KR102549952B1 - 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘 - Google Patents

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에이미 씨. 하트
존 이. 마코르
마이클 이. 메르츠만
윌리엄 제이. 핏츠
스티븐 에이치. 스페르겔
스콧 헌터 워터슨
무루가이아 안다판 무루가이아 수바이아
지 첸
캐롤린 다이앤 드지에르바
구앙린 뤄
지안리앙 시
싱-유엔 싯
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Abstract

화학식 (I) - (IX)를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 입체이성질체, 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 RIPK1 조정을 비롯한 키나제 조정제로서 유용하다. 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 2월 13일에 출원된 특허 가출원 USSN 62/458,144에 대해 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 수용체 상호작용 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 (RIPK1) 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘에 관한 것이다.
아폽토시스 및 괴사는 세포 사멸의 2종의 상이한 메카니즘을 나타낸다. 아폽토시스는 시스테인 프로테아제의 카스파제 패밀리를 수반하는 고도로 조절되는 과정이고, 세포 수축, 염색질 응축 및 DNA 분해를 특징으로 한다. 대조적으로, 괴사는 세포 및 소기관 종창, 및 형질 막 파열과 연관되며, 세포내 내용물의 방출 및 2차 염증이 이어진다 (Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:3-11). 괴사는 세포 사멸의 수동적 비조절된 형태로 생각되었지만; 최근 증거는 일부 괴사가 특히 카스파제가 억제되거나 또는 효율적으로 활성화될 수 없는 조건 하에, 조절된 신호 전달 경로 예컨대 수용체 상호작용 단백질 키나제 (RIPK)에 의해 매개된 것에 의해 유도될 수 있음을 나타낸다 (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37-43; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387). 사멸 도메인 수용체 (DR)의 Fas 및 TNFR 패밀리의 자극은 외인성 카스파제 경로의 활성화를 통해 대부분의 세포 유형에서 아폽토시스를 조정하는 것으로 알려져 있다. 또한, 카스파제-8이 결핍되거나 또는 범-카스파제 억제제 Z-VAD로 처리된 특정 세포에서, 사멸 도메인 수용체 (DR)의 자극은 아폽토시스 대신에 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 (RIPK1) 의존성 프로그램화 괴사성 세포 사멸을 일으킨다 (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489-495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321). 세포 사멸의 이 신규 메카니즘은 "프로그램화된 괴사" 또는 "네크롭토시스 (necroptosis)"로 명명된다 (Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112-119).
네크롭토시스는 TNF 수용체 활성화, 톨-유사 수용체 부착, 유전자독성 스트레스 및 바이러스 감염을 포함한 수많은 메카니즘에 의해 촉발될 수 있다. 다양한 자극의 하류인, 네크롭토시스를 생성하는 신호전달 경로는 RIPK1 및 RIPK3 키나제 활성에 따라 달라진다 (He et al., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho et al., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336).
네크롭토시스 신호전달 경로의 조절이상은 염증성 질환 예컨대 아테롬성동맥경화증 발병에서의 대식세포 괴사, 바이러스-유발 염증, 전신 염증 반응 증후군 및 에탄올-유발 간 손상, 신경변성 예컨대 망막의 박리, 허혈, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 및 고셔병에 연관된 바 있다 (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603-608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208).
RIPK1 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 RIPK1-의존성 염증유발 신호전달을 차단하며, 이에 따라 RIPK1 키나제 활성의 증가 및/또는 조절이상을 특징으로 하는 염증성 질환에서 치료 이익을 제공할 것이다.
본 발명은 RIPK1의 억제제로서 유용한 신규 아미노트리아졸로피리딘, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 제약상 허용되는 염, 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 제약상 허용되는 염, 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이상 RIPK1 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이상 RIPK1 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환, 허혈, 신경변성 및 고셔병을 포함하여 RIPK1에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 특히, 화학식 (I) - (IX)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112019092441510-pct00001
Figure 112019092441510-pct00002
여기서
R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 할로이고;
R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 N(Ra)2이고;
Ra는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
L은 -NH, -NRb,
Figure 112019092441510-pct00003
이고;
Rb는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, C3-6 시클로알킬, (포스포노옥시)알킬, ((포스포노옥시)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)시클로알킬카르보닐옥시)알킬, ((((포스포노옥시)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, ((((포스포노옥시)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐; ((((아미노)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, ((((아미노)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, 또는 ((((포스포노옥시)(알콕시)벤조일)알킬)옥시카르보닐이고;
Rc는 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
A는 부재하거나, 또는 -S-, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 듀테로알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, C1-3-알킬카르보닐, -피롤릴-C1-3-알킬-, -C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 -C1-3-알킬-피롤리디닐-이고;
R3은 C6-10 아릴, CH(아릴)2, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고;
R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 (C1-6 알콕시)알킬, C1-6 (C6-10 아릴)알킬, C1-6 알콕시, C1-6 (C3-7 시클로알킬)알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 (C3-7 시클로알킬)듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -S-C1-6알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C6-10 아릴, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로사이클, -O-헤테로사이클, -(CO)-헤테로사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, 또는 O-C(O)-N(Ra)2이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-2개의 R5로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, =O, C1-4 히드록시알킬이고;
n은 1-3이고;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I) - (III)의 화합물이다.
Figure 112019092441510-pct00004
여기서
R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 할로이고;
R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 N(Ra)2이고;
Ra는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
L은 -NH, -NRa,
Figure 112019092441510-pct00005
이고;
Rc는 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 듀테로알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, -C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 -C1-3-알킬-피롤리디닐-이고;
R3은 C6-10 아릴, CH(아릴)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고;
R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, -S-C1-6알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C6-10 아릴, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로사이클, -O-헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클, O-C(O)-N(Ra)2이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 아릴은 0-2개의 R5로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, =O, 또는 C1-4 히드록시알킬이고;
m은 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태는
L은 -NH, -NRa 또는 대안적으로 -NRaRb이며: 여기서 Ra 및 Rb는 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자로 임의로 치환된 3-10원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 아릴은 0-2개의 R5로 치환된 것인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R3은 C6-10 아릴, CH(페닐)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 피리딜, 피리디닐, 또는 피롤릴로부터 선택된 것인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-O-, C1-4 듀테로알킬-O-, C1-4 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 C1-3-알킬-피롤리디닐-인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R3은 페닐, CH(페닐)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 피리딜, 피리디닐, 또는 피롤릴로부터 선택된 것인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, C1-4 알킬-O-, C1-4 듀테로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 C1-3-알킬-피롤리디닐-인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 또는 NRa 2이고;
Ra는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 듀테로알킬인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, 또는 C3-7 시클로알킬인
화학식 (I), (II), 또는 (III), 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112019092441510-pct00006
또 다른 실시양태는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112019092441510-pct00007
또 다른 실시양태는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
Figure 112019092441510-pct00008
또 다른 실시양태는, 화합물이 실시예로부터 선택된 것인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, R3은 각각 0-3개의 R4로 치환된 페닐, 또는 피리디닐인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, R3은 각각 0-3개의 R4로 치환된 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미딜인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, R3은 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 고리 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클이 0-3개의 R4로 치환된 것인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, 또는 C3-7 시클로알킬인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, R4는 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, -S-C1-6알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C6-10 아릴, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로사이클, -O-헤테로사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, 또는 O-C(O)-N(Ra)2이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 아릴은 0-2개의 R5로 치환된 것인 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) - (IX)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 수용체 상호작용 단백질 키나제 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정에 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명 또한 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명 또한 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 건선, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 또는 이식 거부인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아테롬성동맥경화증 발병에서의 대식세포 괴사, 바이러스-유발 염증, 전신 염증 반응 증후군 및 에탄올-유발 간 손상, 신경변성 예컨대 망막의 박리, 망막 변성, 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성 (AMD), 허혈, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), NASH, 및 고셔병으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 류마티스 관절염 (RA) 및 심부전으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염 및 건선으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) - (IX)의 화합물은 예시된 실시예 또는 본원에 예시된 실시예 또는 다른 실시양태의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 IC50 값은 > 200 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 IC50 값은 < 200 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 IC50 값은 < 20 nM이다.
