

L₃ 選自

；R₁₂ 選自乙醯胺基、環丙基乙醯胺基、氟代環丙基乙醯胺基或者

；

R^y1 選自H；

Y₃ 選自

，以上基團任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基。

Y₄ 選自苯基；Y₅ 選自

、

；R^y5 選自甲基或者氟代乙基；L₂ 選自羰基；

L₃ 選自

；

R^y1 選自H；

Y₃ 選自

Y₄ 選自苯基；Y₅ 選自

、

；R^y5 選自甲基或者氟代乙基；L₂ 選自羰基；

L₃ 選自

；

R^y1 選自H；

Y₃ 選自

。

本發明方案八，涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₄ 選自苯基，任選地被0-5個R^y4 取代；

Y₅ 選自四氮唑基、

，所述四氮唑進一步被二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基取代，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明方案九，涉及所示的式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式（I-2）結構，

（I-2）其中，

Y₁ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的芳基、雜芳基、雜環基任選被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的雜芳基、雜環基任選被0-5個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自苯基、

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

；在某些實施方案中，Y₁ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₁ 選自

；

R₁₂ 選自氰基、

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、巰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基，所述的雜環基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自5-10員雜芳基，所述的雜環基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、C_1-8 烷基；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成4-8員雜環基、C_4-8 碳環基或者5-8員雜芳基；在某些實施方案中，R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成

；

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、O、NR₂ ；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ ；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：O、NR₂ ；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：NR₂ ；

X_A 選自O、S；a為0或1；在某些實施方案中，X_A 選自O；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；在某些實施方案中，a’選自0、1；在某些實施方案中，a’選自1；

R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基、雜環基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基，所述的烷基、環烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自C_3-8 環烷基，所述的環烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自3-8員雜環基，所述的雜環基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₂ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₂ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₂ 各自獨立的選自：H，R₃ 、R₄ 各自獨立的選自H；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明方案九在某些實施方案中，涉及式（I-a）所示的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式（I-2）結構，

（I-2）其中，

Y₁ 選自C_3-12 碳環基、C_5-15 芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選被0-5個R^y1 取代；

R₁₂ 選自氰基、

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₃ 選自

或者

；其他基團定義與本發明方案九一致。

、

；其他基團定義與本發明方案九一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₂ 選自

、

、

；其他基團定義與本發明方案九一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中L₁ 選自鍵、

、

；其他基團定義與本發明方案九一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

Y₃ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

或者

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；

Y₂ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；

L₁ 選自鍵、

、

；在某些實施方案中，L₁ 選自鍵、

；在某些實施方案中，L₁ 選自鍵；

R₁₂ 選自

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁ 選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基。

；其他基團定義與本發明方案九一致。

、

；其他基團定義與本發明方案九一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中L₁ 選自鍵；其他基團定義與本發明方案九一致。

Y₃ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₃ 選自

；

Y₂ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；

L₁ 選自鍵；

R₁₂ 選自

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自苯基

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成如下結構：

；

R₁₂ 選自氰基、

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

R₁₂ 選自氰基、

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

R₁₂ 選自

R₁ 選自：C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

其他基團定義與方案九一致。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₃ 選自

、

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成4-8員雜環基、C_4-8 碳環基或者5-8員雜芳基。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₃ 選自

、

；

Y₂ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；

L₁ 選自鍵；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₃ 選自

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

Y₂ 、L₁ 與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₂ 選自

、

；在某些實施方案中，Y₂ 選自

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

L₁ 、Y₃ 與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

L₁ 選自鍵；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

Y₂ 、Y₃ 與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₁ 選自：

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成如下結構：

。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

其他基團定義與方案九一致。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

；

Y₂ 選自

、

；

L₁ 選自鍵。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

，其他基團定義與方案九一致。

，其他基團定義與方案九一致。

、

、

；其他基團定義與方案九一致。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、

、

；其他基團定義與方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

其他基團定義與方案九一致。

。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₃ 選自

、

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₃ 選自

、

；

Y₂ 選自

、

；

L₁ 選自鍵；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₃ 選自

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

Y₂ 、L₁ 基團定義與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₂ 選自

、

；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

Y₃ 、L₁ 基團定義與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

L₁ 選自鍵；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

Y₂ 、Y₃ 基團定義與本發明方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₁ 選自

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成如下結構：

；

其他基團定義與方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

其他基團定義與方案九一致。

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

R₁₂ 選自

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

R₁₂ 選自

，在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

R₁ 選自C_1-8 環烷基，在某些實施方案中R₁ 選自環丙基；

R₂ 選自H或C_1-8 烷基；

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

R₁₂ 選自5-10員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

，在某些實施方案中，R₁₂ 選自

，在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

Y₁ 選自

或者

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

本發明所述的式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂ 選自

，或者R₁₂ 選自

，或者R₁₂ 選自

Y₁ 選自

或者

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

、

；

L₁ 選自鍵、

、

。

本發明方案十，涉及所述的式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R¹² 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基或者

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

R₁ 選自C_3-8 環烷基，所述的環烷基任選地進一步被0-3個鹵素基團取代；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；

其他基團定義與發明方案五一致。

本發明所述的式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3）、式（I-3-1）結構，

（I-3）

（I-3-1）其中，

R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

、

、

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

R₁ 選自C_3-8 環烷基，所述的環烷基任選地進一步被0-3個鹵素基團取代；在某些實施方案中，R₁ 選自環丙基，所述的環丙基任選地進一步被0-3個鹵素基團取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

R^y5 選自C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基或者C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y5 選自甲基、二氟甲基、氟代乙基；在某些實施方案中，R^y5 選自甲基、二氟甲基；在某些實施方案中，R^y5 選自甲基；某些實施方案中，R^y5 選自二氟甲基；

u選自0、1或2；在某些實施方案中，u選自0或1；在某些實施方案中，u選自0。

本發明所述的式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3）結構，

（I-3）

（I-3-1）

其中，

R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

R^y5 選自C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基或者C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y5 選自C_1-8 烷基或者C_3-8 環烷基；

u選自0、1或2。

（I-3）其中，

R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

u選自0、1或2。

本發明所述的式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂ 選自

或者R₁₂ 選自

或者R₁₂ 選自

；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的式（I-3）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；某些實施方案中，R₁₂ 選自

、

、

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

或者

；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

本發明所述的式（I-3）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹² 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基或者

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；

本發明方案十一，涉及所述的式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-4）結構，其中

（I-4）

R₁₂ 選自氰基、C_1-8 烷氧基、

，所述的烷氧基任選被0-5個鹵素取代基取代；在某些實施方案中，R₁₂ 選自C_1-8 烷氧基、

，所述的烷氧基任選被0-5個鹵素取代基取代；在某些實施方案中，R₁₂ 選自

；

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：NR₂ 、CR₃ R₄ 或者O；在某些實施方案中，L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：NR₂ 或者O；

X_A 選自O；a為0或1；a’各自獨立選自0或1；

R₁ 選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R₁ 選自：H、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H或者C_1-8 烷基；在某些實施方案中，R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H；

R^y2 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基或者C_1-8 烷氧基；在某些實施方案中，R^y2 選自鹵素、氰基、甲基；在某些實施方案中，R^y2 選自氰基；

R^y3 選自鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基或者與相連的哌𠯤環上碳原子形成環丙基；在某些實施方案中，R^y3 選自鹵素、=O、甲基或者相連的哌𠯤環上碳原子形成環丙基；在某些實施方案中，R^y3 選自鹵素、=O、甲基；

R^y4 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基或者C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y4 選自鹵素、氰基、甲氧基、三氟甲基；

R^y5 選自C_1-8 烷基或者C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y5 選自甲基；

R^L3 選自H；

v、v’、v’’各自獨立選自0、1或者2；在某些實施方案中，v、v’、v’’各自獨立選自0、1；

條件是，

R^y5 選自甲基，R₁₂ 選自乙醯胺基、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羥基、甲磺醯胺基、甲基胺基或者N,N-二甲基胺基時，R^L3 不選自H或者v、v'、v''不同時為0；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明方案十一，涉及的式（I-a）所述化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-4）結構，其中

（I-4）

R₁₂ 選自氰基、C_1-8 烷氧基、

，所述的烷氧基任選被0-5個鹵素取代基取代；

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：NR₂ 、CR₃ R₄ 或者O；

X_A 選自O；a為0或1；

a’各自獨立選自0或1；

R₁ 選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8 烷基、氰基、=O、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 、R₃ 、R₄ 各自獨立的選自：H或者C_1-8 烷基；

R^y2 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基或者C_1-8 烷氧基；

R^y3 選自鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基或者與相連的哌𠯤環上碳原子形成環丙基；

R^y4 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基或者C_3-8 環烷基；

R^y5 選自C_1-8 烷基或者C_3-8 環烷基；

R^L3 選自H；

v、v’、v’’各自獨立選自0、1或者2；

條件是，

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的（I-4）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自氰基、

；

R₁ 選自：C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基；

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

R^y5 選自C_1-8 烷基或者C_3-8 環烷基；

R^L3 選自H；

v、v’、v’’各自獨立選自0、1或者2；

條件是，

其他基團定義與本發明方案五一致。

R₁₂ 選自乙醯胺基、C_1-8 鹵代烷氧基、-O-3-8員雜環基、-C_1-8 烷基-O-C(O)NH-、-C_1-8 鹵代烷基-O-C(O)NH-、C_3-8 環烷基-NH-、

或者

；在某些實施方案中，R₁₂ 選自乙醯胺基、二氟甲基氧基、氧雜環戊基氧基、甲氧基甲醯胺基；

R^y5 選自甲基；

R^L3 選自H；

v’各自獨立選自0、1或者2；在某些實施方案中，v’各自獨立選自0、1；

v、v’’各自獨立選自0；

R^y4 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基或者C_3-8 環烷基，在某些實施方案中，R^y4 選自鹵素；

條件是，

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的（I-4）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

R₁₂ 選自甲氧基甲醯胺、二氟甲氧基或者-O-氧雜環戊基；

R^y5 選自C_1-8 烷基或者C_3-8 環烷基；

R^L3 選自H；

v、v’、v’’各自獨立選自0、1或者2；

其他基團定義與本發明方案五一致。

R₁₂ 選自甲氧基甲醯胺、二氟甲氧基或者-O-氧雜環戊基；

R^y5 選自甲基；

R^L3 選自H；

v、v’’各自獨立選自0；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明方案十二，涉及式（I-a）所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-5）、式（I-6）、式（I-7）或者式（I-8）結構，

（I-5）

(I-6)

(I-7)

(I-8)其中，

Y₁ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基或者3-12員雜環基，所述的雜芳基、芳基或者雜環基任選被0-3個R^y1 取代；在某些實施方案中，Y₁ 選自苯基、

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，R^y1 選自鹵素、=O、羥基、C_1-8 烷基；

L₁ 選自鍵；

R^y2 選自H、鹵素、氰基；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成4-8員雜環基、C_4-8 碳環基或者5-8員雜芳基；在某些實施方案中，R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成如下結構：

；

X₄₇ 選自CH或者N；在某些實施方案中，X₄₇ 選自N；

Y₂ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基或者3-12員雜環基；所述的雜芳基、芳基或者雜環基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₂ 選自苯基、

，以上基團任選被0-3個選自如下基團取代：C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基、氰基；在某些實施方案中，Y₂ 選自

，以上基團任選被0-3個選自如下基團取代：C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基、氰基；

Y₄ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基、3-12員雜環基或者C_2-8 炔基，所述的雜芳基、芳基、雜環基或者炔基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；在某些實施方案中，Y₄ 選自環丙基乙炔基、環戊基、甲氧基苯基、

；

Y₅ 選5-15員雜芳基、3-12員雜環基、

，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；在某些實施方案中，Y₅ 選自

、

、

、

、

、

，以上基團任選被0-3個選自如下基團取代：C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基；

條件是，Y₁ 不選自

；Y₂ 不選自

；Y₄ 不選自苯基；Y₅ 不選自

。

本發明涉及式（I-a）所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-5）、式（I-6）、式（I-7）或者式（I-8）結構，

（I-5）

(I-6)

(I-7)

(I-8)其中，

Y₁ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基或者3-12員雜環基，所述的雜芳基、芳基或者雜環基任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；

L₁ 選自鍵；

R^y2 選自H、鹵素、氰基；或者

X₄₇ 選自CH或者N；

Y₂ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基或者3-12員雜環基；所述的雜芳基、芳基或者雜環基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或者C_1-8 鹵代烷基；

Y₄ 選自5-15員雜芳基、C_5-15 芳基、3-12員雜環基或者C_2-8 炔基，所述的雜芳基、芳基、雜環基或者炔基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

Y₅ 選5-15員雜芳基、3-12員雜環基、

，所述的雜芳基、雜環基任選地被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；

條件是，Y₁ 不選自

；Y₂ 不選自

；Y4不選自苯基；Y5不選自

。

本發明所述的式（I-5）、式（I-6）、式（I-7）或式（I-8）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自苯基、

，任選被0-3個R^y1 取代；

在某些實施方案中，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自羰基、羥基或者C_1-8 烷基；

R^y2 選自H；或者

R^y1 與R^y2 、L₁ 一起形成如下結構：

；

X₄₇ 選自CH或者N；在某些實施方案中，X₄₇ 選自N；

Y₂ 選自苯基、

Y₄ 選自環丙基乙炔基、環戊基、甲氧基苯基、

；

Y₅ 選自

、

、

。

本發明方案十三涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-9）結構，

（I-9）

R^y5 選自C_1-3 烷基、C_1-3 鹵代烷、羥基取代的C_1-3 烷基或者C_3-8 環烷基；

R¹² 選自氰基、

L₁ 選自鍵。

本發明方案十四，涉及式（I-9）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

或

；

Y₂ 選自

、

；

Y₃ 選自

或者

；

R^y5 選自甲基、二氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基，在某些實施方案中，R^y5 選自甲基、二氟甲基、羥基甲基、環丙基；

其他基團與方案十三一致。

本發明方案十五，涉及式（I-9）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

其他基團定義與方案十三一致；或者

其他基團定義與方案十四一致。

本發明方案十六，涉及式（I-9）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

其他基團定義與方案十三一致；或者

其他基團定義與方案十四一致；或者

其他基團定義與方案十五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，L₁ 選自鍵、乙炔基、乙烯基、偶氮基、

、

、

或者

；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，L₂ 選自鍵、=O、磺醯基、

、

或者

；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，L₃ 選自鍵、亞甲基、鹵代亞甲基、亞胺基、

、

或者

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

L₁ 選自鍵、乙炔基、乙烯基、偶氮基、

、

或者

；

L₂ 選自鍵、=O、磺醯基、

、

或者

；

L₃ 選自鍵、亞甲基、鹵代亞甲基、亞胺基、

、

或者

；

其他基團定義與本發明方案五一致。

L₁ 選自鍵；L₂ 選自羰基；L₃ 選自

或者

；其他基團定義與本發明方案五一致。

L₁ 選自鍵；L₂ 選自羰基；L₃ 選自

；其他基團定義與本發明方案五一致。

Y₁ 選自苯基、

、

，上述基團任選被0-5個R^y1 取代，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y₁ 選自苯基、

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y₁ 選自

，任選被0-5個R^y1 取代，其他基團定義與本發明方案五一致。

、

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹² 選自乙醯基、乙醯胺基、二氟甲基氧基、氰基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、吡嗪基、

、

、

或者

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂ 選自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

、

、

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹² 選自乙醯基、乙醯胺基、二氟甲基氧基、吡咯烷基、

，其他基團定義與本發明方案五一致。

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹² 選自乙醯基、乙醯胺基、二氟甲基氧基、吡咯烷基、

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹² 選自

，其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₃ 選自

，任選被0-3個R^y3 取代；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R^y3 選自鹵素、羥基、C_1-8 烷基、=O或者與環上原子形成環丙基；其他基團定義與本發明方案五一致。

，任選被0-3個R^y3 取代；

R^y3 選自鹵素、羥基、C_1-8 烷基、=O或者與環上原子形成環丙基；

其他基團定義與本發明方案五一致。

，任選被0-3個R^y3 取代；

其他基團定義與本發明方案五一致。

，任選被0-3個R^y3 取代；

其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

Y₂ 選自苯基、

，以上基團任選被0-3個R^y2 取代；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R^y2 選自氰基、鹵素、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基，較佳為氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基團定義與本發明方案五一致。

Y₂ 選自苯基、

，任選被0-3個R^y2 取代；

R^y2 選自氰基、鹵素、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基，較佳為氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基團定義與本發明方案五一致。

Y₂ 選自苯基、

，任選被0-3個R^y2 取代；其他基團定義與本發明方案五一致。

Y₂ 選自苯基、

，任選被0-3個R^y2 取代；

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₄ 選自苯基、乙炔基、環戊基、

，以上基團任選被0-3個R^y4 取代；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R^y4 選自鹵素、氰基、C_5-10 芳基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y4 選自F、氰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、環丙基；其他基團定義與本發明方案五一致。

，以上基團任選被0-3個R^y4 取代；

R^y4 選自鹵素、氰基、C_5-10 芳基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基；在某些實施方案中，R^y4 選自F、氰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、環丙基；其他基團定義與本發明方案五一致。

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₄ 選自苯基，所述苯基任選被0-3個R^y4 取代；

本發明所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中Y₅ 選自

、

、

、

，以上基團任選被0-3個R^y5 取代；其他基團定義與本發明方案五一致。

R^y5 選自C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基，較佳為甲基、環丙基、環丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、氧雜環丁基；其他基團定義與本發明方案五一致。

、

，以上基團任選被0-3個R^y5 取代；

本發明方案十七，涉及一種通式(I-a)所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，

(I-a)，

其中：

R^y1 、R^y2 、R^y3 、R^y4 、R^y5 各自獨立選自氘、鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基或乙醯氧基；或者

R^y3 與Y₃ 環上原子形成C_3-8 環烷基；或者

R₁₂ 選自H、氰基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、

、

X₁ 選自P或S；

X₂ 選自C、PR_1a 或S；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自C、NR_2a 、O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

、

t、t’選自0、1、2、3；

L₂ 選自鍵、

或

；

L₃ 選自鍵、

、

或

；

條件是：

L₁ 、L₂ 、L₃ 不同時為鍵；

當Y₁ 選自

，X^y1 為O或者S，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₂ 選自

，X^y2 為C或者N，Y₃ 選自

；

當R₁₂ -Y₁ 選自

，L₁ 為鍵，L₂ 為羰基，L₃ 為

，Y₃ 選自

，Y₄ 選自苯環，Y₅ 選自

時，Y₂ 不選擇如下基團：

；

當Y₅ 選自乙醯胺基時，L₃ 為鍵；

當Y₅ 為-C(O)OCH₂ CH₃ 時，不為如下結構：

。

本發明方案十八，上述式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-1）結構，

(I-1)

Y₃ 選自

，以上基團任選進一步被0至3個以下基團取代：鹵素、羥基、氰基、C_1-8 烷基或者C_1-8 鹵代烷基；

Y₄ 選自苯基；

Y₅ 選自

、

；

R^y5 選自甲基或者氟代乙基；

L₂ 選自羰基；

L₃ 選自

；

R^y1 選自H。

在某些方案中，方案十八的式（I-1）結構，Y₃ 選自

本發明方案十九，涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₄ 選自苯基，任選地被0-5個R^y4 取代；

Y₅ 選自四氮唑基、

，所述四氮唑基進一步被一氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥乙基、甲氧基甲基取代，較佳為被二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基取代；

其他取代基定義與方案十七一致。

本發明方案二十，涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式（I-2）結構，

（I-2）

其中，

R₁₂ 選自氰基、

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；或者

X₂ 選自C；

L₄ 、L₅ 各自獨立的選自：鍵、NR₂ 、CR₃ R₄ 、O、或S；

X_A 選自O、S；a為0或1；

a’選自0、1、2、3、4、5或6；

其他取代基定義與方案十七或者十九一致。

本發明方案二十一，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

Y₃ 選自

、

或者

；及/或

Y₂ 選自

、

、

；及/或

L₁ 選自鍵、

、

。

其他取代基定義與方案十七、十九或者二十一致。

本發明式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y₃ 選自

、

或者

；

Y₂ 選自

、

；

L₁ 選自鍵、

、

；

其他取代基定義與方案十七、十九或者二十一致。

本發明方案二十二，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

Y₃ 選自

、

；及/或

Y₂ 選自

、

；及/或

L₁ 選自鍵；

其他取代基定義與方案十七、十九或者二十一致。

本發明式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中

Y₃ 選自

、

；

Y₂ 選自

、

；

L₁ 選自鍵；

其他取代基定義與方案十七、十九或者二十一致。

本發明方案二十三，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自苯基、

、

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；或者

Y₁ 、Y₂ 、L₁ 一起形成如下結構：

；

其他取代基定義與方案十七、十九至二十二任一項一致。

本發明實施方案二十四，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

、

，任選被0-3個R^y1 取代；進一步，Y₁ 選自

、

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

其他基團定義與方案十七、十九至二十二任一項一致。

本發明實施方案二十五，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；進一步，Y₁ 選自

，任選被0-3個R^y1 取代；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

其他基團定義與方案十七、十九至二十四任一項一致。

本發明實施方案二十六，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

其他基團定義與方案十七、十九至二十五任一項一致。

本發明實施方案二十七，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

、3-8員雜環基或5-6員雜芳基，所述的雜環基雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；

R₁ 選自：C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或C_1-4 鹵代烷基；

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基；

其他基團定義與方案十七、十九至二十五任一項一致。

本發明實施方案二十八，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自乙醯基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

其他基團定義與方案十七、十九至二十五任一項一致。

本發明實施方案二十九，涉及式（I-2）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

；

其他基團定義與方案十七、十九至二十七任一項一致。

本發明實施方案三十，涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R¹² 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基或者

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、或者C_1-8 鹵代烷基；

R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 鹵代烷基；

其他基團定義與本發明方案十七一致。

本發明實施方案三十一，涉及式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-3）、式（I-3-1）結構，

（I-3）

（I-3-1）其中，

R₁₂ 選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、

，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_3-8 環烷基或C_1-8 鹵代烷基；

R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；

R^y5 選自C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基-C_1-8 烷氧基、C_1-8 羥基烷基或者C_3-8 環烷基；較佳為C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 烷基-C_1-4 烷氧基、C_1-4 羥基烷基或者C_3-6 環烷基；較佳為C_1-8 鹵代烷基、C_1-8 烷基-C_1-8 烷氧基、C_1-8 羥基烷基；較佳為C_1-4 鹵代烷基；

u選自0、1或2；

其他基團定義與本發明方案十七或三十的一致。

本發明實施方案三十二，涉及式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自5-6員雜芳基、

，所述的雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_3-6 環烷基或C_1-4 鹵代烷基；

R₁ 選自C_3-5 環烷基，所述的環烷基任選地進一步被0-2個鹵素基團取代；

R^y5 選自甲基、一氟甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基、羥甲基、羥基乙基、甲氧基甲基，在某些實施方案中，R^y5 選自甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基；

u選自0；

其他基團定義與本發明方案十七、三十或三十一的一致。

本發明實施方案三十三，涉及式(I-a)化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂ 選自

；

其他基團定義與本發明方案十七、三十至三十二任意一項的一致。

本發明實施方案三十四，涉及式（I-a）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，具有式（I-9）或(I-9-1)結構，

（I-9）

（I-9-1）

R^y5 各自獨立選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、乙醯氧基；進一步，R^y5 選自C_1-3 烷基、C_3-8 環烷基，所述的烷基任選進一步被0-5個選自下述基團取代：氘、羥基、乙醯氧基、鹵素、C_1-3 烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基；在某些實施方案中R^y5 選自甲基、羥基甲基、乙醯氧基甲基、羥基乙基、胺基甲基、甲基胺甲基、二氟甲基、一氟乙基、-CD₃ 、甲氧基甲基；在某些實施方案中，R^y5 選自甲基、二氟甲基；

Y₄ 選自5-15員雜芳基或者苯基，所述的苯基進一步被1-5個R^y4 取代，所述的雜芳基任選被1-5個R^y4 取代；進一步，Y₄ 選自5員雜芳基、或者進一步被1-5個氘、鹵素取代的苯基；在某些實施方案中，Y₄ 選自噻吩基、全氘代苯基、或者氟代苯基；

R¹² 選自氰基、

L₁ 選自鍵；

其他基團定義與本發明方案十七的一致。

本發明實施方案三十五，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

或

；

Y₂ 選自

、

或者選自

；

Y₃ 選自

或者

；

R^y5 選自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基、胺基甲基、-CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ OC(O)CH₃ 、-CD₃ ；在某些實施方案中R^y5 選自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基；在某些實施方案中R^y5 選自甲基、二氟甲基；

其他基團定義與本發明方案十七、三十四任意一項的一致。

本發明實施方案三十六，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

；

Y₂ 選自

；

Y₃ 選自

；

R^y5 選自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基、胺基甲基、-CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ OC(O)CH₃ 、-CD₃ _，進一步，R^y5 選自甲基、二氟甲基、羥基甲基；

其他基團定義與本發明方案十七、三十四任意一項的一致。

本發明實施方案三十七，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

其他基團定義與本發明方案十七、三十四至三十六任意一項的一致。

本發明實施方案三十八，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自

、5員雜芳基、6員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基；

R₁ 選自三員環烷基、四員環烷基、五員環烷基、5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被0-2個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-2 烷基、C_1-2 烷氧基或C_1-2 鹵代烷基；

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基；

本發明實施方案三十九，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

Y₁ 選自

或

；

Y₂ 選自

；

Y₃ 選自

；

L₁ 選自鍵；

R₁₂ 選自

R₁ 選自3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被0-2個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-2 烷基、C_1-2 烷氧基或C_1-2 鹵代烷基；

R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基。

本發明實施方案四十，涉及式（I-9）或（I-9-1）化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，

R₁₂ 選自乙醯基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

本發明實施方案四十一，本發明方案十七至二十七、方案三十至三十二、方案三十四至三十九任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂ 選自

，進一步，R₁₂ 選自

進一步，R₁₂ 選自

。

本文上述任一技術方案, Y₃ 選自

、

或者

；進一步, Y₃ 選自

或者

,進一步，Y₃ 選自

；進一步，Y₃ 選自者

。

本文上述任一技術方案，Y₂ 選自

、

、

，進一步，Y₂ 選自

、

；進一步，Y₂ 選自

、

或者選自

；進一步，Y₂ 選自

或者

；進一步，Y₂ 選自

。

本文上述任一技術方案，L₁ 選自鍵、

、

；進一步，L₁ 選自鍵。

本文上述任一技術方案，Y₁ 選自苯基、

、

、

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；進一步，Y₁ 選自

、

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；進一步，自

，選被0-3個R^y1 取代；進一步，Y₁ 選自

，以上基團任選被0-3個R^y1 取代；進一步，Y₁ 選自

、

；進一步，Y₁ 選自

。

本文上述任一技術方案，R^y1 選自鹵素、氰基、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵代烷基；進一步，R^y1 選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；進一步，R^y1 選自F、甲基。

本文上述任一技術方案，Y₄ 選自苯基，任選地被0-5個R^y4 取代；進一步，Y₄ 選自苯基、噻吩基，任選地被0-5個R^y4 取代；進一步，Y₄ 選自苯基，任選地被0-5個R^y4 取代；進一步，Y₄ 選自苯基。

本文上述任一技術方案，Y₅ 選自四氮唑基，所述四氮唑基進一步被二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基取代；進一步，Y₅ 選自

、

，以上基團進一步被一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、羥基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基取代；進一步，Y₅ 選自

、

；進一步，Y₅ 選自

、

；進一步，Y₅ 選自

。

本文上述任一技術方案，Y₅ 選自

，任選進一步被1個R^y5 取代，其中R^y5 選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8 羥基烷基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基、5-10員雜芳基、乙醯氧基；進一步，其中的R^y5 選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基任選地進一步被1-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-2 羥基烷基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、乙醯氧基；進一步，其中的R^y5 選自C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-6員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基任選地進一步被1-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-2 羥基烷基、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基、C_1-3 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、乙醯氧基；

本文上述任一技術方案，Y₅ 選自

，任選進一步被1個R^y5 取代，R^y5 選自C_1-3 烷基、C_3-8 環烷基，所述的烷基任選進一步被0-5個選自下述基團取代：氘、羥基、乙醯氧基、鹵素、C_1-3 烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基；進一步，Y₅ 選自Y₅ 選自

，任選進一步被1個R^y5 取代，R^y5 選自C_1-3 烷基，所述的烷基任選進一步被0-5個選自下述基團取代：氘、羥基、乙醯氧基、鹵素、C_1-3 烷氧基、胺基、C_1-3 烷基胺基；進一步，Y₅ 選自

；進一步Y₅ 選自

；進一步Y₅ 選自

。

本文上述任一技術方案，Y₅ 選自

或者

；進一步，Y₅ 選自

。

本文上述任一技術方案，L₂ 選自羰基，L₃ 選自

。

本文上述任一技術方案，R₁₂ 選自氰基、

進一步，R₁₂ 選自

、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8 鹵代烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基；其中R₁ 選自C_1-8 烷基、C_3-8 環烷基、3-8員雜環基、C_5-10 芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 鹵代烷基，R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-8 烷基；

進一步，R₁₂ 選自

、3-8員雜環基或5-6員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；其中，R₁ 選自C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或C_1-4 鹵代烷基，R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基；

進一步，R₁₂ 選自

、3-8員雜環基或5-6員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；其中R₁ 選自C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或C_1-4 鹵代烷基，R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基；

進一步，R₁₂ 選自

進一步，R₁₂ 選自

；其中R₁ 選自C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基或C_1-4 鹵代烷基，R₂ 各自獨立的選自：H或C_1-2 烷基；

進一步，R₁₂ 選自3-8員雜環基，進一步R₁₂ 選自3-6員雜環基，進一步R₁₂ 選自3-6員雜環基，進一步R₁₂ 選自5-6員雜環烷基，所述的雜環基或者雜環烷基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；

進一步，R₁₂ 選自5員雜芳基、6員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；

進一步，R₁₂ 選自5員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-6 環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；

進一步，R₁₂ 選自5員雜芳基，所述的雜芳基任選被1-2個以下基團取代：鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 鹵代烷基、C_3-6 環烷基或者3-6員雜環烷基；

進一步，R₁₂ 選自乙醯基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、

；

進一步，R₁₂ 選自

；

進一步，R₁₂ 選自：

；

進一步，R₁₂ 選自：

；

進一步，R₁₂ 選自乙醯胺基、

。

本發明上述式（I-a）化合物具有如下的構型:

或者

。

本發明上述式（I-2）化合物具有如下的構型：

或者

。

本發明上述式（I-3）化合物具有如下的構型：

或者

。

本發明上述式（I-3-1）化合物具有如下的構型：

或者

。

本發明上述式（I-9）化合物具有如下的構型：

或者

。

本發明所述的化合物中，

表示單鍵或雙鍵，在某些實施方案中，

表示單鍵。

本發明

表示基團鏈接位點，當出現多個時，可以任意的鏈接，可以表示正面看，左側與左側基團鏈接，右側與右側基團鏈接。

本發明公開如下所示化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽：

。

本發明化合物還可以選自以下結構、其異構物或其藥學上可接受的鹽：

。

本發明的另一個目的是提供一種醫藥組合物，所述醫藥組合物含有治療有效劑量的上述化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。

本發明的另一個目的是提供一種醫藥組合物，含有治療有效劑量上述化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。

本發明的另一個目的是提供上述化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，或其組合物在製備抗流感病毒的藥物中的應用。

本發明化合物表現出優異的抗流感病毒效果和作用，具有提高口服生物利用度、降低毒副作用、提高安全性、延長半衰期、延長作用時間等優點。

本發明化合物通過以下路線可以合成：

合成方法一：

由通式I-A或I-C化合物與通式I-B的化合物在適當的鹼與溶劑的條件下經過縮合反應得到通式(I)的化合物，L代表適當的離去基團；

Y₁ 、L₁ 、Y₂ 、Y₃ 、L₃ 、Y₄ 、Y₅ 定義與通式（I）中一致。

合成方法二：

P代表離去基團，R^2x 為Y₂ 的取代基，Y₂ 、Y₃ 、Y₄ 定義與通式（I）中一致。

合成方法三：

由通式I-A-1或I-C-1化合物與通式I-B的化合物在適當的鹼與溶劑的條件下經過縮合反應得到通式(I-a)的化合物；

R₁₂ 、Y₁ 、L₁ 、Y₂ 、Y₃ 、L₃ 、Y₄ 、Y₅ 定義與通式（I-a）中一致，L代表適當的離去基團。

除非有相反的陳述，本發明中使用的術語具有下述含義。

本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹² C、¹³ C和¹⁴ C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括¹⁶ O、¹⁷ O和¹⁸ O，硫的同位素包括³² S、³³ S、³⁴ S和³⁶ S，氮的同位素包括¹⁴ N和¹⁵ N，氟的同位素包括¹⁷ F和¹⁹ F，氯的同位素包括³⁵ Cl和³⁷ Cl，溴的同位素包括⁷⁹ Br和⁸¹ Br。

本文所用前綴「Cx-y」 (其中x和y為整數)是指指定基團中的碳原子數。因此，C_1-8 烷基含有1-8個碳原子，C_3-8 環烷基含有3-8個碳原子，C_1-8 烷氧基含有1-8個碳原子等。

「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更佳選為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；所述的烷基可以任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、烷基胺基、醯胺基、烯基、炔基、C_1-6 烷基、C_1-6 羥基烷基、C_1-6 烷氧基、3至8員碳環基、3至8員雜環基、3至8員碳環基氧基、3至8員雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。

「亞烷基」是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH₂ )y- (y為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等；所述的亞烷基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代，當亞烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。本文中出現的亞烷基，其定義如上所述。

「烷氧基」是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、烷基胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致。

「烯基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代。本文中出現的烯基，其定義如上所述。

「炔基」是指直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，進一步較佳為2至6個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代。本文中出現的炔基，其定義如上所述。

「環烷基」是指取代或未取代的、飽和、部分不飽和或者完全不飽和的非芳香性環的烴環，可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是並環、螺環或橋環，無特殊說明時，通常有3至20個碳原子；當為單環環烷基時，較佳為3-15個碳原子，再佳為3-10個碳原子，再佳為3-8個碳原子，更佳為有3-6個碳原子，進一步較佳為有3-4個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，較佳為4-12個碳原子，較佳為4-11個碳原子，再佳為5-11個碳原子，更佳為有6-11個碳原子，進一步較佳為有6-10個碳原子；非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

等。

「雜環烷基」是指取代或未取代的、包含至少一個雜原子的飽和的、部分不飽和或者完全不飽和的非芳香性環的環，無特殊說明時，雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，較佳為3至15員，較佳為3-10員，再佳為3-8員，進一步較佳為3-6員；當為雙環或多環環雜環烷基時，較佳為4-12員，較佳為4-11員，再佳為5-11員，更佳為有6-11員，進一步較佳為有6-10員；雜環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環和螺環，其中的雜原子選自N、S、O、P、Si雜原子及其氧化態；雜環烷基為雙環或多環時，至少其中的一個環中包含至少一個雜原子，可以是含雜原子的環與不含雜原子的環形成的二環或多環；當與其他基團連接時，可以是雜原子或碳原子處作為連接點；非限制性實施例包括氮雜環丁基、嗎啉基、哌𠯤基、哌啶基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、吡喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等。

「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的非芳香性單環或多環基團，碳原子數為3-12，較佳為3-8。所述多環由碳環基與碳環基共用一個原子或兩個原子形成。非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、

、

、

、

、

、

、

、

、

。所述的碳環基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代。本文中出現的碳環基，其定義如上所述。

「雜環基」或「雜環」表示環原子數為3-12且包含一個或以上的雜原子(例如N、O、S)的非芳香性單環或多環基團，雜原子的個數為1-4個。所述多環由雜環基與雜環基，或雜環基與碳環基共用一個原子或兩個原子形成。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實施例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯並環己基、

、

、

、

、

、

、

。所述的雜環基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義如上所述。

「芳基」表示環原子數為5-15的芳香族單環或多環基團，較佳為5-10個環原子。所述多環由芳基與芳基，芳基與雜環基，或芳基與碳環基共用一個原子或兩個原子形成。非限制性實施例包括苯基、萘基、苯並二氫呋喃基、

、

。

「雜芳基」表示芳族雜環，環原子數為5-15，較佳為5-10，且包含一個或以上的雜原子(例如N、O、S)的芳香族單環或多環基團，雜原子的個數為1-4個。所述多環由雜芳基與雜芳基，或雜芳基與芳基，或雜芳基與雜環基，或雜芳基與碳環基共用一個原子或兩個原子形成。非限制性實施例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、噻二唑、異噻唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三嗪、苯並吡啶基、

、

、

、

。所述的雜芳基可以任選進一步被0-5個選自F、Cl、Br、I、=O、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCH₂ F、-OCHF₂ 、-OCF₃ 、羥基、硝基、氰基、異氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基的取代基所取代。本文中出現的雜芳基，其定義如上所述。

「鹵代烷基」是指鹵素取代的如本文上述定義的烷基，非限制性實施例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴代甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟代乙基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。

「螺環」是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的5至20員多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O、S、S(=O)_、 S(=O)₂ 的雜原子。其非限定性實例包括：

。

「並環」是指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自Ｎ、S、S(=O)_、 S(=O)₂ 或O的雜原子。非限定性實例包括：

、

「橋環」是指任意兩個環共用兩個不直接相連的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，並環體系中的任意環可以含0至5個選自Ｎ、S、S(=O)_、 S(=O)₂ 或O雜原子或基團。環原子包含5至20個原子。非限定性實例包括

和金剛烷。

「鹵素」指氟、氯、溴或碘。

「雜原子」指除了碳或氫以外的非金屬元素的原子，特別是第IVA、VA、VIA族的非金屬元素的原子，例如氧、硫、氮、矽和磷。有一個以上雜原子存在時，該一個以上雜原子彼此可全都相同，或一些或全部雜原子彼此可各自不同。

除非指明，否則如本文所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。

「藥學上可接受的鹽」或「其藥學上可接受的鹽」指的是保持游離酸或游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或有機鹼，或所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或有機酸反應獲得的那些鹽，包括鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等；鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；其他金屬鹽，如鐵鹽、銅鹽、鈷鹽等；有機鹼鹽，如銨鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、異丙基胺鹽、三甲基胺鹽、三丙基胺鹽、三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、二甲基乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、咖啡鹼鹽、普魯卡因鹽、膽鹼鹽、甜菜鹼鹽、苯明青黴素鹽、葡萄糖胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、可可鹼鹽、胺丁三醇鹽、嘌呤鹽、哌𠯤鹽、嗎啉鹽、哌啶鹽、N-乙基哌啶鹽、四甲基胺鹽、二苄基胺鹽和苯基甘胺酸烷基酯鹽等；氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽等；無機酸鹽，如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽等；低級烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；有機酸鹽，如乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、糠酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、粘液酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、2-羥基丙酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、門冬胺酸鹽、肉桂酸鹽等。

「醫藥組合物」表示一種或多種本文所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。

「載體」指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。

「賦形劑」指的是加入到醫藥組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。

「異構物」包括「立體異構物」和「互變異構物」。「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。「互變異構物」指可以通過被稱為互變異構化的可逆化學反應相互轉變，通常由氫原子和π鍵(雙鍵或三鍵)的伴行遷移引起的一種官能團向另一種官能團的轉變。例如下述成對化合物：醛/酮–烯醇、亞胺–烯胺。

「各自獨立的選自」指每個取代基彼此獨立地被選擇，每個取代基與其它取代基可以相同或不相同。

「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

「治療」指減緩與疾病、障礙或病症有關的症狀，或停止那些症狀的進一步發展或惡化。

以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。

以下實施例使得能夠更好的理解本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。以下中間體及實施例中使用的原料、試劑均為市購。

以下各縮寫對應的全稱：

DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌

Pd(dppf)Cl₂ 1,1^' -二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀

DMF N,N-二甲基甲醯胺

HATU2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N^' ,N^' -四甲基脲六氟磷酸酯

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

TMSCN 三甲基氰矽烷

中間體 1 ： 4-(5- 乙醯胺基苯甲酸 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸

4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

第一步: N-(4-羥基-3-硝基)乙醯胺 (1b)

N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetamide

氮氣保護下, 向化合物1a (5.0 g, 32.5 mmol) 中依次加入無水乙酸 (30 mL)，乙酸酐 (3.97 g, 39 mmol)，反應液升溫至50~60℃攪拌3小時。將反應液倒入冰水 (200 mL)中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水洗 (5 mL)，濾餅乾燥後得到化合物1b (5.4 g, 85%)。

LC-MS (ESI): m/z =197.2 [M+H]⁺ 。

第二步：N-(4-羥基-3-胺基)乙醯胺 (1c)

N-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetamide

室溫下，將化合物1b (5.4 g, 27.62 mmol) 溶於無水甲醇 (54 mL)中，加入Pd/C (1.08 g, Pd含量10%，含水50%)，通入氫氣，升溫至45℃反應5 h。過濾, 濾液濃縮得到化合物1c (4.11 g, 90%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.94 (s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z =167.2 [M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-溴吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (1d)

N-(2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

將化合物1c (5.0 g, 30.1 mmol) 溶於甲醇 (50 mL)，加入2-溴吡啶-4-甲醛 (5.6 g, 30.1 mmol)，升溫至70℃攪拌15 h。待反應液冷至室溫，減壓濃縮除去甲醇後，向殘餘物中依次加入二氯甲烷 (200 mL)，DDQ (8.19 g, 36.1 mmol)，攪拌2 h，加入飽和碳酸鈉水溶液 (100 mL)，攪拌10 min，過濾，濾液用二氯甲烷 (200 mL×2) 萃取，合併後的有機相用水 (100 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例MeOH/DCM=0%~15%)得到1d (3.3 g, 33%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.09 (s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z =333.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-乙醯胺基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (1e)

methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向化合物1d (3.0 g, 9.06 mmol) 中依次加入甲醇 (15 mL)，二氯甲烷 (15 mL)，Pd(dppf)Cl₂ (660 mg, 0.9 mmol)，三乙胺 (3.64 g, 36.3 mmol)，通入一氧化碳後，反應液升溫至120℃攪拌14 h。待反應液冷至室溫後，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例MeOH/DCM=10%)得到1e (1.4 g, 50%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 3.96 (s, 3H)，2.09 (s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z =312.1 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-乙醯胺基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (中間體 1)

4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物1e (1.4 g, 4.5 mmol) 中依次加入無水甲醇 (15 mL)，NaOH (0.36 g, 9.0 mmol, 5 mL水)溶液，室溫下攪拌5 h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水 (3 mL) 洗，濾餅乾燥後得到中間體1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.05(d, 1H),7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (d, 1H)，2.09 (s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z =296.1 [M-H]^- 。

中間體 2 ： 1-((2- 甲基 -2 氫 - 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤

1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

第一步：第三丁基4-(氰基(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 (2b)

tert-butyl-4-(cyano(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

氮氣保護下，向化合物2a (2.9 g, 26.88 mmol) 中依次加入乙腈 (50 mL)，1-Boc-哌𠯤 (5.0 g, 26.88 mmol)，三甲基氰矽烷 (3.2 g, 32.26 mmol)，單質碘 (0.68 g, 2.7 mmol)，反應液在室溫下攪拌15小時，加入飽和碳酸鈉水溶液 (50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到2b (4.0 g, 50%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

LC-MS (ESI): m/z =246.2 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(苯基(2氫-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (2c)

tert-butyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

氮氣保護下，向化合物2b (4.0 g, 13.44 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)，甲苯 (24 mL)，三正丁基疊氮化錫 (6.6 g, 20.16 mmol)，反應液升溫至130℃攪30 h。待反應液冷至室溫後，用飽和碳酸鉀水溶液 (30 mL×2) 洗滌，合併後的水相用6N鹽酸調節pH=2~3，再用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到2c (1.7 g, 37.2%)。

LC-MS (ESI): m/z =345.2 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁-4-((2-甲基-2氫-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 (2d)

tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向化合物2c (1.0 g, 4.0 mmol) 中依次加入乙腈 (10 mL)，碳酸鉀 (2.0 g, 16.0 mmol)，碘甲烷 (1.7 g, 12.0 mmol)，反應液在室溫下攪拌3小時，過濾，向濾液中加水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~20%)得到2d (170 mg, 17%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.51 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.47-2.32 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 1.43(s, 9H)。