본 발명은 또한 암, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임을 이해한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 나타내지 않고 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure 112019092441510-pct00009
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, --CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 이상의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실시적이고, 합성적으로 비-실현가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 그의 수소 중 1개 이상이 또 다른 화학적 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"이 예컨대 "아릴알킬"과 같은 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유할 치환기 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은, 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉, 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3, 펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우에, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 열거된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화, 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐을 포함할 수 있다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것이 주목된다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하고, 이들은 각각 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 대체될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환 및 비치환된 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는, 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 추가로 단 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 "헤테로아릴" 기를 포함한다. 원자가가 허용하는 만큼, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 임의로 =O (옥소)로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리들 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 만큼, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 임의로 =O (옥소)로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 인용된 것으로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노플루오로메틸, 비플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하는데 본원에 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 명칭 "CO2"가 본원에 사용되는 경우에, 이는 기
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를 지칭하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (I)-(IX)의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 염을 형성할 수 있고, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)-(IX)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)-(IX)의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 (I)-(IX)의 화합물을 산 또는 염기의 양, 예컨대 등가량과, 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음 동결건조시키는 것에 의해 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 한 실시양태에서, 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에 나타나 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 아미드 NH 모이어티는 (포스포노옥시)알킬렌, ((포스포노옥시)알킬카르보닐옥시)알킬렌, ((아미노)알킬카르보닐옥시)알킬렌, ((아미노)시클로알킬카르보닐옥시)알킬렌, ((((포스포노옥시)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐 ((((포스포노옥시)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐; ((((아미노)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, ((((아미노)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, 및 치환된 ((((포스포노옥시)벤조일)알킬)옥시카르보닐 치환기로 치환될 수 있다. 추가적으로, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 (I) 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 가수분해는 다수의 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예에는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); 및
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992), 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다:
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 전위되어, 분자의 원자 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된다. 모든 호변이성질체 형태는, 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물 중에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 본원에 언급된 화합물의 모든 기하 이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체 및 동위원소 표지된 형태, 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 따라서, 화학식 (I) - (IX)의 화합물은 키나제 활성의 조정, 및 특히 RIPK1 활성의 선택적 억제와 연관된 상태를 치료하는데 있어서 유용성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) - (IX)의 화합물은 RIPK1 활성을 위한 유리한 선택성, 바람직하게는 적어도 20배 내지 1,000배 이상의 선택성을 갖는다.
본원에 사용된, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 포유동물 (특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 대한 소인이 있지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것을 포함한다.
RIPK1의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 (I) - (IX)의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관신생 장애; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 각각 포함하나, 이에 제한되지는 않는 RIPK1-연관 상태를 치료하는데 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, ALS, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함하는 혈관신생 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진을 포함하는 바이러스성 질환; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다.
용어 "RIPK1-연관 상태" 또는 "RIPK1-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 RIPK1 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
따라서 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) - (IX)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 RIPK1를 억제하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
RIPK1 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I) - (IX)의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 RIPK1을 억제하고/거나 RIPK1과 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항-염증성 항체 예컨대 베돌리주맙 및 우스테키누맙, 항-염증성 키나제 억제제 예컨대 TYK2 억제제, 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식성 작용제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨), 또는 그의 유도체가 포함된다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된, IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개 상태를 비롯한 RIPK1 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I) - (IX)의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히, 포유동물로의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I) - (IX)의 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료 또는 전달될 약물의 정량에 대한 필요에 따라 달라질 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되지만, 국소 투여가 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 전신 치료가 암성 또는 전암성 상태에 바람직하다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강으로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제의 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성인 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물 또는, 특히 연장 방출의 경우에, 장치 예컨대 피하 이식물 또는 삼투 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 현탁액; 및, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어, 성형, 압축, 또는 동결-건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하는 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제 내에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하고, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장강에서는 약물을 방출하기 위해 액화 및/또는 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이러한 용어는 RIPK1 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하도록 의도된다.
MLKL 인산화 고-함량 검정
HT29-L23 인간 결장직장 선암종 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10 mM HEPES을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. 세포를 384w 조직 배양-처리된 마이크로플레이트 (그라이너(Greiner) # 781090-3B)에서 2,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 검정일에, 세포를 6.25 내지 0.106 μM의 최종 농도에서 시험 화합물로 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 30분 동안 처리하였다. 네크롭토시스를 인간 TNFα (35 ng/mL) (페프로테크(Peprotech) #300-01A), SMAC 모방체 (US 2015/0322111 A1으로부터임) (700 nM) 및 Z-VAD (140 nM) (비디 파밍겐(BD pharmingen) #51-6936)의 혼합물을 사용하여 유도하였다. 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 6시간 인큐베이션 후, 세포를 실온에서 15분 동안 4% 포름알데히드 (ACROS 11969-0010)로 고정하고, 이어서 0.2% 트리톤-X-100을 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 의해 10분 동안 투과화시켰다. MLKL 인산화를 항-MLKL (포스포 S358) 항체 (압캠(Abcam) #ab187091) (차단 완충제 중 1:1000 희석 [0.1% BSA가 보충된 PBS])을 사용하여 4℃에서 밤새 인큐베이션에 의해 검출하였다. PBS 중에서 3회 세척한 후, 차단 완충제 중 염소 항-토끼 알렉사-488 (1:1000 희석) (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), A11008) 및 훽스트 33342 (라이프 테크놀로지스, H3570) (1:2000 희석)을 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. PBS 중에서 또 다른 3주기의 세척 후, 마이크로플레이트를 밀봉하고, 세포 영상을 X1 카메라가 구비된 셀로믹스 어레이스캔 VTI 고-함량 이미저에서 획득하였다. 형광 영상을 10x 대물 렌즈 및 386-23 BGRFRN_BGRFRN 및 485-20 BGRFRN_BGRFRN 필터 세트를 사용하여, 핵 및 MLKL 인산화에 대해 각각 촬영하였다. 영상 세트를 컴파트멘탈 어낼리시스 바이오어플리케이션 소프트웨어 (셀로믹스(Cellomics))를 사용하여 분석하였다. MLKL 인산화의 수준을 평균_CircRingAvgInten비로서 정량화하였다. 최대 억제 반응을 Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6.25 μM)에 의해 유도된 활성으로 정의하였다. 최대 억제의 50%를 생성하는 화합물의 농도로서 IC50 값을 정의하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 피팅하여 IC50 및 Ymax 값을 계산하였다.
RIPK1 HTRF 결합 검정
FRET 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈-35, 4mM DTT, 0.05 mg/ml BSA) 중 0.2 nM 항 GST-Tb (시스바이오(Cisbio), 61GSTTLB), 90.6 nM 프로브 및 1 nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)을 함유하는 용액을 제조하였다. 포뮬라트릭스 템페스트(Formulatrix Tempest)를 사용하여, 검출 항체/효소/프로브 용액 (2 μL)을 DMSO 중에 관심 화합물 10 nL를 적절한 농도로 함유하는 1536 플레이트 (흑색 로우 바인딩 폴리스티렌 1536 플레이트 (코닝(Corning), 3724))의 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. FRET를 엔비전 플레이트 판독기 (여기: 340 nM, 방출: 520 nM/495 nM)를 사용하여 측정하였다. 총 신호 (0% 억제)를 10 nL DMSO만을 함유하는 웰로부터 계산하였다. 블랭크 신호 (100% 억제)를 15 nM 스타우로스포린 10 nL를 함유하는 웰 및 내부 대조군으로부터 계산하였다.
RIPK1 구축물의 클로닝 및 바큘로바이러스 발현
5' 말단에서의 NdeI 부위 및 정지 코돈 TGA, 3' 말단에서의 XhoI 부위가 플랭킹된 인간 RIPK1(1-324)의 코딩 영역을 젠스크립트 유에스에이 인크.(GenScript USA Inc.) (뉴저지주 피스카타웨이)에서 코돈 최적화하고 유전자 합성하고, N-말단 His-GST-TVMV 태그를 갖는 변형된 pFastBac1 벡터 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드) 내로 서브클로닝하여, His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB를 생성하였다. 합성 단편의 충실도를 서열분석에 의해 확인하였다.
바큘로바이러스를 제조업체의 프로토콜에 따라 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 구축물에 대해 생성하였다. 간략하게, 재조합형 바크미드를 형질전환된 DH10Bac 이. 콜라이(E.coli) 경쟁 세포 (인비트로젠)로부터 단리하고, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf9) 곤충 세포 (인비트로젠)를 형질감염시키는데 사용하였다. 바큘로바이러스를 형질감염 72시간 후에 수확하고, 바이러스 스톡을 1/1000 (v/v) 비로 새로운 Sf9 세포를 66시간 동안 감염시킴으로써 제조하였다.
대규모 단백질 생산의 경우, ESF921 곤충 배지 (익스프레션 시스템(Expression System))에서 2 x 106개의 세포/ml로 성장시킨 Sf9 세포 (익스프레션 시스템, 캘리포니아주 데이비스)를 66시간 동안 1/100 (v/v) 비로 바이러스 스톡에 의해 감염시켰다. 웨이브-바이오리액터 시스템 20/50 (지이 헬스케어 바이오사이언스(GE Healthcare Bioscience))을 사용하여 22 L 셀백 (지이 헬스케어 바이오사이언스, 펜실베니아주 피츠버그)에서 10 L 규모로 또는 50 L 셀백에서 20 L 규모로 생산을 수행하였다. 감염된 세포를 소르발(SORVALL)® RC12BP 원심분리기에서 4℃에서 20분 동안 2000 rpm에서 원심분리하여 수확하였다. 세포 펠릿을 -70℃에서 저장한 후, 단백질을 정제하였다.
His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)의 정제
RIPK1 함유 세포 페이스트를 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 5% 글리세롤, 5 mM MgSO4, 1 mM TCEP, 25 u/ml 벤조나제 및 컴플리트 프로테아제 억제제 정제 (1/50 ml, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 인디애나주 인디애나폴리스)에 재현탁시켰다. 세포를 비교반 압력 용기 @ 525 PSI (파르 인스트루먼트 캄파니, 일리노이주 몰린)를 사용하여 질소 공동화에 의해 용해시켰다. 현탁액을 4℃에서 40분 동안 136,000 x g에서 원심분리에 의해 정화시켰다. 용해물을 펠릿으로부터 가만히 따르고, AKTA 퓨어 (지이 헬스케어)를 사용하여 5 ml NiNTA 슈퍼플로우 카트리지 (퀴아젠(Qiagen), 캘리포니아주 발렌시아)를 통과시켰다. 칼럼을 10 CV 선형 구배에 의해 50 mM 트리스 7.5, 150 mM NaCl, 500 mM 이미다졸, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP로 용리시켰다. 피크 분획을 풀링하고, 직접 5 ml GSTrap 4B 칼럼 (지이 헬스케어)에 로딩하였다. 칼럼을 50 mM 트리스 7.0, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM DTT로 세척하고, 10 CV 선형 구배에 의해 50 mM 트리스 8.0, 150 mM NaCl, 20 mM 환원 글루타티온, 5% 글리세롤, 1 mM DTT로 용리시켰다. SDS-PAGE에 의해 RIPK1을 함유하는 것으로 확인된 분획을 풀링하고, 30 kDa MWCO 스핀 농축기 (아미콘 울트라-15, 밀리포어, 매사추세츠주 빌러리카)를 사용하여 농축시키고, 25 mM 트리스 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM TCEP, 5% 글리세롤 중에서 평형화된 하이로드 26/600 슈퍼덱스 200 칼럼 (지이 헬스케어)에 로딩하였다. RIPK1 단백질은 SEC 칼럼으로부터 이량체로서 용리되었다.
수율은 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔 분석에 의해 결정된 순도 >95%를 갖는 ~8 mg/l이었다. 단백질의 LCMS 분석은 단백질이 N-말단 메티오닌을 손실하고, 1개의 인산화 부위를 갖고, 부분적으로 아세틸화한 것을 나타냈다. 단백질을 분취하고, -80℃에서 저장하였다.
이들 검정을 사용하여, 하기 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 표 A를 참조한다.
표 A:
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TNF-유도된 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)
RIPK1 억제제를 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)으로 또한 알려진 전신성 "쇼크"의 TNF-의존성 모델을 사용하여 생체내 효능에 대해 평가하였다 (Duprez et al. 2011, Immunity 35(6):908-918). 뮤린 TNF의 정맥내 주사는 체온의 감소 및 혈청 중 순환 시토카인 (IL-6, KC)의 증가를 특징으로 하는 전신 염증 반응을 유도하였다. zVAD-fmk의 첨가는 카스파제의 억제를 통해 TNF-유도된 쇼크로 마우스를 강하게 감작화하였다 (Cauwels et al., 2003). mTNF의 주입 전의 zVAD를 사용한 전처리의 조합은 이 모델에서 RIPK1-의존성, TNF-유도된 염증성 반응의 기반을 형성하였다.
암컷 C57/Bl6 마우스 (9 내지 11주령)를 잭슨 랩스(Jackson Labs) (메인주 바 하버)로부터 입수하였다. 마우스를 음식물 및 물에 대한 자유로운 접근이 가능한 BMS의 동물 설비에 수용하였다. 마우스를 적어도 2주 동안 순응되도록 하고, 전형적으로 적어도 21 그램으로 칭량한 후 임의의 연구에 사용하였다. 군 크기는 처리당 6마리의 마우스였다. 모든 실험을 BMS의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)의 승인 하에 수행하였다
프로그램 화합물을 경구 위관영양에 의해 2시간 투여한 후, 20 μg의 뮤린 TNF (#CRT192C, 셀 사이언시스(Cell Sciences), 매사추세츠주 캔튼)에 의해 IV 챌린징하였다. zVAD-fmk (16.7 mg/kg)를 mTNF 주입 15분 전에 IV 투여하였다. RIPK1 키나제 억제제인 네크로스타틴-1s (Nec-1s)를 양성 대조군으로서 사용하고, mTNF 챌린지 30분 전에 6 mg/kg로 IV 투여하였다. mTNF를 내독소-무함유 PBS로 희석하고, 20 μg/마우스를 안와후 부비동에 0.1 ml의 부피로 주입하였다. 모든 IV 주입을 안와후 부비동을 통해 수행하고, 주입 부위를 교대하였다 (좌측 및 우측).
mTNF 주입 세 (3) 시간 후에, 마우스를 저체온 및 사망률에 대해 평가하였다. 직장 체온을 전기 온도계 (Ret-3 프로브를 갖는 에이콘 시리즈 모델 JKT, 오크톤 인스트루먼트(Oakton Instruments), 일리노이주 60061 버논 힐즈)로 기록하였다.
PK 결정을 위한 혈액 샘플을 헤파린처리된 마이크로테이너 혈액 튜브 (파트 # 365965, 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에 수집하고, 잘 혼합하였다. 건조된 혈반 (DBS)을 생물분석 카드 (# GR2261004, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 사우스 캐롤라이나주 그린빌)에 이중으로 전혈 10 μl를 피펫팅함으로써 제조하였다. 분리기 튜브 (# 450472, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 오스트리아) 내로 혈액을 수집하고, 원심분리 (10,000 RPM에서의 10분)하여 혈청을 분리함으로써 혈청 샘플을 수득하였다. 모든 혈액 샘플을 이소플루란 마취 하에 안와후 부비동으로부터 수득하였다.
혈청 시토카인을 ELISA 검정에 의해 평가하였다. IL-6을 옵테이아 키트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 사용하여 결정하며, KC를 알앤디 듀오셋 키트 (알앤디 시스템 인크.(R&D Systems Inc.), 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여 결정하였다.
이들 검정을 사용하여, 하기 화합물의 체온의 퍼센트 보호 및 IL6 시토카인에서의 퍼센트 감소를 결정하였다. 표 B를 참조한다. % 보호는 Nec-1s (5-((7-Cl-1H-인돌-3-일)메틸)-3-메틸이미다졸리딘-2,4-디온))의 6 mg/kg 용량 대비이다.
표 B:
Figure 112019092441510-pct00027
제조 방법
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "ON"은 밤새, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "CV"는 칼럼 부피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "MHz"는 메가헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure 112019092441510-pct00028
Figure 112019092441510-pct00029
Figure 112019092441510-pct00030
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식 내에 R 기의 넘버링은 예시적 목적을 위한 것이고, 청구범위를 제한하는 거승로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 기재된 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 실시예 화합물은 전형적으로 라세미 혼합물로서 제조된다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기의 라세미 중간체 내로의 혼입을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공한다.
반응식 1은 4로 예시된 화합물의 합성에 대한 접근법을 설명한다. 출발 물질 1의 관능화는 스즈키 커플링 반응을 통해 달성하여 (Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995) 2로 예시된 유형의 화합물을 수득할 수 있다. 2에서의 에스테르의 가수분해는 아미드화 (Tetrahedron, 61:10827-10852, 2005)에 의해 관능화될 수 있는 카르복실산 또는 카르복실레이트 염을 수득하여 화합물 예컨대 4를 수득한다. 4와 유사한 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 사용된 중간체의 적절한 관능화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 스즈키 반응 또는 단순한 반응을 통해 달성할 수 있다.