LC-MS (ESI): m/z =359.2[M+H]⁺ 。

第四步：1-((2-甲基-2氫-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (中間體2)

1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向化合物2d (170 mg, 0.47 mmol) 中依次加入甲醇 (5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2 h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，水相用二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到中間體2 (110 mg, 90%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 4H), 2.53-2.35 (m, 4H)。

LC-MS (ESI): m/z =259.2[M+H]⁺ 。

中間體 3 ：甲基 -4-(5-(( 第三丁基碳酸酯 ) 胺基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸甲酯

methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

第一步：第三丁基-(4-羥基-3-硝基)胺基甲酸酯 (3b)

tert-butyl-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)carbamate

向已知化合物3a (5.0 g, 32.5 mmol) 中依次加入四氫呋喃 (50 mL)，二碳酸二第三丁酯 (10.6 g, 48.7 mmol)，加完升溫至70℃反應16 h，減壓濃縮掉四氫呋喃，石油醚 (100 mL) 打漿1小時後過濾，收集濾餅，乾燥得化合物3b (6.1 g, 74%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)，7.06 (d, 1H) ,1.52 (s, 9H)。

LC-MS (ESI): m/z =255.1[M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基-(3-胺基-4-羥基苯基)胺基甲酸酯 (3c)

tert-butyl-(3-amino-4-hydroxyphenyl)carbamate

室溫下，將化合物3b (6.1 g, 24.0 mmol) 溶於無水甲醇 (60 mL) 中，加入Pd/C (2.1 g, Pd含量10%, 含水50%)，通入氫氣，升溫至45℃反應5 h。過濾, 濾液濃縮得到化合物3c (4.3 g, 80%)。

LC-MS (ESI): m/z =225.1[M+H]⁺ 。

第三步: 第三丁基(2-(2-溴吡啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸甲酯 (3d)

tert-butyl (2-(2-bromopyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

將化合物3c (4.3 g, 19.2 mmol) 溶於甲醇 (50 mL)，加入2-溴吡啶-4甲醛 (3.6 g, 19.2 mmol)，升溫至70℃攪拌15 h。待反應液冷至室溫，減壓濃縮除去甲醇後，向殘餘物中依次加入二氯甲烷 (200 mL)，DDQ (5.3 g, 23.0 mmol)，加完室溫攪拌2 h，加入飽和碳酸鈉水溶液 (100 mL)，攪拌10 min過濾，濾液用二氯甲烷 (200 mL×2) 萃取，合併後的有機相用水 (100 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA（乙酸乙酯）/PE（石油醚）=10%~50%)得到3d (4.1 g, 54%)。

LC-MS (ESI): m/z =392.1[M+H]⁺ 。

第四步: 甲基-4-(5-((第三丁基碳酸酯)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (中間體3)

methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向化合物3d (4.1 g, 10.5 mmol) 中依次加入甲醇 (25 mL)，二氯甲烷 (25 mL)，Pd(dppf)Cl₂ (804.0 mg, 1.1 mmol)，三乙胺 (4.24 g, 42.0 mmol)，通入一氧化碳後，反應液升溫至120℃攪拌14 h。待反應液冷至室溫後，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~50%)得到中間體3 (3.5g, 90%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.95 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。

LC-MS (ESI): m/z =370.1[M+H]⁺ 。

中間體 4 ： 4-(5-( 環丙基甲醯胺 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸

4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

第一步：甲基-4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (4a)

Methyl-4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

中間體3 (600.0 mg, 1.62 mmol)，溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，加入三氟乙酸 (2 mL)，加完室溫攪拌2小時後，飽和碳酸鈉水溶液調pH=8-9，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4a (396.0 mg, 90%)。

LC-MS (ESI): m/z =270.1[M+H]⁺ 。

第二步：甲基-4-(5-(環丙基甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯 (4b)

Methyl-4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氮氣保護下，化合物4a (196.0 mg 0.72 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，加入三乙胺 (109.8 mg, 1.08 mmol)，冰浴降溫至0-5℃，加入環丙基甲醯氯 (82.5 mg, 0.80 mmol)，加完反應1小時，加入水 (10 mL)，二氯甲烷 (50mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物4b (220 mg, 90%)。

LC-MS (ESI): m/z =338.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(環丙基甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (中間體4)

4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

化合物4b (220 mg, 0.65 mmol) 溶於甲醇 (2 mL) 中，加入NaOH (52.0 mg, 1.3 mmol, 0.5 mL水)溶液，室溫下攪拌5小時。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，濾餅乾燥後得到中間體4(178.5 mg, 85%)。

LC-MS (ESI): m/z =322.1[M-H]^- 。

中間體 5 ： 4-(5-(2- 羰基 -1- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸

4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

第一步：甲基-4-(5-(4-溴丁醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯 (5a)

methyl 4-(5-(4-bromobutanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氮氣保護下，化合物4a (200 mg, 0.74 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，加入三乙胺 (150.0 mg 1.48 mmol)，降溫至0~5℃，加入4-溴丁醯氯 (164.5 mg, 0.89 mmol)，加完反應1小時後，加水 (10 mL)，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物5a (224 mg, 90%)。

第二步：甲基-4-(5-(2-羰基-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯

Methyl-4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate (5b)

氮氣保護下，化合物5a (280 mg, 0.67 mmol) 溶於四氫呋喃 (2 mL) 中，降溫至0-5℃，加入氫化鈉 (80 mg, 2.0 mmol 含量60%)。加完自然回溫，反應3小時，將反應液加入冰水(10 mL) 中，二氯甲烷 (50 mL×2)萃取兩次，合併有機相，乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物5b (192.0 mg, 85%)。

LC-MS (ESI): m/z =338.1[M+H]⁺ 。

第三步：甲基-4-(5-(2-羰基-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (中間體5)

Methyl-4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物5b (192.0 mg, 0.57 mmol) 溶於甲醇 (2 mL)中，加入NaOH (48.0 mg, 1.2 mmol, 0.5 mL水)溶液，室溫下攪拌5小時。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (3 mL) 洗，濾餅乾燥後得到中間體5 (166.0 mg, 90%)。

LC-MS (ESI): m/z =322.1[M-H]^- 。

中間體 6 ： 1-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 鹽酸鹽

1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine hydrochloride

第一步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (6a)

tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向化合物2c(300 mg, 0.867 mmol)中加入乙腈(3mL)，降溫至0℃後再加入氫氧化鉀(973 mg, 17.3 mmol)和水(3 mL)，反應在0℃下攪拌10分鐘，快速加入溴氟磷酸二乙酯(463 mg, 1.734 mmol)。反應液在0℃下攪拌30分鐘。向反應液中加水(100 mL)用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化（PE:EA=3:1）得到6a(200 mg, 58%)和6b(120 mg, 35%)。

LC-MS (ESI): m/z =395.2 [M+H]⁺ 。

第二步：1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽(中間體6)

1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine hydrochloride

向化合物6a(200 mg, 0.51 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。直接將反應液減壓濃縮後得到化合物中間體6(166 mg, 98%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.26 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H)。

LC-MS (ESI): m/z =295.2 [M+H]⁺ 。

中間體 7 ： (R/S)-1-(((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 ( 中間體 7)

(R/S)-1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

第一步：4-((2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苄酯 (7b)

benzyl4-((2-(2-cyanoethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxyl

向化合物7a (20 g, 91 mmol) 中依次加入甲醇 (200 mL)，苯甲醛 (9.64 g, 91 mmol)，室溫攪拌至體系澄清。再依次加入三甲基疊氮矽烷(15.7 g, 136 mmol)，3-異氰基丙烷腈 (10.88 g, 136 mmol)，反應體系在室溫下攪拌5小時反應完畢後直接用反應液投下一步反應。

第二步：4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苄酯 (7c)

benzyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向7b的反應液中依次加入水 (40 mL)，氫氧化鋰 (4.37 g, 182 mmol)，室溫攪拌3小時。向反應體系中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取(100ml×2)雜質，水相再用稀鹽酸調至PH=4-5，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到7c (30.26 g, 88%)。

LC-MS (ESI): m/z =378.2 [M+H]⁺ 。

第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苄酯(7d)

benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向化合物7c(30.26g, 80 mmol)加入乙腈(40mL)，降溫至0^o C後再加入氫氧化鉀(89.8g, 1.6 mol)和水(40 mL)，在0℃下攪拌10分鐘，快速加入溴氟磷酸二乙酯(42.7g, 160 mmol)。反應在0℃下攪拌1h。向反應液中加水(100 mL)用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:PE/EA=1/2)得到7d(19.9g, 58%)。

LC-MS (ESI): m/z =428.2 [M+H]⁺ 。

第四步：(R)-苄基4-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸

(R)-benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

(S)-苄基4-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸

(S)-benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

化合物7d通過掌性HPLC分離得化合物7e和化合物7f，純化條件如下：

(儀器名稱: Thar 200 preparative SFC (SFC-7)；色譜柱: ChiralPak AD, 300×50mm I.D., 10µm 流動相: A for CO₂ and B for Ethanol 梯度：B 20%；流速：200 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長:220nm；循環時間：~10 min)。化合物7e滯留時間：3.429 min；化合物7f滯留時間：3.138 min。

化合物7e：LC-MS (ESI)：m/z =429.2 [M+H]⁺ 。

化合物7f：LC-MS (ESI)：m/z =429.2 [M+H]⁺ 。

第五步：(R)-1-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (中間體7)

(R)-1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向7e(8g, 18.7mmol)加入10%鈀碳(1 g)和甲醇(60ml), 氫氣置換後室溫反應4h, 反應完畢後墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得到中間體7(5.2g, 95%, 單一構型化合物)。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75 – 7.45 (m, 3H), 7.37 – 7.28 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.90 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.37 – 2.29 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =295.1 [M+H]⁺ 。

實施例 1 ： N-(2-(2-(8-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -3- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺。

N-(2-(2-(8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide.

第一步：第三丁基8-(氰基(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽 (1B)。

tert-butyl 8-(cyano(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate

氮氣保護下，向化合物1A (5.0 g, 24 mmol) 中，依次加入乙腈 (50 mL)、苯甲醛 (2.5 g, 24 mmol)、三甲基氰矽烷 (3.6 g, 36 mol)、碘 (0.6 g, 2.4 mmol), 室溫攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液 (50 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離純化(EA/PE, 20%~50%)，得化合物1B (5 g, 64%)。

LC-MS (ESI)：m/z =328.2 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基-8-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽(1C)。

tert-butyl8-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate.

室溫下，向化合物1B (2.0 g, 6.1 mmol) 中，依次加入異丙醇 (40 mL)、疊氮鈉 (0.8 g, 12.2 mmol)、溴化鋅 (0.7 g, 3.0 mmol)，加熱至85℃回流反應16小時。冷卻至室溫，將反應液倒入 (150 mL) 水中，用鹽酸 (6N) 調節pH=5-6，乙酸乙酯 (60 mL×2) 萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離純化(MeOH/DCM, 2%~4%)，得化合物1C (0.3 g, 13%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.2 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽(1D)。

tert-butyl 8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate.

室溫下，向化合物1C (0.3 g, 0.81 mmol) 中加入甲醇 (1 mL) 和四氫呋喃 (4 mL)，將三甲基矽基重氮甲烷 (0.5 g, 4.5 mmol) 於室溫下滴加至其中，攪拌反應1小時。將反應液倒入(30 mL) 水中，用乙酸乙酯 (20 mL×1) 萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離純化(EA/PE, 20%~50%)，得化合物1D (0.15 g, 48%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.65-7.31 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.2 [M+H]⁺ 。

第四步：8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷 (1E)

8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane

室溫下，向化合物1D (0.15 g, 0.4 mmol) 中, 加入MeOH (2 mL) 和濃鹽酸 (1 mL)，攪拌反應1小時。反應液用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH=8，乙酸乙酯 (10 mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，得化合物1E (85 mg, 75%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.2 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物1)

N-(2-(2-(8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

室溫下，向化合物1E (85 mg, 0.3 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、中間體1 (89 mg, 0.3 mmol) 、HATU (0.13 mg, 0.33 mmol)、DIPEA (0.12 g, 0.9 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(MeOH/DCM, 2%~4%)，得化合物1 (40 mg, 24%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.83-8.79 (m, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 4H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.59-4.51 (t, 1H), 4.42-4.38 (d, 3H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

實施例 2 ： 1-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮

1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

中間體5 (38.7 mg, 0.12 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL), 降溫至0℃加入HATU (53.2 mg, 0.14 mmol)，DIPEA (46.5 mg, 0.36 mmol) 後，加入中間體2 (31.0 mg, 0.12 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (5 mL)，二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物2 (25 mg, 37%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 6H), 2.26-2.19 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

實施例 3 ： N-(2-(2-(5-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 八氫吡咯 [3,4-c] 吡咯 -2- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：5-(氰基(苯基)甲基)八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 (3B)

tert-butyl 5-(cyano(phenyl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate

氮氣保護下，向化合物3A (5.0 g, 23.6 mmol) 中依次加入乙腈 (50 mL)，苯甲醛 (2.5 g, 23.6 mmol)，三甲基氰矽烷 (2.8 g, 28.3 mmol)，單質碘 (0.6 g, 2.4 mmol)，反應在室溫下攪拌15小時，加入飽和碳酸鈉水溶液 (50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到3B (6.0 g, 77%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.79 (d, 2H), 7.55-7.25 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =272.2 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基-5-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基) 八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯 (3C)

tert-butyl5-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate

氮氣保護下，向化合物3B (3.0 g, 9.2 mmol) 中依次加入DMF (6 mL)，甲苯(18 mL)，三正丁基疊氮化錫 (4.6 g, 13.8 mmol)，反應液升溫至130℃攪30小時。待反應液冷至室溫後，用飽和碳酸鉀水溶液 (30 mL×2) 洗滌，合併後的水相用6N鹽酸調節pH=2~3，再用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到3C (1.2 g, 35%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.1 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯 (3D)

tert-butyl5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate

向化合物3C (1.2 g, 3.24 mmol) 依次加入乙腈 (15 mL)，碳酸鉀 (2.6 g, 12.9 mmol)，碘甲烷 (0.9 g, 6.5 mmol)，反應液在室溫下攪拌3小時，過濾，向濾液中加水 (100 mL)，再用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到3D (300 mg, 25%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.79 (d, 2H), 7.55-7.25 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.2 [M+H]⁺ 。

第四步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氫吡咯[3,4-c]吡咯 (3E)

2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole

向化合物3D (300 mg, 1.05 mmol) 中依次加入甲醇 (5 mL)，濃鹽酸 (2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後得到化合物3E (207 mg, 93%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.2[M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基) 八氫吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物3)

中間體1 (194.0 mg, 0.65 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)，降溫至0℃後加入HATU (296.4 mg, 0.78 mmol)，DIPEA (251.5 mg, 1.95 mmol)，加入化合物3E (207.0 mg, 0.72 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (10 mL)，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物3 (150 mg, 39%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73-8.66 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.54 (d, 5H), 5.78 (d, 1H), 4.35 (d, 3H), 4.07-3.65 (m, 6H), 3.33-3.26 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2[M+H]⁺ 。

實施例 4 ： N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙基甲醯胺

N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：第三丁基-(1R,5S)-3-(氰基(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷8-甲酸酯(4B)

tert-butyl(1R,5S)-3-(cyano(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

以化合物4A (1.0 g, 4.71 mmol ) 為起始原料，參考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4B (1.4 g, 90%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.32-4.09 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.84-1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =328.1 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基(1R,5S)-3-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯 (4C)

tert-butyl-(1R,5S)-3-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

以化合物4B (1.4 g, 4.24 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4C (480 mg, 31%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.1 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基(1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯 (4D)

tert-butyl(1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

以化合物4C (480 mg, 1.30 mmol ) 為起始原料，參考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4D (110 mg, 29%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.89-2.25 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷 (4E)

(1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane

以化合物4D (110 mg, 0.39 mmol ) 為起始原料，參考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4E (70 mg, 86%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙基甲醯胺 (化合物4)

中間體4 (32.0 mg, 0.10 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)，降溫0℃後加入HATU (35.5 mg, 0.12 mmol), DIPEA (38.7 mg, 0.3 mmol)，加入化合物4E (30.0 mg, 0.11 mmol), 加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (2 mL)，二氯甲烷 (25 mL×2)萃取兩次, 合併有機相, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物4 (25 mg, 41%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 3H), 5.13 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.36 (d, 3H), 2.92-2.50 (m, 4H), 2.14-1.97 (m, 4H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.99-0.98 (m, 2H) , 0.90-0.87 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =590.2 [M+H]⁺ 。

實施例 5 ： N-(2-(2-(5-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) -4,7- 二氮雜螺 [2.5] 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：7-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(苯甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]哌𠯤-4-甲酸第三丁酯(5B)

tert-butyl 7-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate

將化合物5A(100 mg, 0.47 mmol)溶解在甲醇(10 mL)中，室溫下向其中加入苯甲醛(50 mg, 0.47 mmol)，反應十分鐘後，依次向其中加入疊氮基三甲基矽烷(108 mg, 0.94 mmol)，3-異氰基丙腈(75 mg, 0.94 mmol)，反應液在室溫下攪拌2小時，加入水(50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=4:1)得到5B (195 mg, 98%)。

LC-MS (ESI)：m/z =423.3 [M+H]⁺ 。

第二步：7-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]哌𠯤-4-甲酸第三丁酯(5C)

tert-butyl 7-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate

將化合物5B(195 mg, 0.46 mmol)溶解在四氫呋喃(4 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，室溫下向其中加入氫氧化鋰(55 mg, 2.30 mmol)，反應液在室溫下攪拌0.5小時。減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到5C (169 mg, 99%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.2 [M+H]⁺ 。

第三步：7-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁基酯(5D)

tert-butyl 7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate

以化合物5C(169 mg, 0.46mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物5D (100 mg, 57%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.2 [M+H]⁺ 。

第四步：7-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷(5F)

7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane

以化合物5D(100 mg, 0.34 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物5F (97 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.2 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基) -4,7-二氮雜螺[2.5] 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物5)

以化合物5F(169 mg, 0.45mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物5 (40 mg, 14%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.82-8.56 (m, 1H), 8.267 (s, 1H), 8.17-7.85 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.59-7.29 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 5.50-4.94 (m, 5H), 4.38 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.46-1.15 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.3 [M+H]⁺ 。

實施例 6 ： N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(1R,4R)-2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷 (6B)

(6R,4R)-2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane

以苯甲醛2a和6A為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到6B。

LC-MS (ESI)：m/z =271.2[M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物6a和化合物6b)

氮氣保護，室溫下，向中間體1 (0.15 g, 0.5 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (15 mL)，DIPEA (0.13 g, 1 mmol)，HATU (0.23 g, 0.6 mmol)，6B (0.13 g, 0.5 mmol)，室溫下攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL)，二氯甲烷(30mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到粗產物，粗產物經高效液相色譜製備得到化合物6a和6b。製備方法：

儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：Xbridge@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：a. 流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：含0.05%氨水/水。b. 梯度沖提，流動相A含量從10%升至70%。c. 流量12ml/min。沖提時間22min。化合物6a，出峰時間12.36；化合物6b，出峰時間13.13。

化合物6a：

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 – 8.13 (m, 2H), 7.83 – 7.76 (m, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 3H), 7.40 – 7.22 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 550.3 [M+H]⁺ 。

化合物6b：

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 – 8.13 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.40 – 7.22 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 550.3 [M+H]⁺ 。

實施例 7 ： N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷-7-羧酸第三丁基酯 (7B)

tert-butyl 4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate

將化合物7A(200 mg, 0.94 mmol)溶解在甲醇 (7 mL) 中，室溫下向其中加入苯甲醛(100 mg, 0.94 mmol)，反應十分鐘後，依次向其中加入疊氮基三甲基矽烷(216 mg, 1.88 mmol)，3-異氰基丙腈(150 mg, 1.88 mmol)，反應液在室溫下攪拌2小時，加入水(50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=4:1)得到7B (320 mg, 81%)。

LC-MS (ESI)：m/z =423.3 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(苯基(2氫-四唑-5-基)甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5]哌𠯤-7-甲酸第三丁酯 (7C)

tert-butyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate

將化合物7B(320 mg, 0.76 mmol)溶解在四氫呋喃 (4 mL) 和水(1 mL)的混合溶劑中，室溫下向其中加入水合氫氧化鋰(156 mg, 3.80 mmol)，反應液在室溫下攪拌0.5小時。減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=2:1)得到7C (270 mg, 96%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.2 [M+H]⁺ 。

第三步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷-7-甲酸第三丁基酯 (7D)

tert-butyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate

以化合物7C(270 mg, 0.73mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物7D (130 mg, 46%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷 (7E)

4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane

以化合物7D(130 mg, 0.34 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物7E (110 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.2 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺環[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物7)

以化合物7E(110 mg, 0.34 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物7 (50 mg, 26%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.76– 8.80 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 – 8.20 (m, 2H), 7.55 – 7.68 (m, 4H), 7.24 – 7.36 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.35 (s, 1.5H), 4.32 (s, 1.5H), 3.82-3.96 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.38-3.46(m, 1H), 3.04-3.21(m, 2H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 0.53-0.59 (m, 1H), 0.37-0.46 (m, 2H), 0.18-0.30 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.3 [M+H]⁺ 。

實施例 8 ： N-(2-(2-(7-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：7-(氰基(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-碳酸第三丁酯 (8B)

tert-butyl-7-(cyano(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

氮氣保護下，向化合物苯甲醛(2.0 g, 18.85 mmol)中依次加入乙腈(50 mL)，2-第三丁氧羰基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 8A(4.27 g, 18.85 mmol)，三甲基氰矽烷(1.87 g, 18.85 mmol)，單質碘(0.51 g, 2.0 mmol)，反應液在室溫下攪拌15小時，加入飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=3:1)得到8B (3 g, 46.6 %)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 1.90-1.79(m, 4H), 1.43(s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.3 [M+H]⁺ 。

第二步：7-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-碳酸第三丁酯 (8C)

tert-butyl-7-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

氮氣保護下，向化合物8B(1.6 g, 4.7 mmol)中依次加入DMF(8 mL)，甲苯(24 mL)，三正丁基疊氮化錫(2.34 g, 7.05 mmol)，反應液升溫至130℃攪30 h。待反應液冷至室溫後，用飽和碳酸鉀水溶液(30 mL×2)洗滌，合併後的水相用6N鹽酸調節pH=2-3，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到8C(1.7 g, 77.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.3 [M+H]⁺ 。

第三步：7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-碳酸第三丁酯 (8D)

tert-butyl-7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate

向化合物8C(1.4 g, 3.64 mmol)中依次加入乙腈(10 mL)，碳酸鉀(2.0 g, 16.0 mmol)，碘甲烷(1.55 g, 10.9 mmol)，反應液在室溫下攪拌3小時，過濾，向濾液中加水(100 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=1:1)得到8D (140 mg, 11.7%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ7.77-7.59 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 5.44 (s, 1H) ,4.33 (s, 3H), 3.69 -3.32 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.45-2.04 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33-1.24 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =399.3[M+H]⁺ 。

第四步：7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 (8E)

7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane

向化合物8D(140 mg, 0.35 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2 h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=30:1)得到中間體8E(100 mg, 95.4%)。

LC-MS (ESI)：m/z =299.3[M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡啶-4-基) 1,3-苯並噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物8)

參考實施例1，將中間體2替換為7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)- 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(8E)，用相同的操作方法得到化合物8 (25 mg, 16.14%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 3H), 7.41-7.36 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.38 (s, 3H) , 3.22-2.96 (m, 2H), 2.85-2.51 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08(s, 4H), 2.04(s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =578.3 [M+H]⁺ 。

實施例 9 ： N-(2-(2-(4-((2- 氟苯基 )(2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-(氰-(2-氟苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (9B)

tert-butyl-4-(cyano(2-fluorophenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

氮氣保護下，向化合物9A(2.9 g, 26.88 mmol)中依次加入乙腈(50 mL)，1-Boc-哌𠯤(5.0 g, 26.88mmol)，三甲基氰矽烷(3.2g, 32.26 mmol)，單質碘(0.68 g, 2.7 mmol)，反應液在室溫下攪拌15 h，加入飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=4:1)得到9B (4.0 g, 50%)。

LC-MS (ESI)：m/z =246.2 [M+H]⁺ 。

第二步：4-((2-氟苯基)(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (9C)

tert-butyl-4-((2-fluorophenyl)(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

氮氣保護下，向化合物9B(3.2 g, 10 mmol)中依次加入異丙醇(15 mL)，疊氮化鈉(1.95 g, 30 mmol)，溴化鋅(1.13 g, 5 mmol)，反應液升溫至80℃攪30 h。待反應液冷至室溫後，用飽和碳酸鉀水溶液(30 mL×2)洗滌，合併後的水相用6N鹽酸調節pH=2-3，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到9C(2.1 g, 57.8%)。

LC-MS (ESI)：m/z =363.3 [M+H]⁺ 。

第三步：4-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (9D)

tert-butyl-4-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向化合物9C(2.1 g, 5.79 mmol)中依次加入乙腈(10 mL)，三甲基矽基重氮甲烷(1.7 g, 12.0 mmol)，反應液在室溫下攪拌24小時，過濾，向濾液中加水(100 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=1:1)得到9D(300 mg, 13.75 %)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.67-7.59 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23-7.03 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 4H), 2.66-2.36 (m, 4H), 1.43(s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =377.3[M+H]⁺ 。

第四步：1-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤 (9E)

1-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine

向化合物9D(170 mg, 0.47 mmol)中依次加入二氯甲烷(5 mL)，三氟乙酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2 h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=30:1)得到9E(110 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =277.2[M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯並噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物9)

氮氣保護，室溫下，向中間體1 (54 mg, 0.18 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (10 mL)，DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)，HATU (102 mg, 0.27 mmol)，9E (50 mg, 0.18 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL)，二氯甲烷(30mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到粗產物，粗產物經矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到化合物9 (50 mg, 49.74%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.36 (s, 3H) , 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.81-2.63 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =556.2 [M+H]⁺ 。

實施例 10 ： N-(2-(2-(6-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷 (10B)

2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane

以苯甲醛和10A為起始原料，按照中間體2的合成步驟得到10B。

LC-MS (ESI)：m/z =271.2[M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物10)

以10B和中間體1為原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物10。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.79(s, 1H), 8.74-8.73(m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54-7.50(m, 5H), 7.37-7.29(m, 3H), 4.82(s, 2H), 4.80(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.30(s, 3H), 3.47-3.42(m, 4H), 2.22(s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 550.2 [M+H]⁺ 。

實施例 11 ： N-(2-(2-(4-((3- 氟苯基 )(2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((3-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

以間氟苯甲醛為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物11。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.38 (s, 3H) , 4.05-3.91 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89-2.55 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =556.2 [M+H]⁺ 。

實施例 12 ： N-(2-(2-(4-((4- 氟苯基 )(2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((4-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

以對氟苯甲醛為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物12。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.56(s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), , 5.93 (s, 1H), 4.47 (s, 3H) , 4.30-4.23 (m, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.35-3.05 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =556.2 [M+H]⁺ 。

實施例 13 ： N-(2-(2-(2-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷 (13B)

2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane

以苯甲醛和13A為起始原料，按照中間體2的合成步驟得到13B。

LC-MS (ESI)：m/z =299.3[M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-(2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物13)

以13B和中間體1為原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物13。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.74-8.73 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.97 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.32 (s, 3H) , 4.15-4.09 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.04(s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 578.3 [M+H]⁺ 。

實施例 14 ： N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(1S,4S)-2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷 (14B)

(1S,4S)-2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane

以苯甲醛和14A為起始原料，按照中間體2的合成步驟得到14B。

LC-MS (ESI)：m/z =271.2[M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物14)

以14B和中間體1為原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物14。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.87-8.81 (m, 1H), 8.55-8.37 (m, 1H), 8.28-8.13 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.66-7.49 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.30 (d, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 550.3 [M+H]⁺ 。

實施例 15 ： N-(2-(4- 氰基 -3-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 苯基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(4-cyano-3-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-溴-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯 (15B)

methyl 2-bromo-5-(hydroxymethyl)benzoate

向化合物15A (4.0 g, 13.00 mmol) 中依次加入1,4-二氧六環 (10 mL)，水 (10 mL)，四丁基溴化銨 (0.8 g, 2.60 mmol)，碳酸氫鈉 (12.00 g, 140.00 mmol)，反應液在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，加入稀鹽酸 (2 mol/L) 調至pH =3~4，用乙酸乙酯 (20 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=3:1)得到15B (3.0 g, 98%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。

第二步：2-氰基-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯 (15C)

methyl 2-cyano-5-(hydroxymethyl)benzoate

氮氣保護下，向化合物15B (0.30 g, 1.00 mmol) 中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，氰化亞銅 (0.20 g, 2.00 mmol)，碘化鉀 (0.04 g, 0.20 mmol)，反應液在130℃下攪拌7小時，冷卻至室溫，加入水 (150 mL)，用乙酸乙酯 (150 mL×2) 萃取，合併有機層，用 200 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=2:1)得到15C (0.10 g, 40%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =192.2[M+H]⁺ 。

第三步：2-氰基-5-甲醯基苯甲酸甲酯 (15D)

methyl 2-cyano-5-formylbenzoate

向化合物15C (2.0 g, 10.00 mmol) 中依次加入甲苯 (50 mL)，二氧化錳 (4.5 g, 52.00 mmol)，反應在100℃下攪拌0.5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後得到15D (1.6 g, 81%) 直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =190.1[M+H]⁺ 。

第四步：5-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-2-氰基苯甲酸甲酯 (15E)

methyl 5-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-2-cyanobenzoate

向化合物15D (1.6g, 8.50 mmol) 中依次加入甲醇 (50 mL)，1c (1.7 g, 10.00 mmol)，反應液在60℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，濃縮至乾，加入二氯甲烷 (50 mL)，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 (2.9 g, 13.00 mmol)，室溫反應過夜。過濾，濾液減壓濃縮後得到15E (2.0 g, 71%)直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =336.1[M+H]⁺ 。

第五步：5-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-2-氰基苯甲酸 (15F)

5-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-2-cyanobenzoic acid

向化合物15E (2.0 g, 6.00 mmol) 中依次加入甲醇 (5 mL)，水 (5 mL)，氫氧化鋰 (0.57 g, 24.00 mmol)，反應液在室溫下攪拌2小時，加入稀鹽酸 (2 mol/L)調至pH =3~4，用乙酸乙酯 (20 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=1:1)得到15F (60 mg, 3%)。

LC-MS (ESI)：m/z =322.1[M+H]⁺ 。

第六步：N-(2-(4-氰基-3-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)苯基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物 15)

向化合物15F (60 mg, 0.19 mmol) 中依次加入N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，HATU (106 mg, 0.28 mmol)，DIPEA (0.22 g, 1.87 mmol)，中間體2 (72 mg, 0.28 mmol) ，反應液在室溫下攪拌過夜，加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL×2) 萃取，合併後的有機相用水 (15 mL×2) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM/MeOH=20:1)得到化合物15 (2.5 mg, 2.4%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.35 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 – 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.50 – 7.38 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =562.1[M+H]⁺ 。

實施例 16 ： N-(2-(2-((R)-3- 甲基 -4-((R/S)-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 16a 及化合物 16b)

N-(2-(2-((R)-3-methyl-4-((R/S)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(3R)-4-((2-(2-氰乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (16B)

tert-butyl (3R)-4-((2-(2-cyanoethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate

向化合物16A (2.14 g, 10.7 mmol) 中依次加入甲醇 (20 mL)，苯甲醛 (1.14 g, 10.7 mmol)，室溫攪拌至體系澄清。再依次加入三甲基疊氮矽烷(1.86 g, 16.05 mmol)，3-異氰基丙烷腈 (1.3 g, 16.05 mmol)，反應液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後得到16B (4.0 g, 92%)。

第二步：(3R)-3-甲基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (16C，異構物1)

tert-butyl (3R)-3-methyl-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

(3R)-3-甲基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (16D，異構物2)

向化合物16B (4.0 g, 9.8 mmol) 中依次加入四氫呋喃 (32 mL)，水 (8 mL)，氫氧化鋰 (1.3 g, 29.4 mmol)，室溫攪拌1小時。用飽和碳酸鈉水溶液調pH至5-6，水相用乙酸乙酯 (100 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後HPLC製備得到16C (1.0 g, 29%,異構物1)，16D(316 mg, 9.2%，異構物2)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含1%TFA)梯度沖提，流動相A 含量從20%升至60%，流量12ml/min。沖提時間20min。滯留時間，16C 14.4min、16D 15.3min。

LC-MS (ESI)：m/z =359.3 [M+H]⁺ 。

第三步：(3R)-第三丁基-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯(16E)

(3R)-tert-butyl-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

室溫下，向化合物16C(350 mg, 0.98 mmol)中加入四氫呋喃(4 mL)和甲醇(1 mL)，攪拌溶清，再滴加三甲基矽基重氮甲烷(223 mg, 1.96 mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入水(50 mL)稀釋，殘餘物用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到16E (200mg, 55%)。

LC-MS (ESI)：m/z =373.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(2R)-2-甲基-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (16F)

(2R)-2-methyl-1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向化合物16E(200 mg, 0.54 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物16F(130 mg, 89%)。

LC-MS (ESI)：m/z =273.1 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-((3R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物16a)

N-(2-(2-((3R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

中間體1(69 mg, 0.23 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫至0℃後加入HATU(100 mg, 0.28 mmol)，DIPEA(86 mg, 0.69mmol)，加入化合物16F(60 mg, 0.23 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物16a (50 mg, 41%，單一構型化合物)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 7.39-7.27(m, 3H), 5.77-5.75 (d, 1H), 4.42-4.40 (d, 3H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.36-1.34 (d, 2H), 1.19-1.17 (d, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =552.3 [M+H]⁺ 。

第一步：(3R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (16G)

tert-butyl (3R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

向化合物16D (316 mg, 0.88 mmol) 中依次加入四氫呋喃 (4 mL)，甲醇 (1 mL)，再滴加三甲基矽基重氮甲烷(200 mg, 1.76 mmol)，反應液在室溫下攪拌15分鐘，再滴加三甲基矽基重氮甲烷(200 mg, 1.76 mmol)。向體系中加水 (30 mL)，殘餘物用乙酸乙酯 (30 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到16G (280 mg, 85%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.63-7.61 (d, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.05-1.03 (d, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =373.3 [M+H]⁺ 。

第二步：(R)-2-甲基-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (16H)

(R)-2-methyl-1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向化合物16G (280 mg, 0.75 mmol) 中加入4 mol/L的氯化氫甲醇溶液 (4 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後得到化合物16H的鹽酸鹽 (200 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =273.3[M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-((R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物16b)

N-(2-(2-((R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

中間體1 (66 mg, 0.22 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)，降溫至0℃後加入HATU (84 mg, 0.22 mmol)，DIPEA (72 mg, 0.55 mmol) ，加入化合物16H的鹽酸鹽 (50 mg, 0.18 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (10 mL)，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物16b ( 50 mg, 49%，單一構型化合物)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 3H), 5.31-5.30 (d, 1H), 4.36-4.31 (d, 3H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.66-3.43 (m, 3H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.17-1.16 (d, 2H), 1.02-1.01 (d, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =552.3[M+H]⁺ 。

實施例 17 ： N-(2-(2-(3-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8- diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 (17A)

tert-butyl-3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

3-((1-(二氟甲基)-1H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 (17B)

tert-butyl 3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

向化合物4C(157 mg, 0.424 mmol)中加入乙腈(1.6 mL)，降溫至0℃後再加入氫氧化鉀(473 mg, 8.48 mmol)和水(1.6 mL)，反應液在0℃下攪拌10分鐘，加入溴氟磷酸二乙酯(225 mg, 0.848 mmol)。反應液在0℃下攪拌30分鐘。向濾液中加水(100 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=2:1)得到17A(80 mg, 45%，Rf值0.4)和17B(75 mg, 42%，Rf值0.3)，展開劑(PE:EA=1:1)。

LC-MS (ESI)：m/z =421.2 [M+H]⁺ 。

化合物17A：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.74-7.46 (t, 1H), 7.62-7.61 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

化合物17B：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.92-7.64 (t, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 5.27 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.84-2.43 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

第二步：3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(17C)

3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane

向化合物17A(80 mg, 0.19 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物17C(56 mg, 92%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.2 [M+H]⁺ 。

第四步：N-(2-(2-(3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物17)

N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

中間體1(55 mg, 0.185 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫至0℃後加入HATU(80 mg, 0.21 mmol)，DIPEA(68 mg, 0.525 mmol)，加入化合物17C(56 mg 0.175mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物17 (50 mg, 48%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30-8.00 (m, 3H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 5.21-5.20 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.2[M+H]⁺ 。

實施例 18 ： N-(2-(2-(3-((1-( 二氟甲基 )-1H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：3-((1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(18A)

3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane

向化合物17B(75 mg, 0.17 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物18A(50 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.2 [M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-(3-((1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物18)

中間體1(49 mg, 0.165 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫至0℃後加入HATU(72 mg, 0.187 mmol)，DIPEA(60 mg, 0.468 mmol)，加入化合物18A(50 mg, 0.156 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)，二氯甲烷(50 mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物18 (50 mg, 48%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.16 (s, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.58-8.42 (d, 1H), 8.31-8.20 (m, 1H), 8.23-8.22 (d, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 5.62-5.60 (d, 1H), 4.70-4.67 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.2[M+H]⁺ 。

實施例 19 ： 1-(2-(2-((1R,5S)-3-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮

1-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

中間體5 (32.0 mg, 0.10 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)，降溫至0℃後加入HATU (35.5 mg, 0.12 mmol), DIPEA (38.7 mg, 0.3 mmol) ，加入化合物4E (30.0 mg, 0.11 mmol), 加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (2 mL)，二氯甲烷 (25 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物19 (23 mg, 39%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.35 (d, 3H), 4.00-3.96 (m, 2H), 2.87-2.41 (m, 6H) , 2.21-1.90 (m, 6H)。

LC-MS (ESI)：m/z =590.2 [M+H]⁺ 。

實施例 20 ： N-(2-(2-(3-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜二環 [3.1.1] 庚烷 -6- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：第三丁基-3-(氰基(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯 (20B)

tert-butyl 3-(cyano(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate

以化合物20A (1.0 g, 5.0 mmol ) 為起始原料，參考化合物1b，用相同的操作方法得到化合物20B (1.42 g, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =314.1 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基-3-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯 (20C)

tert-butyl-3-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate

以化合物20B (1.42 g, 4.5mmol )為起始原料，參考化合物1c，用相同的操作方法得到化合物20C (270 mg, 17%)。

LC-MS (ESI)：m/z =357.1 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯 (20D)

tert-butyl-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylat

以化合物20C (270 mg, 0.76 mmol) 溶於四氫呋喃 (4 mL)和甲醇 (1 mL) 的混合溶劑中，加入三甲基矽基重氮甲烷 (173.6 mg, 1.52 mmol, 2mol/L正己烷溶液)，加完室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到化合物20D (110 mg, 39%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.1 [M+H]⁺ 。

第四步：3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷 (20E)

3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane

以化合物20D (110 mg, 0.30 mmol) 為起始原料，參考化合物1e，用相同的操作方法得到化合物20E (75 mg, 93%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物20)

中間體1 (49.0 mg, 0.17 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL)，降溫至0℃後加入HATU (77.5 mg, 0.20 mmol)，DIPEA (70.0mg 0.54mmol) ，加入化合物20E (45.0 mg, 0.17 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (5 mL)，二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物20 (35 mg, 38%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.78-8.71 (m, 2H), 8.21-8.16 (m, 2H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 5.24 (d, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 0.5H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1.5H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =550.2 [M+H]⁺ 。

實施例 21 ： N-(2-(2-(3-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜二環 [3.1.1] 庚烷 -6- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙基甲醯胺

N-(2-(2-(3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

中間體4 (35.5 mg, 0.11 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL)，降溫至0℃後加入HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)，DIPEA (42.5 mg, 0.33 mmol) ，加入化合物20E (30.0 mg, 0.11 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (5 mL)，二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/DCM=30%~70%)得到化合物21(23 mg, 36%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.70 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 2H),7.71-7.58 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 5.24 (d, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 0.5H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1.5H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.0-0.87 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =576.2 [M+H]⁺ 。

實施例 22 ： N-(2-(2-(3-((2-(2- 氟乙基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 (22A)

tert-butyl-3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

依次向中間體4C (370 mg, 0.99 mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL)，碳酸鉀(275 mg, 1.99 mmol)，1-氟-2-碘乙烷(692 mg, 4 mmol)，加完室溫攪拌1小時。加入水 (50 mL)，乙酸乙酯 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(PE:EA=1:1)得到22A ( 330 mg, 79%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47-7.46 (d, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.93-4.91 (t, 1H), 4.86 -4.83 (t, 1H), 4.81-4.77 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 2H), 2.66 -2.24 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。

LC-MS (ESI)：m/z =417.3 [M+H]⁺ 。

第二步：3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(22B)

3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane

向化合物22A(330 mg, 0.79 mmol)中依次加入甲醇(5 mL)，濃鹽酸(2 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到化合物22B(130 mg, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =317.3 [M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-(3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物22)

中間體1 (55 mg, 0.18 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL)，降溫至0℃後加入HATU (72 mg, 0.18 mmol)，DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)，加入化合物22B (50 mg, 0.16 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水 (10 mL)，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物22 ( 50 mg, 49%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.78-8.71 (m, 1H), 8.56-8.54 (d, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 3H), 5.56 (d, 1H), 4.94-4.90 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.19-2.90 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =596.3 [M+H]⁺ 。

實施例 23 ： N-(2-(2-(6-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜二環 [3.1.1] 庚烷 -3- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：6-(氰基(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁酯 (23B)

tert-butyl 6-(cyano(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate

將化合物23A(2.0 g, 10.09 mmol)溶解在乙腈 (50 mL) 中，室溫下向其中加入苯甲醛(1.1 g, 10.58 mmol)，TMSCN(1.2 g, 12.10 mmol)和碘單質(256 mg, 1.01 mmol)，反應液在室溫下攪拌12小時，加入水(100 mL)，殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=2:1)得到23B (1.7 g, 54%)。

LC-MS (ESI)：m/z =314.2 [M+H]⁺ 。

第二步：6-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-羧酸第三丁基酯(23C)

tert-butyl 6-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate

將化合物23B(500 mg, 1.60 mmol)溶解在異丙醇(10 mL)中，室溫下向其中加入疊氮鈉(208 mg, 3.20 mmol)和溴化鋅(180 mg, 0.80 mmol)，反應液在90℃攪拌12小時。冷卻，用1M的鹽酸調pH至5~6左右，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到23C (400 mg, 70%)。

LC-MS (ESI)：m/z =357.2 [M+H]⁺ 。

第三步：6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-羧酸第三丁基酯 (23D)

tert-butyl 6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate

以化合物23C(400 mg, 1.12 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物23D (120 mg, 29%)。

LC-MS (ESI)：m/z =371.2 [M+H]⁺ 。

第四步：6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷 (23E)

6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes

以化合物23D(120 mg, 0.32 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物23E (100 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =271.2 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺 (化合物 23)

以化合物23E(100 mg, 1.12 mmol )為起始原料，參考化合物1，用相同的步驟得到化合物23 (40 mg, 23%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.85 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 4.33 (s, 1.5H), 4.26 (s, 1.5H), 4.01-4.16 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.61-3.77(m, 2H), 3.43-3.54(m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.68 (t, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =550.2 [M+H]⁺ 。

實施例 24 ： (1S)-2,2- 二氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(24A)

4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物中間體3(0.3 g, 0.81 mmol) 中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH (0.16 g, 4.0 mmol, 2 mL) 水溶液，室溫下攪拌10 h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水 (3 mL) 洗，乾燥後得到中間體24A(180 mg, 63%)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(24B)

tert-butyl (2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

室溫下，向化合物24A (107 mg, 0.3 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、中間體2 (89 mg, 0.3 mmol) 、HATU (0.13 g, 0.33 mmol)、DIPEA (0.12 g, 0.9 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:3)得到化合物24B (90 mg, 50%)。

LC-MS (ESI)：m/z =596.3 [M+H]⁺ 。

第三步：(4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮(24C)

(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

向化合物24B(90 mg, 0.15 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (1 mL)，三氟乙酸(1 mL)，反應液在室溫下攪拌2 h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8-9，殘餘物用二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到中間體24C(70 mg, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =496.2 [M+H]⁺ 。

第四步：(1S)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物24)

室溫下，向化合物24C(70 mg, 0.14 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸 (19 mg, 0.154 mmol) 、HATU (69 mg, 0.18 mmol)、DIPEA (0.05 g, 0.42 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物24(20 mg, 24%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨) 梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.85 min。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.66 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.22-8.23 (m, 2H), 8.16-8.17 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.38(s, 3H), 3.63-3.79 (m, 4H), 2.67-2.88 (m, 5H), 1.95-2.09 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

實施例 25 ： (1S,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物25)

以化合物24C(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物24 ，用相同的步驟得到化合物25(50 mg, 43%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.19-8.20 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.83-5.00 (m, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 26 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物26)

以化合物24C(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物24，用相同的步驟得到化合物26(48 mg, 41%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.48 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.73-3.74 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.67-2.68 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 27 ： (1R,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物27)

以化合物24C(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物24，用相同的步驟得到化合物27(8 mg, 16%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 4.90 (dd, 1H), 4.05 (d, 4H), 3.25 (s, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.05 (dd, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 28 ： (1R,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物28)

以化合物24C(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物24，用相同的步驟得到化合物28(10 mg, 17%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 4.90 (dd, 1H), 4.05 (d, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (s, 4H), 2.05 (dd, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 29 ： ((1S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸酯第三丁基(29A)

tert-butyl (2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

室溫下，向化合物24A (107 mg, 0.3 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、中間體6 (88 mg, 0.3 mmol) 、HATU (0.13 g, 0.33 mmol)、DIPEA (0.12 g, 0.9 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:3)得到化合物29A (95 mg, 50%)。

LC-MS (ESI)：m/z =632.2 [M+H]⁺ 。

第二步：(4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮(29B)

(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

向化合物29A (95mg, 0.15 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (1 mL)，三氟乙酸(1 mL)，反應液在室溫下攪拌2 h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，二氯甲烷 (50 mL×2) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到中間體29B (75 mg, 94%)。

LC-MS (ESI)：m/z =532.2 [M+H]⁺ 。

第四步：(1S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物29)

室溫下，向化合物29B (75 mg, 0.14 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸 (19 mg, 0.154 mmol) 、HATU (69 mg, 0.18 mmol)、DIPEA (50 mg, 0.42 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物29(25 mg, 28%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.07 min。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.80 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.19 (t, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.91-3.92 (m, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 2.66-2.85 (m, 5H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =636.2 [M+H]⁺ 。

實施例 30 ： ((1S,2R)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物30)

(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2- difluoromethyl -2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

以化合物29B(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物29，用相同的步驟得到化合物30(50 mg, 41%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.59 (s, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.17 -8.20 (m, 2H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 4.84-5.00 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.49-3.50(m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

實施例 31 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2- difluoromethyl -2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物31)

以化合物29B(100 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物29，用相同的步驟得到化合物31(48 mg, 39%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.48 (s, 1H), 8.79– 8.81 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.18 – 8.24 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.78 – 7.81 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.85-5.06 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.49-3.51(m, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

實施例 32 ： (1R,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2- difluoromethyl -2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物32)

以化合物29B(50 mg, 0.20 mmol )為起始原料，參考化合物29，用相同的步驟得到化合物32(25 mg, 82%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.70 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (dd, 4H), 4.99 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.20-1.96 (m, 1H), 1.81-1.35 (m, 7H)。

LC-MS (ESI)：m/z =618.2 [M+H]⁺ 。

實施例 33 ： (1R,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2- difluoromethyl -2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物33)

以化合物29B(50 mg, 0.10 mmol )為起始原料，參考化合物29，用相同的步驟得到化合物33 (15 mg, 38%)。

LC-MS (ESI)：m/z =618.2 [M+H]⁺ 。

實施例 34 ： (1R,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

第一步：(1R,2)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[D]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物34)

室溫下，向化合物29B (100 mg, 0.19 mmol) 中依次加入DCM (15 mL)、三乙胺 (58 mg, 0.57 mmol) 和甲磺醯氯 (43 mg, 0.38 mmol)。攪拌反應3小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，二氯甲烷 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物34(25 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.96 min

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 5H), 7.39-7.41(m, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.90-3.92 (m, 2H), 3.67-3.68 (m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.79-2.80 (m, 2H), 2.69-2.70 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =610.2 [M+H]⁺ 。

實施例 35 ： N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙基甲醯胺

N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

採用實施例2相同的合成方法通過中間體4和中間體2得到化合物35。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.77 (d,1H), 8.28 (s, 1H), 8.23-8.10 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.41-7.21 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.35 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.05-0.79 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.3 [M+H]⁺ 。

實施例 36 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙基甲醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

採用實施例2相同的合成方法通過中間體4和中間體6得到化合物36。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.71 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (d, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.87 (td, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.2 [M+H]⁺ 。

實施例 37 ： 1-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮

1-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

採用實施例2相同的合成方法通過中間體5和中間體6得到化合物37。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (d,1H), 8.39 (s,1H), 8.10 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.76-7.47 (t, 1H), 7.61 (m,1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 3H), 5.11 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

實施例 38 ： (4 - ((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5 - (((S) - 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：2-胺基-4-甲氧基苯酚 (38B)

2-amino-4-methoxyphenol

將化合物38A(22 g, 0.13 mol)和10%的鈀碳(2 g)加入甲醇(150mL)，氫氣置換下室溫反應16h。反應液過濾，濾液減壓濃縮後得到38B, (17 g, 94%)，未經純化直接用於下一步。

第二步：2-(2-溴-吡啶-4-基)-5-甲氧基-2,3-二氫苯並[d]噁唑(38C)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole

將化合物38B(16.7 g, 0.12 mol)和2-溴吡啶-4-甲醛(22.3 g , 0.12 mol)加入甲醇(150 mL)中，室溫反應1h，直接減壓濃縮後得到粗產物38C。

第三步：2-(2-溴-吡啶-4-基)-5-甲氧基苯並[d]噁唑(38D)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-methoxybenzo[d]oxazole

將上一步的化合物38C加入二氯甲烷(200ml)中，再加入58%的活性二氧化錳(36 g, 0.24 mol)，室溫反應1h。直接將反應液過濾，濾液減壓濃縮後用甲醇打漿，過濾，固體用甲醇洗滌後乾燥，得到38D (27.5 g, 75%)。

LC-MS (ESI)：m/z =305,307 [M+H]⁺ 。

第四步：2-(2-溴-吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-醇(38E)

2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-ol

將化合物38D(4.1 g, 13.44 mmol)加入二氯甲烷(40 mL)中，0℃下滴入三溴化硼(78 mmol, 78ml)，反應液在室溫下攪拌2小時。反應液用甲醇淬滅，再用碳酸氫鈉水溶液調至pH=7-8，體系中有固體未溶解，直接過濾，固體用水洗滌，乾燥後得到化合物38E(3.4 g, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =291,293 [M+H]⁺ 。

第五步：(S)-2-(2-溴-吡啶-4-基)-5 -((四氫呋喃-3-基)氧基)苯並[d]噁唑(38F)

(S)-2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazole

將化合物38E(3.3 g, 11.3 mmol)、(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸鹽(2.7 g,15.9 mmol)和碳酸銫(9.2 g, 28.25mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，90℃反應2小時。反應液降至室溫，向反應體系中加入150ml水，用EA萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE /EA=1/3)得到化合物38F(2.3 g, 56%)。

LC-MS (ESI)：m/z =361, 363 [M+H]⁺ 。

第六步：(S)-4-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(38G)

(S)-methyl 4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物38F(2 g, 5.54 mmol),[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(200 mg)和三乙胺(1.68 g, 16.6mmol)加入甲醇(30 mL)和二氯甲烷(15ml)的混合體系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE /EA=1/3)得到化合物38G(1.7 g, 93%)。

LC-MS (ESI)：m/z =341.1 [M+H]⁺ 。

第七步：((S)-4-(5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(38H)

(S)-4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物38G(1.7 g, 5 mmol)和氫氧化鈉(0.67 g, 16.8mmol)加入甲醇(20 mL)和水(4ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物38H(1.1g, 67%)。

LC-MS (ESI)：m/z =327.1 [M+H]⁺ 。

第八步：(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物38)

中間體2(60 mg, 0.234 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，降溫至0℃加入HATU(95 mg, 0.25 mmol)，DIPEA(75 mg, 0.585 mmol)後加入化合物38H(80 mg 0.25mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:DCM /MeOH=1/20)得到化合物38 (50 mg, 38%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.03-3.97 (m, 3H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =567.2[M+H]⁺ 。

實施例 39 ： (4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物39)

中間體6(70 mg, 0.236 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(95 mg, 0.25 mmol)，DIPEA(75 mg, 0.585 mmol)後加入化合物38H(70 mg 0.215mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:DCM /MeOH=1/20)得到化合物39 (50 mg, 39%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.30-8.02 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.92-3.83(m, 3H), 3.59-3.57(m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =603.2[M+H]⁺ 。

實施例 40 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物40)

中間體1(75 mg, 0.253 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，降溫至0℃後加入HATU(96 mg, 0.253 mmol)，DIPEA(98 mg, 0.76 mmol)後加入化合物中間體6(70 mg 0.21mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:MeOH /DCM=1/20)得到化合物40(45 mg, 37%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ8.78 (s, 1H), 8.34-8.05 (m, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 3H), 5.48 (5, 1H), 4.95-3.90(m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =574.2[M+H]⁺ 。

實施例 41 ： (S/R)-N-(2-(2-(1-(((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

(S/R)-N-(2-(2-(1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

實施例 42 ： (R/S)-N-(2-(2-(1-(((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

化合物40 (490mg, 0.86mmol)，手型製備分離得到化合物41 (222mg, 45%)，化合物42(221mg, 45%)。

製備色譜條件：色譜柱：ChiralPak AD, 10µm,250×30mm。流動相體系：二氧化碳/乙醇=60/40(v)(0.05%DEA)，等度沖提15min。流量80ml/min。得到化合物41(出峰時間約為6.50min, 222 mg, 單一構型化合物)化合物42(出峰時間約為10.77min, 221 mg, 單一構型化合物)。

化合物41：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.32 – 8.00 (m, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.41 – 7.28 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.60 – 3.54 (m, 2H), 2.76 – 2.67 (m, 1H), 2.65 – 2.50 (m, 2H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：573.2[M+H]⁺ 。

化合物42：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.32 – 8.01 (m, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59 – 7.50 (m, 3H), 7.40 – 7.28 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.65 – 2.51 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：573.2[M+H]⁺ 。

實施例 43 ： (4-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-((((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ] 苯並 [ d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-甲氧基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (43B)

methyl 4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物43A(4 g, 13.1 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(400 mg)和三乙胺(4 g, 39.3mmol)加入甲醇(40 mL)和二氯甲烷(15ml)的混合體系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE/DCM=1/1)得到化合物43B(3.4 g, 91%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-羥基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (43C)

4-(5-hydroxybenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物43B(3.4 g, 12 mmol)加入二氯甲烷(40 mL)，0℃下滴入三溴化硼(60 mmol, 60ml)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液用甲醇淬滅，再用碳酸氫鈉水溶液調至PH=7-8，體系中有固體未溶解，直接過濾，固體用水洗滌，乾燥後得到化合物43C(2.2 g, 72%)。

LC-MS (ESI)：m/z =257.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(4-(5-羥基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 (43D)

(4-(5-hydroxybenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

中間體1(400 mg, 1.55 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，降溫0℃後加入HATU(706 mg, 1.86 mmol)，DIPEA(500 mg, 3.88 mmol)後加入化合物43C(476 mg, 1.86mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入水(10 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:DCM/MeOH=1/20)得到43D (600 mg, 78%)。

LC-MS (ESI)：m/z =497.2 [M+H]⁺ 。

第六步：(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-((((R)-四氫呋喃-3-基)氧基]苯並[ d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物43)

將化合物43D(200 mg, 0.4 mmol)、(S)-四氫呋喃-3-基甲磺酸鹽(89 mg, 0.52 mmol)和碳酸銫(260 mg, 0.8mmol)加入 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，90℃反應2小時。反應液降至室溫，向反應體系中加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:DCM /MeOH=1/25)得到化合物43(100 mg, 44%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 4H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.03 – 3.94 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 1H), 2.60 – 2.49 (m, 2H), 2.46 – 2.38 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =567.2[M+H]⁺ 。

實施例 44 ： (4-(5-( 二氟甲氧基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1 - 基 ) 甲酮

(4-(5-(difluoromethoxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

第一步：(4-(5-(二氟甲氧基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1 -基)甲酮(化合物44)

化合物43D(250 mg, 0.5 mmol)加入乙腈(3 mL)和水(3 mL)中，降溫0℃後加入氫氧化鉀(560 mg, 10 mmol)，攪拌10min後加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(267 mg, 1mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入水(10 mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:DCM/MeOH=1/25)得到化合物44 (120 mg, 44%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80-8.79 (m, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.21-8.19(m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.38 – 7.24 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.60 – 2.48 (m, 2H), 2.47 – 2.37 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =547.2[M+H]⁺ 。

實施例 45 ： (R/S)-1-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮

(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

實施例 46 ： (S/R)-1-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮

(S/R)-1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

將化合物2(810mg, 1.44mmol)通過掌性色譜柱進行掌性分離，純化條件如下：

儀器：Waters 80 preparative SFC (SFC-17)，製備液相；色譜柱：ChiralCel OJ, 250×30mm內徑10µm。樣品用甲醇溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相體系：A為CO₂ , B為甲醇(0.1%NH₃ H₂ O)，梯度B:55%。流量80ml/min。得到化合物45(出峰時間約為7.856 min, 0.21g), 得到化合物46(出峰時間約為8.555min, 0.22g)。

化合物45：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80-8.76 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05(d, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 5.04 (s, 1H), 4.36(s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 6H), 2.27-2.19 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

化合物46：¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 6H), 2.26-2.19 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

實施例 47 ： N-(2-(2-(4- 羥基 -4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-hydroxy-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-[氰基(苯基)甲基]4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(47B)

tert-butyl 4-(cyano(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

室溫下將苯乙腈47A(10.00 g, 85.4 mmol)溶於乾燥的THF(100 mL)中，氮氣保護下冷至-78℃，然後滴加正丁基鋰的正己烷溶液(37.6 mL, 93.9 mmol)，-78℃ 下反應30分鐘；-78℃滴加N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮(18.70 g, 93.9 mmol)的THF溶液(100 mL)，滴完後自然升至室溫繼續反應2小時，加入飽和氯化銨(100 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並管柱層析分離純化(PE:EA=10:1 to 5:1)後得到47B(17.00 g, 63.0%)。

LC-MS (ESI)：m/z =317.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-羥基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(47C)

tert-butyl-4-hydroxy-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將47B(3.22 g, 10.0 mmol)和三乙胺鹽酸鹽(4.13 g, 30.0 mmol)加入到甲苯(100 mL)中，然後加入疊氮化鈉(1.95 g, 30.0 mmol)，升溫至100℃反應過夜；冷至室溫後滴加稀鹽酸(1M)調pH至3-4，乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，水洗(60 mL×2)，飽和氯化鈉洗(60 mL×1)，減壓濃縮後得粗產物47C(3.25 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =360.2[M+H]⁺ 。

第三步：4-羥基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(47D)

tert-buty-4-hydroxy-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將第二步得到的粗產物47C(3.25 g)溶於四氫呋喃(40 mL)和甲醇(10 mL)中，然後滴加三甲基矽基重氮甲烷的正己烷溶液(6.8 mL, 13.5 mmol)，室溫下繼續攪拌3h，旋乾反應液後管柱層析(PE:EA=10:1)，得47D(3.12 g, 兩步收率83.5%)。

第四步：N-(2-(2-(4-羥基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺

以47D為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物47。

LC-MS (ESI)：m/z =553.3 [M+H]⁺ 。

實施例 48 ： N-(2-(2-(4- 氟 -4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-fluoro-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-氟-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(48A)

tert-butyl 4-fluoro-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將47D(373 mg, 1.0 mmol )溶於乾燥的二氯甲烷(5 mL)，-78℃，氮氣保護下滴加DAST(320 mg, 2.0 mmol)，滴完後自然升至室溫反應過夜。滴加0.5 mL滴水後旋乾反應液，管柱層析得48A的粗產物(250 mg)，無需純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =320.2 [M-55]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-(4-氟-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物48)

以48A為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物48。

LC-MS (ESI)：m/z = 555.2 [M+1]⁺ 。

實施例 49 ： N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 亞甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(49A)

tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carboxylate

室溫下將47D(373 mg, 1.0 mmol )溶於吡啶(5 mL)，0℃，氮氣保護下滴加SOCl₂ (2.0 ml)，滴完後自然升至室溫反應1h.。旋乾反應液，管柱層析得49A的粗產物(250 mg)，無需純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =356.2 [M+H]⁺ 。

第二步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)亞甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物49)

以49A為起始原料，按照化合物1的合成步驟得到化合物49。

LC-MS (ESI)：m/z = 535.2 [M+H]⁺ 。

實施例 50 ： 3-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 噁唑烷 -2- 酮

3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxazolidin-2-one

第一步：4-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (50A)

4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

以中間體3為原料，按照中間體1第五步的合成步驟得到化合物50A。

LC-MS (ESI)：m/z =356.1 [M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基(胺基甲酸酯) (50B)

以化合物50A為原料，按照化合物1第五步的合成步驟得到化合物50B。

LC-MS (ESI)：m/z =596.3 [M+H]⁺ 。

第三步：(4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮 (50C)

以化合物50B為原料，按照中間體4第一步的合成步驟得到化合物50C。

LC-MS (ESI)：m/z =496.2 [M+H]⁺ 。

第四步：2-氯乙基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5 -基)胺基甲酸酯 (50D)

2-chloroethyl (2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

於50ml圓底燒瓶加入50C(50 mg,0.10 mmol)，DCM溶解後，加入氯甲酸氯乙酯(14 mg, 0.1 mmol)，三乙胺(26 mg, 0.2 mmol)，室溫反應2h後，加水 (10 mL)，二氯甲烷 (30 mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮得化合物50D(50 mg, 82%)。

LC-MS (ESI)：m/z =602.2 [M+H]⁺ 。

第五步：3-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)噁唑烷-2-酮(化合物50)

於50ml圓底燒瓶加入50D (50 mg, 0.08mmol)，DMF (3 mL)溶解後，加入NaH(7 mg, 0.16 mmol)，室溫反應3h。加水(10 mL)，乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，乾燥濃縮得後HPLC分離純化，製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為12.2min的組分，得到化合物50 (3 mg, 9%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89-7.77 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 4.53-4.57 (m, 2H), 4.41(s, 3H), 4.14-4.18 (m, 6H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.17-3.18(m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =566.2 [M+H]⁺ 。

實施例 51 ：甲基 (2-(2-(4-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 胺基甲酸酯

methyl (2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

第一步：甲基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸酯(化合物51)

於100ml圓底燒瓶加入50C(50 mg, 0.10 mmol)，DCM(5 mL)溶解，加入三光氣(52 mg, 0.2 mmol)，DIEA(26 mg, 0.20 mmol)，室溫反應3h後，加入甲醇(5 mL)，室溫反應1h。濃縮得後HPLC分離純化，製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為10.6min的組分得到化合物51(7 mg, 13%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.43-7.57 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.43(s, 3H), 4.18-4.24 (m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.17-3.19(m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =554.2 [M+H]⁺ 。

實施例 52 ： 1- 甲基 -3-(2-(2-(4-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 脲

1-methyl-3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)urea

第一步：1-甲基-3-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)脲(化合物52)

1-methyl-3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl) urea

於100ml圓底燒瓶加入50C(50 mg, 0.10 mmol)，DCM(5 mL)溶解，加入三光氣(13 mg, 0.05 mmol)，DIEA(52 mg, 0.40 mmol)，室溫反應1h後，加入甲胺四氫呋喃溶液(1 mL)，室溫反應1h。濃縮得後HPLC分離純化，製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為11.5min的組分得到化合物52(11 mg, 19%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.17 – 3.96 (m, 5H), 3.26 (s, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.88 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =553.3 [M+H]⁺ 。

實施例 53 ： N-(2-(2-(6-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) - 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

參考實施例1，將N-第三丁氧羰基哌𠯤替換為3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯為原料，合成中間體53A。再將中間體2替換為6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.0]己烷(53A)，用相同的操作方法得到化合物53(25 mg, 16.14%)。

LC-MS (ESI)：m/z =536.2 [M+H]⁺ 。

實施例 54 ： N-(2-(2-(5-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -3- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) - 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

參考實施例1，將N-第三丁氧羰基哌𠯤替換為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]己烷-2-羧酸第三丁酯為原料，合成中間體54A。再將中間體2替換為2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(54A)，用相同的操作方法得到化合物54(25 mg, 16.14%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 – 8.13 (m, 2H), 7.83 – 7.76 (m, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 3H), 7.40 – 7.22 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

實施例 55 ： N-(2-(2-(4-((4- 甲氧基苯基 )(2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((4-methoxyphenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

以對甲氧基苯甲醛為起始原料，按照化合物9的合成步驟得到化合物55。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.74 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.47-7.44 (s, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H) , 4.98 (s, 1H), 4.36 (s, 3H) , 4.30-4.23 (m, 2H) , 3.81(s, 3H) 3.74-3.50 (m, 2H), 3.35-3.05 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =568.2 [M+H]⁺ 。

實施例 56 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 )-3- 氟吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(3-(2-溴-3-氟代異煙醯胺基)-4-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯 (56B)

tert-butyl (3-(2-bromo-3-fluoroisonicotinamido)-4-hydroxyphenyl)carbamate

將化合物56A(3.9 g, 17.7 mmol)、2-溴-3-氟代異煙酸(4g, 17.7 mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5 g, 26.5mmol)加入吡啶(40 mL)中，在85℃反應5小時。反應液降至室溫後倒入200ml水中，過濾，固體用水洗滌後乾燥得到化合物56B(5 g, 66%)。

LC-MS (ESI)：m/z =426 [M+H]⁺ 。

第二步：(2-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(56C)

tert-butyl (2-(2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

將化合物56B(4.1 g, 9.6 mmol)和三苯基磷(3.8 g, 14.4mmol)加入四氫呋喃(40 mL)，N₂ 置換下滴入偶氮二甲酸二乙酯(2.5 g, 14.4 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應完後加水用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後加入甲醇打漿，過濾，固體用甲醇洗滌，乾燥後得到化合物56C(3.6 g, 92%)。

LC-MS (ESI)：m/z =408 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(56D)

Methyl-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate

將化合物56C(2 g, 4.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(400 mg)和三乙胺(1.49 g, 14.7mmol)加入甲醇(20 mL)和二氯甲烷(15ml)的混合體系中，在一氧化碳(30MPa)下80℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE/DCM=1/1)得到化合物56D(1.8 g, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =388.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(56E)

methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate hydrochloride

將化合物56D(1.8 g, 4.65 mmol)加入鹽酸二氧六環(20ml)溶液中，室溫攪拌1小時，直接將反應液減壓濃縮後到化合物56E(1.5 g, 99%)。

第五步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(56F)

methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate

將化合物56E(1.5 g, 4.65 mmol)和三乙胺(1.89 g, 18.6mmol)加入二氯甲烷(30 mL)中，0℃滴入乙醯氯(438 mg, 5.58 mmol)，室溫反應2小時。直接將反應液減壓濃縮後得到化合物粗產物56F。

LC-MS (ESI)：m/z =330.1 [M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸(56G)

4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinic acid

將化合物56F、和氫氧化鈉(1.12 g, 27.9mmol)加入甲醇(20 mL)和水(10ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物56G(1.2g)。

LC-MS (ESI)：m/z =316.1 [M+H]⁺ 。

第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯並[d ]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物56)

中間體2(130 mg, 0.44 mmol)和56G(153mg, 0.485mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(250mg, 0.66 mmol)，DIPEA(170 mg, 1.32 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物56 (110 mg, 42%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.61 (d, 1H), 8.30-8.02 (m, 3H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.39 – 7.28 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.75 – 2.67 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.47– 2.39 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =592.2[M+H]⁺ 。

實施例 57 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 )-5- 氟吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(2-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(57B)

tert-butyl(2-(2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

將化合物57A(3.3 g, 14.7 mmol)和2-溴-5-氟-4-吡啶甲醛(3 g ,14.7 mmol)加入甲醇(40 mL)中，室溫反應1h，直接減壓濃縮後得到粗產物57B。

第二步：(2-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)胺基甲酸第三丁酯(57C)

tert-butyl (2-(2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

將上一步的化合物57B加入二氯甲烷(50ml)中，再加入58%的活性二氧化錳(7.67 g, 88 mmol)，室溫反應1h。直接將反應液過濾，濾液減壓濃縮後用甲醇打漿，過濾，固體用甲醇洗滌後乾燥，得到57C (4 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =408 [M+H]⁺ , 410 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(57D)

methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate

將化合物57C(2 g, 4.9 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(200 mg)和三乙胺(1.48 g, 14.7mmol)加入甲醇(30 mL)和二氯甲烷(15ml)的混合體系中，在一氧化碳(30MPa)下80℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE/DCM=1/1)得到化合物57D(1.7 g, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =388.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(57E)

methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate hydrochloride

將化合物57D(1.7 g, 4.39 mmol)加入鹽酸二氧六環(30ml)溶液中，室溫攪拌1小時，直接將反應液減壓濃縮後到化合物57E(1.4 g, 97%)。

第五步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(57F)

methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate

將化合物57E(1.4 g, 4.36 mmol)和三乙胺(1.76 g, 17.4mmol)加入二氯甲烷(30 mL)中，0℃滴入乙醯氯(410 mg, 5.23 mmol)，室溫反應2小時。直接將反應液減壓濃縮後得到化合物粗產物57F.

LC-MS (ESI)：m/z =330.1 [M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸(57G)

4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinic acid

將化合物57F和氫氧化鈉(1.05 g, 26.16mmol)加入甲醇(20 mL)和水(8ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物57G(1.2g)。

LC-MS (ESI)：m/z =316.1 [M+H]⁺ 。

第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)-5-氟吡啶-4-基)苯並[d ]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物57)

中間體2(130 mg, 0.44 mmol)和57G (153mg, 0.485mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(250mg, 0.66 mmol)，DIPEA(170 mg, 1.32 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物57 (110 mg, 42%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.70 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 – 8.00 (m, 2H),7.69-7.67 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.40 – 7.29 (m, 3H), 5.18 (s,1H), 3.83 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.74 – 2.66 (m, 1H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.57 –2.49 (m, 1H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =592.2[M+H]⁺ 。

實施例 58 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 )-5- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-methoxypyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(58A)

methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate

將化合物57C(5 g, 12.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(500 mg)和三乙胺(3.71 g, 36.8mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合體系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE/DCM=1/1)得到化合物58A(1.7 g, 35%)。

LC-MS (ESI)：m/z =400.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽(58B)

methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate hydrochloride

將化合物58A(1.7 g, 4.26 mmol)加入鹽酸二氧六環(30ml)溶液中，室溫攪拌1小時，直接將反應液減壓濃縮後到化合物58B(1.4 g, 99%)。

第三步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(58C)

methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate

將化合物58B(1.4 g, 4.22 mmol)和三乙胺(1.7 g, 16.88mmol)加入二氯甲烷(30 mL)中，0℃滴入乙醯氯(400 mg, 5.01 mmol)，室溫反應2小時。直接將反應液減壓濃縮後得到化合物粗產物58C.

LC-MS (ESI)：m/z =342.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸(58D)

4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinic acid

將化合物58C、和氫氧化鈉(1.01 g, 25mmol)加入甲醇(20 mL)和水(8ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物58D(1.2g)。

LC-MS (ESI)：m/z =328.1 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)-5-甲氧基吡啶-4-基)苯並[d ]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物58)

中間體2(130 mg, 0.44 mmol)和58D (159mg, 0.484mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(250mg, 0.66 mmol)，DIPEA(170 mg, 1.32 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物58 (100 mg, 38%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.3-8.02 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H),7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.41 – 7.28 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 2.74 – 2.65(m, 1H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.56 – 2.49 (m, 1H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =604.2[M+H]⁺ 。

實施例 59 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )) 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 氟苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟-2,3-二氫苯並[d ]噁唑(59B)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluoro-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole

將化合物59A(2.5 g, 19.68 mmol)溶於50 mL無水甲醇中，加入2-溴-4-吡啶甲醛 (4 g, 21.65 mmol)，攪拌加熱至回流，反應2小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液得到粗產物59B。

第二步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯並[d ]噁唑(59C)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazole

將第一步得到的59B粗產物溶於50 mL二氯甲烷中，加入活性二氧化錳(8.56 g, 98.4 mmol)，室溫攪拌反應1小時。直接將反應液過濾，濾液減壓濃縮後用甲醇打漿，過濾，固體用甲醇洗滌後乾燥，得到59C (2.75 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =292.96 [M+H]⁺ 。

第三步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟-5-硝基苯並[d ]噁唑(59D)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluoro-5-nitrobenzo[d]oxazole

將59C(2.75 g, 9.38 mmol)冰浴下滴加5 mL濃硝酸和5 mL濃硫酸的混合溶液，滴畢後室溫攪拌3小時。TLC監測反應完全後，將反應液滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，直至完全中和，加乙酸乙酯萃取2次，合併有機相乾燥濃縮，得到59D(3 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =337.95 [M+H]⁺ 。

第四步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯並[d ]噁唑-5-胺(59E)

2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-amine

將59D(3 g, 8.87 mmol)溶於50 mL無水甲醇中，加入飽和氯化銨溶液2 mL，攪拌下加入鐵粉(1 g, 17.74mmol)，加熱至80℃，反應4小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液，加二氯甲烷、水萃取2次，合併有機相乾燥濃縮，得到59E(1.65 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =307.98 [M+H]⁺ 。

第五步：N -(2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯並[d ]噁唑-5-基)乙醯胺(59F)

N-(2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

將59E(1.65 g, 5.35 mmol)溶於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1 g, 10.7 mmol)，冰浴下滴加乙醯氯(630 mg, 8.03 mmol)，滴畢室溫反應1小時。TLC監測反應完全後，加入二氯甲烷、水萃取2次，有機相乾燥濃縮，得到粗產物59F。

LC-MS (ESI)：m/z =349.99 [M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-乙醯胺基-6-氟苯並[d ]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(59G)

methyl 4-(5-acetamido-6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將59F粗產物500 mg溶於25 mL二氯甲烷和25 mL甲醇溶液中，加入三乙胺(1 mL)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(224 mg, 0.28 mmol)，高壓釜充入150 psi的一氧化碳氣體，攪拌加熱至80℃，反應4小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液，加入甲醇打漿，抽濾，濾餅用二氯甲烷溶解，抽濾過濾不溶固體，母液濃縮，得到59G (410 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =330.08 [M+H]⁺ 。

第七步：4-(5-乙醯胺基-6-氟苯並[d ]噁唑-2-基)吡啶甲酸(59H)

4-(5-acetamido-6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將59G(410 mg, 1.25 mmol)溶於無水甲醇中，加入氫氧化鋰(150 mg, 6.25 mmol)、2 mL水，室溫攪拌1小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液至乾，加入甲醇溶解，抽濾過濾不溶固體，母液濃縮，得到59H粗產物。

LC-MS (ESI)：m/z =315.07 [M+H]⁺ 。

第八步：N -(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H -四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-6-氟苯並[d ]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物59)

將59H(100 mg, 0.32 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入HATU(182 mg, 0.48 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL, 0.64 mmol)、中間體6 (188 mg, 0.48 mmol)，室溫反應2小時。TLC監測反應完全後，加乙酸乙酯、水萃取，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物59，製備得到化合物59(75 mg, 40%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.06min。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ Cl) δ 8.78 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.37 (s, 1H),8.07-8.09 (m, 1H), 7.63-7.77 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.77(s, 2H), 2.53 – 2.81 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)

LC-MS (ESI)：m/z =592.2 [M+H]⁺ 。

實施例 60 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-2H- 吲唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-2H-indazol-5-yl)acetamide

第一步：2-(2-氯吡啶-4-基)-5-硝基-2H-吲唑(60B )

2-(2-chloropyridin-4-yl)-5-nitro-2H-indazole

氮氣保護下氫化鈉(540.0mg, 13.5mmol，60%含量)加入DMSO(10ml)中，化合物60A(2.0g, 12.3mmol)緩慢加入到反應液中，升溫至90℃後緩慢滴加2-氯-4氟吡啶(1.6g, 12.3mmol)，加完90℃反應3小時，冷至室溫，將反應液倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合併有機層，水洗，鹽水洗，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮濃縮得化合物60B 和化合物60C 混合物(2.3g, 62%)。

LC-MS (ESI)：m/z =275.0 [M+H]⁺ 。

第二步：2-(2-氯吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-胺基(60D )

2-(2-chloropyridin-4-yl)-2H-indazol-5-amine

化合物60B 和化合物60C 混合物(2.3g, 8.4mmol)溶於乙酸(20ml)，室溫下加入鋅粉(2.7g, 42.0mmol)，加完室溫下反應2小時，減壓過濾濾液濃縮得化合物60D 和化合物60E 混合物(1.8g, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =245.0 [M+H]⁺ 。

第三步：第三丁基(2-(2-氯吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)胺基甲酸酯(60F )

tert-butyl (2-(2-chloropyridin-4-yl)-2H-indazol-5-yl)carbamate

化合物60D 和化合物60E 混合物(1.8g, 7.4mmol)溶於四氫呋喃(20ml)中，加入三乙胺(2.2g, 22.2mmol)，二碳酸二第三丁酯(2.4g, 11.1mmol)，加完室溫反應16小時，反應完畢直接濃縮反應液，殘留物用管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=0%~20%)得到化合物60F (350mg, 14%)。

LC-MS (ESI)：m/z =345.0 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.19 (s, 1H),8.56 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H),7.93 (s, 1H),7.65-7.62 (m,1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。

第四步：4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60G )

methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2H-indazol-2-yl)picolinate

向化合物60F (350.0mg, 1.0 mmol)中依次加入甲醇(10 mL)，二氯甲烷(10 mL)，Pd(dppf)Cl₂ (140.0mg, 0.2 mmol)，三乙胺(404.0mg, 4.0 mmol)，通入一氧化碳後，反應升溫至120℃攪拌14h。待反應冷至室溫後，過濾，濾液經過減壓濃縮後得到的殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到化合物60G (220mg, 60%)。

LC-MS (ESI)：m/z =369.2 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-胺基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60H )

methyl 4-(5-amino-2H-indazol-2-yl)picolinate

化合物60G (220mg, 0.6mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氫二氧六環(3ml)加完室溫攪拌15小時，減壓濃縮得化合物60H (160mg, 99%)。

LC-MS (ESI)：m/z =269.1 [M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-乙醯胺基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60I )

methyl 4-(5-acetamido-2H-indazol-2-yl)picolinate

氮氣保護下化合物60H (160.0mg, 0.6mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(180.0mg, 1.8mmol)，降溫0℃，緩慢滴加乙醯氯(55.0mg, 0.7mmol)，加完0℃反應1小時，反應液倒入冰水(10ml)中，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，乾燥濃縮得化合物60I 粗產物(150mg, 80%)，粗產物直接下一步。

LC-MS (ESI)：m/z =311.1[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 9.32 (s, 1H),8.82 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),8.24 (d, 1H),7.69 (d,1H), 7.40-7.31 (m, 1H),3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。

第七步：4-(5-乙醯胺基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸(60J )

4-(5-acetamido-2H-indazol-2-yl)picolinic acid

化合物60I (150mg, 0.5mmol)溶於甲醇(5ml)中，氫氧化鈉(32mg, 0.8mmol, 5ml水)溶液，室溫攪拌3小時後。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，乾燥後得到化合物60J (110mg, 75%)。

LC-MS (ESI)：m/z =297.1[M+H]⁺ 。

第八步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)乙醯胺(化合物60 )

化合物60J (110.0mg, 0.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，降溫0℃後加入HATU(190.0mg, 0.5mmol)，DIPEA(206.0mg 1.6mmol)後加入中間體6(150.0mg, 0.5 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(5ml)淬滅反應，二氯甲烷(20ml×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/DCM=30%~60%)得到化合物60 (73mg, 34%)。

LC-MS (ESI)：m/z =573.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.64 (d, 1H),8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.65(s,1H), 7.63(s,1H), 7.58-7.56(m,2H), 7.40-7.34(m,4H), 7.11-7.08(m,1H), 5.24(s,1H), 3.95-3.81(m,4H), 2.83-2.55(m,4H), 2.20(s,3H)。

實施例 61 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-7- 氟苯並芘 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-7-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-氟-4,6-二硝基苯酚(61B )

2-fluoro-4,6-dinitrophenol

化合物61A (5.0g, 44.6mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，降溫0℃緩慢滴加濃硝酸(10.7g, 107mmol, 65%含量)，滴加完畢控溫0℃反應2小時，將反應液倒入50ml冰水中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後石油醚結晶得化合物61B (7.2g, 80%)。

LC-MS (ESI)：m/z =203.1 [M+H]⁺ 。

第二步：2-胺基-6-氟-4-硝基苯酚(61C )

2-amino-6-fluoro-4-nitrophenol

化合物61B (7.2g, 35.0mmol)溶於無水乙醇(50ml)中，加入氯化亞錫(11.8g, 52.5mmol)加完升溫至70℃反應4小時，將至室溫，用10%氫氧化鈉溶液調pH=5~6，過濾，濾液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用石油醚結晶得化合物61C (4.8g, 79%)。

LC-MS (ESI)：m/z =173.1 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(7-氟-5-對硝基苯甲腈[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(61D )

ethyl 4-(7-fluoro-5-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物61C (1.2g, 6.9mmol)溶於乙醇(20ml)中，加入4-甲醯基吡啶甲酸乙酯(1.5g, 8.3mmol)加完升溫至70℃反應16小時，減壓濃縮掉甲醇後加入二氯甲烷(50ml)，DDQ(2.4g, 10.4mmol)加完室溫反應2小時，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物矽膠柱純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得化合物61D (0.9g, 39%)。

LC-MS (ESI)：m/z =332.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H),8.41 (d, 1H),4.47-4.41 (m,2H), 1.41-1.37 (m, 3H)。

第四步：4-(5-胺基-7-氟苯並芘[d]噁唑2-基)吡啶甲酸乙酯(61E )

ethyl 4-(5-amino-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物61D (0.9g, 2.7mmol)溶於甲醇(20ml)中，加入10%鈀碳(0.2g)，室溫下通氫氣反應3小時，反應液墊矽藻土過濾，濾液濃縮得化合物61E (0.7g, 85%)。

LC-MS (ESI)：m/z =302.2 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-乙醯胺基7-氟苯並芘[d]噁唑2-基)吡啶甲酸乙酯(61F )

ethyl 4-(5-acetamido-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氮氣保護下化合物61E (0.7g, 2.3mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(0.5g, 4.8mmol)，降溫0℃，緩慢滴加乙醯氯(214.0mg, 2.8mmol)，加完0℃反應1小時，反應液倒入冰水(50ml)中，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物61F 粗產物(620mg, 78%)，粗產物直接下一步。

LC-MS (ESI)：m/z =344.3[M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-乙醯胺基7-氟苯並芘[d]噁唑2-基)吡啶甲酸 (61G )

4-(5-acetamido-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

化合物61F( 620mg, 1.8mmol)溶於甲醇(5ml)中，氫氧化鈉(108mg, 2.7mmol, 5ml水)溶液，室溫攪拌3小時後。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，濾餅乾燥後得到化合物61G (350mg, 62%)。

LC-MS (ESI)：m/z =316.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H),8.97 (d, 1H), 8.65(d, 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 7.96(d, 1H),7.73-7.70 (m, 1H),2.10 (s, 3H)。

第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-7-氟苯並芘[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物61 )

化合物61G (200.0mg, 0.63 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，降溫0℃後加入HATU(287.0mg, 0.75mmol)，DIPEA(325.0mg 2.5mmol)後加入中間體6(204.0mg, 0.69 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(5ml)淬滅反應，二氯甲烷(20ml×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑比例EA/DCM=30%~60%)得到化合物61 (130mg, 35%)。

LC-MS (ESI)：m/z =592.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72 (d, 1H),8.26 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.46(m, 3H), 7.39-7.30(m, 3H), 5.13(s, 1H), 3.92-3.89(m, 2H), 3.67-3.64(m, 2H), 2.75-2.41(m, 4H), 2.18(s, 3H)。

實施例 62 ： N-(2-(4-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )- 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) - 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(4-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：甲基-2-(5-((第三丁基碳酸酯)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (62B )

Methyl 2-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物(3-胺基-4-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(224mg, 1 mmol) 溶於甲醇 (5 mL)，加入62A (165 mg, 1 mmol)，升溫至70℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去甲醇後，向殘餘物中依次加入二氯甲烷 (10 mL)，MnO2 (435 mg, 5 mmol)，攪拌2 h，加入飽和碳酸鈉水溶液 (100 mL)，攪拌10 min過濾，濾液用二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取，合併後的有機相用水 (10 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=4:1)得到62B (350 mg, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =370.3 [M+H]⁺ 。

第二步：甲基-2-(5-胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (62C )

methyl 2-(5-amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向化合物62B (350 mg, 0.95 mmol) 中加入二氯甲烷 (5 mL)，鹽酸二氧六環溶液4M (5 ml)。反應2h. 後直接旋乾得到62C (250 mg, 97.8%)。

LC-MS (ESI)：m/z =270.2 [M+H]⁺ 。

第三步：2-(5-乙醯胺基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (62D )

2-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl) picolinate

向化合物62C (250 mg, 0.92 mmol) 加入二氯甲烷 (5 mL)，Et3N (188 mg, 1.84 mmol)，室溫下攪拌10 min, 加入乙醯氯(86.7 mg, 1.1mmol)，室溫下攪拌1 h. 加水(10ml)淬滅, 用二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取，合併後的有機相用水 (10 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=2:1)得到62D (280mg, 97.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =312.3 [M-H]^- 。

第四步：2-(5-乙醯胺基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(62E )

2-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物62D (1.4 g, 4.5 mmol)中依次加入無水甲醇(5 mL)，NaOH(107.7 mg, 2.7mmol, 2 mL)水溶液，室溫下攪拌5h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，乾燥後得到62E 。

LC-MS (ESI)：m/z =298.2 [M-H]^- 。

第五步：N-(2-(4-(4-((2-二氟甲基-2H -四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-哌𠯤-1-羰基)吡啶-2-基) -苯並噁唑-5-基)乙醯胺

將62E (50 mg, 0.17 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL),加入HATU (76 mg, 0.2 mmol), DIPEA (25.8 mg, 0.2 mmol) 後加入中間體6 (50 mg, 0.17 mmol), 加完室溫攪拌1小時後加入水 (5 mL) 淬滅反應, 二氯甲烷 (20 mL×2) 萃取兩次, 合併有機相, 無水硫酸鈉乾燥, 減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:CH₃ OH=20:1)得到化合物62 (36.3 mg, 37%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 5H), 7.41 – 7.30 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =574.5 [M+H]⁺ 。

實施例 63 ： N-(2-(6-(4-((2- 二氟甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )- 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) - 苯並噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(6-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

以6-甲醯基吡啶甲酸甲酯為起始原料按照中間體62的合成步驟得到63A，參考化合物62的合成，以63A為原料合成化合物63。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.37 – 8.34 (m, 1H), 8.00 – 7.95 (m, 2H), 7.78 – 7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 4H), 7.38 – 7.29 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H),2.23 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =574.5 [M+H]⁺ 。

實施例 64 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(E )-2-氯-4-苯乙烯基嘧啶(64C )