반응식 1
Figure 112019092441510-pct00031
반응식 2는 중간체 2에 접근하기 위한 대안적 방법을 설명한다. 이 시나리오에서, 브로모피리딘 예컨대 5는 보로네이트로의 계내 전환을 거칠 수 있다. 1 및 수성 염기의 첨가는 제2 커플링이 발생되도록 한다. 중요하게는, 2에 접근하는 이 방법은 또한 반대로 실행할 수 있다. 특히, 1은 보로네이트로의 계내 전환을 거치고, 이어서 브로마이드 5와의 커플링을 거쳐 2로 예시된 중간체를 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112019092441510-pct00032
반응식 3은 4를 특징으로 하는 화합물의 대안적 제조를 상술한다. 카르복실산 6은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 조건 하에 아미드화 화학을 거쳐 7과 같은 중간체를 수득할 수 있다. 중간체 예컨대 7은 보로네이트로의 계내 전환을 거친 다음, 1과의 커플링을 거쳐 4와 유사한 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1은 보로네이트로의 계내 전환을 거친 다음, 7과의 커플링을 거쳐 화합물 예컨대 4를 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure 112019092441510-pct00033
반응식 4는 4와 유사한 화합물에 대한 또 다른 대안적 제조를 상술한다. 보로네이트 에스테르 예컨대 8은 그의 산 대응부로 가수분해한다. 카르복실산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 조건 하에 아미드화를 거쳐 화합물 예컨대 10을 수득할 수 있다. 1과의 스즈키 커플링은 4와 유사한 화합물을 수득한다.
반응식 4
Figure 112019092441510-pct00034
중간체 및 최종 생성물의 정제는 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 이스코 Rf 또는 이스코 컴패니언을 사용하는 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리시키면서 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였다. 역상 정제용 HPLC 또는 LCMS를 용매 A (90% 물, 10% 메탄올, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% 메탄올, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 구배로, 또는 용매 A (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.1% TFA) 및 용매 B (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.1% TFA, 자외선 220 nm)의 구배로, 또는 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% 아세토니트릴, 2% 물, 0.05% TFA, 자외선 254 nm)의 구배로, 또는 용매 A (95% 물, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 아세토니트릴) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 물)의 구배로 용리시키면서 C18 칼럼 사용하여 수행하였다.
다수의 실시예에서, 2가지의 분석용 LCMS 주입은 최종 순도를 결정하는데 사용하였다.
방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μM 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 자외선.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μM 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220nm에서의 자외선.
소수의 실시예에서 분석용 HPLC 주입은 최종 순도를 결정하는데 사용하였다.
방법 A: 칼럼: 선파이어 C18, 3.0 x 150 mm, 3.5μM 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 자외선
방법 B: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 3.0 x 150 mm, 3.5μM 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 자외선
방법 C: 칼럼: 엑스브리지 C18, 3.0 x 150 mm, 3.5μM 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10 mM 중탄산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 중탄산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 자외선.
방법 D: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 3.0 x 150 mm, 3.5μM 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10 mM 중탄산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 중탄산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 자외선.
다수의 질량 스펙트럼 실행은 하기와 같았다: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ BEH C18, 2.11 x 50mm, 1.7 μm; 이동상 A: 2:98 물:0.1% TFA를 갖는 아세토니트릴; 이동상 B: 98:2 아세토니트릴:0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 자외선.
달리 나타내지 않는 한 양성자 NMR은 물 억제에 의해 실행하였다.
실시예 1: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로-N-([2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00035
1A: DCM (30 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-(디-t-부톡시 카르보닐)아민: 4-디메틸아미노피리딘 (0.406 g, 3.32 mmol) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (4.82 mL, 20.77 mmol)를 0℃에서 DCM (30 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.77 g, 8.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 제2 디-t-부틸-디카르보네이트 600 mg을 10 mL DCM와 함께 첨가하였다. 실온에서 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc 구배로 용리시키면서 40g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다. 순수한 분획을 농축시켜 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-(디-t-부톡시 카르보닐)아민 (2.97 g, 7.19 mmol, 86 % 수율)을 결정질 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J=7.2, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
1B: 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트: 디옥산 (15 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-(디-t-부톡시카르보닐)아민 (1.335 g, 3.23 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.230 g, 4.85 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.264 g, 0.323 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.951 g, 9.69 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (945 mg, 3.57 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (133 mg, 0.162 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 탄산칼륨 (898 mg, 6.50 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 ml)와 물 (75 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 잔류물로 농축시키고, 이를 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 0-100% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축시켜 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트 (775 mg, 1.496 mmol, 46.1 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1C: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코틴산, 나트륨 염: THF (1.5 mL) 중 1B (125 mg, 0.241 mmol) 및 NaOH, 1N (0.724 mL, 0.724 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 때, MeOH (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 계속 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. pH를 1N HCl을 사용하여 < 2로 조정하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코틴산 (54 mg, 0.139 mmol, 57.4 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (br. s., 1H), 10.26 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 9H).
1D: tert-부틸 (7-(6-클로로-5-((2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)카르바모일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트: THF (0.25 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코틴산 (12 mg, 0.031 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민 (106A, 6.01 mg, 0.031 mmol), BOP (14.98 mg, 0.034 mmol) 및 Et3N (0.013 mL, 0.092 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. THF을 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1: TFA (70.9 μl, 0.921 mmol) 중 tert-부틸 (7-(6-클로로-5-((2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)카르바모일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (17.4 mg, 0.031 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제하였다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 27-52% B에 이어서 52% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (1.2 mg, 2.1 μmol, 6.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br. s., 1H), 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.14 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H).
MS ESI m/z 467.3 (M+H)
실시예 2: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐](2H)메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00036
2A: 2-(트리플루오로메톡시)디듀테로벤질아민: 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (0.342 mL, 1.999 mmol) 및 중수소화붕소나트륨 (192 mg, 4.60 mmol)의 혼합물에 THF (4 ml) 중 용액으로서 아이오딘 (507 mg, 1.999 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이 때, 이것을 0℃로 냉각시키고, 6 N HCl (2 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (40 ml)와 1N NaOH (40 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 유기 층을 농축시켜 2-(트리플루오로메톡시)디듀테로벤질아민 (385 mg, 1.993 mmol, 100 % 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 물질은 불순하고, 커플링 단계에 조 물질로서 사용하였다.
2: THF (0.25 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (40 mg, 0.140 mmol), (2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민-d2 (108 mg, 0.561 mmol), BOP (68.2 mg, 0.154 mmol) 및 트리에틸아민 (0.059 mL, 0.421 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 ml)와 10% LiCl 용액 (5 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% LiCl 용액 (2 x 5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 0-5% MeOH/DCM 구배로 용리시키면서 4 g 이스코 실리카 겔 카트리지 상에 크로마토그래프하였다. 순수한 분획을 잔류물로 농축시키고, 이는 NMR에 의해 불순하였다. 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드-d2 (19 mg, 0.041 mmol, 29.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
MS ESI m/z (M+H)
실시예 3: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-({2-[(3-옥소시클로부틸)메톡시]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00037
3A: 2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤조니트릴: 5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메탄올 (339 mg, 2.351 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-히드록시벤조니트릴 (200 mg, 1.679 mmol) 및 트리페닐포스핀 (617 mg, 2.351 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIAD (0.457 mL, 2.351 mmol)를 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40g 이스코 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. DCM 중 0-5% MeOH이 구비된 제2 칼럼 용리를 수행하였다. 2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤조니트릴 (222 mg, 0.887 mmol, 52.8 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.7, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H).
MS ESI m/z 246.1 (M+H)
3B: (2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)페닐)메탄아민: 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤조니트릴 (195 mg, 0.795 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (113 mg, 2.98 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 계속 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 에테르 (30 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 물 (0.14 mL)을 첨가하고, 이어서 15 % NaOH (0.14 mL) 및 물 (0.42 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 켄칭을 보장하고, 농축시켜 (2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)페닐)메탄아민 (186 mg, 0.746 mmol, 94 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
3C: 메틸 5-브로모-2-메톡시-6-메틸니코티네이트: 클로로포름 (50 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-6-메틸니코틴산 (0.54 g, 2.327 mmol) 및 아이오도메탄 (0.873 mL, 13.96 mmol)의 급속하게 교반하는 혼합물에 탄산은 (3.21 g, 11.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 암소 (알루미늄 호일 랩) 중에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 24g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-75% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 5-브로모-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (242 mg, 0.921 mmol, 39.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
MS ESI m/z 261.9 (M+H)
3D: 밀봉된 40mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (6 mL) 중 1A (375 mg, 0.907 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (288 mg, 1.134 mmol), 아세트산칼륨 (267 mg, 2.72 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (33.2 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 45분 후에 냉각시켰다. 메틸 5-브로모-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (230 mg, 0.884 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (28.8 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 5분 동안 폭기시키면서 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (1.326 mL, 2.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시켰다. 이스코 시스템 (40g, 0-100% EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 (430 mg, 0.795 mmol, 90 % 수율)을 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다. 탈보호에 사용하였다.