(E )-2-chloro-4-styrylpyrimidine

2,4-二氯嘧啶(64A) (7.5 g ,50 mmol) , (E)-苯乙烯硼酸(64B) (8.88 g ,60 mmol) , Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ , (3.5 g , 5 mmol) 和K₃ PO₄ (21.2 g ,100 mmol)混合於1,4-二氧六環(100mL)中，氮氣氛圍下升溫至90℃反應8h。反應結束後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，加入飽和NaHCO₃ 水溶液(200ml)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後矽膠管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=5% ~ 10%)得到目標化合物64C (6.7g, 62%)

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 3H), 7.33 (d, 1H)。

第二步：(E )-4-苯乙烯基嘧啶-2-腈(64D )

(E )-4-styrylpyrimidine-2-carbonitrile

將(E )-2-氯-4-苯乙烯基嘧啶(64C ) (6.7g ,31mmol) ,Zn(CN)₂ (5.3g ,45mmol),Zn(0.39g ,6 mmol)混合於DMA(55mL)中，氮氣氛圍下加入Pd₂ (dba)₃ (2.7g, 3 mmol)和dppf (3.3g ,6mmol)，氮氣氛圍下升溫至100℃反應3h。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，加入飽和NaHCO₃ 水溶液(150ml)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後矽膠管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=6% ~ 12%)得到目標化合物64D (5.1g, 79% )

LC-MS (ESI)：m/z =208.1 [M+H]⁺ 。

第三步:(E )-甲基 4-苯乙烯基嘧啶-2-羧酸酯(64E )

(E )-methyl 4-styrylpyrimidine-2-carboxylate

將(E )-4-苯乙烯基嘧啶-2-腈(64D ) (5.1g, 25mmol )溶於甲醇(30mL)和濃鹽酸(30mL)中，升溫至100℃反應2h。反應結束後冷卻至室溫。飽和碳酸氫鈉淬滅反應，稀鹽酸調節pH至4。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後矽膠管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=6% ~ 15%)得到目標化合物64E (0.78 g, 13% )。

LC-MS (ESI)：m/z =241.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-甲醯基嘧啶-2-羧酸甲酯(64F )

methyl 4-formylpyrimidine-2-carboxylate

將(E )-甲基 4-苯乙烯基嘧啶-2-羧酸酯(64E ) (0.78g)溶於約四氫呋喃(15mL)和水(5mL)中，體系冷卻至0℃，依次加入高碘酸鈉(2.14g, 10mmol)和四氧化鋨酸鉀(0.1g)，保持0℃冰浴，攪拌反應3h。用飽和Na₂ S₂ O₃ (100mL)淬滅，EA (100mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物經矽膠管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=50% ~ 100%)得到化合物64F (0.23g, 43%)。

LC-MS (ESI)：m/z =167.1 [M+H]⁺ , 185.1 [M+H₂ O]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.18 (s, 1H), 9.22 (d,J = 4.9, 1H), 8.00 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)嘧啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物 64 )

以64F 為起始原料，按照化合物 62 的合成步驟得到化合物 64 。

LC-MS (ESI)：m/z =575.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 – 7.46 (m, 5H), 7.43 – 7.30 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。

實施例 66 ： N-(2-(2-(4-((4- 氰苯基 )(2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((4-cyanophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

參考中間體2，用相同的操作方法合成4-((4-溴苯甲)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-碳酸第三丁酯(化合物66A )。再用化合物66A 為原料，按照以下合成方法合成化合物66 。

第一步：4-((4-氰苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-碳酸第三丁酯(66B )

tert-butyl-4-((4-cyanophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

在單口瓶中，氮氣保護下依次加入化合物66A (0.67g, 1.53 mmol)，Pd(dba)₂ (140 mg, 0.243 mmol)，dppf （1,1′-雙(二-苯基膦基)二茂鐵）(170 mg, 0.31 mmol)，Zn(CN)₂ (216 mg, 1.83 mmol)，鋅粉(20 mg, 0.31 mmol)，DMA(10 mL)，反應在120℃下攪拌24小時。將反應冷卻至室溫，過濾，向濾液中加水(100 mL)殘餘物用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:EA/PE = 1/4)得到化合物66B (450 mg, 76.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =384.3[M+H]⁺ 。

第二步：1-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤(66C )

1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向單口瓶中依次加入化合物66B (120 mg, 0.47 mmol)甲醇(5 mL)，三氟乙酸(2 mL)，反應在室溫下攪拌2h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:DCM/MeOH = 1/60)得到化合物66C (80 mg, 98%)。

LC-MS (ESI)：m/z =284.2[M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-(4-((4-氰苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物66)

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入中間體1 (115 mg, 0.38 mmol)，二氯甲烷 (10 mL), DIPEA (80 mg, 0.57 mmol)，HATU (173 mg, 0.45 mmol)，66C (100 mg, 0.38 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷（50mL×1）萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備得到化合物66 (35 mg, 16.07%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.45 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.71 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.05 (dd,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 2.69-2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =563.3 [M+H]⁺ 。

實施例 67 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 - 5- 基 ) 環丁烷甲醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide

實施例 68 ： (S/R)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 - 5- 基 ) 環丁烷甲醯胺

(S/R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide

第一步：4-(5-(環丁烷甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(67A )

methyl 4-(5-(cyclobutanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物4a (201.0 mg, 0.65 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(286.4 mg, 0.72 mmol)，DIPEA(247.2 mg, 1.88 mmol)後加入化合物環丁基甲酸(205.3 mg, 0.72 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(PE/EA=1:1)得到化合物67A (150 mg, 41%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(環丁烷甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(67B )

4-(5-(cyclobutanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物67A (150 mg, 0.43 mmol)中依次甲醇(5 mL)，氫氧化鈉(21 mg, 0.51 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。旋乾溶劑，滴加1 M鹽酸溶液調節pH=4~5，固體物質使用少量水淋洗，減壓濃縮後得到化合物67B (137 mg, 91%)。

LC-MS (ESI)：m/z =338.1[M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑- 5-基)環丁烷甲醯胺(化合物67C )

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide

化合物67B (137 mg, 0.44 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，依次向其中加入HATU(251.0 mg, 0.66 mmol)，DIPEA(171.6 mg, 1.32 mmol)後加入中間體6 (142.1 mg, 0.48 mmol)，室溫反應一小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，管柱層析分離純化(DCM/MeOH=20:1)得到化合物67C (120 mg, 45.9%)。

第四步：(R)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑- 5-基)環丁烷甲醯胺(化合物67)

(R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide

(S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑- 5-基)環丁烷甲醯胺(化合物68)

(S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide

化合物67C通過SFC掌性製備分離，得到化合物67 (23 mg, 15 %,單一構型化合物)和化合物68 (31 mg, 21%，單一構型化合物)。

製備方法：(儀器名稱: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-L)；色譜柱： ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm；流動相： A for CO₂ and B for 異丙醇 (0.05%DEA)；梯度： B 50% ；流速： 2.5 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：35℃；吸收波長：220nm；循環時間：~10 min)。化合物67 滯留時間：5.838 min；化合物68 滯留時間：8.122 min。化合物67和化合物68絕對結構不確定。

化合物67：LC-MS (ESI)：m/z =614.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 – 8.09 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.44 – 7.29 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (d, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.06 – 1.74 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.04 (d, 1H)。

化合物68：LC-MS (ESI)：m/z =614.2 [M+H]⁺ 。

實施例 69 ： N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)acetamide

第一步：N-(6-硝基吡啶-3-基)乙醯胺(69B )

N-(6-nitropyridin-3-yl)acetamide

在100 mL的單口瓶中加入化合物69A (5.0 g, 24.6 mmol)，二氧六環(50 mL)溶解，加入乙醯胺(2.2g, 26.9 mmol)、Cs₂ CO₃ (24.0 g, 73.9 mmol)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)(2.9 g, 4.9 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (2.3 g, 2.5 mmol)，氮氣置換3次，110℃反應6 h，加入水(100 mL)，用EA(50 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌(100 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離純化(PE/EA=3:1)得化合物69B (3.7 g, 收率70%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.59 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 2.29 (s, 3H)。

第二步：N-(6-胺基吡啶-3-基)乙醯胺(69C )

N-(6-aminopyridin-3-yl)acetamide

在100 mL的單口瓶中加入化合物69B (2.0 g, 11.0 mmol)，甲醇(20 mL)溶解，加入Pd-C(1.0 g)，氫氣置換3次，常壓室溫反應4 h，經矽藻土過濾，減壓濃縮得69C (1.6 g, 收率96%)。

LC-MS (ESI)：m/z =152.2 [M+H]⁺ 。

第三步：甲基 4-(6-乙醯胺基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶甲酸酯(69D )

methyl 4-(6-acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)picolinate

在100 mL的單口瓶中加入化合物69C (0.6 g, 3.9 mmol)，MeOH(10 mL)溶解，加入4-(2-溴乙醯基)吡啶酸甲酯(1.0 g, 3.9 mmol l), 60℃反應6 h，濃縮，EA(10 mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌，乾燥，濃縮，管柱層析分離純化(PE/EA=1:1)得黃色油狀物69D (0.18g, 收率15%)。

LC-MS (ESI)：m/z =311.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(6-乙醯胺基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶甲酸(69E )

4-(6-acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)picolinic acid

在100 mL的單口瓶中加入化合物69D (0.18 g, 0.58 mmol)，MeOH(3 mL)、THF(3 mL)和水(3 mL)溶解，加入NaOH(0.12 g, 2.9 mmol l), 室溫攪拌3 h，反應液用HCl(1M)調解pH=3-4, 抽濾、乾燥得白色固體69E (0.15 g, 收率87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =297.2 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)乙醯胺(化合物69)

在100 mL的單口瓶中加入化合物69E (0.12 g, 0.4 mmol)，DMF(3 mL)溶解，加入中間體6 (0.12 g, 0.4 mmol)、TEA(三乙胺)(0.12 g, 1.2 mmol)、HATU(0.18 g, 0.5 mmol)，室溫攪拌4 h，加入水(10 mL)，用EA(10 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，HPLC分離得化合物69 (80 mg, 收率30%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.38 min。

LC-MS (ESI)：m/z =573.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.12 (s, 1H), 9.21 (dd, 1H), 8.75 – 8.67 (m, 1H), 8.60 – 8.53 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.51 – 2.41 (m, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。

實施例 70 ： (N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)acetamide

第一步：4-(6-硝基-2,3-二氫苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(70B )

ethyl 4-(6-nitro-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70A (1.0 g, 5.59 mmol) 和2-胺基-5-硝基苯酚(0.86 g, 5.59 mmol)加入乙醇 (20 mL)中，升溫至70℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去乙醇後得到70B (1.76 g, 99%)。

第二步：4-(6-硝基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (70C )

ethyl 4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70B (1.76 g, 5.59 mmol) 加入二氯甲烷(20 mL)中，然後加入二氧化錳(2.43 g, 27.95 mmol)，25℃攪拌過夜。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到70C (1.5 g, 86%)。

LC-MS (ESI)：m/z =314.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(6-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (70D )

ethyl 4-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70C (0.40 g, 1.28 mmol) 加入甲醇 (50 mL)中，然後加入鋅粉(0.66 g, 10.2 mmol)和氯化銨(0.55 g, 10.2 mmol)，25℃攪拌3小時。過濾，濾液濃縮後的固體用少量水洗，固體乾燥後得70D (0.30 g, 83%)。

LC-MS (ESI)：m/z =284.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(6-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (70E )

ethyl 4-(6-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物70D (300 mg , 1.06 mmol) 加入二氯甲烷 (10 mL)中，然後加入三乙胺 (321 mg, 3.18 mmol)，冰浴降溫至0~5℃加入乙醯氯 (250 mg, 3.18 mmol)，加完反應2小時，加入水(20 mL)，二氯甲烷 (20mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮得化合物70E (500 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(6-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸 (70F )

4-(6-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物70E (0.5 g, 1.54 mmol) 中依次加入無水甲醇 (15 mL)，NaOH (0.25 g, 6.15 mmol, 2 mL) 水溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水 (3 mL) 洗，乾燥後得到化合物70F (150 mg, 33%)。

LC-MS (ESI)：m/z =298.1 [M-H]^- 。

第六步：(N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-6-基)乙醯胺(化合物70)

室溫下，向化合物70F (150 mg, 0.51 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)、中間體6 (148 mg, 0.51 mmol)、HATU (291 mg, 0.77 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物70 (90 mg, 31%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.80 min。

LC-MS (ESI)：m/z =574.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.31 (s, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.11(s, 3H)。

實施例 71 ： (4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 吡咯烷 -1- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-溴-2,3-二氫苯並[d]噁唑-2-基)甲基吡啶(71B )

methyl 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70A (1.0 g, 5.59 mmol) 和2-胺基-4-溴苯酚(1.05 g, 5.59 mmol)加入乙醇 (20 mL)中，升溫至75℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去乙醇後得到71B (1.95 g, 99%)。

第二步：4-(5-溴苯並[d]噁唑-2-基)甲基吡啶 (71C )

methyl 4-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71B (1.95 g, 5.59 mmol) 加入二氯甲烷(40 mL)中，然後加入二氧化錳(2.43 g, 27.95 mmol)，25℃攪拌過夜。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到71C (1.5 g, 77%)。

LC-MS (ESI)：m/z =347.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(吡咯烷-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (71D )

methyl 4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (400 mg, 1.18 mmol)和Pd₂ (dba)₃ (63 mg, 0.06 mmol)，第三丁醇鉀(396 mg, 3.54 mmol) ，BINAP(1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦)(77 mg, 0.12 mmol)和四氫吡咯(838 mg, 11.8 mmol)加入二氧六環 (20 mL)中，氮氣保護，110℃攪拌4小時。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:2)得到71D (200 mg, 50%)。

LC-MS (ESI)：m/z =338.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-(吡咯烷-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸 (71E )

4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物71D (200 mg, 0.59 mmol) 中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH (95 mg, 2.37 mmol, 1 mL) 水溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2-3，過濾，濾餅用水 (3 mL) 洗，乾燥後得到化合物71E (130 mg, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第五步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(吡咯烷-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物71)

室溫下，向化合物71E (130 mg, 0.40 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)、中間體6 (118 mg, 0.40 mmol)、HATU (228 mg, 0.60 mmol)、DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物71 (110 mg, 47%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.70 min。

LC-MS (ESI)：m/z =586.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.77-8.78 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51-7.52 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 6.87-6.88 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 4H)。

實施例 72 ： 4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜醇-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酯(72A )

Methyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (500 mg, 1.44 mmol) 溶於二氧六環(20 mL)中，然後加入聯硼酸頻那醇酯 (732 mg, 2.88 mmol)，醋酸鉀(423 mg, 4.32 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (102 mg, 0.14 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:2)得到72A (539 mg, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =395.2[M+H]⁺ 。

第二步：甲基4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯(72B )

methyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物72A (539 mg, 1.37 mmol) 加入二氧六環(20 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入2-溴-1-甲基-1H-咪唑(266 mg, 1.66 mmol)，碳酸銫(1082 mg, 3.32 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (102 mg, 0.14 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌10 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:3)得到72B (150 mg, 31%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (72C )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物72B (150 mg, 0.43 mmol) 中依次加入無水甲醇 (8 mL)，NaOH (69 mg, 1.72 mmol, 0.5 mL) 水溶液，室溫下攪拌過夜。滴加1N鹽酸調節pH=2~3，減壓濃縮除去溶劑，乾燥後得到化合物72C 的粗產物，該粗產物直接用於下一步反應(180 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物72)

室溫下，向化合物72C (163 mg, 0.51 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)、中間體6 (148 mg, 0.51 mmol) 、HATU (291 mg, 0.77 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物72 (50 mg, 16%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.93 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.86-8.87 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H)。

實施例 73 ： ((S)-N-(2-(4-((R)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide

實施例 74 ： (S)-N-(2-(4-((S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide

化合物29 通過掌性HPLC分離得化合物73 和化合物74 (掌性HPLC分離方法：儀器名稱：Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)；色譜柱：ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm；流動相：A for CO₂ and B for 異丙醇 (0.05%DEA)；梯度：B 40% ；流速：2.5 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：35℃；吸收波長：220nm循環時間：~20 min)。化合物73 滯留時間：10.89 min；化合物74 滯留時間：14.49 min。化合物73和化合物74單一構型化合物。

化合物73：LC-MS (ESI)：m/z =636.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79– 8.80 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.20 – 8.22 (m, 2H), 8.19 (t,J =60 Hz, 1H), 7.69 – 7.71 (m, 1H), 7.57 – 7.61 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 3H), 5.41 (s, 1H), 3.91-3.92 (m, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 2.66-2.85 (m, 5H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H)。

化合物74：LC-MS (ESI)：m/z =636.2 [M+H]⁺ 。

實施例 75 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

實施例 76 ： ((1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [D] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

化合物31通過掌性HPLC分離得化合物75和化合物76，純化條件如下：

(儀器名稱: Waters UPC2 analytical SFC (SFC-L)；色譜柱： ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm；流動相： A for CO₂ and B for 異丙醇 (0.05%DEA；梯度： B 50%；流速： 2.5 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：35℃；吸收波長：220nm；循環時間：~10 min)。化合物75 滯留時間：4.61 min；化合物76 滯留時間：5.96 min。化合物75和化合物76單一構型化合物。

化合物75：LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.48 (s, 1H), 8.79– 8.81 (m, 1H), 8.56 (t,J =56 Hz, 1H), 8.18 – 8.24 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.78 – 7.81 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.85-5.06 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.49-3.51(m, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H)。

化合物76：LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

實施例 77 ： N-(2-(2-(4-( 環戊基 (2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基乙醯胺

N-(2-(2-(4-(cyclopentyl(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

以環戊甲醛為原料，按照化合物5的合成步驟得到化合物77。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.04 – 3.41 (m, 5H), 2.84 – 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.03 – 1.85 (m, 1H), 1.60 – 1.42 (m, 6H), 1.31 (s, 1H), 0.97 (s, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =530.3 [M+H]⁺ 。

實施例 78 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-(((2- 環丙基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide

第一步：N-環丙基甲醯胺(78B )

N-cyclopropylformamide

將化合物78A (5 g, 87.7 mmol)加入甲酸乙酯(30mL)，55℃反應16h，直接減壓濃縮後得到78B(6 g, 80.5%)

第二步：異氰基環丙烷(78C )

Isocyanocyclopropane

將78B(5.2 g, 61.2mmol)加入二氯甲烷(40ml)，再緩慢加入伯吉斯試劑(17g, 73.4mmol)，室溫反應3h，反應完畢後直接將反應液投於下一步反應。

第三步：4-((2-環丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苄酯(78D)

benzyl4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將哌𠯤-1-羧酸苄酯(8.8g, 40mmol)和苯甲醛(4.24g, 40mmol)加入甲醇(50ml)中，攪拌10min，再加入疊氮三甲基矽烷(6.9g, 60mmol)和78C(二氯甲烷溶液)，室溫反應3h。反應體系中加入150ml水，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:PE/EA=1/2)得到78D(2.4g, 14%)。

LC-MS (ESI)：m/z =419.2 [M+H]⁺ 。

第四步：1-((2-環丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤(78E )

1-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

向78D(2.4g, 5.7mmol)加入10%鈀碳(300mg)和甲醇(30ml)，氫氣置換後室溫反應4h，反應完畢後墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得到78E(1.6g, 99%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.2 [M+H]⁺ 。

第五步：第三丁基(2-(2-(4-((2-環丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5 -基)胺基甲酸酯(78G )

tert-butyl(2-(2-(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

向24A(400mg, 1.12mmol)中依次加入78E(351mg, 1.24mmol)、DMF(5ml)、HATU(640mg, 1.68mmol)和DIPEA(361mg, 2.8mmol)，室溫反應2h，向反應液中加水(30 mL)用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:DCM/EA=1/2)得到78G(520mg, 75%)。

LC-MS (ESI)：m/z =622.3 [M+H]⁺ 。

第六步：(4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-環丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)鹽酸甲酮(78H )

(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone hydrochloride

向78G(520mg, 0.84mmol)中加入鹽酸二氧六環(10ml),室溫反應3h，反應完畢將反應液減壓濃縮後得到78H(456mg, 97.6%)。

第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-(((2-環丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(化合物78 )

78H(250 mg, 0.38 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，加入HATU(90 mg, 0.234 mmol)，DIPEA(75 mg, 0.585 mmol)和(1S,2S)-2-氟環丙烷羧酸(40 mg 0.38mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(20 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(20mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:DCM/EA=1/3)得到化合物78 (100mg, 43%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.79-8.77(m, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.21 – 8.15 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.79 – 4.73 (m, 1H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.56 – 2.48 (m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.84-1.73(m, 1H), 1.34 – 1.24 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =608.2[M+H]⁺ 。

實施例 79 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 )-3- 氟吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物79)

中間體7(130 mg, 0.44 mmol)和56G(153mg, 0.485mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(250mg, 0.66 mmol)，DIPEA(170 mg, 1.32 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物79 (110 mg, 42%，單一構型化合物)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, 1H), 8.30-8.02 (m, 3H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.39 – 7.27 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.76 – 2.67 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =592.2[M+H]⁺ 。

實施例 80 ： 1- 甲基 -N-(2-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺

1-methyl-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯methyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(80B )

將化合物4a (0.7 g, 2.6 mmol)，1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.4 g, 3.1 mmol)和DIPEA(1.0 g, 7.8 mmol)溶於DMF (15 mL)，加入HATU(1.5 g, 3.9 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，反應液加水 (20 mL) 乙酸乙脂萃取5次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾，剩餘物過矽膠柱純化(沖提劑:PE/EA=1/1)得化合物80B (0.7g, 68.7%)。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(80C )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物80B (0.7 g, 1.9 mmol)溶於甲醇(8 ml)和水(4 ml)加入NaOH(0.2 g, 5.7 mmol)，室溫攪拌2小時後減壓蒸去甲醇，水相用2N稀鹽酸調pH值=5，過濾，濾餅乾燥得80C (0.5 g, 89.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =364.2[M+H]⁺ 。

第三步：1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d] 噁唑-5-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(化合物80)

將80C (65 mg, 0.25 mmol)，中間體2(110 mg, 0.30 mmol)和DIPEA(97 mg, 0.75 mmol)溶於DMF(5 ml)，加入HATU(144 mg, 0.38 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，反應液過濾，濾液過製備HPLC純化得化合物80 (102 mg, 67.5%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.03min。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) δ 10.25 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.31-7.27(m, 1H), 5.10(s, 1H), 4.35(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.70(brs, 2H), 3.48(brs, 2H), 2.61-2.58(m, 1H), 2.49-2.44(m, 2H), 2.38-2.33(m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =604.3[M+H]⁺ 。

實施例 81 ： N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 - 5- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide

將化合物80C (200 mg, 0.55 mmol)，中間體6 (162 mg, 0.55 mmol)和DIPEA(213 mg, 1.65 mmol)溶於DMF(7 ml)，加入HATU(314 mg, 0.83 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，反應液過濾，濾液製備HPLC純化得化合物81 (213 mg, 60.7%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18 (19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.7min。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) δ 10.25 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.85-7.82 (m, 3H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.32(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.72(brs, 2H), 3.50(brs, 2H), 2.58-2.55(m, 1H), 2.48-2.43(m, 2H), 2.34-2.31(m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 640.3 [M+H]⁺ 。

實施例 82 ： ((R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(R/S)-4-(5-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(82C )

methyl (R/S)-4-(5-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物4a (1.0 g, 3.72 mmol)中依次加入DMF(15 mL)、2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(454 mg, 3.72 mmol)、HATU (2.12 g, 5.58 mmol)、DIPEA (1.44 g, 11.16 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化得到化合物82B (1.2 g)。82B 通過掌性HPLC純化分離得到82C (400 mg,單一構型化合物)。(儀器名稱: Thar 200 preparative SFC (SFC-10)；色譜柱： ChiralPak AD, 300×50mm I.D., 10µm；流動相： A for CO₂ and B for Methanol；梯度： B 45%；流速： 200 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長:220nm；循環時間：~7 min。滯留時間：5.88 min)。

LC-MS (ESI)：m/z =374.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-4-(5-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(82D )

(R)-4-(5-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物82C (0.4 g, 1.07 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(215 mg, 5.36mmol, 2 mL)水溶液，室溫下攪拌10h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (3 mL)洗，乾燥後得到中間體82D (300 mg, 78%)。

LC-MS (ESI)：m/z =360.1 [M+H]⁺ 。

第三步：((R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物82 )

室溫下，向化合物82D (100 mg, 0.28 mmol)中依次加入DMF(5 mL)、中間體7 (82 mg, 0.28 mmol)、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、DIPEA (100mg, 0.84 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物82 (40 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.99 min。

LC-MS (ESI)：m/z =636.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.65 (s, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 – 7.62 (m, 1H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H),5.31 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 2 H), 2.32-2.37 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H)。

實施例 83 ： (1R)-2,2- 二氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1R)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

室溫下，向化合物82D (100 mg, 0.28 mmol)中依次加入DMF(5 mL)、中間體2 (72 mg, 0.28 mmol) 、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、DIPEA (100mg, 0.84 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物83 (35 mg, 21%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.85 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.65 (s, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.13-8.15(m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 – 7.62 (m, 1H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H),5.10 (s, 1H), 4.35(s, 3H), 3.68-3.69 (m, 2H), 3.47-3.48 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H)。

實施例 84 ： 2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-N- 甲基苯並 [d] 噁唑 -5- 甲醯胺

2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-N-methylbenzo[d]oxazole-5-carboxamide

第一步：2-(2-(乙氧羰基)吡啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]噁唑-5-羧酸(84B )

2-(2-(ethoxycarbonyl)pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-5-carboxylic acid

將化合物70A (1.0 g,5.59 mmol) 和3-胺基-4-羥基苯甲酸(0.85 g, 5.59 mmol)加入乙醇 (20 mL)中，升溫至70℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去乙醇後得到84B (0.85 g, 48%)。

第二步：2-(2-(乙氧羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-羧酸(84C )

2-(2-(ethoxycarbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carboxylic acid

將化合物84B (0.85 g,2.71 mmol) 加入二氯甲烷(1 L)中，然後加入二氧化錳(1.18 g, 13.55 mmol)，25℃攪拌過夜。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=10:1)得到84C (0.65 g, 77%)。

LC-MS (ESI)：m/z =313.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(甲基胺甲醯)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (84D )

ethyl 4-(5-(methylcarbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物84C (650 mg, 2.08 mmol)中依次加入DMF(20 mL)、甲胺鹽酸鹽(708 mg, 10.42 mmol) 、HATU (1185 mg, 3.12 mmol)、DIPEA (2683 mg, 20.8 mmol)。攪拌反應2小時。將反應液倒入 (70 mL)水中，乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取，有機相濃縮，然後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:5)得到84D (200 mg, 30%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-(甲胺醯)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (84E )

4-(5-(methylcarbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物84D (200 mg, 0.62 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(123 mg, 3.08mmol, 2 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (3 mL)洗，乾燥後得到化合物84E (100 mg, 54%)。

LC-MS (ESI)：m/z =298.1 [M+H]⁺ 。

第五步：2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-N-甲基苯並[d]噁唑-5-甲醯胺(化合物84 )

室溫下，向化合物84E (100 mg, 0.34 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體6 (99 mg, 0.34 mmol) 、HATU (194 mg, 0.51 mmol)、DIPEA (132 mg, 1.02 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物84 (40 mg, 21%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.88 min

LC-MS (ESI)：m/z =574.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.31 (s, 1H),8.78-8.79 (m, 1H), 8.55 (t, 1H),8.31 (d, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H),5.31 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.11(s, 3H)。

實施例 85 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(85B )

tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將85A (580 mg g, 2.0 mmol)、5-甲基四氮唑(185 mg, 2.2 mmol )和三苯基膦(787 mg, 3.0 mmol)溶於乾燥的THF(20 mL)中，氮氣保護下冷至0℃，然後滴加DEAD(520 mg, 3.0 mmol)，自然升至室溫反應過夜；減壓濃縮並管柱層析後得到85B (440 mg, 61.0%)。

LC-MS (ESI)：m/z =358.3[M+H]⁺ 。

第二步：4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶三氟乙酸鹽(85C )

4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate

室溫下將85B (220 mg, 0.6 mmol )溶於二氯甲烷中(10 mL)，滴加三氟乙酸(2.5 mL)，繼續攪拌2小時；旋乾反應液後得85C 的粗產物(300 mg)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =258.2[M+H]⁺ 。

第三步：(2-(2-(4-((5-甲基-2H四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)哌啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)甲酸第三丁酯(85D )

tert-butyl(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate

室溫下將第二步得到的粗產物85C (300 mg)和24A (219 mg, 0.6 mmol)溶於DMF中(10 mL)，攪拌下滴加二異丙基乙基胺(1.0 mL)，最後加入HATU(350 mg, 9.0 mmol)，加完後室溫反應過夜；加入60 mL乙酸乙酯，水洗(10 mL×3)，飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得85D 的粗產物(250 mg)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =595.3[M+H]⁺ 。

第四步：2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-胺三氟乙酸鹽(85E )

2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-aminium 2,2,2-trifluoroacetate

室溫下將85D (250 mg )溶於二氯甲烷中(10 mL)，滴加三氟乙酸(2.5 mL)，繼續攪拌2小時；旋乾反應液後得85E 的粗產物(350 mg)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =495.3[M+H]⁺ 。

第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙甲醯胺(化合物85)

室溫下將第四步得到的粗產物85E (350 mg)和(1S,2S)-2-氟-環丙甲酸(64 mg, 0.6 mmol)溶於DMF中(10 mL)，攪拌下滴加二異丙基乙基胺(1.0 mL)，最後加入HATU(350 mg, 9.0 mmol)，加完後室溫反應過夜；加入60 mL乙酸乙酯，水洗(10 mL×3)，飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析純化(PE:EA=10:1)得化合物85。

LC-MS (ESI)：m/z =581.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.74-8.71(m, 1H), 8.28-8.25(m, 1H), 8.10-7.98(m, 3H), 7.56-7.48(m, 4H), 7.43-7.31(m, 3H), 5.55-5.52(m, 1H), 4.91-4.75(m, 2H), 3.91-3.88(m, 1H), 3.19-3.11(m,1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.56-2.50(m, 3H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.61-1.23(m, 4H)。

實施例 86 ： N-(2-(2-(4-(3-(3- 環丙基 -1-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ] 吡啶 -4 - 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯 (86B)

ethyl 2-methyl-2H-tetrazole-5-carboxylate

100ml圓底瓶加入2H-四唑-5-羧酸乙酯(5.08 g, 35.18 mmol)，THF/MeOH=4:1混合溶劑溶解後，加入TMSCHN₂ (三甲基矽重氮甲烷) (26 ml, 52.0 mmol)，室溫反應2h。濃縮管柱層析(沖提劑PE:EA=5:1)得到化合物86B(2.05 g, 36%)。

LC-MS (ESI)：m/z =157.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(86C)

(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methanol

100ml圓底瓶加入2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯(2.05 g, 12.81 mmol)，MeOH溶解後加入NaBH₄ (0.82 g, 51.24 mmol)，室溫攪拌3h。加入飽和氯化銨溶液，DCM萃取水相，收集有機相，飽和食鹽水洗有機相，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物86C(1.03 g, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =115.1 [M+H]⁺ 。

第三步：2-甲基-2H-四唑-5-甲醛(86D)

2-methyl-2H-tetrazole-5-carbaldehyde

100ml圓底瓶加入(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(1.03 g, 8.76 mmol)，乙腈溶解，加入IBX(9.82 g, 35.05 mmol)，60℃反應4h。抽濾，濾液濃縮製備薄層純化(沖提劑PE:EA=5:1)，得到化合物86D(725 mg, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =113.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(3-環丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (86E)

tert-butyl-4-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate

100ml圓底瓶加入2-甲基-2H-四唑-5-甲醛(0.50 g, 4.46 mmol)，乙腈混勻，加入哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(0.85 g, 4.55 mmol)，環丙乙炔(0.27 g, 4.01 mmol)，CuI(0.17 g, 0.89 mmol)，回流反應6h。濃縮。粗產物(86E)直接投下一步。

LC-MS (ESI)：m/z =347.2 [M+H]⁺ 。

第五步：1-(3-環丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤(86F)

1-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine

50ml圓底瓶加入4-(3-環丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯粗產物，DCM：TFA=2:1混合溶劑(12 ml)溶解，室溫反應3h。加入DCM，萃取一次，收集水相，加入20%NaOH至pH=9-10，DCM萃取兩次，飽和食鹽水洗，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。第二批有機相濃縮旋乾。得到粗產物 (500 mg, 45%)。

LC-MS (ESI)：m/z =247.2 [M+H]⁺ 。

第六步：N-(2-(2-(4-(3-(3-環丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-羰基]吡啶-4 -基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物86)

100ml圓底瓶加入1-(3-環丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌𠯤(0.50 g, 2.03 mmol)，DMF溶解，加入中間體1(0.60 g, 2.03 mmol)，DIEA(0.79 g, 6.09 mmol)，HATU(1.16 g, 3.04 mmol)，室溫反應2h。加水，乙酸乙酯萃取水相，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，HPLC製備，得到化合物86 (147 mg, 14%)。製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm, 19×250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為10.5min的組分。

LC-MS (ESI)：m/z =526.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.16 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.23-8.14 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.48-3.46(m, 2H), 2.67-2.53(m, 4H), 2.09(s, 3H), 1.41-1.38(m, 1H), 0.84-0.80(m, 2H), 0.65-0.61(m, 2H)。

實施例 87 ： N-(2-(2-(4-(((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 噻吩 -3- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(87B )

tert-butyl 4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將化合物87A (7.0 g, 62.5 mmol)溶解在甲醇(100 mL)中，室溫下向其中加入1-第三丁氧羰基哌𠯤(11.6 g, 62.5 mmol)，反應十分鐘後，依次向其中加入疊氮基三甲基矽烷(7.2 g, 62.5 mmol)，3-異氰基丙腈(5.0 g, 62.5 mmol)，反應液在35℃下攪拌8小時後過濾，用30 mL甲醇將濾餅洗一次，減壓乾燥濾餅得到87B (12 g, 48%)。

LC-MS (ESI)：m/z =404.2 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(((1H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(87C )

tert-butyl 4-((1H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

室溫下，將化合物87B (6.0 g, 14.9 mmol) 溶於四氫呋喃 (50 mL)中，並將氫氧化鋰(1.8 g, 74.5 mmol)溶於50 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，室溫攪拌2小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (100 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到87C (5 g, 96%)。

LC-MS (ESI)：m/z =351.2 [M+H]⁺ 。

第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(87D )

tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將化合物87C (5.0 g, 14.3 mmol) 溶於乙腈 (60 mL)，加入純水(15 mL)，再加入氫氧化鉀(1.2 g, 21.5 mmol)。反應在0℃下攪拌10分鐘，快速加入溴氟甲基膦酸二乙酯(3.8 g, 14.3 mmol)。反應液在0℃下攪拌30分鐘。向反應液中加水(100 mL)用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=20%~40%)得到87D (2.2 g, 39%)。

LC-MS (ESI)：m/z =401.1 [M+H]⁺ 。

第四步：1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽(87E )

1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine hydrochloride

室溫下向化合物87D (2.2 g, 5.5 mmol) 中加入鹽酸二氧六環溶液20 mL，攪拌1 h後減壓濃縮後得到87E (1.8 g, 97%)。

LC-MS (ESI)：m/z =301.1 [M+H]⁺ 。

第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物87 )

向化合物87E (500 mg, 1.49 mmol) 中依次加入DMF (20 mL)，4-(5-乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(442 mg, 1.49 mmol)，HATU(1.1 g,3 mmol)和 DIEA(451 mg, 3.5 mmol)，室溫下攪拌5 h。加乙酸乙酯、水萃取，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物，製備得到化合物87 (200 mg, 23%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從50%-75% ；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為16 min。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.05-8.28(m, 3H),7.78 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.21 (d, 1H)，5.63 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.41-2.78 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =580 [M+H]^- 。

實施例 88 ： (R/S)-4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S )-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

室溫下，向化合物72C (163 mg, 0.51 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7(148 mg, 0.51 mmol) 、HATU (291 mg, 0.77 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物88 (50 mg, 16%)。製備條件:儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.98 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.86-8.87 (m, 1H), 8.56 (t, 1H),8.41-8.42 (m, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H),7.91-7.93 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H),2.60-2.62(m, 1H), 2.52-2.56(m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H)。

實施例 89 ： (R/S)-2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 碳腈

(R/S )-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbonitrile

第一步:4-(5-氰基-2,3-二氫苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸乙酯(89A )

ethyl 4-(5-cyano-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70A (1.0 g,5.59 mmol) 和3-胺基-4-羥基苯甲腈(0.749 g, 5.59 mmol)加入乙醇 (20 mL)中，升溫至75℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去乙醇後得到89A (1.64 g, 99%)。

第二步：4-(5-氰基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (89B )

ethyl 4-(5-cyanobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物89A (1.64 g,5.59 mmol) 加入二氯甲烷(80mL)中，然後加入二氧化錳(2.43 g, 27.95 mmol)，25℃攪拌10小時。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到89B (1.3 g, 79%)。

LC-MS (ESI)：m/z =294.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-氰基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸 (89C )

4-(5-cyanobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物89B (250 mg, 0.85 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(170 mg, 4.27mmol, 1 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (2 mL)洗，乾燥後得到化合物89C (200 mg, 89%)。

LC-MS (ESI)：m/z =266.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(R )-2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-碳腈

(R)-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbonitrile

室溫下，向化合物89C (130 mg, 0.49 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (144 mg, 0.49 mmol) 、HATU (279 mg, 0.74 mmol)、DIPEA (190 mg, 1.47mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物89 (50 mg, 19%)。製備條件:儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.13 min。

LC-MS (ESI)：m/z =542.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.84-8.85 (m, 1H), 8.55 (t, 1H),8.53-8.54 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 90 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 ) 乙醯胺

(R/S )-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)acetamide

室溫下，向化合物70F (150 mg, 0.51 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (148 mg, 0.51 mmol) 、HATU (291 mg, 0.77 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物90 (30 mg, 10%)。製備條件:儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.59 min。

LC-MS (ESI)：m/z =574.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.31(s, 1H),8.78-8.79 (m, 1H), 8.55 (t, 1H),8.31-8.32 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H),7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H),5.31 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.47-2.49(m, 2H), 2.32-2.36 (m, 1H),2.11(s, 3H)。

實施例 91 ： (R)-2,2- 二氟 -N-(2-(2-(4-((R)-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 91)

(R )-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

實施例 92 ： (R)-2,2- 二氟 -N-(2-(2-(4-((S)-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 92)

(R )-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

室溫下，向化合物82D (300 mg, 0.84 mmol) 中依次加入DMF (15 mL)、中間體2 (216 mg, 0.84 mmol) 、HATU (479 mg, 1.26 mmol)、DIPEA (325 mg, 2.52 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=30:1)得到化合物91a (300 mg)。91a 通過掌性HPLC(儀器名稱: MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；色譜柱： Whelk O1(S, S), 250×30mm I.D., 5µm；流動相： A for CO₂ and B for Methanol；梯度： B 40% ；流速： 70 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長:220nm；循環時間：~30 min。)純化分離得到化合物91 (58 mg)和化合物92 (71 mg)。化合物91 滯留時間：17.62 min，化合物92 滯留時間：23.06 min。化合物91和92單一構型化合物。

化合物 91 LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.66 (s, 1H),8.80-8.81 (m, 1H), 8.21-8.22(m, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H),8.13-8.15 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H),5.10 (s, 1H), 4.35(s, 3H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H)。

化合物 92 LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

實施例 93 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(93A )

ethyl 4-(6-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物70D (400 mg, 1.41 mmol) 中依次加入DMF (15 mL)、(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-羧酸(147 mg, 1.41 mmol) 、HATU (804 mg, 2.12 mmol)、DIPEA (546 mg,4.23 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:5)得到化合物93A (450 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =370.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(93B )

4-(6-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物93A (0.45 g, 1.22 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，水(2 mL)，和NaOH(244 mg, 6.10mmol)，室溫下攪拌10h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (3 mL)洗，乾燥後得到中間體93B (330 mg, 79%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-6-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物 93 )

室溫下，向化合物93B (130 mg, 0.38 mmol)中依次加入DMF(5 mL)、中間體7 (112 mg, 0.28 mmol) 、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (221mg, 1.71 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物93 (40 mg, 17%)。製備條件:儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.04 min。

LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.62 (s, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 – 7.52 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 5.03-5.07 (m, 0.5H), 4.86-4.90 (m, 0.5H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 2 H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 1H)。

實施例 94 ： (S/R)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 醯基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 甲醯胺

(S/R)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxetane-2-carboxamide

第一步：(S)-4-(5-(氧雜環丁烷-2-羧醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(94A )

methyl (S)-4-(5-(oxetane-2-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物4a(1.3 g, 4.88 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，降溫0℃後加入HATU(2.7 g, 7.32 mmol)，DIPEA(1.9 g, 14.64 mmol)後加入2-氧雜環丁烷甲酸(547.7 mg, 5.37 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。通過SFC掌性製備分離得到化合物94A (1.2 g, 70 %)。

製備方法：(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；色譜柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm；流動相：A for CO₂ and B for 異丙醇；梯度：B 50%；流速：80 mL /min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；循環時間：~3 min)。化合物94A 滯留時間：4.320 min。化合物94A單一構型化合物。

LC-MS (ESI)：m/z =354.2 [M+H]⁺ 。

第二步：(S)-4-(5-(氧雜環丁烷-2-甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(94B )

(S)-4-(5-(oxetane-2-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物94A (400 mg, 1.13 mmol)中依次甲醇(5 mL)，氫氧化鈉(68 mg, 1.70 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。旋乾溶劑，滴加1 M鹽酸溶液調節pH=4~5，固體物質使用少量水淋洗，減壓濃縮後得到化合物94B(337 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =340.3[M+H]⁺ 。

第三步：(2S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)氧雜環丁烷-2-甲醯胺(化合物94 )

(2S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxetane-2-carboxamide

化合物94B (168 mg, 0.50 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，依次向其中加入HATU(285.1 mg, 0.75 mmol)，DIPEA(193.5 mg, 1.50 mmol)後加入中間體7 (176.4 mg, 0.60 mmol)，室溫反應一小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，製備HPLC分離純化得到化合物94 (24 mg, 7.8%)。儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：a.流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%；c.流量15mL/min。d.沖提時間20 min；滯留時間：11.15 min。

LC-MS (ESI)：m/z =616.6 [M+H]⁺ 。

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.68 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 3H), 4.99 (t, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 3.62 – 3.47 (m, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.24 – 2.08 (m, 2H)。

實施例 95 ： (1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 - 4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 羧醯胺

(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(5-(((1R,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基))苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(95A )

methyl 4-(5-((1R,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物4a (550 mg, 2.04 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(1.01 g, 2.66 mmol)，DIPEA(789.5 mg, 6.12 mmol)後加入(1R,2S)-2-氟環丙烷-1-羧酸(254.6 mg, 2.45 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。管柱層析分離(PE:EA=1:1)得到化合物95A (674.5 mg, 93 %)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.3 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(((1R,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(95B )

4-(5-((1R,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物95A (674.5 mg, 1.9 mmol)中依次甲醇(5 mL)，氫氧化鈉(152 mg, 3.8 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。旋乾溶劑，滴加1 M鹽酸溶液調節pH=4~5，固體物質使用少量水淋洗，減壓濃縮後得到化合物95B (590 mg, 91%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.3[M+H]⁺ 。

第三步：(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶- 4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-羧醯胺(化合物95 )

化合物95B (68 mg, 0.11 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，依次向其中加入HATU(63.6 mg, 0.17 mmol)，DIPEA(14 mg, 0.33 mmol)後加入中間體7 (38.8 mg, 0.13 mmol)，室溫反應一小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，製備HPLC分離純化得到化合物95 (25 mg, 37%)。儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：a.流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%；c.流量15mL/min。d.沖提時間20 min；滯留時間：12.48 min。

LC-MS (ESI)：m/z =618.6 [M+H]⁺ 。

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.64 – 7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.08 – 4.57 (m, 2H), 4.09 (d, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.04 – 1.71 (m, 2H), 1.28 (d, 1H)。

實施例 96 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 丙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)propionamide

第一步：4-(5-丙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(96A )

methyl 4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物4a (500 mg, 1.86 mmol)溶於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(563 mg, 5.58 mmol)，冰浴下加入丙醯氯(258 mg, 2.79 mmol),室溫攪拌，反應2小時。TLC監測反應完全後，加水淬滅反應，加入二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，得到粗產物96A 。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-丙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (96B )

4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將第一步得到的96A 粗產物溶於50 mL甲醇中，加入氫氧化鋰 (223 mg, 9.3mmol)的水溶液，室溫攪拌反應1小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液，加水稀釋，用2N 稀鹽酸溶液調pH至3，反應液有固體析出，抽濾，濾餅乾燥得到96B (425 mg, 73%)。

LC-MS (ESI)：m/z =311.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)丙醯胺 (化合物96 )

將96B (65 mg, 0.21 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入HATU(119 mg, 0.31 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL, 0.64 mmol)、中間體7 (121 mg, 0.31 mmol)，室溫反應2小時。TLC監測反應完全後，加乙酸乙酯、水萃取，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物96，製備得到化合物96 (56 mg, 45%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，c.流量15ml/min。d沖提時間18min。滯留時間：10.56min。

LC-MS (ESI)：m/z =588.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ Cl) δ 8.78 (d, 1H), 8.30 (s, 1H),8.16-8.20 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.58(s, 2H), 2.57-2.59 (m, 3H), 2.41-2.46 (m, 3H), 1.21-1.25(m, 3H)。

實施例 97 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 異丁醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)isobutyramide

第一步：4-(5-丙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(97A )

methyl 4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物4a (500 mg, 1.86 mmol)溶於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(563 mg, 5.58 mmol)，冰浴下加入異丁醯氯(297 mg, 2.79 mmol)，室溫攪拌，反應2小時。TLC監測反應完全後，加水淬滅反應，加入二氯甲烷萃取，有機相乾燥濃縮，得到粗產物97A 。

LC-MS (ESI)：m/z =340.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-異丁醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (97B )

4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將第一步得到的97A 粗產物溶於50 mL甲醇中，加入氫氧化鋰 (223 mg, 9.3mmol)的水溶液，室溫攪拌反應1小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液，加水稀釋，用2N 稀鹽酸溶液調pH至3，反應液有固體析出，抽濾，濾餅乾燥得到97B (525 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)異丁醯胺 (化合物97 )

將97B (65 mg, 0.2 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入HATU(114 mg, 0.3 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL, 0.6 mmol)、中間體7 (119 mg, 0.3 mmol)，室溫反應2小時。TLC監測反應完全後，加乙酸乙酯、水萃取，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物96，製備得到化合物97 (55 mg, 46%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.11min。

LC-MS (ESI)：m/z =602.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ Cl) δ 8.78 (d, 1H), 8.30 (s, 1H),8.16-8.19 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.58(s, 2H), 2.41-2.70 (m, 5H), 1.22-1.24(m, 6H)。

實施例 98 ： N-(2-(2-(4-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基乙醯胺

N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：噻唑-2-甲醛 (98B )

thiazole-2-carbaldehyde

250ml三口瓶加入2-溴噻唑(3 g,18.29 mmol)，乙醚(12 mL)溶解，氮氣保護，-70℃滴加n-BuLi(10 ml,25.00 mmol)，-70℃反應0.5h，加入DMF(2.01 g, 27.44 mmol)，-55℃反應2h。冰浴下加入4mol/L 鹽酸，分液，有機相加4mol/L 鹽酸洗滌，收集水相，加飽和K₂ CO₃ 至pH=10，乙醚萃取三次，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到98B (1.07 g, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =114.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(98C )

tert-butyl-4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

100ml圓底瓶加入噻唑-2-甲醛(3g, 26.52 mmol),哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(4.94 g,26.52 mmol)，MeOH(15 mL)溶解，室溫反應20min，加入3-異氰基丙烷腈(2.12 g, 26.52 mmol)，TMSN₃ (疊氮基三甲基矽烷)(3.05 g, 26.52 mmol)，室溫反應過夜。LCMS監測到大量產物後，反應液直接投下一步。

LC-MS (ESI)：m/z =405.1 [M+H]⁺ 。

第三步：4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(98D )

tert-butyl 4-((1H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

100ml圓底瓶中加入上一步反應液，加入LiOH(0.71 g, 29.67 mmol)，水(20 mL) ,室溫反應3h。DCM萃取反應液，收集水相，加稀鹽酸至pH=3左右，DCM萃取水相，收集有機相，飽和食鹽水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得98D (3 g, 35%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯 (98E )

tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate

100ml圓底瓶中加入4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3 g, 8.54 mmol)，加THF/MeOH=4:1混合溶劑(10 mL)溶解，加入TMSCHN₂ (三甲基矽重氮甲烷)(6.5 mL, 13 mmol)，室溫反應2h。濃縮管柱層析(沖提劑PE:EA=1:1)，得98E (0.66 g, 21%)。

LC-MS (ESI)：m/z =366.2 [M+H]⁺ 。

第五步：2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(哌𠯤-1-基)甲基)噻唑(98F )

2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(piperazin-1-yl)methyl)thiazole

100ml圓底瓶加入4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.66 g, 1.80 mmol), 加入TFA/DCM=2:1混合溶劑(6 mL)溶解，室溫反應3h。濃縮，得到粗產物98F (0.8 g)。

LC-MS (ESI)：m/z =266.2 [M+H]⁺ 。

第六步：N-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d] 噁唑-5-基乙醯胺(化合物98 )

100ml圓底瓶中加入2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(哌𠯤-1-基)甲基)噻唑(0.4 g, 1.51mmol)，4-(5-乙醯胺基-1,3-苯並噁唑-2-基)吡啶-2-羧酸(0.45 g, 1.51mmol)，HATU(0.86 g, 2.26 mmol)，DIPEA(0.58 g, 4.52 mmol)，DMF(8 mL)溶解後，室溫反應過夜。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，HPLC製備，得到化合物98 (147 mg, 18%)。製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm，19×250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為9.8min的組分。

LC-MS (ESI)：m/z =545.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.22-8.13 (m, 3H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.44-3.49(m, 2H), 2.71-2.54(m, 4H), 2.09(s, 3H)

實施例 99 ： N-(2-(2-(4-(1-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )-2,2- 二氟 -1-( 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ) 哌𠯤 -1 - 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 乙醯胺

N-(2-(2-(4-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(thiazol-2-yl)ethyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide

第一步：4-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(噻唑-2-基)乙基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 (99A )

tert-butyl4-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(thiazol-2-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate

100ml圓底瓶100買了圓底瓶加入4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.5 g, 1.42 mmol)，溴氟甲基膦酸二乙酯(0.49 g, 1.85 mmol)，KOH(1.60 g, 28.46mmol)，ACN/H₂ O=1:1混合溶劑(6 mL)，室溫反應過夜。加二氯甲烷和水稀釋，分液，水相加二氯甲烷萃取一次，合併有機相，飽和食鹽水洗兩次，有機相濃縮，製備板純化(展開劑PE:EA=1:1)。得到99A (0.17 g, 26%)。

LC-MS (ESI)：m/z =452.1 [M+H]⁺ 。

第二步：2-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(哌𠯤-1-基)乙基)噻唑(99B )

2-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(piperazin-1-yl)ethyl)thiazole

以中間體99A 為原料，參照實施例98第五步的合成步驟，得到化合物99B (130 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1 [M+H]⁺ 。

第三步：N-(2-(2-(4-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(噻唑-2-基)乙基)哌𠯤-1 -羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)乙醯胺(化合物99 )

以中間體99B 為原料，參照實施例98第六步的合成步驟，得到化合物99 。(56 mg, 21%)。

LC-MS (ESI)：m/z =631.1 [M+H]⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.16 (s, 1H), 9.00-8.72 (m, 2H), 8.22-8.07 (m, 4H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.70-7.44(m, 3H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.62-3.55(m, 2H), 2.82-2.61(m, 4H), 2.09(s, 3H)。

實施例 100 ： (R/S)-1-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 ( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噁唑並 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 ) 乙烷 -1- 酮

(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)ethan-1-one

第一步：4-((1-((苄氧基)羰基)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲醯基)吡啶甲酸甲酯(100B )

methyl 4-((1-((benzyloxy)carbonyl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamoyl)picolinate

室溫下將100A (1.20 g, 6.6 mmol)和4-胺基-3-羥基哌啶-1-羧酸苄酯(1.65g, 6.6 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入HATU(3.00g, 8.0mmol)。攪拌均勻後，滴入DIEA(1.50g, 12.4mmol)，滴畢，室溫攪拌反應16小時，將反應液用二氯甲烷(30ml)稀釋後，用0.5mol/L鹽酸水溶液(20ml)洗，飽和食鹽水洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)後得到100B (200 mg, 55.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =414.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-(((1-((苄氧基)羰基)-5-羥基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)胺基甲醯基)吡啶甲酸甲酯(100C )

methyl 4-((1-((benzyloxy)carbonyl)-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)carbamoyl)picolinate

室溫下將100B (1.50g, 3.6mmol)加入二氯甲烷(20ml)中，分批加入戴斯-馬丁氧化劑(1.70g)。加畢，室溫攪拌反應4小時後，加入二氯甲烷(20ml)稀釋反應液，飽和碳酸氫鈉洗(20ml)，飽和食鹽水洗(20ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化得100C (1.3 g, 86.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =412.2[M+H]⁺ 。

第三步：2-(2-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氫噁唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(100D )

benzyl 2-(2-(methoxycarbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

室溫下將100C (1.10 g, 2.67mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，攪拌下然後滴入三氯氧磷(0.5 mL, 30.0 mmol)，升溫至90℃攪拌反應，6小時後，停止加熱，自然涼至室溫後，將反應液濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯(30ml),飽和碳酸氫鈉洗(20ml)，飽和食鹽水洗(20ml)，旋乾反應液後管柱層析(PE:EA=1:1)，得100D (200mg, 19.1%)。

LC-MS (ESI)：m/z =394.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-((苄氧基)羰基)-4,5,6,7-四氫噁唑並[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶甲酸(100E )

4-(5-((benzyloxy)carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)picolinic acid

室溫下將100D (200mg, 0.5mmol)加入甲醇:四氫呋喃:水=2:1:1的混合溶劑(4ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(42mg, 1.0mmol)，室溫攪拌反應16小時後，將反應液濃縮，殘餘物加入水(10ml)中，乙酸乙酯(10ml)萃取一次雜質後，水相用稀鹽酸調pH=3左右，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合併有機相用飽和食鹽水洗(10ml)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得100E (160 mg,84.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =380.2 [M+H]⁺ 。

第五步：苄基(R/S)-2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-6,7 -二氫噁唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸鹽(100F )

benzyl (R/S)-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

室溫下將100E (130mg, 0.34mmol)和中間體7(100mg, 0.34mmol)加入二氯甲烷(5ml)中，攪拌均勻後加入HATU(150mg, 0.40mmol)，滴入DIEA(0.1ml, 0.8mmol)。室溫攪拌反應16小時後，將反應液用二氯甲烷稀釋(20ml)，然後用依次用水洗10ml，稀鹽酸洗(0.5N,10ml)，飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱純化(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得100F (120mg, 53.8%)。

LC-MS (ESI)：m/z =656.2 [M+H]⁺ 。

第六步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(4,5,6,7-四氫噁唑[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮(100G )

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(4,5,6,7-tetrahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

將100F (100mg, 0.15mmol)加入甲醇(2ml)中，加入催化量10%鈀碳催化劑，氫氣置換3次後，保持在氫氣氣氛下攪拌反應16小時，將反應液墊少量矽藻土過濾，濾液濃縮得100G (70mg, 87.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =522.2 [M+H]⁺ 。

第七步：(R/S)-1-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氫噁唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙烷-1-酮(化合物100 )

將100G (50mg, 0.075mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(15mg,0.15mmol)，滴入乙醯氯(10mg, 0.125mmol)，室溫攪拌2小時後，加入二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後製備板分離得化合物100 (20mg,37.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =564.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.63 (t, 1H), 8.15 (s,1H), 7.85 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.52(d, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.1 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.88-3.80 (m,3H), 3.63-3.65 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.72 – 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。

實施例 101 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1-yl)(4-(5-( 異噻唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(異噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(101A )。

ethyl 4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氮氣保護下72A (100.0mg, 0.25mmol)溶於DMF(5.0ml)，加入4-溴異噁唑(37.0mg, 0.25mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (36mg, 0.05mmol)，加完微波100℃反應1小時，冷卻後反應液倒入冰水(20ml)中，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合併有機層，水洗，鹽水洗，乾燥濃縮過柱純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得化合物101A (40mg, 43%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(異噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(101B )。

4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

化合物101A (35mg, 0.1mmol)溶於甲醇(2ml)中，氫氧化鈉(8mg, 0.2mmol, 0.5ml水)溶液，室溫攪拌3小時後。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，乾燥後得到化合物101B (25mg, 72%)。

LC-MS (ESI)：m/z =324.1[M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-yl)(4-(5-(異噻唑-4-基)苯並[d]噁唑2-基)吡啶-2-基)甲基酮(化合物101 )。

化合物101B (25.0mg, 0.08 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2ml)，降溫0℃後加入HATU(38.0mg, 0.1mmol)，DIPEA(51.0mg 0.4mmol)後加入中間體7(30.0mg, 0.1 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(5ml)淬滅反應，二氯甲烷(20ml×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例MeOH/DCM=5%~10%)得到化合物101 (18mg, 38%)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.82 (s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44(s, 1H),8.12 (d, 1H),8.02 (s, 1H), 7.77-7.48 (m, 5H), 7.39-7.33(m, 3H), 5.17(s,1H), 3.93-3.74(m,4H), 2.79-2.48(m,4H)。

實施例 102 ： (4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(6-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基酮

(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-硝基苯-1,3-二醇(102B )。

4-nitrobenzene-1,3-diol

化合物102A (5.0g, 45.5mmol)溶於二氯甲烷(200ml)和乙酸(90ml)的混合溶劑中，降溫至0~5℃，緩慢滴加硝酸(4.43g, 47.8mmol, 含量68%)，滴加完畢室溫下反應1小時，將反應液倒入冰水(500ml)中，二氯甲烷(200ml×2)萃取兩次，合併有機層，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得到化合物102B (3.2g, 45%)。

LC-MS (ESI)：m/z =156.0[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 10.79 (s, 1H),7.90 (d, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H)。

第二步：4-胺基苯-1,3-二醇(102C )。

4-aminobenzene-1,3-diol

化合物102B (3.2g, 20.3mmol)溶於甲醇(50ml)中，加入Pd/C(0.5g, 含量10%)通入氫氣，室溫攪拌2小時，氮氣保護下過濾，濾液濃縮得化合物102C (2.4g, 94%)。

LC-MS (ESI)：m/z =126.0[M+H]⁺ 。

第三步：4-(6-羥基-2,3-二氫苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(102D )。

ethyl 4-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物102C (1.0g, 8.0mmol)溶於無水乙醇(20ml)中，加入4-甲醯基吡啶甲酸乙酯(1.4g, 8mmol)升溫至70℃反應5小時，減壓濃縮掉乙醇，加入二氯甲烷(50ml)，DDQ(2.2g, 9.6mmol)，室溫攪拌2小時，反應完畢將反應液倒入冰水(100ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮殘留物過柱純化(沖提劑比例EA/PE=20%~40%)得化合物102D (0.8g, 35%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.1[M+H]⁺ 。

第四步：(S)-4-(6-((四氫呋喃-3-基)氧)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(102E )。

ethyl (S)-4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

化合物102D (0.8g, 2.8mmol)，溶於DMF(10ml)中，加入碳酸銫(1.8g, 5.6mmol)，(R)-四氫呋喃-3-基-甲磺酸酯(564mg, 3.4mmol)加完升溫至90℃反應4小時，反應完畢將反應液倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮殘留物過柱純化(沖提劑比例EA/PE=10%~30%)得化合物102E (0.7g, 71%)。

LC-MS (ESI)：m/z =355.1[M+H]⁺ 。

第五步：(S)-4-(6-((四氫呋喃-3-基)氧)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(102F )。

(S)-4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

化合物102E (200.0mg, 0.56mmol)溶於甲醇(10ml)中，氫氧化鈉(45mg, 1.12mmol, 2.0ml)水溶液，室溫攪拌3小時後。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水(3 mL)洗，濾餅乾燥後得到化合物102F (160mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =327[M+H]⁺ 。

第六步：(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基酮(化合物102 )。

化合物102F (160.0mg, 0.49mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，降溫0℃後加入HATU(223.0mg, 0.59mmol)，DIPEA(253.0mg 1.96mmol)後加入中間體7(145.0mg, 0.49 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(30ml)淬滅反應，二氯甲烷(50ml×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑比例EA/DCM=30%~60%)得到化合物102 (98mg, 33%)。

LC-MS (ESI)：m/z =603.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.70 (d, 1H),8.37 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.77-7.38 (m, 4H), 7.41-7.35(m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.00-6.97(m, 1H),5.27(s,1H), 5.01-4.98(m, 1H),3.96-3.80(m,8H), 2.86-2.56(m,4H), 2.77-2.17(m,2H)。

實施例 103 ： (S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(S)-4-(6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(103A )

ethyl (S)-4-(6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物70D (400 mg, 1.41 mmol) 中依次加入DMF (15 mL)、(S)-2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(172 mg, 1.41 mmol)、HATU (804 mg, 2.12 mmol)、DIPEA (546 mg, 4.23 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:5)得到化合物103A (450 mg, 82%)。

LC-MS (ESI)：m/z =388.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(S)-4-(6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(103B )

(S)-4-(6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物103A (0.20 g, 0.52 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(103 mg, 2.58mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (1 mL)洗，乾燥後得到中間體103B (130 mg, 70%)。

LC-MS (ESI)：m/z =360.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-6-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物103 )

室溫下，向化合物103B (130 mg, 0.36 mmol)中依次加入DMF(5 mL)、中間體7 (106 mg, 0.36 mmol)、HATU (205 mg, 0.54 mmol)、DIPEA (139mg, 1.08 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物103 (30 mg, 13%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)；梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.76 min。

LC-MS (ESI)：m/z =636.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.79 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.48 – 7.50 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 2.36-2.37 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H)。

實施例 104 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 ) 環丙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：4-(6-(環丙甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(104A )

ethyl 4-(6-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物70D (200 mg, 0.71 mmol) 中依次加入DCM (10 mL)、環丙醯氯(147 mg, 1.41 mmol)、DIPEA (275 mg, 2.13 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL) 水中，二氯甲烷 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:5)得到化合物104A (180 mg, 72%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-(環丙甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(104B )

4-(6-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物104A (0.18 g, 0.51 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(103 mg, 2.56mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (1 mL)洗，乾燥後得到中間體104B (100 mg, 61%)。

LC-MS (ESI)：m/z =324.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-6-基)環丙醯胺(化合物104 )

室溫下，向化合物104B (100 mg, 0.31 mmol)中依次加入DMF(5 mL)、中間體7 (91 mg, 0.31 mmol)、HATU (177 mg, 0.47 mmol)、DIPEA (120mg, 0.93mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物104 (30 mg, 16%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.90 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H),8.31-8.32 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48 – 7.52 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H),5.31 (s, 1H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 2 H), 2.33-2.36 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 0.83-0.85 (m, 4H)。

實施例 105 ： (R/S) -(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(105A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (250 mg,0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:5)得到105A (220 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =348.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (105B )

4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物105A (220 mg, 0.66 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(132 mg, 3.29mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體105B (200 mg, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮 (化合物105 )

室溫下，向化合物105B (120 mg, 0.38 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (110 mg, 0.38 mmol) 、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (147 mg, 1.14mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物105 (50 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：14.34 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.23(s, 1H),8.18-8.19 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 106 ： (R/S)-(4-(4-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

第一步：4-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(106A )

methyl 4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物4a (500 mg,1.64 mmol) 和N,N'-雙(二甲基胺基亞甲基)肼(349 mg, 2.46 mmol)加入吡啶(10 mL)中，升溫至95℃攪拌17 h。待反應冷至室溫，反應液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=30:1)得到106A (80 mg, 15%)。

LC-MS (ESI)：m/z =322.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (106B )

4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物106A (80 mg, 0.25 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(50 mg, 1.25mmol, 1 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液得到106B 粗產物，該粗產物直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =308.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-(4-1,2,4-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)哌𠯤-1-基)甲酮(化合物106 )

室溫下，向化合物106B (65 mg, 0.21 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (62 mg, 0.21 mmol)、HATU (120 mg, 0.32 mmol)、DIPEA (81 mg, 0.63mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物106 (30 mg, 25%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)；梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.12 min。

LC-MS (ESI)：m/z =584.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.19 (s, 2H),8.84-8.85 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.32 (d, 1H),8.21-8.22 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 107 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(6-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(6-溴-2,3-二氫苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107A )

ethyl 4-(6-bromo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物70A (1.0 g,5.59 mmol) 和2-胺基-5-溴苯酚(1.05 g, 5.59 mmol)加入乙醇 (20 mL)中，升溫至75℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，減壓濃縮除去通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到107A (1.10 g, 56%)。

第二步：4-(6-溴苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (107B )

ethyl 4-(6-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物107A (710 mg,2.04 mmol) 加入二氯甲烷(300mL)中，然後加入二氧化錳(887 mg, 10.2 mmol)，25℃攪拌過夜。過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到107B (660 mg, 94%)。

LC-MS (ESI)：m/z =347.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107C )

ethyl 4-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物107B (500 mg,1.44 mmol) 溶於二氧六環(20 mL)中，然後加入聯硼酸頻那醇酯 (732 mg, 2.88 mmol)，醋酸鉀(423 mg, 4.32 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (102 mg, 0.14 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到107C (500 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =395.2[M+H]⁺ 。

第四步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107D )

ethyl 4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物107C (300 mg, 0.76 mmol) 加入二氧六環(20 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入2-溴-1-甲基-1H-咪唑(367 mg, 2.28 mmol)，碳酸鉀(210 mg, 1.52 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌10 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:3)得到107D (150 mg, 57%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第五步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (107E )

4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物107D (150 mg, 0.43 mmol)中依次加入無水甲醇 (8 mL)，NaOH(69 mg, 1.72mmol, 0.5 mL)水溶液，25℃攪拌過夜。滴加1N鹽酸調節pH=2~3，減壓濃縮除去溶劑，乾燥後得到化合物107E 的粗產物，該粗產物直接用於下一步反應(180 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第六步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物107 )

室溫下，向化合物107E (180 mg, 0.56 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (148 mg, 0.51 mmol)、HATU (319 mg, 0.84 mmol)、DIPEA (289 mg, 2.24mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物107 (35 mg, 10%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)；梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.12 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.82-8.84 (m, 1H), 8.55 (t, 1H),8.21-8.22 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H),7.31-7.35 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 108 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟 -2- 甲基丙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide

第一步：4-(5-(2-氟-2-甲基丙醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(108A )

methyl 4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向化合物4a (1.0 g, 3.72 mmol) 中依次加入DMF (50 mL)，2-氟-2-甲基丙酸(395 mg, 3.72 mmol)，HATU(2.1 g, 5.58 mmol)和 DIEA(1.44 g, 11.16 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=20%~40%)得到108A (700 mg, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =358.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(2-氟-2-甲基丙醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(108B )

4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

室溫下，將化合物108A (700 mg, 1.96 mmol) 溶於甲醇 (20 mL)中，並將氫氧化鋰(700 mg)溶於20 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，40℃攪拌0.5小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到108B (700 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =344.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺(化合物108 )

向化合物108B (350 mg, 1.02 mmol) 中依次加入DMF (20 mL)，中間體7(336 mg, 1.02 mmol)，HATU(570 mg, 1.5 mmol)和 DIEA(387 mg, 3.0 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物，製備得到化合物108 (200 mg, 32%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge @ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從40%-75% ；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為15min。

LC-MS (ESI)：m/z =620.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.72-7.85 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H)，5.36 (s, 1H), 3.45-3.75 (m, 4H), 2.31-2.65 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。

實施例 109 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 )-2-( 甲基 -d3) 丙醯胺

第一步：d₃ 4-甲基苯磺酸甲酯(109B )

methyl-d3 4-methylbenzenesulfonate

將化合物109A(1.0g, 27.78 mmol)和對甲苯磺醯氯(5.0 g, 26.32 mmol)溶於6 mL四氫呋喃中，低於20℃下加入20%氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌16小時。反應完全後，加乙酸乙酯萃取3次，合併有機相乾燥濃縮，得到109B (4 g, 76%)。

第二步：2,2-雙(甲基-d ₃ )丙二酸二乙酯(109C )

diethyl 2,2-bis(methyl-d3)malonate

將化合物丙二酸二乙酯(678.8 mg, 4.24 mmol)、碳酸銫(3.45 g, 10.58 mmol)、碘化鈉(126 mg, 0.84 mmol)和四丁基溴化銨(270 mg, 0.84 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入用1mL N,N-二甲基甲醯胺溶解的化合物109B (2.0 g, 10.58mmol)，室溫攪拌16小時。反應完全後，加入水、乙酸乙酯萃取，合併乾燥有機相，得到化合物109C (575 mg, 70%)。

第三步：2-(甲基-d ₃ )丙酸-3,3,3-d ₃ 酸(109D )

2-(methyl-d3)propanoic-3,3,3-d3 acid

將化合物109C (1.15 g, 5.93 mmol)和氫氧化鈉(474mg, 11.86 mmol)溶於1 mL乙醇、4 mL水中，加熱至75℃攪拌2小時。減壓蒸餾去除乙醇，向反應液中加入8 mL濃鹽酸，封管加熱至130℃，反應48小時。反應完全後，加入二氯甲烷萃取2次，乾燥濃縮有機相得到化合物109D (300 mg, 54%)。

第四步：4-(5-(2-(甲基-d3)丙醯胺基-3,3,3-d3)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(109E )

methyl 4-(5-(2-(methyl-d3)propanamido-3,3,3-d3)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(500 mg, 1.86 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入HATU(1.06 g, 2.79 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(720 mg, 5.58 mmol)，加入化合物109D (262 mg, 2.79 mmol)，室溫攪拌，反應2小時。TLC監測反應完全後，加水、乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮，得到粗產物109E 。

LC-MS (ESI)：m/z =346.2 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-(2-(甲基-d3)丙醯胺基-3,3,3-d3)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(109F )

4-(5-(2-(methyl-d3)propanamido-3,3,3-d3)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將109E 粗產物溶於50 mL甲醇中，加入氫氧化鋰 (223 mg, 9.3mmol)的水溶液，室溫攪拌反應1小時。TLC監測反應完全後，濃縮反應液，加水稀釋，用2N 稀鹽酸溶液調pH至3，反應液有固體析出，抽濾，濾餅乾燥得到109F (525 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =332.1 [M+H]⁺ 。

第六步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)-2-(甲基-d ₃ )丙醯胺(化合物109 )

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-(methyl-d3)propanamide

將109F (300 mg, 0.9 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入HATU(517 mg, 1.36 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL, 2.7 mmol)、中間體7 (357 mg, 0.9 mmol)，室溫反應2小時。TLC監測反應完全後，加乙酸乙酯、水萃取，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物109 ，製備得到化合物109 (51 mg, 9%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.66min。

LC-MS (ESI)：m/z =608.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ Cl) δ 8.72 (d, 1H), 8.36 (s, 1H),8.00-8.09 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.73(s, 2H), 2.52-2.79 (m, 5H)。

實施例 110 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 噻唑 -4- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (110A )

ethyl 4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

於250ml三口瓶加入4-溴噻唑(0.43 g, 2.63 mmol)，4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(0.50 g, 1.32 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (0.19 g, 2.63 mmol)，碳酸鉀(0.55 g, 3.95 mmol)，再加入DMF(10 mL)溶解，80℃反應3h。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮管柱層析純化沖提劑(PE:EA=1:1)，得到目標分子(0.17 g, 38%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(110B )

4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

於100ml圓底瓶加入4-(5-(噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(0.17 g, 0.50 mmol)，加入LiOH(0.04 g, 1.52 mmol)，THF/H₂ O=4:1混合溶劑溶解，室溫反應過夜。乙酸乙酯萃取，收集水相，稀鹽酸調至pH=2，DCM萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。得到目標分子(0.12 g, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =324.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(噻唑-4-基)苯並[d ]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物110)

於100ml圓底瓶加入4-(5-(噻唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(0.12 g, 0.37 mmol)，中間體7 (0.11 g, 0.37 mmol)，HATU(0.21 g, 0.56 mmol)，DIEA(0.14 g, 1.11 mmol)，再加入DMF(10 mL)溶解，室溫反應過夜。加水稀釋，乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，HPLC製備分離純化，得到化合物110 (80 mg, 36%)。製備條件為：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge C18 5μm，19×250mm。樣品用乙腈溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mM醋酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%，時間15min；流量12ml/min。滯留時間為9.5min的組分。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.70-8.42(m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21-8.16 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.41-7.31 (m, 3H), 5.32(s, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.52-3.50(m, 2H), 2.67-2.58(m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H)。

實施例 111 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並呋喃 -5- 基 )-2- 氟環丙 -1- 醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(羥甲基)-2-吡啶甲酸甲酯(111B )

Methyl-4-(hydroxymethyl)picolina

在單口瓶中，加入化合物111A (5 g, 32.6 mmol)，冰浴下滴加氯化亞碸(13.22g, 98 mmol)，反應在80℃下攪拌4小時。將反應冷卻至室溫，減壓濃縮後得到粗產物，粗產物加入乙酸乙酯100mL，用蒸餾水(100mL×2)洗滌有機相，有機相減壓濃縮得到化合物111B (5.3 g, 97.1%)。

LC-MS (ESI)：m/z =168.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(((甲磺醯基)氧)甲基)-2-吡啶甲酸甲酯(111C )

Methyl-4-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)picolinate

向單口瓶中，依次加入化合物111B (1.5 g, 8.97 mmol)二氯甲烷(5 mL)，三乙胺(1.22g, 12 mmol)，冰浴下滴加甲基磺醯氯(1.34 g, 11.7 mmol)，滴完後反應在室溫下攪拌1 h。加入蒸餾水100mL，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:EA/PE = 1/10)得到化合物111C (2 g, 90.9%)。

LC-MS (ESI)：m/z =246.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-硝基苯並呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111D )

Methyl-4-(5-nitrobenzofuran-2-yl)picolinate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入111C (700 mg, 2.85 mmol)，DMF (15 mL)，2-羥基-5-硝基-苯甲醛 (524mg, 3.14 mmol)，K₂ CO₃ (473 mg, 3.42 mmol)，85℃下攪拌回流過夜。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用乙酸乙酯 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析分離(沖提劑:EA/PE = 1/2)得到化合物111D (500 mg, 58.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =299.1[M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-胺基苯並呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111E )

Methyl-4-(5-aminobenzofuran-2-yl)picolinate

向100 mL單口瓶中依次加入111D (500 mg, 1.68 mmol)，甲醇(40 mL)，鈀碳(100 mg)，氫氣氛圍下室溫攪拌反應2小時。TLC監測反應完全後，矽藻土過濾鈀碳，有機相減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物111E (430 mg, 95.6%)，未經管柱層析分離直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =269.2[M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙-1-甲醯胺)苯並呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111F )

methyl-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzofuran-2-yl)picolinate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入(1S,2S)-2-氟環丙-1-甲酸 (200 mg, 1.92 mmol)，DMF (10 mL)，DIPEA (383 mg, 2.88 mmol), HATU (800 mg, 2.11 mmol)，化合物111E (530 mg, 1.98 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析分離(沖提劑:EA/PE = 1/2)得到化合物111F (500 mg, 73.43%)。

LC-MS (ESI)：m/z =355.2[M+H]⁺ 。

第六步：4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙-1-甲醯胺)苯並呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸(111G )

4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzofuran-2-yl)picolinic acid

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物111F (500 mg, 1.41 mmol)，四氫呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸餾水(2 mL)，一水合氫氧化鋰(300 mg, 7 mmol)室溫下攪拌3 h。向反應中加入稀鹽酸淬滅反應，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物化合物111G (430 mg, 93.7%)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =355.2[M+H]⁺ 。

第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-醯基)吡啶-4-基)苯並呋喃-5-基)-2-氟環丙-1-醯胺(化合物111 )

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物111g (100 mg, 0.3 mmol)，DMF (10 mL)，HATU (137 mg, 0.36 mmol)，DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)，中間體7(106 mg, 0.36 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物111 (80 mg, 44.15%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.36 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.58 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89-7.55 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.03-4.55 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.21-2.45 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.96-1.73(m, 2H), 1.31-1.12(m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =617.2 [M+H]⁺ 。

實施例 112 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 吡嗪 -2- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(吡嗪-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(112A )

ethyl 4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物72A (600mg, 1.52 mmol)、2-溴吡嗪(477mg, 3mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (526mg, 0.46mmol)、碳酸鉀(630mg, 4.56mmol)加入二氧六環(10mL)和水(1ml)的混合體系中，N₂ 置換後100℃反應3h，反應完畢後降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析分離純化(沖提劑:PE /EA=1/3)得到112A (280 mg, 53%)。

LC-MS (ESI)：m/z =347.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(吡嗪-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(112B )

4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物112A (280mg, 0.8mmol)、和氫氧化鈉(200 mg, 4.8mmol)加入甲醇(5 mL)和水(2ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=4-5，直接將反應液減壓濃縮後投下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =319.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(吡嗪-2-基)苯並[d ]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物112 )

112B 溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入HATU(456 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(310 mg, 2.4 mmol)和中間體7(230 mg, 0.8 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(20 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(20mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物112 (100mg, 21%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.21 (d, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 2H), 8.37 – 8.34 (m, 1H), 8.31 – 8.01 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.3-7.30 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.86 (t, 2H),3.60 (t, 2H), 2.78 – 2.67 (m, 1H), 2.66 – 2.51 (m, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =595.2[M+H]⁺ 。

實施例 113 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-N- 甲基乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-N-methylacetamide

第一步：4-(5-(N-甲基乙醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (113A)

methyl 4-(5-(N-methylacetamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物1e(1.8 g, 5.8 mmol)、加入DMF(120 mL)中，加入NaH(463mg,11.6mmol),在50℃攪拌10min後加入碘甲烷(4.1g, 29mmol)後繼續反應3h。反應液降至室溫後倒入500ml水中，過濾，固體用水洗滌後管柱層析得到化合物113A(1.2 g, 60%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(N-甲基乙醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(113B)

4-(5-(N-methylacetamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物113A(500mg, 1.54mmol)、和氫氧化鈉(307mg, 7.7mmol)加入甲醇(5 mL)和水(2ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物113B(420mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =312.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)-N-甲基乙醯胺(化合物113)

中間體7(76 mg, 0.0.26 mmol)和113B(100mg, 0.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(146mg, 0.38 mmol)，DIPEA(124 mg, 1mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物113(110 mg, 72%)。

1 H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.75 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.78– 7.47 (m, 5H), 7.41 – 7.27 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.33 (s, 3H),2.76-2.48 (m, 4H), 1.90 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =588.2[M+H]⁺ 。

實施例 114 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -5- 基 ) 氘代乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl) deuteratedacetamide

第一步：4-(5-氘代乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(114A)

methyl 4-(5- deuterated acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氘代乙酸(250 mg, 3.92 mmol)和4a (1g, 3.71mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，加入HATU(1.8 g, 4.9 mmol)，DIPEA(1.68 g, 13mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(50 mL)淬滅反應，直接過濾，固體用水洗滌後減壓乾燥得到化合物114A(700 mg, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =315.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-氘代乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(114B)

4-(5- deuterated acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物114A(700mg, 2.23mmol)、和氫氧化鈉(446mg, 11mmol)加入甲醇(10 mL)和水(3ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物114B(600mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =301.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-5-基)氘代乙醯胺(化合物114)

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl) deuterated acetamide

中間體7(200mg, 0.67 mmol)和114B (200mg, 0.67mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(380mg, 1 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物114 (120 mg, 31%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.70 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 -8.03(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.53 (m, 3H), 7.49 – 7.31 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H),3.70-3.68 (m, 2H), 2.76-2.47 (m, 4H)。

LC-MS (ESI)：m/z =577.2[M+H]⁺ 。

實施例 115 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 異噻唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(異噻唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(115A )

ethyl 4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物72A (400 mg, 1.02 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入5-溴異噻唑(334 mg, 2.04 mmol)，碳酸鉀(282 mg, 2.04 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (74 mg, 0.10 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌10 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到115A (160 mg, 45%)。

LC-MS (ESI)：m/z =352.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(異噻唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸 (115B )

4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物115A (160 mg, 0.46 mmol)中依次加入無水甲醇 (8 mL)，NaOH(91 mg, 2.28mmol, 1 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。滴加1N鹽酸調節pH=2~3，減壓濃縮除去溶劑，然後加少量的水(1 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到化合物115B 的粗產物，該粗產物直接用於下一步反應(120 mg, 81%)。

LC-MS (ESI)：m/z =324.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(異噻唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

室溫下，向化合物115B (120 mg, 0.37 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7(109 mg, 0.37 mmol) 、HATU (213 mg, 0.56 mmol)、DIPEA (143 mg, 1.11 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物115 (15 mg, 7%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.36 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.83-8.84 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (t, 1H),8.34-8.35 (m, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 116 ： (R/S) -(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(2H-四唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(116A )

ethyl 4-(5-(2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物89B (350 mg, 1.19 mmol) 和氯化銨(192 mg, 3.58 mmol)加入無水DMF (20 mL)中，然後加入疊氮鈉(233 mg, 3.58 mmol)，升溫至100℃攪拌15 h。待反應冷至室溫，要1N鹽酸調pH至2~3，將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (30 mL×4)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=10:1)得到化合物116A (80 mg, 20%)。

LC-MS (ESI)：m/z =337.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (116B )

ethyl 4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物116A (80 mg,0.24 mmol) 加入甲醇(4 mL)和四氫呋喃(1 mL)的混合溶劑中，然後加入三甲基矽烷化重氮甲烷(109 mg, 0.96 mmol)，25℃攪拌10小時。反應液通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到116B (40 mg, 48%)。

LC-MS (ESI)：m/z =351.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (116C )

4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物116B (40 mg, 0.11 mmol)中依次加入無水甲醇 (3 mL)，NaOH(18 mg, 0.44mmol, 0.5 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。滴加1N鹽酸調節pH為2~3，減壓濃縮得到化合物116C (56 mg, 100%)粗產物，該粗產物直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =323.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(R/S) -(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

室溫下，向化合物116C (56 mg, 0.17 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (50 mg, 0.17 mmol) 、HATU (97 mg, 0.26 mmol)、DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物116 (8 mg, 8%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.80 min。

LC-MS (ESI)：m/z =598.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.83-8.85 (m, 1H), 8.56 (t, 1H),8.48-8.49 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 117 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙 -1- 醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)胺基)哌啶-1-第三丁氧羰基

tert -butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (117B )

在單口瓶中，依次加入化合物117A (2 g, 20.2 mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(4.42g, 22.2 mmol)，冰乙酸數滴，二氯乙烷(20 mL)，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.13 g, 24.2 mmol)，然後升溫至50℃下攪拌反應4小時。將反應冷卻至室溫，加入100mL二氯甲烷，依次用蒸餾水(100 mL×2)，飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，飽和食鹽水(50 mL)洗滌有機相，有機相減壓濃縮得到油狀粗產物。粗產物再進一步管柱層析純化(沖提劑:EA/PE = 1/1)得到化合物117B (1.8 g, 31.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =227.1[M-55]⁺ 。

第二步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)胺基)哌啶-1-第三丁氧羰基

tert -butyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate (117C )

向單口瓶中，依次加入化合物117B (0.9 g, 3.2 mmol)，第三丁醇鉀(0.55g, 4.8 mmol)，Pd₂ (dba)₃ (0.44g, 0.48 mmol)，XantPhos(0.55 g, 0.96 mmol)，溴苯(2.5 g, 16 mmol)，乾燥甲苯(20mL)反應在氮氣保護下100℃下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全後，矽藻土過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:EA/PE = 1/4)得到化合物117C (0.85 g, 74.4%)。

LC-MS (ESI)：m/z =303.3[M-55]⁺ 。

第三步：N-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-N-苯基哌啶-4-胺基

N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-phenylpiperidin-4-amine(117D )

向單口瓶中加入化合物117C (0.36 g, 1 mmol)，DCM (15 mL)，三氟乙酸(5 mL)，室溫下攪拌反應2 小時。LCMS監測反應完全後，減壓濃縮反應液後殘留物得到粗產物化合物117D (0.24 g, 93.2%)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =259.1[M+H]⁺ 。

第四步：4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯

Methyl-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate (117E )

向化合物4a (1.0 g, 3.71 mmol) 中依次加入DMF (50 mL)，(1S,2S)-2-氟環丙烷羧酸(425 mg, 4.1 mmol)，HATU(2.1 g, 5.58 mmol)和 DIEA(1.44 g, 11.16 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:EA/PE = 1/2)得到117E (1.1 g, 83.4%)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.3 [M+H]⁺ 。

第五步：4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並噁唑-2-基)吡啶甲酸

4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid (117F )

室溫下，將化合物117E (1 g, 3.1 mmol) 溶於甲醇 (15 mL)中，並將氫氧化鋰(700 mg)溶於20 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，40℃攪拌0.5小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到117F (1.0 g, 94.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.1 [M+H]⁺ 。

第六步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)胺基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙-1-醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide (化合物 117 )

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物117F (40 mg, 0.12 mmol)，DMF (10 mL)，DIPEA (30 mg, 0.22 mmol)，HATU (55 mg, 0.14 mmol)，化合物117D (40 mg, 0.13 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×2)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相管柱層析分離得到化合物117 (15 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.78 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.50(t, 1H), 4.13(s, 3H), 3.29(t, 1H) , 2.98(t, 1H),2.19-2.16 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 118 ： (1-(4-(5-((1S,2S)-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶甲醯 ) 吡啶 -4- 基 )( 苯基 ) 胺基甲酸乙酯

Ethyl-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)carbamate

第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)胺基)哌啶-1-第三丁氧羰基

tert -butyl 4-((ethoxycarbonyl)(phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate(118B )

在單口瓶中，依次加入化合物118A (276 mg, 1 mmol)，THF(10mL)，H₂ O(3 mL)，碳酸鈉(160mg, 1.5 mmol)，冰浴下滴加氯甲酸乙酯(140 mg, 1.3 mmol)，然後升溫至室溫下攪拌反應2小時。用二氯甲烷(100 mL)倒入反應液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，飽和食鹽水(50 mL)洗滌有機相，有機相減壓濃縮得到油狀粗產物。粗產物再經管柱層析純化(沖提劑:EA/PE = 1/4)得到化合物118 B (300 mg, 86.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =293.2[M-55]⁺ 。

第二步：苯基(哌啶-4-基)胺基甲酸乙酯

ethyl phenyl(piperidin-4-yl)carbamate(118C )

向單口瓶中加入化合物118B (0.26 g, 1 mmol)，DCM (15 mL)，三氟乙酸(5 mL)，室溫下攪拌反應2小時。LCMS監測反應完全後，減壓濃縮反應液後殘留物得到粗產物化合物118C (0.18 g, 97.14%)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =249.3[M+H]⁺ 。

第三步：(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲醯)吡啶-4-基)(苯基)胺基甲酸乙酯

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物117F (70 mg, 0.2 mmol)，DMF (10 mL)，DIPEA (50 mg, 0.38 mmol)，HATU (91 mg, 0.24 mmol)，化合物118C (55 mg, 0.22 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相管柱層析分離得到化合物118 (20 mg, 17.06%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.13 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),7.57-7.44 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 2H), 5.00- 4.64 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.15 (t, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =572.3 [M+H]⁺ 。

實施例 119 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-溴苯並[d]噁唑-2-基)甲基吡啶

methyl 4-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119A )

將化合物4a (12.3 g, 45.7 mmol)，溶於乙腈(500 ml)，加入D-樟腦磺酸(12.7 g, 54.8 mmol)，亞硝酸第三丁酯(5.7 g, 55.3 mmol)，四丁基溴化銨(29.4 g, 91.3 mmol)和CuBr₂ (0.1 g, 4.5 mmol)，加畢，升溫至60℃攪拌過夜；反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙腈洗兩次，合併濾液，減壓蒸乾，剩餘物過矽膠柱純化(沖提劑:PE/EA=4/1)得化合物119A (6.0 g, 39.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.0[M+H+2]⁺ 。

第二步：甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜醇-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酯

Methyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119B )

將化合物119A (8.0 g, 24.0 mmol)和聯硼酸頻哪醇酯(11.7 g, 48.0 mmol)溶於1,4-二氧六環(100 ml)，加入醋酸鉀(6.8 g, 69.3 mmol)，加畢，氮氣置換3次後加入Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ (1.0 g, 1.2 mmol)，氮氣再次置換3次後升溫至100℃攪拌4小時；反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸乾，剩餘物過矽膠柱純化(沖提劑:PE/EA=5/1)得119B (8.0 g, 87.9%)。

LC-MS (ESI)：m/z =381.2[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(噻唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯methyl 4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119C )

將化合物119B (500 mg, 1.3 mmol)和2-溴噻唑(431 mg, 2.6 mmol)置於微波管中，加入DMF(6.0 ml)和K₂ CO₃ (363 mg, 2.6 mmol)，加畢，氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ (107 mg, 0.13 mmol)後微波80℃反應1小時；反應液減壓蒸乾，剩餘物過矽膠柱純化(沖提劑:PE/EA=4/1)得119C (160 mg, 36.1%)。

第四步：4-(5-(噻唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸

4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid(119D )

將化合物119C (160 mg, 0.47 mmol)溶於甲醇(5.0 ml)和水(5.0 ml)，加入NaOH(57 mg, 1.4 mmol)，加畢，室溫攪拌過夜；反應液減壓蒸去甲醇，水相在冰浴冷卻下用1N稀鹽酸調pH值=5，攪拌5分鐘後，過濾，濾餅乾燥得119D (140 mg, 91.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =324.1[M+H]⁺ 。

第五步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(噻唑-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone(化合物119 )

將化合物119D (140 mg, 0.43 mmol)和中間體7 (128 mg, 0.43 mmol)溶於DMF(5.0 ml)加入DIPEA(168 mg, 1.3 mmol)和HATU(247 mg, 0.65 mmol)，加畢，室溫攪拌2小時；反應液加水(20 ml)EA萃取3次，合併有機相用飽和NaCl水溶液洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾剩餘物過製備HPLC純化得化合物119 (45 mg, 17.4%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.18 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82(d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19-8.18(m, 1H), 8.15-8.14(m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.44-7.31(m, 3H), 5.48(s, 1H), 3.76(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.71-2.58(m, 4H)。

實施例 120 和 121 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙甲醯胺

和

(1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：

(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

和

(S)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

(R)-tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate and

(S)-tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

化合物85B的掌性分離方法如下：

儀器：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；柱型：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm；流動相：A 為CO₂ ，B 為乙醇；梯度：B 15%；流速：60 mL /min；背壓：100 bar；柱溫：38℃；柱長：220nm；時間週期：~5min；樣品製備：3.0 g化合物85B溶於25 ml 二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：2 ml/次.