MS ESI m/z 514.2 (M+H)
3E: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트: TFA (5 mL) 중 3D (430 mg, 0.837 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 이를 포화 수성 중탄산나트륨으로 슬러리로 만들었다. 슬러리를 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (254 mg, 0.770 mmol, 92 % 수율)를 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
3F: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산: 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (254 mg, 0.811 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (40.8 mg, 0.973 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하고, 고체로 농축시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (245 mg, 0.778 mmol, 96 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
MS ESI m/z 299.9 (M+H)
3G: N-(2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤질)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (48 mg, 0.160 mmol), BOP (106 mg, 0.241 mmol), (2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)페닐)메탄아민 (40.0 mg, 0.160 mmol) 및 휘니그 염기 (0.140 mL, 0.802 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 사용하여 75mL로 희석한 다음, 10% 수성 LiCl (1 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 4g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. N-(2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤질)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (71 mg, 0.131 mmol, 82 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 5H), 3.79 (br dd, J=12.5, 4.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (br dd, J=12.1, 6.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 531.4 (M+H)
3: N-(2-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일메톡시)벤질)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (61 mg, 0.115 mmol)를 메탄올 (1.0 mL) 및 2M HCl (0.575 mL, 1.150 mmol) 중에 용해시키고 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH (6 mL)로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-((3-옥소시클로부틸)메톡시)벤질)니코틴아미드 (56 mg, 0.109 mmol, 95 % 수율)를 수득하였다. 조 물질 (10 mg)의 부분을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-((3-옥소시클로부틸)메톡시)벤질)니코틴아미드 (5.9 mg, 0.012 mmol, 56.6 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 4.19 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.87 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H).
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
실시예 4: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-({2-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]페닐}메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00038
0℃에서 DCM (1.0 mL) 중 3, 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-((3-옥소시클로부틸)메톡시)벤질)니코틴아미드 (40 mg, 0.082 mmol)의 용액에 DAST (0.027 mL, 0.206 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 실온으로 천천히 계속 가온하였다. 다시 0℃로 냉각시키고, 추가의 DAST (100 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/아세톤 조 중에서 -5℃로 냉각시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)을 첨가 깔때기를 사용하여 30분에 걸쳐 적가하였다. 수성 층을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (4.5 mg, 8.67 μmol, 10.55 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.46 (s, 3H).
MS ESI m/z 509 (M+H)
실시예 5: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{[2-(옥산-4-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00039
5A: (2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)메탄아민을 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 2-히드록시벤조니트릴 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
5: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)메탄아민 (7.70 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-N-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤질)니코틴아미드 (6.5 mg, 0.014 mmol, 37.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 2H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=8.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
실시예 6: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00040
6A: (2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 3-히드록시테트라히드로푸란 (라세미)로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
6: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (27 mg, 0.090 mmol), BOP (59.9 mg, 0.135 mmol), (2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)메탄아민 (17.43 mg, 0.090 mmol) 및 휘니그 염기 (0.079 mL, 0.451 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 75mL로 희석시켰다. 유기 층을 10% LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 4g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/Hex에 이어서 DCM 중 0-10%로 용리시키면서 정제하여 MeOH 라세미체 (32 mg)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하여 이성질체를 분리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 키랄 분리에 의해 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)니코틴아미드 (6.2 mg, 0.013 mmol, 14.34 % 수율, 제1 용리 이성질체) 및 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)니코틴아미드 (6.0 mg, 0.013 mmol, 13.88 % 수율, 제2 용리 이성질체)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (br s, 1H), 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.03 (br s, 2H), 4.45 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (br dd, J=10.1, 4.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H).
MS ESI m/z 475.3 (M+H)
실시예 7: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로헥실메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00041
7A: (2-(시클로헥실메톡시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 시클로헥실메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
7: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로헥실메톡시)페닐)메탄아민 (7.33 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 40-90% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로헥실메톡시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (7.7 mg, 0.015 mmol, 44.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.48 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 1.81 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 (br s, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 5H).
MS ESI m/z 501.2 (M+H)
실시예 8: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00042
8A: (2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일)메탄아민을 2-히드록시니코티노니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 37A와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 농축 후에 그대로 사용하였다.
8: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일)메탄아민 (6.89 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 44-74% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (8.7 mg, 0.018 mmol, 52.9 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.45 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.34 (dt, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 2H).
MS ESI m/z 488 (M+H)
실시예 9: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00043
9A: (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민을 3,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로프로필메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
9: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민 (7.12 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 28-68% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (7.6 mg, 0.015 mmol, 45.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.59 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 495.3 (M+H)
실시예 10: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-({2-[(4-메틸시클로헥실)메톡시]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00044
10A: (2-((4-메틸시클로헥실)메톡시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 (4-메틸시클로헥실)메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
10: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-((4-메틸시클로헥실)메톡시)페닐)메탄아민 (8.18 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-((4-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)니코틴아미드 (9.7 mg, 0.019 mmol, 54.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.84 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.68 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.85 (br d, J=6.7 Hz, 1H).
MS ESI m/z 501.4 (M+H)
실시예 11: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-({2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]페닐}메틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00045
11A: (2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 4,4-디플루오로시클로헥실메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
11: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)페닐)메탄아민 (8.53 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (13.0 mg, 0.024 mmol, 71.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.23 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 3H), 2.06 (br d, J=15.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 5H), 1.40 (br d, J=11.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 536.9 (M+H)
실시예 12: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00046
12A: (3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일)메탄아민을 3-히드록시피콜리노니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 37A와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 농축 후에 그대로 사용하였다.
12: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 (7.66 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸니코틴아미드 (5.2 mg, 0.011 mmol, 29.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.80 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.61 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (dt, J=14.8, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 458.2 (M+H)
실시예 13: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00047
13A: (2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐)메탄아민을 2,4-디플루오로-6-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
13B: 에틸 5-브로모-2-에톡시니코티네이트: 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (350 mg, 1.397 mmol)의 교반 혼합물에 소듐 에톡시드, 21% (1.565 mL, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반되도록 한 후, EtOAc와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24g 이스코 칼럼 상에 로딩하하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 에틸 5-브로모-2-에톡시니코티네이트 (102 mg, 0.372 mmol, 26.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (dt, J=8.2, 7.1 Hz, 7H).
MS ESI m/z 276.0 (M+H)
13C: 밀봉된 20mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 1A (80 mg, 0.194 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (61.4 mg, 0.242 mmol), 아세트산칼륨 (57.0 mg, 0.581 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (7.08 mg, 9.68 μmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 5-브로모-2-에톡시니코티네이트 (51 mg, 0.186 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (5.77 mg, 8.86 μmol)를 첨가하였다. 조 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하여 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.266 mL, 0.532 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에 의해 50 mL로 희석시키고, 분리 깔때기에 옮겼다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 생성물 (90 mg, 0.162 mmol, 91 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 279.1 (M+H)
13D: 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에톡시니코틴산: THF (3 mL) 중 13C (90 mg, 0.171 mmol)의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 (0.853 mL, 0.853 mmol) 및 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 과량의 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 1 N HCl (5 mL)을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에톡시니코틴산 (61 mg, 0.145 mmol, 85 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 400.2 (M+H)
13: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에톡시니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐)메탄아민 (8.06 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로벤질)-2-에톡시니코틴아미드 (6.1 mg, 0.011 mmol, 34.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.77 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 5H).
MS ESI m/z 523.2 (M+H)
실시예 14: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00048
14A: (2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민을 3,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
14: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에톡시니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민 (8.06 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 45-90% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로벤질)-2-에톡시니코틴아미드 (7.8 mg, 0.014 mmol, 43.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 4H), 3.91 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.79 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 5H).