得到的兩個異構物120A(tR=1.78 min)和121A (tR=2.60 min)。

第二步：

(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶

和

(S)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶

(R)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine

and

(S)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine

室溫下將120A(250 mg, 0.70 mmol )溶於二氯甲烷中(10 mL)，滴加三氟乙酸(2.5 mL)，繼續攪拌2小時；旋乾反應液，殘留物溶於二氯甲烷(20 mL)中，然後用飽和NaHCO₃ 中和至鹼性，水洗(10 mL×2)，飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得120B(145 mg, 收率80%)。

LC-MS (ESI)：m/z =258.3[M+H]⁺ 。

以化合物121A為原料，按照120B的合成方法得到化合物121B。

LC-MS (ESI)：m/z =258.3[M+H]⁺ 。

第三步：

以117F為原料，按照化合物85的合成方法，分別與化合物120B和121B縮合，得到對應的化合物120和化合物121。

LC-MS (ESI)：m/z =581.3[M+H]⁺ 。

化合物120 ： ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.74-8.71(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.12-8.10(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.90-7.87(m, 1H), 7.56-7.51(m,4H), 7.41-7.31(m, 3H), 5.55-5.52(m, 1H), 4.93-4.75(m, 2H), 3.91-3.88(m, 1H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.56-2.50(m, 3H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.61-1.23(m, 5H)。

化合物121 ： ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.75-8.73(m, 1H), 8.34(s, 1H), 8.16-8.13(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.88-7.85(m, 1H), 7.56-7.51(m, 4H), 7.41-7.34(m, 3H), 5.56-5.53(m, 1H), 4.94-4.76(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.20-3.16(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.56-2.50(m, 3H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.61-1.23(m, 5H)。

實施例 122 和 123 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 噻吩 -3- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 羧醯胺 和

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 噻吩 -3- 基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 羧醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide and

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1- 羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-羧醯胺和

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤-1- 羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-羧醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide and

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

向化合物117F (650mg, 1.91 mmol) 中依次加入DMF (20 mL)，(1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽(642mg, 1.91 mmol)，HATU(1088 mg, 2.9 mmol)和 DIEA(739 mg, 5.73 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物，用矽膠管柱層析分離純化後，通過掌性分離，得到化合物122(30 mg, 5%)和化合物123(25mg, 4%)(單一構型化合物)。化合物122 和123 的分離條件如下：

儀器：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-14)；柱型：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm；流動相：A為CO₂ ，B為異丙醇(0.1%氨水)；梯度：B 50%；流速：80 mL /min；背壓：100 bar；柱溫：38℃；柱長：220nm；時間週期：~20min；樣品製備：180mg化合物溶於15 ml二氯和甲醇的混合溶劑中；進樣：3.5 ml/次，滯留時間：化合物122 (12.860 min)和化合物123 (19.632 min)。

化合物 122

LC-MS (ESI)：m/z =624.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.48 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.24 (d, 1H)，5.62 (s, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 3.73(s,2H), 3.52(S,2H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H)。

化合物 123

LC-MS (ESI)：m/z =624.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.48 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.24 (d, 1H)，5.62 (s, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 3.73(s,2H), 3.52(S,2H), 2.51-2.81 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H)。

實施例 124 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 )-3- 氧異吲哚 -5- 基 ) 乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)acetamide

第一步：4-(6-硝基-1-氧異吲哚啉-2-基)甲基吡啶(124B )

methyl 4-(6-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate

將化合物124A (500 mg, 2.31 mmol) 加入二氧六環(20 mL)中，然後加入6-硝基異吲哚啉-1-酮(412 mg, 2.31 mmol)，碳酸銫(1130 mg, 3.47 mmol)，Pd₂ (dba)₃ (92 mg, 0.1 mmol)，Xphos(95 mg, 0.2 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌6 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到124B (300 mg, 41%)。

LC-MS (ESI)：m/z =314.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-胺基-1-氧異吲哚啉-2-基)甲基吡啶 (124C )

methyl 4-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate

將化合物124B (0.30 g, 0.96 mmol)加入甲醇 (50 mL)中，然後加入鈀碳(0.03 g)，用氫氣球置換保護，25℃攪拌10小時。過濾，濾液濃縮後得淡黃色固體124C (0.20 g, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =284.1 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(6-乙醯胺基-1-氧異吲哚啉-2-基)甲基吡啶(124D )

methyl 4-(6-acetamido-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate

化合物124C (300 mg, 1.06 mmol) 加入二氯甲烷 (10 mL)中，然後加入三乙胺 (321 mg, 3.18 mmol)，冰浴降溫至0~5℃加入乙醯氯 832 mg, 10.6 mmol)，加完反應2小時，加入水 (20 mL)，二氯甲烷 (20mL×2) 萃取兩次，合併有機相，乾燥濃縮得化合物124D 粗產物(500 mg, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =326.1 [M+H]⁺ 。

第四步：4-(6-乙醯胺基-1-氧異吲哚啉-2-基)吡啶酸 (124E )

4-(6-acetamido-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinic acid

向化合物124D (0.5 g, 1.54 mmol)中依次加入無水甲醇 (15 mL)，NaOH(0.25 g, 6.15mmol, 2 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。減壓濃縮除去大部分甲醇，滴加1N鹽酸調節pH=2~3，過濾，濾餅用水 (3 mL)洗，乾燥後得到化合物124E (150 mg, 33%)。

LC-MS (ESI)：m/z =312.1 [M-H]^- 。

第五步：(R/S) -N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)-3-氧異吲哚-5-基)乙醯胺

室溫下，向化合物124E (80 mg, 0.26 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、化合物中間體7 (76 mg, 0.26 mmol)、HATU (148 mg, 0.39 mmol)、DIPEA (101 mg, 0.78 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物124 (18 mg, 12%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：14.15 min。

LC-MS (ESI)：m/z =588.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.22 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35(m, 1H),5.31 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.09(s, 3H)。

實施例 125 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(125A )

ethyl 4-(6-(1-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，向化合物70D (187 mg, 0.66 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)、1-氟環丙烷羧酸(75 mg, 0.72 mmol)、HATU (374 mg, 0.98 mmol)、DIPEA (0.34 g, 2.62 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL) 水中，乙酸乙酯 (30 mL×4)萃取，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到化合物125A (200 mg, 82%)。

LC-MS (ESI)：m/z =370.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(125B )

4-(6-(1-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物125A (200 mg, 0.54 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(108 mg, 2.70mmol, 1 mL)水溶液，25℃下攪拌反應，TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(3 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體125B (180 mg, 98%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-6-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合125 )

室溫下，向化合物125B (100 mg, 0.29 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體 7 (85 mg, 0.29 mmol)、HATU (165 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (112mg, 0.87mmol)。攪拌反應1小時，TLC監測原料反應完全。將反應液直接倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到目標化合物125 (40 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.33 min。

LC-MS (ESI)：m/z =618.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 8.79– 8.81 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H),5.32 (s, 1H), 3.71-3.72 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 2H)。

實施例 126 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(126A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到126A (220 mg, 84%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (126B )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物126A (220 mg, 0.63 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(126 mg, 3.15mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液得到中間體126B 粗產物(300 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物126 )

室溫下，向化合物126B (120 mg, 0.38 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (110 mg, 0.38 mmol)、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (147 mg, 1.14mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物126 (30 mg, 13%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：14.56 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H),8.20-8.21 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 1H)。

實施例 127 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(127A )

ethyl 4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(333 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到127A (180 mg, 66%)。

LC-MS (ESI)：m/z =363.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (127B )

4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物127A (180 mg, 0.50 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(100 mg, 2.49mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體127B (150 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物127 )

室溫下，向化合物127B (150 mg, 0.45 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (132 mg, 0.45 mmol)、HATU (257 mg, 0.68 mmol)、DIPEA (174 mg, 1.35mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物127 (35 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：15.16 min。

LC-MS (ESI)：m/z =611.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.29 (s, 1H),8.18-8.19 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.14-4.20 (q, 2H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H), 1.43 (t, 3H)。

實施例 128 ： (R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [ d] 噁唑 -6- 基 ) 氘代乙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)deuterated acetamide

第一步：4-(6-氘代乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(128A )

ethyl 4-(6- deuteratedacetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

氘代乙酸(200 mg, 3 mmol)和70D (300mg, 1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(570 mg, 1.5 mmol)，DIPEA(516 mg, 4mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，直接過濾，固體用水洗滌後減壓乾燥得到化合物128A (250 mg, 76%)。

LC-MS (ESI)：m/z =329.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-氘代乙醯胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(128B )

4-(6-deuteratedacetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物128A (250mg, 0.76mmol)、和氫氧化鈉(152mg, 3.8mmol)加入甲醇(5 mL)和水(2ml)的混合體系中，室溫反應2小時。反應液用稀鹽酸調至pH=1-2，向反應液中加入少量丙酮，過濾，固體用水洗滌後得到化合物128B (150mg, 66%)。

LC-MS (ESI)：m/z =301.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[ d]噁唑-6-基)氘代乙醯胺(化合物128 )

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl) deuterated acetamide

中間體7(147mg, 0.5 mmol)和128B(150mg, 0.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(285mg, 0.75 mmol)，DIPEA(194 mg, 1.5 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物128 (100 mg, 35%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (m, 1H), 8.32 – 8.00 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 4H), 5.19 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.76 – 2.66 (m, 1H), 2.64 – 2.50 (m, 2H), 2.48 – 2.38 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =577.2[M+H]⁺ 。

實施例 129 ： (R/S)-N-(2-(6-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-1- 氟代環丙烷 -1- 碳醯胺

(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(5-(1-氟環丙甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基) 吡啶甲酸甲酯(129A )

methyl 4-(5-(1-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向化合物4a (0.35 g, 1.20 mmol) 中依次加入DCM (10 mL)，1-氟環丙烷羧酸(0.15 g, 1.5 mmol)，HATU(0.56 g, 1.50 mmol)和 DIPEA (0.48 g, 3.7 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=5：1)得到129A (0.4 g, 88.0%)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.1 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-氟環丙甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基) 吡啶甲酸(129B )

4-(5-(1-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

室溫下，將化合物129A (0.4 g, 1.1 mmol) 溶於甲醇 (10 mL)中，並將氫氧化鋰(0.1 g)溶於2 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，40℃攪拌0.5小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到129B (0.26 g, 70.1%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-2-基)苯並[d]噁唑-5-基)-1-氟代環丙烷-1-碳醯胺

加入中間體129B (0.26 g, 0.76 mmol), DMF(10 ml)，加入DIPEA(0.30 g, 2.3 mmol)，HATU(0.35 g, 0.91 mmol)，中間體7 (0.27 g, 0.91 mmol)加完後室溫反應2h。滴加飽和氯化胺水溶液調至中性，加入30ml飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮,管柱層析分離(DCM/MeOH=50：1-10：1)得到產物129 (0.10 g,21%)。

LC-MS (ESI)：m/z =618.2[M+1]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17–8.03 (m, 2H), 7.79–7.29 (m, 7H), 5.17 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (dd, 4H), 1.59–1.34 (m, 4H)。

實施例 130 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H-1,2 ， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(130B )

methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate

將化合物130A (15.3 g, 100 mmol) 溶於無水甲醇中 (150 mL)，冰水浴的條件下滴加氯化亞碸(11.9 g, 100 mmol)，滴加完畢後65℃回流2 h。加水淬滅，減壓濃縮去掉有機溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7-8，然後用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗1次，乾燥濃縮有機相得到130B (17 g, 100%)。

LC-MS (ESI)：m/z =168.0 [M+H]⁺ 。

第二步：2-(2-溴吡啶-4-基)-2,3-二氫苯並[d]噁唑-5-羧酸甲酯(130C )

methyl 2-(2-bromopyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-5-carboxylate

室溫下，將化合物130B (17.0 g, 100 mmol) 溶於甲醇 (200 mL)中，並加入2-溴異煙醛(22.3 g, 120 mmol)。60℃攪拌6 h，TLC檢測反應完全後減壓濃縮後得到130C (39 g, 100%)。

第三步：2-(2-溴吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-羧酸甲酯(130D )

methyl 2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate

將化合物130C (39.0 g, 100 mmol) 溶解於DCM (200 mL)，加入58%的活性二氧化錳(87 g, 1 mol)室溫下攪拌12 h。過濾並用甲醇洗滌濾餅，乾燥濃縮濾液，得到粗產物化合物，用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=20%~40%)後，得到化合物130D (15 g, 45%)。

LC-MS (ESI)：m/z =333.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(2-(2-溴吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)甲醇(130E )

(2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol

向化合物130D (10.0 g, 30.0 mmol) 中依次加入四氫呋喃 (100 mL)，冰水浴下加入四氫鋁鋰 (1.1 g, 30.0 mmol)，室溫下攪拌0.5 h。加水(1.1 mL)淬滅，再加入15%氫氧化鈉水溶液(1.1 mL)，然後加入水(3.3 mL)，過濾後乾燥濃縮濾液得到化合物130E(8.0 g, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =305.1 [M+H]⁺ 。

第五步：2-(2-溴吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-甲醛(130F )

2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbaldehyde

向化合物130E (8.0 g, 26.3 mmol) 中依次加入二氯甲烷 (100 mL)，戴斯-馬丁試劑 (11.2 g, 26.3 mmol)，室溫下攪拌1 h。過濾乾燥濃縮濾液，得到粗產物化合物，用矽膠管柱層析分離純化後，得到化合物130F (7 g, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =303.1 [M+H]⁺ 。

第六步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-乙炔基苯並[d]噁唑(130G )

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-ethynylbenzo[d]oxazole

向化合物130F (7.0 g, 23.1 mmol) 中依次加入甲醇 (100 mL)，碳酸鉀 (6.4 g, 46.2 mmol)，(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(6.7 g, 34.7 mmol)室溫下攪拌12 h。加水淬滅，減壓濃縮去掉有機溶劑，然後用二氯甲烷萃取3次，飽和食鹽水洗1次，乾燥濃縮有機相得到得到粗產物化合物，用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=10%~20%)後，得到化合物130G (2.7 g, 39%)。

LC-MS (ESI)：m/z =299.1 [M+H]⁺ 。

第七步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯並[d]噁唑(130H )

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazole

向化合物130G (2.5 g, 8.3 mmol) 中加入疊氮基三甲基矽烷(50 mL)，微波反應器中150℃反應1h，過濾後得到濾餅，為化合物130H (2.7 g, 39%)。

LC-MS (ESI)：m/z =342.2 [M+H]⁺ 。

第八步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯並[d]噁唑(130I )

2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯並[d]噁唑(130J )

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazole

2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazole

向化合物130H (2.0 g, 5.8 mmol) 中加DMF(50 mL)，碳酸鉀(800 mg, 5.8mmol)和碘甲烷(823 mg, 5.8mmol)，室溫下過夜反應，加水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取3次，水洗3次飽，和飽和食鹽水洗1次，乾燥濃縮有機相得到得到粗產物化合物，用矽膠管柱層析分離純化(PE/EA=3/5)後，得到化合物130I (1.5 g, 70%)，Rf值0.4和130J (400 mg, 20%)，Rf值0.2，展開劑(PE/EA=3/5)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.2 [M+H]⁺ 。(130I )

LC-MS (ESI)：m/z =356.2 [M+H]⁺ 。(130J )

第九步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(130K )

methyl 4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物130I (500 mg, 1.4 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100 mg)和三乙胺(424 m g, 4.2 mmol)加入甲醇(20 mL)和二氯甲烷(20 ml)的混合體系中，在高壓釜一氧化碳(20MPa)下110℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析(EA:PE=20%~60%)得到化合物130K(350 mg, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =336.3 [M+H]⁺ 。

第十步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(130L )

4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物130K (350 mg, 1.04 mmol)加入甲醇(20 mL)、氫氧化鋰(350 mg)和水(20 ml)的混合體系中，45℃反應1小時。用2 M的鹽酸調節ph=5-6，過濾得到濾餅為化合物130L(200 mg, 59%)。

LC-MS (ESI)：m/z =322.1 [M+H]⁺ 。

第十一步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物130)

中間體7(183 mg, 0.62 mmol)和130L (200 mg, 0.62 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加入HATU(353mg, 0.93 mmol)，DIPEA(160 mg, 1.24 mmol)，加完室溫攪拌2小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×2)萃取3次，水洗3次飽，和飽和食鹽水洗1次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產物化合物，製備得到化合物130 (30 mg, 8%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge @ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從45%-75%；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為13min。

LC-MS (ESI)：m/z =598.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.29-8.39 (m, 2H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H)，5.41 (s, 1H),4.23 (s, 3H) 3.45-3.75 (m, 4H), 2.31-2.75 (m, 4H)。

實施例 131 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H-1,2 ， 3- 三唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(131A )

methyl 4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物130J (400 mg, 1.12 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100 mg)和三乙胺(339 m g, 3.36 mmol)加入甲醇(20 mL)和二氯甲烷(20 ml)的混合體系中，在一氧化碳(20MPa)下110℃反應3小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後管柱層析(EA:PE=20%~60%)得到化合物131A (300 mg, 80%)。

LC-MS (ESI)：m/z =336.3 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(131B )

4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物131A (300 mg, 0.89 mmol)加入甲醇(20 mL)、氫氧化鋰(300 mg)和水(20 ml)的混合體系中，45℃反應1小時。用2 M的鹽酸調節ph=5-6，過濾得到濾餅為化合物131B (150 mg, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =322.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物131)

中間體7(183 mg, 0.62 mmol)和131B (150 mg, 0.47 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，加入HATU(270mg, 0.71 mmol)，DIPEA(121 mg, 0.94 mmol)，加完室溫攪拌2小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，水洗3次，飽和食鹽水洗1次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產物化合物，HPLC製備得到化合物131 (30 mg, 7%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從45%-75%；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為13min。

LC-MS (ESI)：m/z =598.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1H), 8.42-8.72(m, 1H), 8.29-8.39 (m, 2H), 8.15-8.21(m, 2H), 7.9-8.05 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H)，5.33 (s, 1H),4.12 (s, 3H) 3.51-3.72 (m, 4H), 2.36-2.85 (m, 4H)。

實施例 132 ： 3,3,3- 三氘代 -N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5- 甲基四氮唑 -2- 基 )- 苯基 - 甲基 ] 哌啶 -1- 甲醯基 ]-4- 吡啶基 ]-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ]-2-( 三氘代甲基 ) 丙醯胺

3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-methyltetrazol-2-yl)-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide

以化合物120B 和109F 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物132 。

LC-MS (ESI)：m/z =571.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73-8.70(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 8.00-7.99(m, 1H), 7.55-7.48(m, 4H), 7.40-7.33(m, 3H), 5.53-5.51(m, 2H), 4.78-4.76(m, 1H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.10-3.07(m, 1H), 2.88-2.81(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.45-1.36(m, 3H), 1.27-1.24(m, 2H)。

實施例 133 ： (R/S)-(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4-yl) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基酮

(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

以化合物120B 和105B 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物133 。

LC-MS (ESI)：m/z =560.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.75-8.73(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.13-8.11(m, 1H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62-7.50(m, 4H), 7.42-7.33(m, 3H), 5.51-5.51(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 3.96-4.00(m, 4H), 3.16-3.08(m, 1H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.59-1.26(m, 4H)。

實施例 134 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -6- 基 ) 環丙甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)cyclopropane-1-carboxamide

以化合物120B 和93B 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物134 。

LC-MS (ESI)：m/z =581.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.53 – 7.50 (m, 2H), 7.40 – 7.33 (m, 3H), 7.20 – 7.18 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.55-2.49(m, 3H), 1.27-1.25 (m, 5H)。

實施例 135 ： (R/S)-2- 氟 -2- 甲基 -N-(2-(2-(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙醯胺

(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)propanamide

以化合物120B 和108B 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物135 。

LC-MS (ESI)：m/z =583.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 2H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.40 – 7.31 (m, 3H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.49-2.38(m, 2H),1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 0.9-0.83 (m, 3H)。

實施例 136 ： 3,3,3- 三氘代 -N-[2-[2-[4-[(R)-[2-( 二氟甲基 ) 四唑 -5- 基 ]- 苯基 - 甲基 ] 哌𠯤 -1- 羰基 ]-4- 吡啶基 ] 苯並呋喃 -5- 基 ]-2-( 三氘代甲基 ) 丙醯胺

3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R)-[2-(difluoromethyl)tetrazol-5-yl]-phenyl-methyl]piperazine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide

第一步：4-[5-[[3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙醯基]胺基]苯並呋喃-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(136A )

methyl-4-[5-[[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoyl]amino]benzofuran-2-yl]pyridine-2-carboxylate

室溫下將3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙酸(118 mg, 1.2 mmol)和111E (268 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後加入HATU(570 mg, 1.5 mmol)和DIPEA(260 mg, 2.0 mmol)，室溫繼續攪拌1h。旋乾反應液後直接管柱層析(DCM:MeOH=30:1)得化合物136A (300 mg, 收率87.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =345.3[M+H]⁺ 。

第二步：4-[5-[[3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙醯基]胺基]苯並呋喃-2-基]吡啶-2-甲酸(136B )

4-[5-[[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoyl]amino]benzofuran-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid

室溫下將化合物136A (300 mg, 0.87 mmol)和LiOH·H₂ O(2.6 mmol)加入到THF/MeOH/H₂ O(4:1:1, 12 mL)中，室溫攪拌過夜。旋除低沸點溶劑後用1 mol/L的鹽酸酸化pH=3-4，析出固體，抽濾，水洗(5 mL×2)，將濾餅真空乾燥得化合物136B (210 mg, 收率70%)。

LC-MS (ESI)：m/z =331.1[M+H]⁺ 。

第三步：3,3,3-三氘代-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[2-(二氟甲基)四唑-5-基]-苯基-甲基]哌𠯤-1-羰基]-4-吡啶基]苯並呋喃-5-基]-2-(三氘代甲基)丙醯胺(化合物136)

3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[2-(difluoromethyl)tetrazol-5-yl]-phenyl-methyl]piperazine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide

以化合物136B 和中間體7為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物136 。

LC-MS (ESI)：m/z =607.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.59-8.57(m, 1H), 8.03-8.02(m, 1H), 7.77-7.59(m, 4H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.41-7.34(m, 3H), 7.31-7.30(m, 2H), 7.22(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.98-3.84(m, 4H), 2.89-2.81(m, 2H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.51(s, 1H)。

實施例 137 ： 3,3,3- 三氘代 -N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5- 甲基四唑 -2- 基 )- 苯基 - 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-4- 吡啶基 ] 苯並呋喃 -5- 基 ]-2-( 三氘代甲基 ) 丙醯胺

3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-methyltetrazol-2-yl)-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide

以化合物136B 和120B 為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物137 。

LC-MS (ESI)：m/z =570.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.59-8.57(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.45-7.29(m, 5H), 7.23-7.21(m, 1H), 5.54-5.51(m, 1H), 4.76-4.74(m, 1H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.55-2.49(m, 4H), 1.58-1.39(m, 4H)。

實施例 138 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙基甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide

第一步：4-((5-氯甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138A )

tert-butyl-4-((5-(chloromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxy-late

室溫下將化合物85A (8.61 g, 30.0 mmol)、5-氯甲基四氮唑(3.80 g, 32.0 mmol )和三苯基膦(11.79 g, 45.0 mmol)溶於乾燥的THF(100 mL)中，氮氣保護下冷至0℃，然後滴加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)(9.10 g, 45.0 mmol)，自然升至室溫反應過夜；減壓濃縮並管柱層析(PE:EA=10:1)後得到化合物138A (5.70 g, 50.0%)。

LC-MS (ESI)：m/z =392.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-((5-(乙醯氧基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138B )

4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將化合物138A (4.70 g, 12.0 mmol )溶於乙腈中(100 mL)，然後加入乙酸鉀(1.77 g, 18.0 mmol)和苄基三甲基溴化銨(2.76 g, 12.0 mmol)，80℃攪拌1小時, 旋乾反應液後得化合物138B 的粗產物(5.00 g)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =416.3[M+H]⁺ 。

第三步：4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138C )

4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將粗產物138B (5.00 g, 12.0 mmol )溶於甲醇中(100 mL)，然後加入碳酸鉀(3.31g, 24.0 mmol)，室溫攪拌2小時；過濾，母液旋乾得化合物138C 的粗產物(4.70 g)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =374.3[M+H]⁺ 。

第四步：4-((5-(甲醯基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138D )

tert-butyl 4-((5-formyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

將粗產物138C (4.70，12.0 mmol)溶於二氯甲烷中(50 mL)，室溫下加入Dess-Martin氧化劑(15.26 g, 36.0 mmol)，攪拌過夜。加入20%硫代硫酸鈉淬滅(50mL)，然後用飽和碳酸氫鈉中和至鹼性，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，水洗(50mL×1)，飽和氯化鈉洗(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得化合物138D 的粗產物(5.00g)，無需純化，直接投入下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =404.3[M+MeOH+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.22(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.42-7.26(m, 3H), 5.66-5.63(m, 1H), 4.08-4.07(m, 2H), 2.81-2.67(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.27-1.13(m, 4H)。

第五步：4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138E )

tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine--1-carboxylate

將第四步的粗產物138D (5.00 g, 13.5 mmol)加入到乾燥的二氯甲烷中(50 mL)，0℃下慢慢滴加DAST(二乙胺基三氟化硫)(6.51 g, 40.4 mmol)，加完後升至室溫反應2個小時；加入10 mL甲醇淬滅反應，旋乾反應液後直接管柱層析(PE:EA=8:1)，得化合物138E (2.50 g, 四步總收率53%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54-7.52(m, 2H), 7.38-7.40(m, 3H), 6.92(t,J = 52.8 Hz, 1H), 5.60-5.58(m, 1H), 4.10-4.08(m, 2H), 2.76-2.66(m, 3H), 1.56-1.26(m, 11H), 1.22-1.14(m, 2H)。

¹⁹ FNMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ -114.91(s, 2F)。

第六步：(R/S)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138F )

(R/S)-tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

(S/R)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138G )

(S/R)-tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)-methyl)piperidine-1-carboxylate

將第五步得到的化合物138E (2.50 g)進行掌性製備，方法如下：

儀器：Gilson GX-281製備液相；色譜柱：CHIRALPAKAD-H,5μm,20mm×250mm；配製樣品：樣品用乙醇溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相體系為正己烷/異丙醇(10%)，等度沖提，沖提時間26min，流量9.5ml/min。

收集濃縮後得138F 滯留時間9.7min(1.10g)，138G 滯留時間11.3min(1.10 g)。

第七步：(R/S)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(138H )

(R/S)-4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine

室溫下將化合物138F (1.10 g, 2.8 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，然後滴加三氟乙酸(2.5 mL, 33.7 mmol)，滴完後室溫繼續攪拌2h；旋乾反應液，溶於二氯甲烷(20 mL)中，然後用飽和NaHCO₃ 中和至鹼性，水洗(10 mL×2)，飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得138H 的粗產物(0.61 g, 收率74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =294.2[M+ H]⁺ 。

第八步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙基甲醯胺(化合物138 )

以化合物117F 和138H 為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物138 。

LC-MS (ESI)：m/z =617.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72-8.70(m, 1H), 8.25-8.16(m, 2H), 8.06-8.03(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 7.45-7.34(m, 4H),7.08-6.76(m, 1H), 5.68-5.64(m, 1H), 4.88-4.69(m, 2H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.16-3.06(m, 1H), 2.98-2.79(m, 1H), 2.08-2.06(m, 1H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.62-1.38(m, 3H), 1.30-1.19(m, 2H)。

實施例 139 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R)-(5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並呋喃 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)cyclopropanecarboxamide

以111G 和120B 為原料，按照化合物1 的合成步驟得到化合物139 。

LC-MS (ESI)：m/z =580.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.30 (m, 4H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.52 (d,J = 10.8, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.52 (d,J = 21.0 Hz, 3H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H) 1.50-1.30 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 1H)。

實施例 140 ： (R/S)-(4-(5-( 異噻唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基酮

(R/S)-(4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

以化合物120B 和101B 為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物140 。

LC-MS (ESI)：m/z =563.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.59 (s, 1H),7.92 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 3H), 5.54-5.51 (m, 1H), 3.17-3.10(m, 2H), 2.89-2.81(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.30-1.26(m, 5H)。

實施例 141 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5 基 ( 苯基 ) 甲基 ) 哌嗪哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 呋喃 -5- 基 )-2 氟 - 甲基丙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide

第一步：4-(5-(-2-氟-2-甲基丙醯胺)苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯(141A )

4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzofuran-2-yl)picolinate

向單口瓶中依次加入單氟異丁酸 (127 mg, 1.2 mmol)，DMF (10 mL)，DIPEA (260 mg, 2 mmol), HATU (456 mg, 1.2 mmol)，化合物111E (268 mg, 1 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析分離(PE:EA=3:1)得到化合物141A (300 mg, 84.27%)。

LC-MS (ESI)：m/z =357.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(-2-氟-2-甲基丙醯胺)苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸(141B )

4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzofuran-2-yl)picolinic acid

向單口瓶中依次加入化合物141A (300mg, 0.84 mmol)，四氫呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸餾水(2 mL)，一水合氫氧化鋰(300 mg, 7 mmol)室溫下攪拌3 h。向反應中加入稀鹽酸淬滅反應，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物化合物141B (280 mg, 97.56%)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =343.1[M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基)-2H-四唑-5基(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]呋喃-5-基)-2氟-甲基丙醯胺

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物141B (80 mg, 0.23 mmol)，DMF (10 mL)，HATU (137 mg, 0.36 mmol)，DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)，中間體7(106 mg, 0.36 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物141 (50 mg, 35.2%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從45%-75%；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為15.47min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.63 – 7.60 (m, 2H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 4H),5.15 (s, 1H) 3.99-3.86 (m, 4H),2.89-2.67 (m, 4H), 1.72(s, 3H), 1.67 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =619.2 [M+H]⁺ 。

實施例 142 ： (R/S)-2 氟 -2- 甲基 -N-(2-(2-(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 呋喃 -5- 基 ) 丙醯胺

(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propanamide

以化合物141B 和120B 為原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物142 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.41 – 7.29 (m, 4H), 7.25 (s, 1H),5.53-5.50 (m, 1H) 4.05-4.02 (m, 1H),3.13-3.02 (m, 2H), 2.87-2.76(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.72 (s, 3H),1.67 (s, 3H),1.29-1.25(m, 4H)

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

實施例 143 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2- 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5 基 ( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶哌嗪 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 呋喃 -5- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide

以化合物1-氟環丙烷羧酸和111E 為原料，按照化合物141 的合成方法，得到化合物143B 。

以化合物143B 和中間體7 為原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物143 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61-8.59 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.51 – 7.48 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H),7.25-7.24 (m, 1H), 5.3 (s, 1H) 3.96 (s, 1H),3.13-3.02 (m, 2H), 2.87-2.76(m, 2H), 1.55-1.49(m, 4H), 1.45-1.36 (m, 2H),1.30-1.25(m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =617.2 [M+H]⁺ 。

實施例 144 ： (R/S)-2 氟 -2- 甲基 -N-(2-(2-(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 呋喃 -5- 基 ) 丙醯胺

以化合物143B 和120B 為原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物144 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 5.54-5.53 (m, 1H), 4.75 (s, 1H),3.23-3.16 (m, 2H), 2.90-2.79(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.55-1.49(m, 2H),1.47-1.37(m, 4H), 1.30-1.27(m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =580.2 [M+H]⁺ 。

實施例 145 ： (R/S)-2 氟 -2- 甲基 -N-(2-(2-(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 呋喃 -5- 基 ) 丙醯胺

(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propenamide

第一步：6-(5-溴苯並呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(145B )

methyl 6-(5-bromobenzofuran-2-yl)picolinate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入111C (1.34 g, 5.47 mmol)，DMF (15 mL)，2-羥基-5-溴-苯甲醛 (1.1g, 5.47 mmol)，K₂ CO₃ (2.07 g, 15 mmol)，85℃下攪拌回流過夜。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用乙酸乙酯 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析分離(PE:EA=10:1)得到化合物145B ( 1.4 g, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =332.0 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4基)溴苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯(145C )

methyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)picolinate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入145B (331mg, 1 mmol)，二氧六環(20 mL)，1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯 (312 mg, 1.5 mmol)，K₂ CO₃ (276mg, 2 mmol)，最後加入Pd(dppf)Cl₂ (73.2mg, 0.1 mmol)，1ml水。100℃下攪拌回流4h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用DCM (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析分離(PE:EA=5:1)得到化合物145C ( 220 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =334.1 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸(145D )

4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)picolinic acid

向單口瓶中依次加入化合物145C (220mg, 0.66 mmol)，四氫呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸餾水(2 mL)，一水合氫氧化鋰(300 mg, 7 mmol)室溫下攪拌3 h。向反應中加入稀鹽酸淬滅反應，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物化合物145D (200 mg, 95%)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =320.1[M+H]⁺ 。

第四步：(R/S)-2氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基) 吡啶-4-基)苯並[d]呋喃-5-基)丙醯胺(化合物145)

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物145D (80 mg, 0.25 mmol)，DMF (10 mL)，HATU (137 mg, 0.36 mmol)，DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)，120B (106 mg, 0.41 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物145 (50 mg, 50%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A 含量從45%-75%；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為15.67min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 3H), 5.54-5.51 (m, 1H), 3.91 (s, 3H),3.17-3.10(m, 2H), 2.89-2.81(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.30-1.26(m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =559.3 [M+H]⁺ 。

化合物 146 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(146A )

ethyl 4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(354 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到146A (180 mg, 64%)。

LC-MS (ESI)：m/z =377.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (146B )

4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物146A (180 mg, 0.48 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(96 mg, 2.39mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體146B (100 mg, 60%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物146)

室溫下，向化合物146B (100 mg, 0.29 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (85 mg, 0.29 mmol)、HATU (165 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物146 (25 mg, 14%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.79 min。

LC-MS (ESI)：m/z =625.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.33(s, 1H),8.18-8.19 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H), 1.47 (d, 6H)。

化合物 147 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(147A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物72A (270 mg, 0.69 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，然後加入4-溴-1-甲基-1H-咪唑(133 mg, 0.83 mmol)，碳酸鉀(190 mg, 1.38 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (15 mg, 0.02 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌3 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到147A (90 mg, 38%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (147B )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物147A (90 mg, 0.26 mmol)中依次加入無水甲醇 (8 mL)，NaOH(52 mg, 1.29mmol, 0.5 mL)水溶液，室溫下攪拌過夜。滴加1N鹽酸調節pH=2~3，減壓濃縮除去溶劑，乾燥後得到化合物147B 的粗產物，該粗產物直接用於下一步反應(130 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S) -(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

室溫下，向化合物147B (65 mg, 0.20 mmol)中依次加入DMF(4 mL)、中間體7 (59 mg, 0.20 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、DIPEA (77 mg, 0.6mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (20 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物147 (10 mg, 8%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.86 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.01 (s, 1H),8.83-8.84 (m, 1H), 8.56 (t, 1H),8.29-8.30 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H)。

化合物 148 ： (R/S)-(4-(5-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(148A )

ethyl 4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(351 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到148A (220 mg, 78%)。

LC-MS (ESI)：m/z =375.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (148B )

4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物148A (220 mg, 0.59 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(118 mg, 2.94mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體148B (180 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =347.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S) -(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

室溫下，向化合物148B (100 mg, 0.29 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (85 mg, 0.29 mmol)、HATU (165 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物148 (25 mg, 14%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.99 min。

LC-MS (ESI)：m/z =623.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.80-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.34(s, 1H),8.18-8.19 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97-7.98 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H), 1.08-1.12 (m, 2H), 0.97-1.04 (m, 2H)。

化合物 149 ： ((1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯(149A )

Benzyl4-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將化合物7c (18 g, 47.6 mmol) 加入DMF(300 mL)溶劑中，冰浴下緩慢加入NaH(60% in oil, 2.86 g, 71.4 mmol)，攪拌1小時後，然後加入氟碘甲烷(9.14 g, 57.12 mmol)，繼續室溫攪拌2小時。將反應液倒入 (400 mL)水中淬滅反應，乙酸乙酯 (200 mL×3)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，有機相濃縮，通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:2)得到149A (5.7 g, 29%)。

LC-MS (ESI)：m/z =411.2[M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-4-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 (149B )

Benzyl(R/S)-4-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將化合物149A (1.7 g, 4.14 mmol)通過掌性HPLC(色譜柱： AD-H柱, 250×30mm I.D., 5µm；流動相： A for 正己烷(0.1%DEA) and B for 乙醇；梯度： B 40%；流速： 1 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：35℃；吸收波長：220nm；循環時間：~40 min)分離純化得到149B (滯留時間：23.331 min, 600 mg, 1.46 mmol)和149C (滯留時間：25.623 min, 500 mg, 1.22 mmol)。

第三步：(R/S)-1-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (149D )

(R/S)-1-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物149B (600 mg, 1.46 mmol)加入甲醇 (50 mL)中，然後加入鈀碳(0.2 g)，用氫氣球置換保護，25℃攪拌1小時。過濾，濾液濃縮後得無色粘稠狀液體149D (300 mg, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =277.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺

室溫下，向化合物149D (100 mg, 0.36 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、化合物117F (124 mg, 0.36 mmol)、HATU (205 mg, 0.54 mmol)、DIPEA (139 mg, 1.08 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物149 (25 mg, 12%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.06 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.47 (s, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H),8.24 (d, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H),8.13-8.14 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.01-5.05 (m, 0.5 H), 4.85-4.87 (m, 0.5 H), 3.71-3.72 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H)。

化合物 150 ： ((1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-( 氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(S/R)-1-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (150A )

(S/R)-1-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物149C (600 mg, 1.46 mmol)加入甲醇 (50 mL)中，然後加入鈀碳(0.2 g)，用氫氣球置換保護，25℃攪拌1小時。過濾，濾液濃縮後得無色粘稠狀液體150A (300 mg, 74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =277.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物150 )

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

室溫下，向化合物150A (100 mg, 0.36 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、化合物117F (124 mg, 0.36 mmol)、HATU (205 mg, 0.54 mmol)、DIPEA (139 mg, 1.08 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物150 (25 mg, 12%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.56 min。

LC-MS (ESI)：m/z =600.3 [M+H]⁺ 。

實施例 151 ： (R/S) -(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1-(oxetan-3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(151A )

ethyl 4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(375 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到151A (200 mg, 68%)。

LC-MS (ESI)：m/z =391.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (151B )

4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物151A (150 mg, 0.38 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(77 mg, 1.92mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體151B (130 mg, 94%)。

LC-MS (ESI)：m/z =363.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物151 )

室溫下，向化合物151B (130 mg, 0.36 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (105 mg, 0.36 mmol)、HATU (205 mg, 0.54 mmol)、DIPEA (139 mg, 1.08 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物151 (40 mg, 17%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.19 min。

LC-MS (ESI)：m/z =639.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.48(s, 1H),8.18-8.19 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.57-5.64 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.93-4.99 (m, 4H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 152 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(152A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71c (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到152A (150 mg, 57%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (152B )

4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物152A (150 mg, 0.43 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(86 mg, 2.16mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體152B (130 mg, 94%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物152 )

室溫下，向化合物152B (130 mg, 0.41 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (119 mg, 0.41 mmol)、HATU (233 mg, 0.62 mmol)、DIPEA (159 mg, 1.23 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物152 (45 mg, 18%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.43 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.84 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.22-8.23(m, 1H),8.17-8.19 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 153 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(153A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到153A (150 mg, 57%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (153B )

4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物153A (150 mg, 0.43 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(86 mg, 2.16mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體153B (120 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物153 )

室溫下，向化合物153B (130 mg, 0.41 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (119 mg, 0.41 mmol)、HATU (233 mg, 0.62 mmol)、DIPEA (159 mg, 1.23 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物153 (40 mg, 16%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.86 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.82 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.22-8.23(m, 1H),8.20-8.21 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 7.84-7.87(m, 1H), 7.77(d, 1H),7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.82(d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 154 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(154A )

ethyl 4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(333 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到154A (80 mg, 29%)。

LC-MS (ESI)：m/z =363.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (154B )

4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物154A (130 mg, 0.36 mmol)中依次加入無水甲醇 (7 mL)，NaOH(72 mg, 1.80mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體154B (100 mg, 83%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物154 )

室溫下，向化合物154B (99 mg, 0.29 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (85 mg, 0.29 mmol)、HATU (165 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物154 (30 mg, 17%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.02 min。

LC-MS (ESI)：m/z =611.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.83 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.20-8.21(m, 1H),8.15-8.17 (m, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 7.65(s, 1H),7.53-7.55 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H),2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 155 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-(第三丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(155A )

ethyl 4-(5-(1-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(333 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌3 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到155A (70 mg, 21%)。

LC-MS (ESI)：m/z =449.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (155B )

4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物155A (70 mg, 0.16 mmol)中依次加入無水甲醇 (7 mL)，NaOH(31 mg, 0.80mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加6N鹽酸調節pH=1~2，攪拌半小時，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體155B (50 mg, 98%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物155 )

室溫下，向化合物155B (130 mg, 0.41 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (119 mg, 0.41 mmol)、HATU (233 mg, 0.62 mmol)、DIPEA (159 mg, 1.23 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物155 (40 mg, 16%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.78 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.81-8.83 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.20-8.21(m, 1H),8.15-8.17 (m, 1H), 7.91-7.92 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.73-3.74 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。

實施例 156 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-(第三丁氧羰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(156A )

ethyl 4-(5-(1-(tert-butoxycarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(322 mg, 1.00 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌3 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到156A (130 mg, 38%)。