MS ESI m/z 523.2 (M+H)
실시예 15: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00049
15A: (2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민을 6-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
15: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (8.29 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드 (3.2 mg, 6.61 μmol, 17.79 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.62 (d, J=11.9 Hz, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.51 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.92 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.36 (br dd, J=12.2, 6.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 475.1 (M+H)
실시예 16: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(1-시클로펜틸에톡시)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00050
16A: (2-(1-시클로펜틸에톡시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 라세미 1-시클로펜틸에탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
16B: (2Z,3E)-에틸 2-(1-아미노에틸리덴)-5-옥소헥스-3-에노에이트: 에탄올 (40 mL) 중 (Z)-에틸 3-아미노부트-2-에노에이트 (400 mg, 3.10 mmol)의 용액에 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (0.778 mL, 4.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수조 중 오일로 농축시켰다. 조 오일을 40g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시켰다. (2Z,3E)-에틸 2-(1-아미노에틸리덴)-5-옥소헥스-3-에노에이트 (143 mg, 0.711 mmol, 22.94 % 수율)를 결정상 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.75 - 9.00 (m, 1H), 8.89 - 7.91 (m, 1H), 7.47 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H).
16C: 에틸 5-브로모-2,6-디메틸니코티네이트: NBS (155 mg, 0.870 mmol)를 0℃에서 에탄올 (10 mL) 중 (2Z,3E)-에틸 2-(1-아미노에틸리덴)-5-옥소헥스-3-에노에이트 (143 mg, 0.725 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25분 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 12g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시켰다. 에틸 5-브로모-2,6-디메틸니코티네이트 (170 mg, 0.626 mmol, 86 % 수율), 결정질 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 259.9 (M+H)
16D: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1A (0.25 g, 0.605 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.192 g, 0.756 mmol), 아세트산칼륨 (0.178 g, 1.815 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.022 g, 0.030 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 5-브로모-2,6-디메틸니코티네이트 (165 mg, 0.639 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (19.84 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기시키면서 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.913 mL, 1.826 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 농축시켰다. 잔류물을 40g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 (255 mg, 0.474 mmol, 78 % 수율)을 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 512.2 (M+H)
16E: 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코티네이트: TFA (5 mL) 중 60D (205 mg, 0.401 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켰다. 조 고체를 물 및 SCX 수지를 사용하는 유리-계 중에 슬러리화하고, 메탄올 중 7 N 암모니아로 세척하였다. 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코티네이트 (105 mg, 0.331 mmol, 82 % 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
16F: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코티네이트 (105 mg, 0.337 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (16.98 mg, 0.405 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하고, 진공 하에 고체로 농축시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코틴산, 리튬 염 (99 mg, 0.322 mmol, 95 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 284.1 (M+H)
16: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코틴산, 리튬 염 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.42 mg, 0.053 mmol), (2-(1-시클로펜틸에톡시)페닐)메탄아민 (7.74 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.177 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(1-시클로펜틸에톡시)벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드 (5.0 mg, 10.01 μmol, 28.4 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.88 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.42 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.34 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.21 (br d, J=6.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 485 (M+H)
실시예 17: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00051
17A: 3-(시클로펜틸옥시)피콜리노니트릴: 시클로펜탄올 (0.453 mL, 5.00 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-히드록시피콜리노니트릴 (300 mg, 2.498 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1146 mg, 4.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIAD (0.850 mL, 4.37 mmol)를 적가하고, 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하였다. 3-(시클로펜틸옥시)피콜리노니트릴 (342 mg, 1.726 mmol, 69.1 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 6H).
17B: (3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일)메탄아민, HCl: 65℃에서 THF (15 mL) 중 3-(시클로펜틸옥시)피콜리노니트릴 (340 mg, 1.806 mmol)의 용액에 보란-메틸 술피드 착물, THF 중 2M (2.71 mL, 5.42 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl, 6N (1.174 mL, 7.04 mmol)을 적가하여 신속한 기체 발생을 최소화하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 다시 적용하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, THF/MeOH (3 x)로부터 공-증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 THF로 연화처리하였다. 여과 및 건조에 의해 (3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일)메탄아민, HCl (399 mg, 1.483 mmol, 82 % 수율) 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
17C: 디옥산 (6 mL) 중 1A (250 mg, 0.605 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (192 mg, 0.756 mmol), 아세트산칼륨 (178 mg, 1.815 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (24.70 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 5-브로모-6-메틸니코티네이트 (150 mg, 0.615 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (20.03 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 폭기에 의해 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.922 mL, 1.844 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (40 g, 0-100% EtOAc/Hex) 상에서 정제하여 17C (300 mg, 0.573 mmol, 93 % 수율)를 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 498.0 (M+H)
17D: 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코티네이트: TFA (5 mL) 중 87C (300 mg, 0.603 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시킨 다음, 물 중에 슬러리화하였다. 슬러리 혼합물은 SCX 수지를 사용하는 유리-계이고, 메탄올 중 10% 수산화암모늄으로 세척하였다. 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코티네이트 (111 mg, 0.373 mmol, 61.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
17E: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코티네이트 (111 mg, 0.373 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (18.80 mg, 0.448 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로 농축시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코틴산, 리튬 염 (105 mg, 0.370 mmol, 99 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
17: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메틸니코틴산, 리튬 염 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일)메탄아민 (7.14 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일)메틸)-6-메틸니코틴아미드 (7.6 mg, 0.017 mmol, 45.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.87 (m, 2H), 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 444.2 (M+H)
실시예 18: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00052
18A: (2-(시클로펜틸메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민을 4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
18: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민 (8.29 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)-4-플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드 (8.5 mg, 0.017 mmol, 46.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.87 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 2H)[메틸렌 기로부터의 2개의 양성자는 물 억제에서 소실됨]
MS ESI m/z 475.2 (M+H)
실시예 19: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-시클로프로필-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00053
19A: 에틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코티네이트: 실온에서 THF (1 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-(디-t-부톡시 카르보닐)아민 (200 mg, 0.386 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (13.44 mg, 0.046 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (8.67 mg, 0.039 mmol) 및 브로민화아연 (26.1 mg, 0.116 mmol)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드, 0.5 M THF (1.236 mL, 0.618 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 시클로프로필마그네슘 브로마이드, 0.5 M THF (1.236 mL, 0.618 mmol)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)와 물 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 12 g 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 0-100% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축시켜 에틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코티네이트 (57 mg, 0.135 mmol, 34.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 424.0 (M+H).
19B: 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코틴산: 메탄올 (0.4 mL) 및 THF (0.4 mL) 중 에틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코티네이트 (57 mg, 0.135 mmol) 및 NaOH, 1N (0.404 mL, 0.404 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 THF을 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 물 (5 ml)로 희석하였다. pH를 1 N HCl을 사용하여 ~1로 조정하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코틴산 (47 mg, 0.119 mmol, 88 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 396.2 (M+H).
19C: tert-부틸 (7-(6-시클로프로필-5-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)카르바모일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트: THF (0.25 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-시클로프로필니코틴산 (12 mg, 0.030 mmol), (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (8.70 mg, 0.046 mmol), BOP (14.76 mg, 0.033 mmol) 및 Et3N (0.013 mL, 0.091 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 직접 탈보호 단계에 사용하였다.
MS ESI m/z 569.2 (M+H).