LC-MS (ESI)：m/z =463.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(156B )

4-(5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物156A (130 mg, 0.28 mmol)中依次加入無水甲醇 (7 mL)，NaOH(56 mg, 1.40mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加6N鹽酸調節pH=1~2，攪拌半小時，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體156B (85 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物156)

室溫下，向化合物156B (140 mg, 0.42 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (123 mg, 0.29 mmol)、HATU (239 mg, 0.63 mmol)、DIPEA (163 mg, 1.26mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物156 (45 mg, 17%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.93 min。

LC-MS (ESI)：m/z =611.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.33(s, 1H),8.81-8.82 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.20-8.21(m, 1H),8.15-8.17 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.23 (s, 6H)。

實施例 157 ： (R/S)-3-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-1,2,4- 噁二唑 -5(4H)- 酮

(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one

第一步：4-(5-(1-胺基-2-(羥基胺基)乙烯基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(157b )

ethyl 4-(5-(1-amino-2-(hydroxyamino)vinyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物157A (100 mg, 0.34 mmol) 加入無水乙醇(5 mL)溶劑中，然後加入鹽酸羥胺(47 mg, 0.69 mmol)和DIPEA(132 mg, 1.02 mmol)，升溫至78℃攪拌4 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:1)得到157B (90 mg, 78%)。

LC-MS (ESI)：m/z =341.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸乙酯(157C )

ethyl 4-(5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物157B (90 mg, 0.26 mmol) 加入二氧六環(5 mL)溶劑中，然後加入CDI(64 mg, 0.40 mmol)和DBU(109 mg, 0.72 mmol)升溫至100℃攪拌4 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到157C (70 mg, 76%)。

LC-MS (ESI)：m/z =353.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶酸(157D )

4-(5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物157C (70 mg, 0.20 mmol)中依次加入無水甲醇 (5 mL)，NaOH(40 mg, 1.00mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=5~6，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體157D (60 mg, 92%)。

LC-MS (ESI)：m/z =325.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮

室溫下，向化合物157D (130 mg, 0.40 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (118 mg, 0.40 mmol)、HATU (228 mg, 0.60 mmol)、DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物157 (45 mg, 19%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.58 min。

LC-MS (ESI)：m/z =601.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.82-8.84 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.18-8.19 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 158 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(158A )

ethyl 4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (400 mg, 1.15 mmol) 和4-甲基-1H-咪唑(189 mg, 2.30 mmol)加入DMSO(5 mL)溶劑中，然後加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(202 mg, 2.30 mmol)，碘化亞銅(44 mg, 0.23 mmol)，三乙胺(348 mg, 3.45 mmol)，氮氣保護，升溫至120℃攪拌6 h。待反應冷至室溫，加水稀釋後用EA萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到158A (130 mg, 33%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(158B )

4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物158A (130 mg, 0.37 mmol)中依次加入無水甲醇 (7 mL)，NaOH(60 mg, 1.49mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌4h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加6N鹽酸調節pH=1~2，攪拌半小時，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體158B (100 mg, 85%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物158)

室溫下，向化合物158B (100 mg, 0.29 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (85 mg, 0.29 mmol)、HATU (165 mg, 0.44 mmol)、DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (30 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物158 (25 mg, 14%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.43 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.82-8.84 (m, 1H), 8.56 (t, 1H),8.20-8.21 (m, 2H), 8.16-8.17 (m, 2H), 7.980 (d, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.53-7.546 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.50-3.51 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)。

實施例 159 ： (4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(159A )

ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物71C (260 mg,0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到159A (220 mg, 84%)。

LC-MS (ESI)：m/z =349.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (159B )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物159A (220 mg, 0.63 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(126 mg, 3.15mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液得到中間體159B 粗產物(300 mg)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：((4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮

(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

室溫下，向化合物159B (200 mg, 0.63 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體2 (162 mg, 0.63 mmol)、HATU (359 mg, 0.95 mmol)、DIPEA (244 mg, 1.89 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物159 (150 mg, 42%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.97 min。

LC-MS (ESI)：m/z =561.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.82-8.83 (m, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H)。

實施例 160 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 )-l3- 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(6-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)-l3-methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(160A )

ethyl 4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物107B (250 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(10 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312 mg, 1.50 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌7 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到160A (220 mg, 88%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.1[M+H]⁺ 。

第二步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(160B )

4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物160A (220 mg, 0.66 mmol)中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH(132 mg, 3.29mmol, 2 mL)水溶液，25℃下攪拌10h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液，然後加少量的水(2 mL)攪拌後過濾，濾餅乾燥後得到中間體160B (200 mg, 95%)。

LC-MS (ESI)：m/z =321.1 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)-l3-甲基)哌𠯤-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮

(R/S)- (4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)-l3-methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

室溫下，向化合物160B (120 mg, 0.38 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (110 mg, 0.38 mmol)、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (147 mg, 1.14mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物160 (50 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.32 min。

LC-MS (ESI)：m/z =597.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ9.19 (s, 1H),8.84-8.86 (m, 1H), 8.56(t, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 2.59-2.62(m, 1H), 2.48-2.50(m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H)。

實施例 161 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸 (161A )

4-(5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物71C (250 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(20 mL)和水(3 mL)的混合溶劑中，然後加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1-(三氟甲基)-1H吡唑(197 mg, 0.75 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到161A (130 mg, 46%)。

LC-MS (ESI)：m/z =375.1[M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物161 )

室溫下，向化合物161A (130 mg, 0.35 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (102 mg, 0.35 mmol)、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (147 mg, 1.14mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物161 (70 mg, 31%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.75 min。

LC-MS (ESI)：m/z =651.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.09 (s, 1H),8.82-8.83 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H)。

實施例 162 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：：4-(5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(162A )

4-(5-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

將化合物72A (250 mg, 0.75 mmol) 加入二氧六環(20 mL)和水(3 mL)的混合溶劑中，然後加5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(197 mg, 1.13 mmol)，碳酸鉀(207 mg, 1.50 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=5:1)得到162A (130 mg, 52%)。

LC-MS (ESI)：m/z =335.1[M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物162 )

室溫下，向化合物162A (130 mg, 0.39 mmol)中依次加入DMF(8 mL)、中間體7 (114 mg, 0.39 mmol)、HATU (217 mg, 0.57 mmol)、DIPEA (147 mg, 1.14mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL)水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物162 (40 mg, 17%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.86 min。

LC-MS (ESI)：m/z =611.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ8.84-8.86 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.54 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.48-2.50 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 1H)。

實施例 163 ： 3,3,3- 第三丁基 -N-[2-[2-[4-[(R/S)-[5-( 二氟甲基 ) 四唑 -2- 基 ]- 苯基 - 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-4- 吡啶基 ]-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ]-2-( 間苯三甲基 ) 丙醯胺

3,3,3-tideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[5-(difluoromethyl)tetrazol-2-yl]-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide

以化合物109F 和138H 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物163 。

LC-MS (ESI)：m/z =607.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.74-8.72(m, 1H), 8.36(m, 1H), 8.11(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.56-7.51(m, 4H), 7.43-7.36(m, 4H), 7.08-6.76(m, 1H), 5.67-5.65(m, 1H), 4.81-4.77(m, 2H), 3.98-3.95(m, 1H), 3.17-3.04(m, 1H), 2.95-2.79(m, 1H), 2.53(s, 1H), 1.58-1.44(m, 2H), 1.31-1.17(m, 2H)。

實施例 164 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((5-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 碳醯 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟 -2- 甲基丙醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide

第一步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(二氟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-碳醯)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙醯胺

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物108B (60 mg, 0.17 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (77.5 mg, 0.20 mmol)，DIPEA(33 mg, 0.25 mmol)，138H (61 mg, 0.21 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物164 (40 mg, 37%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.33 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.16-8.14(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.43-7.36(m, 3H), 7.08-6.76(m, 1H), 5.68-5.65(m, 1H), 4.80-4.76(m, 1H),3.98-3.95(m, 1H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.95-2.82(m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.62-1.20(m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =619.2 [M+H]⁺ 。

實施例 165 ： (R/S) -(4- ((2- 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 )-4- 基 ) 苯並呋喃 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

以145D 和中間體 7 為原料，按照化合物85 的合成方法，得到化合物165 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.91(m, 2H),3.76-3.75(m, 2H), 2.77-2.48(m, 4H),

LC-MS (ESI)：m/z =596.2 [M+H]⁺ 。

實施例 166 ： (R/S)-(4-((5-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

以126B 和138H 為原料，按照化合物85 的合成步驟得到化合物166 。

LC-MS (ESI)：m/z =596.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.77 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 – 8.11 (m, 1H), 7.86 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.28 (m, 4H), 7.11 – 6.74 (m, 1H), 5.66 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.11 – 4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 – 2.85 (m, 3H), 1.65 – 1.10 (m, 4H)。

實施例 167 ： (R/S)-(4-(5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

以126B 和120B 為原料，按照化合物85 的合成步驟得到化合物167 。

LC-MS (ESI)：m/z =560.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.77 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 – 8.11 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.44-7.26 (m, 4H), 5.52 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.01 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.95 – 2.74 (m, 2H), 2.53 (d,J = 19.5 Hz, 3H), 1.63 – 1.28 (m, 4H)。

實施例 168 和 169 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(氰基(苯基)甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(168B )

tert-butyl 4-(cyano(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

N₂ 保護下將苯乙腈(3.0 g, 25.6 mmol)溶於THF(40 mL)中，降溫至-20℃，滴入LiHMDS(50ml, 1mol/L)，滴畢，保持-20℃攪拌1小時，分批加入N-Boc哌啶酮(5.5g, 27.5mmol)，加畢，自然升至室溫攪拌反應1小時，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)後得到化合物168B (2.5g, 30.9%)。

LC-MS (ESI)：m/z =317.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-羥基-4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(168C )

tert-butyl 4-hydroxy-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將168B (1.0g, 3.16mmol)和三乙胺鹽酸鹽(0.8g, 6mmol)加入甲苯(20ml)中，分批加入NaN₃ (0.39g, 6mmol)。加畢，升溫至100℃攪拌反應過夜，20小時後，停止加熱，自然涼至室溫後，濃縮掉大部分甲苯，殘餘物加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化得168C (0.7 g, 63.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =360.2[M+H]⁺ 。

第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(168D )

tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate

室溫下將168C (600mg, 1.67mmol)溶於水(10 mL)和乙腈(10ml)中，冰水浴冷卻下分批加入氫氧化鉀(560mg, 10mmol)，加畢，滴入溴二氟甲基磷酸二乙酯(567mg, 2.0mmol)，攪拌反應1小時後，將反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後後管柱層析(PE:EA=5:1)，得168D (320mg, 48.8%)。

LC-MS (ESI)：m/z =410.2 [M+H]⁺ 。

第四步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(168E )

tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carboxylate

室溫將168D (270mg, 0.66mmol)加入吡啶(2ml)中，冰水浴冷卻，緩慢滴入SOCl₂ (0.3ml)，攪拌1小時後，將反應緩慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得168E (220mg, 84.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =392.2 [M+H]⁺ 。

第五步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(168F )

tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

將168E (200mg, 0.52mmol)加入甲醇(2ml)中，加入催化量10%鈀碳催化劑，氫氣置換3次後，保持在氫氣氣氛下攪拌反應16小時，將反應液墊少量矽藻土過濾，濾液濃縮得168F (180mg, 80%)。

LC-MS (ESI)：m/z =394.2 [M+H]⁺ 。

第六步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶

(168G )4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine

將168F (160mg, 0.40mmol)加入乙酸乙酯(2ml)中，滴入6mol/L的HCl/二氧六環(2ml)，室溫攪拌2小時後，濃縮至乾得化合物168G 的鹽酸鹽，直接用於下一步反應(100mg, 80.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =294.2 [M+H]⁺ 。

第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物168 )

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物169 )

將168G (100mg, 0.34mmol)和117F (116mg, 0.34mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，滴入DIEA(72mg, 0.6mmol)，分批加入HATU(152mg, 0.4mmol)，室溫攪拌2小時後，將反應倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析(PE:EA=5:1)，得(100mg, 47.7%)。通過掌性HPLC(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；色譜柱：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm；流動相：A for CO₂ and B for 異丙醇；梯度：B 40%；流速：60 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；循環時間：~17 min)純化分離得到化合物168 (32 mg)和化合物169 (30 mg)。化合物168 滯留時間：2.098 min，化合物169 滯留時間：4.692 min。化合物168 和169 單一構型化合物。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.47 (s, 1H), 8.81-8.79 (m,1H), 8.69-8.36 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.48-7.23 (m,5H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.54-4.44 (m,1H), 4.36 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.10–3.02(m, 1H), 2.87-2.77(s, 1H), 2.11-2.08(m,1H),1.67-1.61(m, 1H), 1.57-1.46(m, 1H),1.33-1.15(m,5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =617.2 [M+H]⁺ 。

實施例 170 和實施例 171 ： (R/S)-(4-(5-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 170) 和

(R/S)-(4-(5-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 171)

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone(化合物170 ) 和

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone(化合物171 )

第一步：4-溴-1-(二氟甲基)-1H咪唑(170B )

4-bromo-1-(difluoromethyl)-1H-imidazole

和5-溴-1-(二氟甲基)-1H咪唑(171B )

5-bromo-1-(difluoromethyl)-1H-imidazole

將化合物5-溴-1H-咪唑 (3000 mg, 20.4 mmol) 加入DMF(50 mL)溶劑中，然後加入2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(9302 mg, 61.2 mmol)和碳酸鉀(8448 mg, 61.2 mmol)，升溫至130℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(DCM:MeOH=10:1)得到化合物170B 和171B 的混合物(1300 mg, 84%)。

LC-MS (ESI)：m/z =196.9[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(170C )

ethyl 4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

和 4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(171C )

ethyl 4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

將化合物170B 和171B 的混合物 (500 mg, 2.54 mmol) 加入二氧六環(20 mL)和水(1 mL)的混合溶劑中，然後加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜醇-2-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(1501 mg, 3.81 mmol)，碳酸鉀(701 mg, 5.08 mmol)，Pd(dppf)Cl₂ (91 mg, 0.13 mmol)，氮氣保護，升溫至100℃攪拌5 h。待反應冷至室溫，過濾，濾液濃縮後通過矽膠管柱層析分離純化(PE:EA=1:4)得到170C 和171C 的混合物(200 mg, 21%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1[M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(170D )

4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

和4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(171D )

4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

向化合物170C 和171C 的混合物(200 mg, 0.52 mmol) 中依次加入無水甲醇 (10 mL)，NaOH (83 mg, 2.08 mmol, 2 mL) 水溶液，25℃下攪拌3 h。TLC或者LCMS監測原料反應完全。滴加2N鹽酸調節pH=3~4，減壓濃縮除去溶液得到粗產物，用少量水洗後，固體烘乾後得中間體170D 和171D 的混合物 (130 mg, 70%)。

LC-MS (ESI)：m/z =357.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮(化合物170 )

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

和(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮(化合物171 )

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone

室溫下，向化合物170D 和171D 的混合物(130 mg, 0.37 mmol) 中依次加入DMF (8 mL)、中間體(109 mg, 0.37 mmol) 、HATU (211 mg, 0.56 mmol)、DIPEA (143 mg, 1.11 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (30 mL×3)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物170 (110 mg)和化合物171 (25 mg)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：化合物170 10.04min，化合物171 11.85min。

化合物170

LC-MS (ESI)：m/z =633.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.83-8.85 (m, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.01-8.02 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.75-3.76 (m, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.44-2.46 (m, 1H)。

化合物171

LC-MS (ESI)：m/z =633.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.81-8.82 (m, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 8.25-8.26 (m, 2H), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.16-8.17 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.72-3.73 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 1H)。

實施例 172 ： (R/S) -(4- ((5- 二氟甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

以105B 和138H 為原料，按照化合物138 的合成方法，得到化合物172 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.58-8.57 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.21 (s, 1H), 3.99 (s, 3H),3.92-3.91(m, 2H),3.76-3.75(m, 2H), 2.77-2.48(m, 4H),

LC-MS (ESI)：m/z =597.2 [M+H]⁺ 。

實施例 173 ： N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 ) 苯唑 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 甲基 -N- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺

N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-N-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

第一步：4-(1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(173A )

tert -buty-(1-methyl-N-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate

在單口瓶中，依次加入1-甲基吡唑-3-甲酸(0.13 g, 1 mmol)，甲苯(15mL)，冰浴下滴加氯化亞碸(2 mL)，滴加完畢後反應在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去多餘的氯化亞碸得到1-甲基吡唑-3-甲醯氯。將118A (0.3 g, 1.1 mmol)溶於乾燥二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(150 mg, 1.5 mmol)，冰浴下滴加上述製備的醯氯，滴完攪拌反應2小時，LCMS監測反應完全後，反應液依次用蒸餾水(100mL×2)，飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相減壓濃縮並經過管柱層析分離(沖提劑:EA/PE = 1/4)得到目標化合物173A (0.29 g, 69.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =385.1[M+H]⁺ 。

第二步：1-甲基-N-苯基-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(173B )

1-methyl-N-phenyl-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide

向單口瓶中依次加入化合物173A (90 mg, 0.23 mmol)二氯甲烷(5 mL)，三氟乙酸(2 mL)，反應在室溫下攪拌2h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(沖提劑:DCM/MeOH = 1/60)得到化合物173B (60 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =285.3[M+H]⁺ 。

第三步：N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺)苯唑[d]噁唑-2-基)吡啶)哌啶-4-基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(化合物173 )

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物117F (72 mg, 0.21 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (96 mg, 0.25 mmol)，DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)，173B (60 mg, 0.21 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物173 (30 mg, 23.4%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.05min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73-8.72 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 3H), 7.13-7.11(m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.90-4.73(m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.39-3.32 (m, 3H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =608.3 [M+H]⁺ 。

實施例 174 ： (R/S)-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 )(4-(5-( 異噁唑 -4- 基 ) 苯並 [d ] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone

第一步：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(174B )

4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole

化合物174A (3.5 g, 23.65 mmol) 溶於四氫呋喃(100 mL)，加入硼酸三異丙酯(13.4 g, 70.95 mmol)，-78℃下氮氣保護，滴加正丁基鋰(11.5 ml, 2.5M, 28.38 mmol)，室溫下過夜反應後，加入鹽酸(28.5mL, 1N, 28.38 mmol)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，將得到的粗產物溶於四氫呋喃(100 mL)，加入頻哪醇(8.3 g, 70.95 mmol)，室溫下過夜反應，乾燥濃縮後用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=10%~20%)得到174B (600 mg, 13%)。

LC-MS (ESI)：m/z =196.0 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(174C )

ethyl 4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

室溫下，將化合物174B (600 mg, 3.1 mmol) 溶於二氧六環 (50 mL)中，依次加入4-(5-溴苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯 (1.0g, 2.9mmol)，碳酸鉀(0.6g, 4.4mmol)，水(5mL)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100mg)，氮氣保護，80℃攪拌2小時，過濾後減壓濃縮，用矽膠管柱層析分離純化(EA:PE=10%~20%)得到174C (500 mg, 51%)。

LC-MS (ESI)：m/z =336.1 [M+H]⁺ 。

第三步：4-(5-(異噁唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(174D )

4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

室溫下，將化合物174C (500 mg, 1.5 mmol) 溶於甲醇 (20 mL)中，並將氫氧化鋰(500 mg)溶於20 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，40℃攪拌0.5小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到174D (400 mg, 87%)。

LC-MS (ESI)：m/z =308.1 [M+H]⁺ 。

第四步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-基)(4-(5-(異噁唑-4-基)苯並[d ]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮 (化合物174)

向化合物174D (350 mg, 1.14 mmol) 中依次加入DMF (20 mL)，中間體7(376 mg, 1.14mmol)，HATU(570 mg, 1.5 mmol)和 DIEA(387 mg, 3.0 mmol)，室溫下攪拌5 h。加水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗2次，乾燥濃縮有機相，得到粗產物化合物，製備得到化合物174 (10 mg, 1.5%)。製備分離條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge @ Prep C18(19mm×250mm)；樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液；製備色譜條件：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5%氨水)；梯度沖提，流動相A含量從45%-75%；流量15ml/min；沖提時間20min，出峰時間約為14min。

LC-MS (ESI)：m/z =584.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz,CDCl₃ ) δ 8.78 – 8.69 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 – 8.07 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 – 7.48 (m, 5H), 7.41 – 7.31 (m, 3H), 5.19 (s, 1H), 4.02 – 3.65 (m, 4H), 2.86 – 2.44 (m, 4H)。

實施例 175 ： N-(2-(2-(3-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

中間體4 (53 mg, 0.16 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(75 mg, 0.2 mmol)，DIPEA(68 mg, 0.525mmol)後加入化合物17C (60 mg, 0.16 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=20:1)得到化合物33(40 mg, 40%)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.80-8.77 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30-8.00 (m, 3H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 5.22-5.21 (d, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.80-2.46 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =626.3[M+H]⁺ 。

實施例 176 ： 1-(2-(2-(3-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -8- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 酮 -1- 酮

1-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one

中間體5 (53 mg, 0.18 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(75 mg, 0.2 mmol)，DIPEA(68 mg, 0.525mmol)後加入化合物17C (60 mg, 0.16 mmol)，加完控溫0℃攪拌1小時後加入冰水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(DCM:MeOH=15:1)得到化合物34 (20 mg, 20%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 6.13-6.11 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.00-3.96 (t, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =626.3[M+H]⁺ 。

實施例 177 ： (R/S)-N-(5-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 177)

(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-2-yl)acetamide

第一步：5-溴嘧啶-2-胺(177B )

5-bromopyrimidin-2-amine

將胺甲醇溶液(4mol/L, 25 mL)加入到已知化合物177A (2.5 g, 12.9 mmol)中，封管加熱至100℃攪拌4h。減壓濃縮後得到177B (2.1 g, 93%)。

LC-MS (ESI)：m/z =174.0[M+H]⁺ 。

第二步：N-(5-溴嘧啶-2-基)乙醯胺(177C )

N-(5-bromopyrimidin-2-yl)acetamide

將177B (2.1 g, 12 mmol)溶於冰醋酸(21 mL)中，再加入醋酸酐(3.7 g, 60 mmol)，100℃攪拌5小時。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾，管柱層析(PE:EA=3:1)得到177C (1.7 g, 65%)。

LC-MS (ESI)：m/z =216.0[M+H]⁺ 。

第三步：4-(2-乙醯胺基嘧啶-5-基)吡啶酸第三丁酯(177D )

4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl)picolinate

將177C (400 mg, 1.85 mmol)溶於1,4-二氧六環(8 mL)中，再加入(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)吡啶酸第三丁酯)(621.2 mg, 2.0 mmol)，pd(dppf)Cl₂ (271 mg, 0.37 mmol)，碳酸鈉(588 mg, 5.55 mmol)和2滴水。氮氣保護，升溫至80℃攪拌7h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(PE:EA=2:1)得到化合物177D (356 mg, 61.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =315.2[M+H]⁺ 。

第四步：4-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶酸(177E )

4-(2-aminopyrimidin-5-yl)picolinic acid

將177D (250 mg, 0.79 mmol)加入到鹽酸/1,4-二氧六環(8 mL)溶液中，室溫攪拌過夜。減壓濃縮後得到177E (200 mg, 99%)。

LC-MS (ESI)：m/z =217.0[M+H]⁺ 。

第五步：4-(2-乙醯胺基嘧啶-5-基)吡啶酸(177F )

4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl)picolinic acid

將177E (200 mg, 0.9 mmol)溶於冰醋酸(4 mL)中，再加入醋酸酐(283 mg, 5 mmol)，100℃攪拌5小時。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾，管柱層析分離純化(PE:EA=1:2)得到177F (200 mg, 85%)。

LC-MS (ESI)：m/z =259.0[M+H]⁺ 。

第六步：(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)乙醯胺(化合物177)

177F (30 mg, 0.12 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，降溫0℃後加入HATU(46 mg, 0.12 mmol)，DIPEA(50 mg, 0.36 mmol)後加入中間體7 (41 mg, 0.15 mmol)，加完室溫攪拌2小時後，加水和乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後製備分離得到化合物177 (40 mg, 40%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：15.08 min。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.30-8.01 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81- 7.79(m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.58-5.56 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =535.2[M+H]⁺ 。

實施例 178 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(2- 氘代甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：(R/S)-苄基4-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸(178C )

(R/S)-benzyl4-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

氘代碘甲烷(5 g, 34 mmol)和4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苄酯（化合物7c）(9 g, 22.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)，加入碳酸鉀(6g, 45 mmol)，加完室溫攪拌16小時後加入水(200 mL)淬滅反應，EA萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後(EA:PE=1:2)管柱層析分離(沖提劑:PE/EA=30%-50%)得到化合物178A (3.3g)和178B (3.5 g)。化合物178A 通過掌性HPLC分離得化合物178C (1.3 g)和化合物179C (1.1 g)，純化條件如下：

(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；色譜柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D., 10µm 流動相：A for CO₂ and B for乙醇，梯度：B 30%；流速：70 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；循環時間：~4.5 min)。化合物178C 滯留時間：5.625 min；化合物179C 滯留時間：6.044 min。

化合物178C ：LC-MS (ESI)：m/z =396.2 [M+H]⁺ 。

化合物179C ：LC-MS (ESI)：m/z =396.2 [M+H]⁺ 。

化合物178B 通過掌性HPLC分離得化合物180C (1.3 g)和化合物181C (1.2 g)，純化條件如下：

(儀器名稱：MG Ⅱ preparative SFC (SFC-1)；色譜柱：Cellulose-2, 250×30mm I.D., 5µm 流動相：A for CO₂ and B for甲醇，梯度：B 40%；流速：60 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃；吸收波長：220nm；循環時間：~6.3 min)。化合物180C 滯留時間：1.415 min；化合物181C 滯留時間：1.709 min。

化合物180C ：LC-MS (ESI)：m/z =396.2 [M+H]⁺ 。

化合物181C ：LC-MS (ESI)：m/z =396.2 [M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-1-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤(178D )

(R/S)-1-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物178C (1.3 g, 3.29mmol)和Pd/C(260 mg)加入甲醇(10 mL)中，氫氣置換下室溫反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮後得到178D (835mg, 98%)。

第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物178 )

117F (200mg, 0.59 mmol)和178D (184mg, 0.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(336mg, 0.0.88 mmol)，DIPEA(228 mg, 1.77 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物178 (100 mg, 29%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76-8.73 (m, 1H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.15 – 8.10 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.35 – 7.24 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.79-4.75(m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.72 – 2.60 (m, 1H), 2.61 – 2.46 (m, 2H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =585.2[M+H]⁺ 。

實施例 179 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S)-(2- 氘代甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：(S/R)-1-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (179D )

(S/R)-1-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物179C (1.1 g, 2.78mmol)和Pd/C(260 mg)加入甲醇(10 mL)中，氫氣置換下室溫反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮後得到179D (691mg, 95%)。

第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物179 )。

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

117F (200mg, 0.59 mmol)和179D (184mg, 0.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(336mg,0.88 mmol)，DIPEA(228 mg, 1.77 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物162 (100 mg, 29%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 – 8.74 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.78 – 4.74 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 1H), 2.60 – 2.48 (m, 2H), 2.47 – 2.36 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H), 1.25 – 1.11 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =585.2[M+H]⁺ 。

實施例 180 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(1- 氘代甲基 -1H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：(R/S)-1-(((1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (180D )

(R/S)-1-((1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物180C (1.3 g, 3.29mmol)和Pd/C(260 mg)加入甲醇(10 mL)中，氫氣置換下室溫反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮後得到180D (800mg, 93%)。

第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物180 )

117F (200mg, 0.59 mmol)和180D (184mg, 0.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(336mg, 0.0.88 mmol)，DIPEA(228 mg, 1.77 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物180 (110 mg, 32%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.06-4.85 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 1H), 2.50-2.48(m, 2H), 2.41 – 2.33 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.73-1.62(m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =585.2[M+H]⁺ 。

實施例 181 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)-(1- 氘代甲基 -1H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：(S/R)-1-(((1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤 (181D )

(S/R)-1-((1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物181C (1.2 g, 3.04mmol)和Pd/C(260 mg)加入甲醇(10 mL)中，氫氣置換下室溫反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮後得到181D (757mg, 95%)。

第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物181)

117F (200mg, 0.59 mmol)和181D (184mg, 0.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入HATU(336mg, 0.0.88 mmol)，DIPEA(228 mg, 1.77 mmol)，加完室溫攪拌1小時後加入水(30 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離(沖提劑:MeOH/DCM=1/20)得到化合物181 (110 mg, 32%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.33 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.06-4.85 (m, 1H), 3.73-.731 (m, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.69 – 2.59 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.43 – 2.34 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H)。

LC-MS (ESI)：m/z =585.2[M+H]⁺ 。

實施例 182 ： (R/S)-(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

以化合物152B 和120B 為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物182 。

LC-MS (ESI)：m/z = 560.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.79-8.76(m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15-8.13(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.70-7.69(m, 1H), 7.55-7.50(m, 3H), 7.40-7.34(m, 3H), 6.48-6.47(m, 1H), 5.54-5.51(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 4.05-4.00(m, 3H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.60-1.23(m, 5H)。

實施例 183 ： (R/S)-(4-(5-(1- 甲基 -1H- 吡唑基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

以化合物153B 和120B 為原料，按照化合物1 的合成方法，得到化合物183 。

LC-MS (ESI)：m/z = 560.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.76-8.74(m, 1H), 8.42(s, 1H), 8.24-8.23(m, 1H), 8.16-8.14(m, 1H), 8.10-8.07(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.55-7.48(m, 3H), 7.40-7.33(m, 3H), 6.67-6.66(m, 1H), 5.54-5.51(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.55-2.50(m, 3H), 1.56-1.23(m, 5H)。

實施例 184 ： (1R,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：4-(5-((第三丁氧羰基)胺基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(184A )

4-(5-((tert -butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

室溫下將中間體3(2.0 g, 5.4 mmol)加入到甲醇(20 mL)中，然後加入氫氧化鈉(432 mg, 10.8 mmol)，室溫攪拌30min。加入2M稀鹽酸調pH至5-6，減壓濃縮除去甲醇，加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得化合物184A ，(1.8 g, 收率94.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =356.2[M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-(4-(5-胺基苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(184B )

(R/S)-(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

室溫下將化合物184A (1.8 g, 5.1 mmol)加入到DCM(20 mL)中，然後加入120B (1.3 g, 5.1 mmol)，然後依次加入DIPEA(1.9g, 15.3mmol)和HATU(2.3 g, 6.1mmol)，室溫攪拌30min。加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後加入DCM(20 mL)中，然後加入三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌2h。濃縮後加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8-9，加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析(DCM:MeOH=40:1至10:1)，得化合物184B ，(1.2 g, 收率48%)。

LC-MS (ESI)：m/z =495.2[M+H]⁺ 。

第三步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基) 吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物184 )

室溫下將化合物184B (0.2 g, 0.4 mmol)加入到DCM(10 mL)中，然後加入(1R,2S)-2-氟環丙烷羧酸(41.6 mg, 0.4 mmol)，然後依次加入DIPEA(154 mg, 1.2 mmol)和HATU(182 mg, 0.48 mmol)，室溫攪拌30min。加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有機相用飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱層析(DCM:MeOH=40:1至20:1)，得化合物184 ，(0.1 g, 收率24%)。

LC-MS (ESI)：m/z =581.2[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H),7.89 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.98-4.75 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 3H), 1.60-1.23 (m, 7H)。

實施例 185 ： (1R,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

以化合物184B 和(1R,2R)-2-氟環丙烷羧酸為原料，按照化合物184 的合成方法，得到化合物185 。

LC-MS (ESI)：m/z =581.3[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.55-7.31 (m, 7H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 0.5H), 4.79-4.72 (m, 1.5H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.46-1.23 (m, 5H)。

實施例 186 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((5-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 碳醯 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟 -2- 甲基丙醯胺

第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯 (186A )

methyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)picolinate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入145B (200 mg, 0.17 mmol)，1,4-二氧六環 (9 mL)，水(1 mL)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑 (150 mg, 0.72 mmol)，Cs₂ CO₃ (326 mg, 1 mmol)，PdCl₂ (dppf)(73 mg, 0.1 mmol)，100℃下攪拌3 h。向反應冷卻至室溫，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析製備分離(沖提劑:EA/PE = 1/2)得到白色固體化合物186A (150 mg, 74.7%)。

LC-MS (ESI)：m/z =334.2 [M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並呋喃-2-基)吡啶甲酸 (186B )

4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)picolinic acid

室溫下，將化合物186A (0.15 g, 0.5 mmol) 溶於甲醇 (15 mL)中，並將氫氧化鋰(50 mg)溶於20 mL純水中，再將氫氧化鋰的水溶液加入到反應液中，40℃攪拌0.5小時，然後用2N鹽酸調節pH=6~7，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得到白色固體186B (0.12 g, 83.15%)。

LC-MS (ESI)：m/z =320.2 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯並呋喃-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (化合物186)

(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物186B (60 mg, 0.18 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (77.5 mg, 0.20 mmol)，DIPEA(33 mg, 0.25 mmol)，120B (61 mg, 0.21 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物186 (30 mg, 28.58 %)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.08 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.65-8.62 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.21-6.19 (m, 1H), 5.53-5.51 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 1.45-1.23 (m, 6H)。

LC-MS (ESI)：m/z =559.2 [M+H]⁺ 。

實施例 187 ： (R/S)-(4-(5-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

第一步：(R/S)-(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物187)

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入154B (60 mg, 0.18 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (77.5 mg, 0.20 mmol)，DIPEA(33 mg, 0.25 mmol)，120B (55 mg, 0.21 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物187 (40 mg, 38.8%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.45 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.77-8.74 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.55-7.41(m, 2H), 7.38-7.21(m, 3H), 5.54-5.51(m, 1H), 4.80-4.76(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.12-3.09(m, 1H), 2.95-2.78(m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H),2.47(s, 3H), 1.60-1.23(m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =574.3 [M+H]⁺ 。

實施例 188 ： (R/S)-(4-(5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

第一步：(R/S)-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物188)

(R)-(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入155B (90 mg, 0.28 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (114 mg, 0.30 mmol)，DIPEA(50 mg, 0.5 mmol)，120B (72 mg, 0.28 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物188 (21 mg, 13.3%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：11.05 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.60-1.26 (m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z = 560.3 [M+H]⁺ 。

實施例 189 ： (R/S)-(4-(5-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(R/S)-(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

第一步：(R/S)-(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物189)

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入158B (50 mg, 0.15 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (64.6 mg, 0.17 mmol)，DIPEA(33 mg, 0.25 mmol)，120B (40 mg, 0.19 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物189 (30 mg, 34.3%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.70 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.79-8.76 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60-1.24 (m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =560.3 [M+H]⁺ 。

實施例 190 ： (1S,2R)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 胺甲醯 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-胺甲醯)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物190)

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物(1S, 2R)-2-氟環丙烷羧酸(42 mg, 0.4 mmol)，DMF (5 mL)，HATU (182 mg, 0.4 mmol)，DIPEA(154 mg, 1.2 mmol)，184B (200 mg, 0.4 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到白色固體化合物190 (80 mg, 34.3%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.19 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.70 (m, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.97-4.96 (m, 0.5H), 4.80-4.75 (m, 1.5H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 1.61-1.23 (m, 7H)。

LC-MS (ESI)：m/z =581.3 [M+H]⁺ 。

實施例 191 ： (3S)-N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 羧醯胺 ( 化合物 191)

(3S)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

第一步：(3S)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)四氫呋喃-3-羧醯胺 (化合物191 )

(3S)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide(化合物191 )

室溫下，向化合物24C (199 mg, 0.41 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、(3S)-四氫呋喃-3-甲酸 (56 mg, 0.48 mmol)、HATU (183 mg, 0.48 mmol)、TEA (122 mg, 1.2 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物191 (48 mg, 21%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.33 min。

LC-MS (ESI)：m/z =594.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.79 – 8.62 (m, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.07 – 7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.49 – 7.39 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.11 – 3.96 (m, 3H), 3.96 – 3.79 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.17 – 3.01 (m, 1H), 2.76 – 2.64 (m, 1H), 2.64 – 2.50 (m, 2H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.36 – 2.18 (m, 2H)。

實施例 192 ： (3R)-N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 羧醯胺 ( 化合物 192)

(3R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

第一步：(3R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)四氫呋喃-3-羧醯胺 (化合物192 )

(3R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide(化合物192 )

室溫下，向化合物24C (150 mg, 0.30 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、(R)-四氫呋喃-3-甲酸 (42 mg, 0.36 mmol)、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、TEA (92 mg, 0.91 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物192 (36 mg, 20%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.73 min。

LC-MS (ESI)：m/z =594.3 [M+H]⁺ 。

實施例 193 ： (2R)-N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -2- 羧醯胺 ( 化合物 193)

(2R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide

第一步：(2R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)四氫呋喃-2-羧醯胺 (化合物193 )

(2R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide(化合物193 )

室溫下，向化合物24C (150 mg, 0.30 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、(R)-四氫呋喃-2-甲酸 (42 mg, 0.36 mmol)、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、TEA (92 mg, 0.91 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物193 (34 mg, 19%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：10.66 min。

LC-MS (ESI)：m/z =594.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 – 8.09 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.23 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.46 – 4.40 (m, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.75 – 3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.50 – 3.43 (m, 2H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 2H), 2.26 – 2.16 (m, 1H), 2.06 – 1.97 (m, 2H), 1.89 – 1.86 (m, 1H)。

實施例 194 ： 1- 氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 羧醯胺 ( 化合物 194)

1-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：1-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-羧醯胺 (化合物194 )

1-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide(化合物194 )

室溫下，向化合物24C (150 mg, 0.30 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、1-氟環丙烷-1-甲酸 (37.5 mg, 0.36 mmol)、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、TEA (92 mg, 0.91 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物194 (39 mg, 22%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.23 min。

LC-MS (ESI)：m/z =582.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.57 – 7.41 (m, 2H), 7.43 – 7.23 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.76 – 3.59 (m, 2H), 3.55 – 3.42 (m, 2H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 1H), 1.51 – 1.39 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 2H)。

實施例 195 ： 3,3- 二氟 -N-(2-(2-(4-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 羧醯胺 ( 化合物 195)

3,3-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutane-1-carboxamide

第一步：3,3-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丁烷-1-羧醯胺 (化合物195 )

3,3-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutane-1-carboxamide(化合物195 )

室溫下，向化合物24C (150 mg, 0.30 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、3,3-二氟環丁烷-1-甲酸 (49 mg, 0.36 mmol)、HATU (138 mg, 0.36 mmol)、TEA (92 mg, 0.91 mmol)。攪拌反應1小時。將反應液倒入 (50 mL) 水中，乙酸乙酯 (50 mL×2)萃取，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物195 (33 mg, 18%)。製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.42 min。

LC-MS (ESI)：m/z =614.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.80 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 – 8.09 (m, 2H), 7.81 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.76 – 3.61 (m, 2H), 3.54 – 3.42 (m, 3H), 2.94 – 2.74 (m, 4H), 2.38 – 2.25 (m, 2H), 2.00 (dd,J = 14.9, 6.7 Hz, 2H)。

實施例 196 ： (R/S)-N-(2-(2-(4-((2-( 二氟甲基 )-2H- 四氮唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷碳醯胺

(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷碳醯胺(化合物196)

加入中間體4 (0.38 g, 1.17 mmol)，DMF (10 mL)，加入DIPEA (0.45 g, 3.51 mmol)，HATU (0.58 g, 1.52 mmol)，中間體7 (0.41g, 1.40 mmol)，加完後室溫反應2h。滴加飽和氯化胺水溶液調至中性，加入30ml飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯25ml×3萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷/甲醇 (v/v) =50:1-10:1)得到化合物196 (0.10 g, 14%)。

LC-MS (ESI)：m/z =600.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.71 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 – 7.35 (m, 7H), 5.19 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.60 – 1.49 (m, 1H), 1.12 (dd, 2H), 0.87 (m, 2H)。

實施例 197 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)(5-( 羥甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 - 4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯 (197B )

(1H-tetrazol-5-yl)methyl acetate

N₂ 保護下將乙酸氰甲基酯(20g, 0.2mol)和TMSN₃ (35g, 0.3mol)溶於氯苯(200ml)中，緩慢加入TABF的四氫呋喃溶液(100ml, 0.1mol)，升溫至100℃攪拌反應，6小時後，濃縮掉大部分氯苯，殘餘物加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粘稠狀物197B (25g, 88%)，未純化，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =143.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-((5-(乙醯氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (138B )

tert -butyl 4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

N₂ 保護下將化合物197B (20g, 0.14mol)，4-(羥基(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(29.1g,0.1mol)和三苯基膦(39.3g,0.15mol)加入二氯甲烷(300ml)中，冰水浴冷卻下滴入DIAD(31.8g, 0.15mol)，滴畢，自然升至室溫攪拌反應兩小時，將反應液用二氯甲烷稀釋後，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物138B ，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =416.2[M+H]⁺ 。

第三步：(R)-4-((5-(羥甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯

(S)-4-((5-(羥甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(197E 異構物1和異構物2)

tert-butyl (R)-4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

tert-butyl (S)-4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將上步得到的粗產物138B (100g)溶於水(300ml)和甲醇(300ml)的混合體系中，加入碳酸鉀(30g, 0.22mol)，室溫攪拌反應，兩小時後，將反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，管柱層析(PE:EA=1:1)得138C (11g, 兩步收率29.5%)。取1.5g掌性分離得197E 異構物1(600mg)，197E 異構物2(500mg)。

分離條件：

製備儀器：Gilson GX-281，掌性柱：CHIRALPAK AD-H, 5μm, 20mm×250mm；

流動相體系：正己烷:異丙醇，10%異丙醇等梯度沖提。

出峰位置：異構物1：25.2min, 異構物2：28.1min；

LC-MS (ESI)：m/z =374.2 [M+H]⁺ 。

第四步：(R/S)-(2-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇(197F 異構物1)

(R/S)-(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methanol

將化合物197E 異構物1(400mg, 1.07mmol)加入乙酸乙酯(4ml)中，滴入6mol/L的HCl/二氧六環(4ml)，室溫攪拌4小時後，濃縮至乾得化合物197F 異構物1的鹽酸鹽，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =274.2 [M+H]⁺ 。

第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)(5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶- 4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物197)

將上步所得化合物197F 異構物1(330mg, 1.07mmol)和117F (375mg, 1.1mmol)加入二氯甲烷(5ml)中，滴入DIEA(230mg, 2.0mmol)，分批加入HATU(570mg,1.5mmol)，室溫攪拌2小時後，將反應倒入水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析(PE:EA=1:1)，得目標化合物197 (180mg, 兩步收率28.2%)。

LC-MS (ESI)：m/z =597.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.47 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H),7.46-7.33 (m,3H), 6.00-5.98 (m, 1H), 5.6-5.52 (m, 1H),5.06-4.86 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H),4.51-4.46 (m,1H), 3.75-3.71 (m,1H) , 3.12-3.05 (m,1H) , 2.92-2.82 (m,2H) , 2.08-2.01 (m,1H) ,1.72-1.62(m,1H),1.38-1.02(m, 5H)。

實施例 198 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)(5-( 羥甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 - 4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

以197E 異構物2及117F 為原料，參照實施例197的合成方法，得到化合物198(85mg,兩步收率26.6%)。

LC-MS (ESI)：m/z =597.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.47 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H),7.46-7.33 (m,3H), 6.00-5.98 (m, 1H), 5.6-5.52 (m, 1H), 5.06-4.86 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H),4.51-4.46 (m,1H), 3.75-3.71 (m,1H) , 3.12-3.05 (m,1H) , 2.92-2.82 (m,2H) , 2.08-2.01 (m,1H) ,1.72-1.62 (m,1H),1.38-1.02 (m, 5H)。

實施例 199 ： (2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2- 氟環丙烷 -1- 醯胺 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶醯 ) 哌啶 -4- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-2H 四唑 -5- 基 ) 乙酸甲酯

(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate

第一步：(R/S) 4-((5-(乙醯氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(199A )

tert-butyl (R/S)-4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

氮氣保護下，向中間體197E 異構物1 (500 mg, 1.34 mmol) 中，依次加入二氯甲烷 (6 mL)、醋酸酐 (273 mg, 2.68 mmol)、三乙胺 (0.56ml, 4.02 mol)，室溫攪拌反應1小時。加入水溶液 (20 mL)，乙酸乙酯 (20 mL×2) 萃取，有機相濃縮，得到199A (500 mg, 90%)。

LC-MS (ESI)：m/z =416.2 [M+H]⁺ 。

第二步：(R/S)-(2-苯基(哌啶-4-基)甲基-2H-四唑-5-基)乙酸甲酯(199B )

(R/S)-(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate

室溫下，向化合物199A (500 mg, 1.2 mmol) 中，加入鹽酸2 M (10 mL)，室溫攪拌反應1小時。將反應液濃縮，得到199B (240 mg, 63%)。

LC-MS (ESI)：m/z =316.2 [M+H]⁺ 。

第三步：2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-醯胺)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶醯)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-2H四唑-5-基)乙酸甲酯(化合物199)

室溫下，向化合物199B (240 mg, 0.76 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、117F (390 mg, 1.14 mmol)、HATU (330 mg, 1.14 mmol)、DIPEA (0.2ml, 2.3 mmol)。攪拌反應2小時。將反應液倒入 (15 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，矽膠管柱層析分離純化(沖提劑比例：PE:EA=65%~70%)，得化合物199 (100 mg, 21%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.71-7.55 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 3H), 5.84 (d, 1H), 5.33 (d, 2H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.45-1.16 (m, 6H)。

LC-MS (ESI)：m/z =639.3 [M+H]⁺ 。

實施例 200 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-( 甲氧基甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：(R/S) 4-((5-(甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200A )

tert-butyl (R/S)-4-((5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

氮氣保護下，向197E 異構物1 (1 g, 2.68 mmol) 中，依次加入二氯甲烷 (5 mL)、甲醇(5 mL)、TMSCHN₂ (三甲基矽重氮甲烷)(3.06 g, 26.8 mmol)、室溫攪拌反應3小時。加入醋酸溶液2滴，反應液濃縮，矽膠管柱層析分離純化(沖提劑比例：PE:EA=15%~20%)，得到200A (420 mg, 40.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =388.2 [M+H]⁺ 。

第二步：(R/S) 4-((5-(甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(200B )

(R/S)-4-((5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine

室溫下，向化合物200A (420 mg, 1.08 mmol) 中，加入鹽酸2 M (10 mL)，室溫攪拌反應1小時。將反應液濃縮，得到200B (320 mg, 92%)。

LC-MS (ESI)：m/z =288.2 [M+H]⁺ 。

第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-(R/S)-(5-甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物200)

室溫下，向化合物200B (320 mg, 1.01 mmol) 中依次加入DMF (5 mL)、117F (510 mg, 1.5 mmol)、HATU (640 mg, 1.5 mmol)、DIPEA (0.62ml, 3 mmol)。攪拌反應2小時。將反應液倒入 (15 mL) 水中，乙酸乙酯 (20 mL×2)萃取，有機相濃縮，矽膠管柱層析分離純化(沖提劑比例：PE:EA=95%~100%)，得化合物200 (320 mg, 50%)。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.47-7.34 (m, 3H), 5.86 (d, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 3H), 3.25-2.91 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 2H)。.

LC-MS (ESI)：m/z =611.3 [M+H]⁺ 。

實施例 201 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-( 甲基 -d3)-2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：5-(甲基-d3)-2H-四氮唑(201B )

5-(methyl-d3)-2H-tetrazole

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物氘代乙腈 (5 g, 0.11 mol)，甲苯(5 mL)，疊氮化鈉 (8.86 g, 0.13 mol)，三乙胺鹽酸鹽(23.4 g, 0.17 mmol)，100℃攪拌反應過夜。反應冷卻至室溫，向反應中加入稀鹽酸水溶液淬滅反應，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，水相用次氯酸鈉水溶液浸泡過夜再倒入廢液缸中，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到淡黃色固體化合物201B (1.7 g, 10.12%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 15.93 (s, 1H)。

第二步：4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(201C )

tert -butyl-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物201B (2.1 g, 24 mmol)，二氯甲烷(20 mL)，4-(羥基(苯基)甲基)哌啶-1-碳酸第三丁酯85A (7.03 g, 24 mmol)，三苯基膦(7. 54 g, 28.8 mmol)，冰浴下攪拌滴加DIAD(5.82 g, 28.8 mmol)，滴完後升至室溫下繼續反應3 h，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析(沖提劑:EA/PE = 1/4)分離得到淡黃色固體化合物201C (3.5 g, 40.3%)。

LC-MS (ESI)：m/z =174.3[M-186]⁺ 。

第三步：(R/S)-4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(201D )

tert-butyl-(R/S)-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

化合物201C 經過SFC分離得化合物201D 約1.86g油狀化合物。

SFC分離條件如下：

儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm；樣品用約40 ml 甲醇/DCM溶解，流動相：A for CO₂ and B for 乙醇；梯度：流動相B：15%；流速：60 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃，波長：220 nm；沖提時間為25min；滯留時間為化合物201D 為1.791min；進樣：1.1 mL/次。

第四步：(R/S)-4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(201E )

(R/S)-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine

向單口瓶中依次加入化合物201D (1.86 g, 2.16 mmol)二氯甲烷(20 mL)，三氟乙酸(6 mL)，反應在室溫下攪拌2h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物201E (1.2 g, 89.3%)。

LC-MS (ESI)：m/z =261.3[M+H]⁺ 。

第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物 201 )

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物117F (0.65 g, 1.9 mmol)，DMF (10 mL)，TCFH(四甲基氯代脲六氟磷酸酯) (0.64 g, 2.3 mmol)，甲基咪唑(0.5 g, 6 mmol)，化合物201E (500 mg, 1.9 mmol)，室溫下攪拌0.5 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物201 (0.5 g, 45%)。

製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：12.81min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.55-5.52 (m, 1H), 4.93-4.74 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.42-2.23(m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =584.3 [M+H]⁺ 。

實施例 202 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(4- 氟苯基 )(5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙基 -1- 胺甲醯

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(2-甲苯磺醯亞肼基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(202B )

tert-butyl 4-(2-tosylhydrazineylidene)piperidine-1-carboxylate

向單口瓶中依次加入化合物甲醇 (30 mL)，N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮 (10g, 50.2 mmol)，對甲苯磺醯基肼(9.35g, 50 mmol)，室溫下攪拌反應過夜。TLC監測反應完全後，減壓濃縮後殘留物得到白色固體化合物202B (17.5g, 95%)，不需要純化可以直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =368.3[M+1]⁺ 。

第二步：N-第三丁氧羰基-4-(4-氟苯甲醯基)哌啶(202C )

tert-butyl 4-(4-fluorobenzoyl)piperidine-1-carboxylate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物202B (6 g, 16.33 mmol)，1,4-二氧六環(25 mL)，碳酸銫(6.5 g, 20 mmol)，對氟苯甲醛(2.43 g, 19.6 mmol)，100℃下攪拌反應17h。TLC監測反應完全後停止反應，冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析(沖提劑:EA/PE = 1/6)分離得到淡黃色固體化合物202C (3.5 g, 69.74%)。

LC-MS (ESI)：m/z =308.1[M+1]⁺ 。

第三步：N-第三丁氧羰基-4-((4-氟苯)(羥基)甲基)哌啶(202D )

tert-butyl 4-((4-fluorophenyl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate

在50ml單口瓶中，0℃下依次加入化合物202C (3.5 g, 11.4 mmol)，甲醇(25 mL)，硼氫化鈉(0.43 g, 11.4 mmol)攪拌反應1h。TLC監測反應完全後停止反應，加水10mL，減壓濃縮得到水相，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮得到白色固體化合物202D (3.45 g, 98%)。

LC-MS (ESI)：m/z =192.3[M-117]⁺ 。

第四步：N-第三丁氧羰基-4-((4-氟苯)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶-1-carboxylate(202E )

tert-butyl 4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物202D (3.45 g, 11.15 mmol)，二氯甲烷(25 mL)，甲基四氮唑(1.13g, 13.38 mmol)三苯基膦(3.5 g, 13.38 mmol)，冰浴下攪拌滴加DIAD(2.7 g, 13.38 mmol)，滴完後升至室溫下繼續反應3 h，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析(沖提劑:EA/PE = 1/4)分離得到淡黃色固體化合物202E (1.98 g, 47.3%)。

LC-MS (ESI)：m/z =192.3[M-183]⁺ 。

第五步：N-第三丁氧羰基-(R)-4-((4-氟苯)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶(202F )

tert-butyl-(R)-4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate

化合物202E 經過SFC分離得化合物202F 約0.85 g油狀化合物。

SFC分離條件如下：

儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm；樣品用約40 ml 甲醇/DCM溶解，流動相：A for CO₂ and B for乙醇；梯度：流動相B：15%；流速：60 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃，波長：220 nm；沖提時間為25min；滯留時間為化合物202F 為1.918min；進樣：1.1 mL/次。

第六步：(R/S)-4-((4-氟苯基)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶(202G )

(R/S)-4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine

向單口瓶中依次加入化合物202F (0.85 g, 2.26 mmol)二氯甲烷(20 mL)，三氟乙酸(6 mL)，反應在室溫下攪拌2h。滴加飽和碳酸鈉水溶液調節pH=8~9，殘餘物用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到化合物202G (0.6 g, 96.26%)。

LC-MS (ESI)：m/z =276.3[M+H]⁺ 。

第七步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-氟苯基)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-醯胺(化合物 202 )

氮氣保護下，向單口瓶中依次加入化合物117F (0.35 g, 1 mmol)，DMF (10 mL)，TCFH (0.42 g, 1.5 mmol)，甲基咪唑(0.25 g, 3 mmol)，化合物202G (0.28 g, 1 mmol)，室溫下攪拌0.5 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷(50mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經高效液相製備分離得到淡黃色固體化合物202 (0.25 g, 40%)。

製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。滯留時間：13.02 min。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73-8.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.88 (s, 3H),2.55-2.50(m, 2H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 4H), 1.39-1.20 (m, 2H)。

LC-MS (ESI)：m/z =599.2 [M+H]⁺ 。

實施例 203 和 204 ：

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(噻吩-3-基)甲基)哌啶- 1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺和

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(噻吩-3-基)甲基)哌啶- 1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

以化合物202A 和3-噻吩甲醛為原料，按照化合物202 的合成方法，得到化合物203 和204 。

化合物203：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51-7.26 (m, 5H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.51-1.13(m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =587.2 [M+H]⁺ 。

化合物204：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.04-8.03(m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51-7.26 (m, 5H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.89-4.69 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.51-1.13(m, 6H)。

LC-MS (ESI)：m/z =587.2 [M+H]⁺ 。

實施例 205 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-[2-[2-[4-[(R)-(5- 甲基四氮唑 -2- 基 )-(2,3,4,5,6- 五氘代苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-4- 吡啶基 ]-1,3- 苯並噁唑 -5- 基 ] 環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-methyltetrazol-2-yl)-(2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]cyclopropanecarboxamide

第一步：1-[4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲醯)-1-哌啶基]乙酮(205B )

1-[4-(2,3,4,5,6-pentadeuteriobenzoyl)-1-piperidyl]ethanone

將1-乙醯基-4-哌啶羧酸(205A )(17.1g, 0.1mol)溶於1,2-二氯乙烷(40mL)中，40℃條件下滴加二氯亞碸(13.1g, 0.11mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液，滴加完全後，升溫至65℃繼續反應1h，冷卻至室溫後加入氘苯(20mL)，攪拌均勻後分批向體系加入三氯化鋁(26.7g, 0.2mol)，加入完全後，室溫繼續反應6h。反應完全後將體系加入到冰水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減圧濃縮後殘留物經矽膠管柱層析(EA/PE=10%~50%)分離得到化合物205B (18.2g, 77%)。

LC-MS (ESI)：m/z =237.2[M+H]⁺ 。

第二步：第三丁基 4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(205C )

tert-butyl 4-(2,3,4,5,6-pentadeuteriobenzoyl)piperidine-1-carboxylate

將1-[4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲醯)-1-哌啶基]乙酮(205B )(18.2g, 77mol)溶於40ml乙醇中，加入6N鹽酸(80mL)，80℃反應16h，反應完全後，減圧濃縮，向殘留物中依次加入二氯甲烷(80mL)，三乙胺(15.1g, 0.15mol)，BOC酸酐(21.8g, 0.1mol)，室溫反應1h，反應完全後，直接減壓濃縮矽膠管柱層析分離(EA/PE=5%~10%)得到化合物205C (19.1g, 84%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.20-4.12(m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.97 – 2.81 (m, 2H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.76 – 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

第三步：第三丁基4-[羥基-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(205D )

tert-butyl 4-[hydroxy-(2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylate

將第三丁基 4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲醯基)哌啶-1-羧酸酯(205C )(19.1g, 65mmol)溶於甲醇(50mL)中，分批緩慢加入硼氫化鈉(1.51g, 40mmol)加入完全後，室溫反應30min，減壓濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(200mL)，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標化合物直接用於後續反應。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.39 (d, 1H), 4.19 – 4.12 (m, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 – 1.22 (m, 2H)。

第四步：(1S,2S)-2-氟-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-甲基四氮唑-2-基)-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4-吡啶基]-1,3-苯並噁唑-5-基]環丙烷甲醯胺

以205D 為原料，按照化合物120 的合成方法，得到對應的化合物205 。

LC-MS (ESI)：m/z =586.3[M+H]⁺ 。

化合物205 ：： ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.56 – 7.41 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 4.92-4.68 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.94 – 2.75 (m, 2H), 2.52 (d, 3H), 1.98 – 1.78 (m, 2H), 1.62 – 1.13 (m, 5H)。

實施例 206 和實施例 207 ：

(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基) 苯並[d] 噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和

(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d] 噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

and

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

第一步：4-((5-(乙醯氧基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(206A )

tert-butyl-4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate

室溫下將原料197E異構物1(750 mg, 2.0 mmol)和乙酸酐(410 mg, 4.0 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，然後加入三乙胺(600 mg, 6.0 mmol)，室溫繼續攪拌2h。旋乾反應液後直接矽膠管柱層析(PE:EA=10:1)，得到化合物206A(550 mg, 收率66%)。

LC-MS (ESI)：m/z =415.2 [M+H]⁺ 。

第二步：乙酸(2-(苯基(哌啶-4-基))-2H-四唑-5-基)甲酯(206B )

(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate

室溫下將化合物206A(550 mg, 1.3 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，然後加入三氟乙酸(2 mL)，室溫繼續攪拌2h；旋乾反應液後加入10mL飽和碳酸氫鈉，二氯甲烷萃取(5 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗(10 mL×1)，無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮後得化合物206B(300 mg, 收率74%)，無需純化，直接下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =315.2 [M+H]⁺ 。

第三步：(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d] 噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和 (R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基) 苯並[d] 噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (化合物206和化合物207)

(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone and

以化合物170D和化合物171D的混合物為原料，按照化合物170的合成方法，與化合物206B縮合，用HPLC製備，製備條件如下：

儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間18min。化合物1滯留時間：14.3 min，化合物2滯留時間：16.8 min。

LC-MS (ESI)：m/z =654.2 [M+H]⁺ 。

化合物206：1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.82(t, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26-8.23(m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.67-7.52(m, 4H), 7.43-7.35(m, 3H), 7.23(d, 1H), 5.86-5.84(m, 1H), 5.36-5.32(m, 2H), 4.68-4.65(m, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.21-3.14(m, 1H), 3.01-2.95(m, 2H), 2.11-2.06(m, 3H), 1.55-1.37(m, 4H)。

化合物207：1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.81(t, 1H), 8.33(s, 1H), 8.26-8.23(m, 2H), 8.17(d, 1H), 7.99-7.96(m, 2H), 7.88-7.75(m, 1H), 7.64-7.58(m, 3H), 7.45-7.34(m, 3H), 5.87-5.84(m, 1H), 5.37-5.32(m, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 3.18-3.13(m, 1H), 3.01-2.95(m, 2H), 2.11-2.06(m, 3H), 1.55-1.38(m, 4H), 1.21-1.17(m, 1H)。

實施例 208 和實施例 209 ：

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(3-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2 .1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺和

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(3-((S/R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(3-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(3-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

以化合物208A N-第三丁氧羰基-去甲托品酮為原料，按照化合物202 的合成方法合成化合物208E。

LC-MS (ESI)：m/z =200.2 [M-183]⁺ (掉Boc和四氮唑的碳正離子峰)。

第五步：3-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯和第三丁基和3-((S/R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(208G 和208H )

tert-butyl 3-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate and

tert-butyl 3-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

化合物208E (950 mg)經過SFC分離得化合物208G (425 mg)和化合物208H (519 mg)。

SFC分離條件如下：

儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5µm；樣品用約20 ml 甲醇/DCM溶解，流動相：A for CO₂ and B for異丙醇；梯度：流動相B：20%；流速：60 mL/min；柱壓：100 bar；柱溫：38℃，波長：220 nm；沖提時間為4min；滯留時間：化合物208G 為2.801min，化合物208H 為3.338min；進樣：1.0 mL/次。

分別以化合物208G 和208H 為原料，按照化合物202 的合成方法，得到化合物208 和209 。

化合物208：1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.33-8.27(m, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 5.50-5.48(m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1.5H), 4.73-4.69 (m, 1.5H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 3H), 1.92-1.64 (m, 8H), 1.40-1.19(m, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =607.3 [M+H]⁺ 。

化合物209：1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.37-8.29(m, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 7H), 5.51-5.48(m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1.5H), 4.70-4.68 (m, 1.5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 3H), 1.92-1.63 (m, 8H), 1.40-1.18(m, 3H)。

LC-MS (ESI)：m/z =607.3 [M+H]⁺ 。

實施例 210 ： (1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-( 胺基甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 - 4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 羧醯胺

(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(aminomethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide

第一步：(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-羧醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基) (苯基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲磺酸甲酯 (210A )

(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl methanesulfonate

將化合物198 (200mg, 0.33 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL) 中，加入三乙胺(66mg, 0.66mmol)，冰水浴冷卻至0℃左右，滴入甲基磺醯氯(45.6mg, 0.40mmol)，滴畢，自然升至室溫攪拌反應2小時，將反應液用二氯甲烷(20ml)稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物210A ，淡黃色粘稠狀(180 mg, 產率81.0%)。

LCMS m/z =675.2 [M+1]⁺ 。

第二步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(胺基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶- 4-基)苯並[d]噁唑-5-基)-2-氟環丙烷-1-羧醯胺(化合物210)

化合物210A (90 mg, 0.133mmol)溶於乙腈 (5 mL) 中，加入氨水(25%, 2ml)，室溫攪拌反應16小時，將反應液用水(20ml)稀釋，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~10:1)，得到標題化合物210，白色固體 (30mg, 產率37.9%)。

¹ H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.81-8.80 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 0.5H), 4.89-4.86 (m, 0.5H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.11-3.06 (m,1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.40-1.35 (m,3H), 1.30-1.15 (m, 3H),1.06-1.02 (m, 1H)。

LCMS m/z =596.2 [M+1]⁺ 。

實施例 211 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基吡啶 -4- 基苯並 [d] 噁唑 -5- 基環丙烷 -1- 羧醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((methylamino)methyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：((1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((甲基胺基)甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶 -1-羰基吡啶-4-基苯並[d]噁唑-5-基環丙烷-1-羧醯胺(化合物211)

將化合物210A (90 mg, 0.133mmol)溶於乙腈 (5 mL) 中，加入甲胺的二氧六環溶液(2mol/L, 1ml)，室溫攪拌反應2小時，將反應液用水(20ml)稀釋，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合併有機相，有機相用水洗滌 (10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷：甲醇 (v/v )=1:0~10:1)，得到標題化合物211，白色固體 (45mg, 產率56.2%)。

¹ H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 3H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 0.5H), 4.89-4.86 (m, 0.5H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.40-1.35 (m,3H), 1.25-1.15 (m, 3H),1.05-1.01 (m, 1H)。

LCMS m/z =610.2 [M+1]⁺ 。

實施例 212 和 213 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2- 羥乙基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 和

(1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2- 羥乙基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-((2-(2-羥乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羧酸苄基酯 (212A)

Benzyl 4-((2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將7c(6g, 15.8mol)和碳酸鉀(2.2g, 15.8mol)加入到DMF(120ml)中，再加入2-溴甲烷-1-醇(3.0g, 23.7mol)，升溫至80℃攪拌反應16小時後，冷卻至室溫，倒入水中，乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物212A(2.5g, 37%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間20min。滯留時間：12.65min。

LC-MS (ESI)：m/z =423.3[M+H]⁺ 。

第二步：2-(5-(苯基(哌𠯤-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)乙烷-1-醇(212B)

2-(5-(phenyl(piperazin-1-yl)methyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-ol

將化合物212A(1.3g, 3.0mmol)加入到乙醇(13ml)和水(2 ml)中，再加入氫氧化鉀(6.9g, 120mmol)，升溫至80℃攪拌反應16小時，將反應液濃縮至快乾時，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物212B，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =289.2[M+H]⁺ 。

第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2-羥乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺和

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2-羥乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物212和化合物213)

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

中間體117F(450mg, 1.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，降溫至0℃後加入HATU(550mg, 1.45mmol)，DIPEA(500mg, 3.9mmol)，加入212B(750mg, 2.6mmol)，加完室溫攪拌兩小時，加水和乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾後HPLC製備分離後再掌性分離得到化合物212 (200 mg, 25%)和化合物213 (190 mg, 24%)。

HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A含量從20%升至70%，流量15ml/min。沖提時間：18min。滯留時間：13.68min。掌性分離條件：儀器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)，色譜柱：ChiralPak AD，150×4.6mm內徑，3µm。流動相：A為CO₂ ，B為乙醇(0.05%DEA)坡度：b5-40%，流速：2.5ml/min，背壓：100 bar，柱溫：35℃，波長：220nm。化合物212的出峰時間：7.023 min；化合物213的出峰時間：9.907 min。

化合物212：

LC-MS (ESI)：m/z =612.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76-8.75 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 3H), 5.04 (s, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.85-3.83 (t, 2H), 3.58-3.56 (t, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H)。

化合物213：

LC-MS (ESI)：m/z =612.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82-8.74 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 5.04 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.09-4.06 (t, 2H), 3.86-3.84 (t, 2H), 3.60-3.58 (t, 2H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H)。

實施例 214 和 215 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-( 甲氧基甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 和

(1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-( 甲氧基甲基 )-2H- 四唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌𠯤 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：4-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羧酸苄基酯 (214A)

Benzyl 4-((2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate

將7c(4.5g, 12.0mmol)和氫氧化鈉(1.44g, 36.0mmol)加入到DMF(90ml)中，再加入溴(甲氧基)甲烷(3.0g, 24mmol)，室溫攪拌反應5小時後，冷卻至室溫，倒入水中，乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮，通過HPLC分離純化得到化合物214A(1.4g, 28%)。製備方法：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)，梯度沖提，流動相A 含量從40%升至70%，流量15ml/min。沖提時間20min。滯留時間：15.82min。

LC-MS (ESI)：m/z =423.3[M+H]⁺ 。

第二步：1-((2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤(214B)

1-((2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine

將化合物214A(1.3g, 3.0mmol)加入到乙醇(13ml)和水(2 ml)中，再加入氫氧化鉀(6.9g, 120mmol)，升溫至80℃攪拌反應16小時，將反應液濃縮至快乾時，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物214B，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =289.2[M+H]⁺ 。

第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺和

(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺 (化合物214 和化合物215)

中間體117F(450mg, 1.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，降溫至0℃後加入HATU(550mg, 1.45mmol)，DIPEA(500mg, 3.9mmol)，加入200B(750mg, 2.6mmol)，加完室溫攪拌兩小時，加水和乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮乾後HPLC製備分離後再掌性分離得到化合物214 (130 mg, 16%)和化合物215 (150 mg, 19%)。HPLC製備條件：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)，樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備色譜條件：流動相A,B，組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含5mM乙酸銨)。梯度沖提，流動相A 含量從20%升至70%，流量15ml/min。沖提時間：18min。滯留時間：15.24min。掌性分離條件：儀器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)色譜柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm內徑，3µm流動相：A為CO₂ ，B為甲醇(0.05%DEA)，坡度：b5-40%，流速：2.5ml/min，背壓：100 bar，柱溫：35℃，波長：220nm。循環時間：~4min。化合物214的出峰時間：5.919 min；化合物215的出峰時間：6.298 min。

化合物214：

LC-MS (ESI)：m/z =612.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.77-8.76 (m, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 3.86-3.83 (t, 2H), 3.60-3.57 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H)。

化合物215：

LC-MS (ESI)：m/z =612.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.92-4.74 (m, 1H), 3.87-3.85 (t, 2H), 3.61-3.59 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.24 – 1.13 (m, 1H)。

實施例 216 和實施例 217 ： (4-(5-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5-( 羥甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮和

(4-(5-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )(4-((5-( 羥甲基 )-2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮

(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone and

(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone

第一步： (4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和

(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羥甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮

室溫下將化合物206 (65 mg, 0.1 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，然後加入碳酸鉀(28 mg, 0.2 mmol)，室溫繼續攪拌1h；旋乾反應液後直接矽膠管柱層析純化(DCM:MeOH=20:1)，得化合物216 (30 mg, 收率49%)。

LC-MS (ESI)：m/z =612.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.78-8.76 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.97-4.92 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.61-1.22 (m, 4H)。

以化合物207 為原料，按照化合物216 的合成方法，得到化合物217 。

LC-MS (ESI)：m/z =612.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75-8.73 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.43-8.11 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.98-4.91 (m, 2H),4.78-4.76 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.55-1.25 (m, 4H)。

實施例 218 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(3- 甲氧基 -2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四氮唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 胺甲醯

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-methoxy-2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

第一步：3-氟-4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-胺甲醯)苯並[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯 (218A )

Methyl-3-fluoro-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate

向單口瓶中依次加入(1S,2S)-2-氟環丙-1-甲酸 (66 mg, 0.63 mmol)，DMF (6 mL)，DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)，HATU (228 mg, 0.6 mmol)，化合物56E (170 mg, 0.6 mmol)，室溫下攪拌3 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (100 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析(沖提劑:EA/PE = 1/2)分離得到黃色固體化合物218A (200 mg, 84.5%)。

LC-MS (ESI)：m/z =374.2[M+H]⁺ 。

第二步：4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-胺甲醯)苯並[d]噁唑-2-基)-3-甲氧基吡啶甲酸(218B )

4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-methoxypicolinic acid

向單口瓶中依次加入化合物218A (200 mg, 0.54 mmol)，四氫呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸餾水(2 mL)，一水合氫氧化鋰(230 mg, 5.4 mmol)室溫下攪拌3 h。向反應中加入稀鹽酸淬滅反應，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物化合物218B (160 mg, 80 %)，粗產物可直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =372.0[M+H]⁺ 。

第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-甲氧基-2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙烷-1-胺甲醯(化合物 218 )

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-methoxy-2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide

向單口瓶中依次加入化合物218B (160 mg, 0.43 mmol)，DMF (10 mL)，HATU (178 mg, 0.47mmol)，DIPEA(130 mg, 1 mmol)，化合物120B (120 mg, 0.47 mmol)，室溫下攪拌2 h。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅反應，二氯甲烷 (50 mL×1)萃取，靜置分層，水相用二氯甲烷 (50 mL×2)洗滌，合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後殘留物得到粗產物，粗產物經管柱層析(沖提劑:DCM/MeOH = 40/1)分離得到淡黃色固體化合物218 (0.12 g, 45.6%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.50-8.48 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.48(m, 4H), 7.42-7.29 (m, 3H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.90-2.79(m, 2H), 2.55-2.47 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 5H)。

LC-MS (ESI)：m/z =611.2 [M+H]⁺ 。

實施例 219 ： (1S,2S)-2- 氟 -N-(2-(3- 氟 -2-(4-((R/S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯並 [d] 噁唑 -5- 基 ) 環丙甲醯胺

(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-fluoro-2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

第一步：3-氟-4-(5-((1S,2S)-2-氟環丙甲醯胺基)苯並[d]噁唑-2-基) 異煙酸（219A）

3-fluoro-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid

室溫下將化合物218A(100 mg, 0.27 mmol)加入到甲苯(10 mL)中，然後滴加三丁基氧化錫(320mg, 0.54 mmol)，滴完後升溫至100℃反應過夜；冷至室溫後用稀鹽酸(1.0 mol/L)酸化pH=4，抽濾，水洗(5 mL×3)，濾餅烘乾後得棕黃色粗產物(200 mg)，無需純化，直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI)：m/z =360.1 [M+H]⁺ 。

第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-氟-2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲醯基)吡啶-4-基)苯並[d]噁唑-5-基)環丙甲醯胺(化合物219)

以化合物219A和120B為原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物219。

LC-MS (ESI)：m/z =599.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.54 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 3H), 5.53-5.51 (m, 1H), 4.89-4.73 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 1H)。

試驗部分：

試驗方法：應用細胞病變(CPE)法測試本發明化合物對流感病毒的抗病毒活性，同時測定MDCK細胞毒性。每個化合物測試8個濃度，雙複孔。使用CCK-8試劑檢測細胞活力。MDCK細胞以一定密度接種於微孔板內，於37℃、5% CO₂ 培養過夜。第二天加入化合物和病毒。設置細胞(無化合物處理或病毒感染)和病毒感染(細胞感染病毒，無化合物處理)對照。細胞培養液中DMSO終濃度為0.5%。細胞於37℃、5% CO₂ 培養5天至病毒對照孔細胞病變率達80-95%。使用CCK-8試劑檢測細胞活力，原始數據用於化合物抗病毒活性計算。應用GraphPad Prism 軟體分析化合物劑量反應曲線並計算EC₅₀ 值。結果見表1、表2。

表1本發明化合物對於IFVA/Mal/302/54和IFVA/Weiss/43病毒抗增殖活性結果

實施例	EC₅₀ (IFVA/Mal/302/54) µM	EC₅₀ (IFVA/Weiss/43) µM
1	0.573	0.480
2	0.026	＜0.005
3	1.167	0.780
4	0.020	0.017
5	0.024	0.016
6a	＞10	＞7.873
6b	＞10	＞10
7	0.841	0.520
8	＞10	＞10
9	0.214	0.126
10	＞10	＞10
11	0.26	0.173
12	0.055	0.022
13	7.832	＞10
14	1.104	0.383
15	＞10	＞10
16a	＞10	7.159
16b	＞10	＞10
17	0.022	0.009
18	0.177	0.422
19	0.019	0.023
20	0.919	0.545
21	0.436	0.163
22	0.033	0.025
23	＞10	＞10
24	0.032	0.012
25	0.068	0.060
26	0.020	0.003
27	0.127	0.033
28	0.027	0.017
29	0.022	0.004
30	0.027	0.012
31	0.007	0.002
32	0.003	0.026
33	0.031	0.016
34	＞10	＞10
35	0.019	0.012
36	0.010	0.004
37	0.022	0.017
38	0.018	0.020
39	0.011	0.004
40	0.024	0.016
42	0.010	0.020
43	0.010	0.057
44	0.065	0.110
45	0.012	0.015
47	0.081	0.035
49	0.180	0.112
50	0.120	0.242
51	0.034	0.084
56	0.033	0.017
59	0.058	0.056
60	0.084	0.054
61	0.078	0.028
67	0.021	0.012
70	0.032	0.032
71	0.052	0.031
72	0.004	0.004
73	0.006	0.002
75	0.006	0.002
79	0.013	0.007
82	0.011	0.007
85	0.004	0.004
88	0.002	0.002
90	0.018	0.028
95	0.010	0.017
96	0.007	0.012
97	0.006	0.007
101	0.006	0.004
103	0.017	0.007
104	0.016	0.012
105	0.009	0.007
107	0.006	0.002
108	0.006	0.002
109	0.011	0.006
110	0.003	0.003
111	0.002	0.0005
112	0.008	0.011
113	0.018	0.019
114	0.010	0.019
119	0.006	0.002
120	0.014	0.003
175	0.021	0.013
176	0.021	0.033
194	0.025	0.024
196	0.008	0.006

表2本發明化合物對於IFV A/PR/8/34病毒抗增殖活性結果

實施例	EC₅₀ (IFV A/PR/8/34) µM
36	0.017
42	0.020
45	0.027
67	0.017
72	0.004
73	0.003
75	0.002
85	0.004
93	0.016
101	0.027
103	0.026
104	0.059
105	0.011
107	0.009
108	0.023
109	0.012
111	0.002
112	0.036
113	0.020
114	0.025
115	0.064
119	0.022
120	0.012
122	0.019
122	0.019
125	0.012
126	0.001
127	0.004
129	0.012
130	0.029
131	0.012
132	0.004
133	0.033
134	0.004
135	0.023
136	0.008
137	0.011
138	0.004
139	0.004
140	0.004
141	0.016
142	0.023
143	0.013
144	0.007
146	0.026
147	0.014
148	0.033
150	0.008
151	0.038
152	0.005
153	0.007
154	0.005
155	0.001
156	0.007
158	0.003
160	0.018
161	0.020
162	0.003
163	0.008
164	0.013
165	0.010
166	0.006
167	0.005
168	0.002
170	0.007
171	0.005
172	0.013
174	0.015
178	0.007
182	0.006
183	0.018
184	0.014
185	0.024
186	0.002
187	0.006
189	0.011
190	0.011
197	0.0009
199	0.0018
200	0.0021
201	0.0036
202	0.0026
203	0.019
205	0.0055
206	0.0045
207	0.0013
208	0.0069
210	0.0008
211	0.0003
212	0.0022
214	0.0019
217	0.0033
219	0.0019

結論：本發明化合物對於IFVA/Mal/302/54，IFVA/Weiss/43和IFV A/PR/8/34病毒顯示了良好的抗增殖活性。

Claims

一種化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有通式(I-a)所示結構：
其中：Y₁選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1取代；Y₂選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2取代；Y₃選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3取代；Y₄選自苯基，任選地被0-5個R^y4取代； Y₅選自四氮唑基、
，所述四氮唑基進一步被一氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥乙基、甲氧基甲基取代；R^y1、R^y2、R^y3、R^y4各自獨立選自氘、鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8羥基烷基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基或乙醯氧基；或者R^y3與Y₃環上原子形成C_3-8環烷基；或者R^y1與R^y2、L₁一起形成4-8員雜環基、C_4-8碳環基或者5-8員雜芳基； R₁₂選自H、氰基、C_1-8烷氧基、C_3-8環烷基、
、
、 3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；所述的環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、氰基、巰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；X₁選自S；X₂選自C；L₄、L₅各自獨立的選自：鍵、NR₂、CR₃R₄、O、或S；X_A選自O、或S；a為0或1；a’選自0、1、2、3、4、5或6；R₁選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、C_1-8烷基、氰基、=O、C_1-8烷氧基或C_1-8鹵代烷基；R₂、R₃、R₄各自獨立的選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、或C_1-8鹵代烷基，所述的烷基、烷氧基、或鹵代烷基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：鹵素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8鹵代烷基； L₁選自鍵、-(CR₆)_t-NR₅-(CR₇)_t’-、C_2-8炔基、C_2-8烯基、
、3-8員雜環基、C_3-8環烷基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述炔基、烯基、雜環基、環烷基、芳基或雜芳基任選地由0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8鹵代烷基； t、t’選自0、1、2、3； L₂選自鍵、
或
； L₆、L₇、L₈、L₉各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅或CR₆R₇；b、c各自獨立的選自0或1；b’、c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；R₅、R₆、R₇各自獨立的選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基或3-8員雜環基； L₃選自鍵、
、
、
、
或
； d選自1-6的整數；R₈、R₉、R₁₀各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、=O、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基或3-8員雜環基；條件是：L₁、L₂、L₃不同時為鍵；當Y₁選自
，X^y1為O或者S，L₁為鍵，L₂為羰基，L₃為
，Y₂ 選自
，X^y2為C或者N，Y₃選自
，Y₄選自苯環，Y₁被0個 R^y1取代，且R₁₂選自乙醯胺基、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羥基、甲磺醯胺基、甲基胺基或者N,N-二甲基胺基時，Y₅不選自以下基團：
當R₁₂-Y₁選自
，L₁為鍵，L₂為羰基，L₃為
，Y₃選自
，Y₄選自苯環，Y₅選自
時，Y₂不選擇如下基團：
當Y₅選自乙醯胺基時，L₃為鍵；當Y₅為-C(O)OCH₂CH₃時，不為如下結構：
根據請求項1所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-2)結構，
其中，Y₁選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選被0-5個R^y1取代； R₁₂選自氰基、
、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；R^y1選自鹵素、氰基、C_1-8鹵代烷基；或者R^y1與R^y2、L₁一起形成4-8員雜環基、C_4-8碳環基或者5-8員雜芳基；X₂選自C；L₄、L₅各自獨立的選自：鍵、NR₂、CR₃R₄、O、或S；X_A選自O、S；a為0或1；a’選自0、1、2、3、4、5或6；R₁選自：H、鹵素、=O、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8鹵代烷基；R₂、R₃、R₄各自獨立的選自：H、鹵素、C_1-8烷基或者C_1-8鹵代烷基。
根據請求項2所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中 Y₃選自
、
或者
；及/或 Y₂選自
、
、
、
、
或者
；及/或 L₁選自鍵、
、
。
根據請求項3所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中 Y₃選自
、
；及/或 Y₂選自
、
；及/或 L₁選自鍵。
根據請求項2所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自苯基、
、
、
、

、
或者
，以上基團任選被0-3個R^y1取代。
根據請求項5所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自
、
，任選被0-3個R^y1取代； R^y1選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基。
根據請求項5所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自
，任選被0-3個R^y1取代； R^y1選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基。
根據請求項1-7中任意一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， R₁₂選自
、
、
、
、
、
、
、
、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；R₁選自：C_1-8烷基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8鹵代烷基；R₂各自獨立的選自：H或C_1-8烷基。
根據請求項8所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂選自
、
、
、3-8員雜環基或5-6員雜芳基，所述的雜環基、雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基；R₁選自：C_1-4烷基、C_3-6環烷基、3-6員雜環基或5-6員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基或者雜芳基任選地進一步被0-3個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4鹵代烷基；R₂各自獨立的選自：H或C_1-2烷基。
根據請求項8所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂選自乙醯基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、
根據請求項1-7中任意一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂選自
一種化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-a)所示結構，
R¹²選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基或者
，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、或者C_1-8鹵代烷基；R₁選自C_3-8環烷基，所述的環烷基任選地進一步被0-3個鹵素基團取代；R^y1選自鹵素、氰基、C_1-8鹵代烷基；Y₁選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1取代； Y₂選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2取代；Y₃選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3取代；Y₄選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、C_2-8烯基、C_2-8炔基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基、烯基、炔基任選地被0-5個R^y4取代；Y₅選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基、-C(O)NHOCH₃、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH₃)₂、-C(O)OCH₂CH₃，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y5取代；R^y2、R^y3、R^y4、R^y5各自獨立選自氘、鹵素、=O、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8羥基烷基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基或乙醯氧基；或者R^y3與Y₃環上原子形成C_3-8環烷基； L₁選自鍵、-(CR₆)_t-NR₅-(CR₇)_t’-、C_2-8炔基、C_2-8烯基、
、3-8員雜環基、C_3-8環烷基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述炔基、烯基、雜環基、環烷基、芳基或雜芳基任選地由0-5個選自下述的基團取代：羥基、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8鹵代烷基；t、t’選自0、1、2、3； L₂選自鍵、
或
； L₆、L₇、L₈、L₉各自獨立的選自鍵、O、S、NR₅或CR₆R₇；b、c各自獨立的選自0或1；b’、c’各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；R₅、R₆、R₇各自獨立的選自：H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基或3-8員雜環基； L₃選自鍵、
、
、
、
或
； d選自1-6的整數；R₈、R₉、R₁₀各自獨立的選自H、鹵素、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、=O、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基或3-8員雜環基；條件是：L₁、L₂、L₃不同時為鍵；當Y₁選自
，X^y1為O或者S，L₁為鍵，L₂為羰基，L₃為
，Y₂ 選自
，X^y2為C或者N，Y₃選自
，Y₄選自苯環，Y₁被0個 R^y1取代，且R₁₂選自乙醯胺基、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羥基、甲磺醯胺基、甲基胺基或者N,N-二甲基胺基時，Y₅不選自以下基團：
當R₁₂-Y₁選自
，L₁為鍵，L₂為羰基，L₃為
，Y₃選自
，Y₄選自苯環，Y₅選自
時，Y₂不選擇如下基團：
根據請求項12所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-3)或式(I-3-1)結構：

其中， R₁₂選自3-8員雜環基、5-10員雜芳基、
，所述的雜環基、雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-8環烷基或C_1-8鹵代烷基；R^y1選自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；R^y5選自C_1-8烷基、C_1-8鹵代烷基、C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、C_1-8羥基烷基或者C_3-8環烷基；u選自0、1或2。
根據請求項13所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， R₁₂選自5-6員雜芳基、
，所述的雜芳基任選被0至3個如下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6環烷基或C_1-4鹵代烷基；R^y5選自甲基、一氟甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基、羥甲基、羥基乙基、甲氧基甲基；u選自0。
根據請求項12所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂選自

、
、
或者
。
一種化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(I-9)或(I-9-1)結構，

R^y5各自獨立選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、矽烷基、C_1-8羥基烷基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基、5-10員雜芳基、乙醯氧基；Y₁選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選進一步被0-5個R^y1取代；Y₂選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y2取代；Y₃選自C_3-12碳環基、C_5-15芳基、5-15員雜芳基、3-12員雜環基，所述的碳環基、芳基、雜芳基、雜環基任選地被0-5個R^y3取代； Y₄選自5-15員雜芳基或者苯基，所述的苯基進一步被1-5個R^y4取代，所述的雜芳基任選被1-5個R^y4取代； R¹²選自氰基、
、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；L₁選自鍵。
根據請求項16所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R^y5選自C_1-3烷基、C_3-8環烷基，所述的烷基任選進一步被0-5個選自下述基團取代：氘、羥基、乙醯氧基、鹵素、C_1-3烷氧基、胺基、C_1-3烷基胺基；Y₄選自5員雜芳基、或者進一步被1-5個氘、鹵素取代的苯基。
根據請求項17所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自
或
； Y₂選自
、
或者選自
； Y₃選自
或者
； R^y5選自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羥基甲基、羥基乙基、環丙基、環丁基、胺基甲基、-CH₂NHCH₃、-CH₂OC(O)CH₃或-CD₃。
根據請求項16所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自
； Y₂選自
； Y₃選自
； R^y5選自甲基、二氟甲基、羥基甲基。
根據請求項16-19中任意一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， R₁₂選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的雜環基、芳基、雜芳基任選被0-5個以下基團取代：鹵素、=O、乙醯胺基、羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基；R₁選自：C_1-8烷基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_5-10芳基或5-10員雜芳基，所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或者雜芳基任選地進一步被0-5個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基或C_1-8鹵代烷基；R₂各自獨立的選自：H或C_1-8烷基。
根據請求項16-19中任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， R₁₂選自
、
、
、5員雜芳基、6員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基； R₁選自三員環烷基、四員環烷基、五員環烷基、5員雜環烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被0-2個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基或C_1-2鹵代烷基；R₂各自獨立的選自：H或C_1-2烷基。
根據請求項16所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中， Y₁選自
或
； Y₂選自
； Y₃選自
； L₁選自鍵；R^y5選自甲基、二氟甲基、羥基甲基； R₁₂選自
、
、
、5員雜芳基、6員雜芳基，所述的雜芳基任選被0-3個以下基團取代：鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基；R₁選自3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、5員雜環烷基、5員雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基任選進一步被0-2個選自下述的基團取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基或C_1-2鹵代烷基；R₂各自獨立的選自：H或C_1-2烷基。
根據請求項16-19中任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₂選自乙醯基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙醯胺基、
根據請求項1、12及16中任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁₂選自
一種具下列結構之化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽：
一種具下列結構之化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽：
一種醫藥組合物，所述醫藥組合物含有治療有效劑量的請求項1-26中任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體和賦形劑。
一種請求項1-26中任一項所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽、以及請求項27所述的醫藥組合物之用途，其係用於製備抗流感病毒的藥物。