19: tert-부틸 (7-(6-시클로프로필-5-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)카르바모일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (17 mg, 0.030 mmol)를 TFA (69.1 μl, 0.897 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 5시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J=12.2, 7.7 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 1.04 (br. s., 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
MS ESI m/z 469.1 (M+H)
실시예 20: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00054
20A: (2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐)메탄아민을 5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
20: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐)메탄아민 (8.29 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드 (8.3 mg, 0.017 mmol, 44.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (dd, J=12.1, 6.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 475 (M+H)
실시예 21: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[4-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00055
21A: 3-브로모-4-(시클로펜틸옥시)피리딘: DIAD (0.712 mL, 3.66 mmol)를 3-브로모피리딘-4-올 (425 mg, 2.443 mmol), 시클로펜탄올 (0.443 mL, 4.89 mmol) 및 트리페닐포스핀의 용액 (961 mg, 3.66 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 이 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. DCM 중 0-5%MeOH로 용리시키는 제2 칼럼은 순수 생성물을 수득하는데 필요하였다. 3-브로모-4-(시클로펜틸옥시)피리딘 (475 mg, 1.962 mmol, 80 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
21B: 4-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴: 3-브로모-4-(시클로펜틸옥시)피리딘 (380 mg, 1.570 mmol), 페로시안화칼륨 (127 mg, 0.345 mmol), 탄산나트륨 (166 mg, 1.570 mmol), 및 아세트산팔라듐 (17.62 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 버블링 질소에 의해 이를 통해 5분 동안 탈기하였다. 탈기가 완결된 후, 혼합물을 교반하고, 120℃에서 45시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. DCM 중 0-5% MeOH로부터 용리시키는 제2 칼럼은 순수 생성물을 수득하는데 필요하였다. 4-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴 (110 mg, 0.573 mmol, 36.5 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
21C: (4-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민: 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1.200 mL) 및 중 4-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴 (92 mg, 0.489 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 코발트(II) 클로라이드 6수화물 (34.9 mg, 0.147 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨 (114.7 mg, 3.032 mmol)을 여러 부분으로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% [메탄올 중 1% 수산화암모늄]로 용리시키면서 정제하였다. (4-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민 (55 mg, 0.272 mmol, 55.6 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
21: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (4-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민 (7.41 mg, 0.039 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((4-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시니코틴아미드 (7.4 mg, 0.016 mmol, 45.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.68 (m, 2H), 8.57 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.59 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 460.1 (M+H)
실시예 22: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3,5-디플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00056
22A: (3,5-디플루오로-2-(이소프로필옥시)페닐)메탄아민을 3,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 이소프로판올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
22: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (3,5-디플루오로-2-이소프로폭시페닐)메탄아민 (7.05 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-이소프로폭시벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (6.5 mg, 0.014 mmol, 38.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 468.8 (M+H)
실시예 23: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-({2-플루오로-6-[(3-메틸시클로펜틸)옥시]페닐}메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00057
23A: (2-플루오로-6-((3-메틸시클로펜틸)옥시)페닐)메탄아민을 2-플루오로-6-히드록시벤조니트릴 및 라세미 3-메틸시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
23: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-플루오로-6-((3-메틸시클로펜틸)옥시)페닐)메탄아민 (7.83 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 35-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-6-((3-메틸시클로펜틸)옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (8.3 mg, 0.017 mmol, 47.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 2.02 - 1.68 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H).
MS ESI m/z 491.2 (M+H)
실시예 24: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00058
24A: (2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민을 4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로프로필메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
24: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.64 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)메탄아민 (7.25 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드 (7.6 mg, 0.016 mmol, 43.5 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.88 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 0.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.35 (d, J=4.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 446.8 (M+H)
실시예 25: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00059
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(시클로부틸메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (7.34 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로부틸메톡시)-6-플루오로벤질)-6-메톡시니코틴아미드 (5.5 mg, 10.97 μmol, 31.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (q, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 5H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 1.97 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H).
MS ESI m/z 477 (M+H)
실시예 26: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00060
26A: (2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민을 2-플루오로-6-히드록시벤조니트릴 및 시클로프로필메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H).
26B: 디옥산 (4 mL) 중 1A (378 mg, 0.915 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (290 mg, 1.143 mmol), 아세트산칼륨 (269 mg, 2.74 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (37.3 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메틸 5-브로모-6-메톡시니코티네이트 (154 mg, 0.625 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (19.39 mg, 0.030 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소 폭기에 의해 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.892 mL, 1.785 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 40g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 (301 mg, 0.572 mmol, 96 % 수율)을 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 499.9 (M+H)
26C: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트: TFA (5 mL) 중 26B (300 mg, 0.601 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고 물 중에 슬러리화하였다. 슬러리는 SCX 수지를 사용하는 유리-계이고, 메탄올 중 10% 수산화암모늄으로 세척하였다. 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트 (175 mg, 0.526 mmol, 88 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
26D: 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트 (175 mg, 0.585 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (29.4 mg, 0.702 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트 (166 mg, 0.513 mmol, 88 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 285.8 (M+H)
26: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코틴산, 리튬 염 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (6.84 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로벤질)-6-메톡시니코틴아미드 (4.5 mg, 9.54 μmol, 27.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.52 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.29 (d, J=4.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 463 (M+H)
실시예 27: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00061
27A: (2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐)메탄아민을 2-플루오로-5-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
27: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐)메탄아민 (7.34 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-65% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로벤질)-6-메톡시니코틴아미드 (6.5 mg, 0.013 mmol, 38.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.83 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 476.9 (M+H)
실시예 28: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00062
DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-메톡시니코티네이트 (11 mg, 0.038 mmol), BOP (25.06 mg, 0.057 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (8.70 mg, 0.049 mmol) 및 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.189 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)-6-메톡시니코틴아미드 (5.8 mg, 0.013 mmol, 33.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.50 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.32 (d, J=4.6 Hz, 2H).
MS ESI m/z 444.9 (M+H)
실시예 29: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-6-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00063
29A: (2-플루오로-6-(이소프로필옥시)페닐)메탄아민을 2-플루오로-6-히드록시벤조니트릴 및 이소프로판올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
29: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-플루오로-6-이소프로폭시페닐)메탄아민 (6.42 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-6-이소프로폭시벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (4.4 mg, 9.57 μmol, 27.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.41 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.71 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 6H).
MS ESI m/z 451.2 (M+H)
실시예 30: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-({2-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시]페닐}메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00064
30A: (2-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 엔도-노르보르네올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
30: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)페닐)메탄아민 (7.62 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (9.5 mg, 0.019 mmol, 54.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.39 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 1H), 1.81 (dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 3H).
MS ESI m/z 485 (M+H)
실시예 31: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[5-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00065
31A: (5-플루오로-2-(이소프로필옥시)페닐)메탄아민을 5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 이소프로판올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
31: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)메탄아민 (6.42 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H)
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-이소프로폭시벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (7.6 mg, 0.017 mmol, 47.2 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.73 (m, 2H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.61 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 451 (M+H)
실시예 32: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-({2-[(3-메틸시클로펜틸)옥시]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00066
32A: (2-((3-메틸시클로펜틸)옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 라세미 3-메틸시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
32: DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (10 mg, 0.034 mmol), BOP (22.78 mg, 0.052 mmol), (2-((3-메틸시클로펜틸)옥시)페닐)메탄아민 (8.46 mg, 0.041 mmol) 및 휘니그 염기 (0.030 mL, 0.172 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-((3-메틸시클로펜틸)옥시)벤질)니코틴아미드 (7.8 mg, 0.016 mmol, 47.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 3H).
MS ESI m/z 473.2 (M+H)
실시예 33: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00067
33A: (3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일)메탄아민을 3-히드록시피콜리노니트릴 및 시클로프로필메탄올로부터 중간체 37A와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 농축 후에 그대로 사용하였다.
33: DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (21.74 mg, 0.049 mmol), (3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 (5.84 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.164 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (7.7 mg, 0.016 mmol, 50.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.62 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.60 (d, J=7.7 Hz, 2H), 0.37 (d, J=4.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 460.2 (M+H)
실시예 34: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00068
34A: 시클로펜탄올 (0.453 mL, 5.00 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-히드록시니코티노니트릴 (300 mg, 2.498 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1146 mg, 4.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIAD (0.850 mL, 4.37 mmol)를 적가하고, 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 2-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴 (347 mg, 1.751 mmol, 70.1 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
34B: (2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민: 질소 하에 에탄올 (10 mL) 중 2-(시클로펜틸옥시)니코티노니트릴 (347 mg, 1.844 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (392mg, 0.369mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 완전히 탈기한 후, 풍선으로부터 수소에 의해 잠기게 하였다. 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 무색 오일의 (2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민 (267 mg, 1.389 mmol, 75 % 수율)로 농축시켰다. 이 물질을 그대로 사용하였다.
34: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (10 mg, 0.033 mmol), BOP (22.17 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메탄아민 (6.42 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.167 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (8.4 mg, 0.017 mmol, 52.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.45 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (d, J=4.6 Hz, 4H), 1.60 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 474.2 (M+H)
실시예 35: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{[2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00069
35A: (2-(이소프로필옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 이소프로판올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).
35: DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트 (10 mg, 0.036 mmol), BOP (24.11 mg, 0.055 mmol), (2-이소프로폭시페닐)메탄아민 (6.00 mg, 0.036 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.182 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-이소프로폭시벤질)-2-메틸니코틴아미드 (8.2 mg, 0.019 mmol, 53.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.63 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 6H).
MS ESI m/z 416.9 (M+H)
실시예 36: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00070
36A: 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl: 에탄올 (10 mL) 중 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 (1 g, 4.90 mmol), 암모늄 아세테이트 (2.266 g, 29.4 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.770 g, 12.25 mmol)의 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고, HCl, Et2O 중 2.0 M (2.449 mL, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 백색 고체를 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl (0.413 g, 1.709 mmol, 34.9% 수율)로서 수집하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dt, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
36: DMF (0.8 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (30 mg, 0.105 mmol), 1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl (30.5 mg, 0.126 mmol), BOP (51.2 mg, 0.116 mmol) 및 트리에틸아민 (0.044 mL, 0.316 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (6.6 mg, 14 μmol, 41.1 %)을 수득하였다. 라세미체를 키랄 SFC를 사용하여 분리하여 제1 용리 거울상이성질체, 36-1, 및 제2 용리 이성질체, 36-2를 수득하였다.
라세미:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.06 (br. s., 2H), 5.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H).
36-1, 거울상이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.30 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).
36-2, 거울상이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 5.18 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473 (M+H)
실시예 37: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00071
37A: 3-(시클로부틸메톡시)피콜리노니트릴: 시클로부틸메탄올 (636 mg, 7.39 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-히드록시피콜리노니트릴 (355 mg, 2.96 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1357 mg, 5.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIAD (1.006 mL, 5.17 mmol)를 적가하고, 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. DCM 중 0-5% MeOH를 용리시키는 제2 칼럼이 필요하였다. 3-(시클로부틸메톡시)피콜리노니트릴 (210 mg, 1.116 mmol, 37.7 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 4.19 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 4H).
37B: (3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일)메탄아민: 질소 하에 에탄올 (10 mL) 중 3-(시클로부틸메톡시)피콜리노니트릴 (210 mg, 1.116 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (416mg, 0.390mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에 의해 완전히 탈기한 후, 풍선으로부터 수소로 잠기게 하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 무색 오일의 (3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 (204 mg, 1.061 mmol, 95 % 수율)로 농축시키고, 이를 그대로 사용하였다.
37: DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (10 mg, 0.034 mmol), BOP (22.78 mg, 0.052 mmol), (3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 (7.92 mg, 0.041 mmol) 및 휘니그 염기 (0.030 mL, 0.172 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메톡시니코틴아미드 (2.1 mg, 4.43 μmol, 12.91 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.65 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 4H).
MS ESI m/z 460 (M+H)
실시예 38: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00072
38A: 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl: 에탄올 (3 mL) 중 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 (300 mg, 1.470 mmol), 아세트산암모늄 (1133 mg, 14.70 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (111 mg, 1.763 mmol)의 용액을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시켰다. EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 슬러리를 다시 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 이어서 에테르 중 HCl, 2M (0.735 mL, 1.470 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl (75.4 mg, 0.30 mmol, 20.4% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 물로 병합된 1H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H).
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
38: THF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (30 mg, 0.105 mmol), 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (86 mg, 0.421 mmol), BOP (51.2 mg, 0.116 mmol) 및 트리에틸아민 (0.044 mL, 0.316 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (18.6 mg, 0.039 mmol, 37.1 % 수율)을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC 조건을 사용하여 분리하여 제1 용리 이성질체, 38-1 (6.8 mg, 0.014 mmol, 13.6 %) 및 제2 용리 거울상이성질체, 38-2 (6.4 mg, 0.013 mmol 12.8 %)를 수득하였다.
라세미:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
38-1, 거울상이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 2H), 5.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
38-2, 거울상이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 2H), 5.56 - 5.27 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 472.8 (M+H)
실시예 39: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00073
39A: (2-(시클로펜틸메톡시옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
39: DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트 (12 mg, 0.044 mmol), BOP (28.9 mg, 0.065 mmol), (2-(시클로펜틸메톡시)페닐)메탄아민 (10.74 mg, 0.052 mmol) 및 휘니그 염기 (0.038 mL, 0.218 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸메톡시)벤질)-2-메틸니코틴아미드 (9.6 mg, 0.021 mmol, 47.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (dd, J=16.1, 7.1 Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).
MS ESI m/z 457 (M+H)
실시예 40: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00074
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (10.25 mg, 0.049 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.196 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로벤질)니코틴아미드 (9.0 mg, 0.020 mmol, 50.4 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 8.93 (m, 2H), 8.78 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.12 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 447.1 (M+H)
실시예 41: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00075
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐)메탄아민 (10.25 mg, 0.049 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.196 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로벤질)니코틴아미드 (6.8 mg, 0.015 mmol, 38.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.02 (m, 3H), 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 6H).
MS ESI m/z 447.1 (M+H)
실시예 42: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00076
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (8.68 mg, 0.049 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.196 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)니코틴아미드 (1.2mg, 2.84 μmol, 7.24 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br. s., 2H), 9.09 (s, 1H), 8.73 - 8.62 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.24 (d, J=4.7 Hz, 1H), 0.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 0.33 (d, J=4.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 415.4 (M+H)
실시예 43: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00077
43A: (2-(시클로펜틸옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.16 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 5H).
43B: 디옥산 (7.5 mL) 중 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (319 mg, 1.212 mmol), 1A (501 mg, 1.212 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (39.5 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 이를 통해 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (1.819 mL, 3.64 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 조 잔류물을 40 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 43B (331 mg, 0.691 mmol, 57 .0 %)를 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 470.0 (M+H)
43C: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트: TFA (5 mL) 중 145B (331 mg, 0.705 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켰다. 조 고체를 물 및 SCX 수지를 사용하는 유리-계 중에 슬러리화하고, 메탄올 중 10% 수산화암모늄으로 세척하였다. 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트 (94 mg, 0.346 mmol, 49.0 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 269.8 (M+H)
43D: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트 (94 mg, 0.349 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (17.58 mg, 0.419 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산, 리튬 염 (91 mg, 0.339 mmol, 97 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
43: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산, 리튬 염 (10 mg, 0.039 mmol), BOP (26.0 mg, 0.059 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)페닐)메탄아민 (9.37 mg, 0.049 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.196 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)벤질)니코틴아미드 (7.7 mg, 0.018 mmol, 44.9 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br. s., 1H), 9.13 - 9.01 (m, 2H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 428.9 (M+H)
실시예 44: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로헥실옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00078
44A: (2-(시클로헥실옥시)페닐)메탄아민을 2-히드록시벤조니트릴 및 시클로헥산올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후에 그대로 사용하였다.
44: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (30 mg, 0.105 mmol), BOP (69.8 mg, 0.158 mmol), (2-(시클로헥실옥시)페닐)메탄아민 (64.8 mg, 0.316 mmol) 및 휘니그 염기 (0.092 mL, 0.526 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로헥실옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (9.5 mg, 0.020 mmol, 18.73 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.03 (s, 3H), 1.87 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 3H).
MS ESI m/z 473.2 (M+H)
실시예 45: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00079
45A: (3-(시클로펜틸옥시)페닐)메탄아민을 3-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
45: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (3-(시클로펜틸옥시)페닐)메탄아민 (7.38 mg, 0.039 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.193 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(시클로펜틸옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (10.6 mg, 0.023 mmol, 58.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.89 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.67 (br. s., 4H), 1.55 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 459.2 (M+H)
실시예 46: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로부틸메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00080
46A: (3-(시클로부틸메톡시)페닐)메탄아민을 3-히드록시벤조니트릴 및 시클로부틸메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
46: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (3-(시클로부틸메톡시)페닐)메탄아민 (9.22 mg, 0.048 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.193 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-75% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(시클로부틸메톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (8.3 mg, 0.018 mmol, 46.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 2.70 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (d, J=4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 4H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
실시예 47: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00081
47A: (3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민을 3-히드록시벤조니트릴 및 시클로프로필메탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
47: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (12 mg, 0.042 mmol), BOP (27.9 mg, 0.063 mmol), (3-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (9.32 mg, 0.053 mmol) 및 휘니그 염기 (0.037 mL, 0.210 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 18분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(시클로프로필메톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (11.0 mg, 0.024 mmol, 57.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.24 (m, 2H).
MS ESI m/z 445 (M+H)
실시예 48: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00082
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (7.74 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.185 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 20-45% B에 이어서 45% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로벤질)니코틴아미드 (7.7 mg, 0.016 mmol, 43.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.51 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.63 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.49 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 462.1 (M+H)
실시예 49: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00083
49A: 2-(시클로부틸메톡시)벤조니트릴: DIAD (0.737 mL, 3.79 mmol)를 THF (12 mL) 중 2-히드록시벤조니트릴 (301 mg, 2.53 mmol) 및 트리페닐포스핀 (994 mg, 3.79 mmol)의 용액에 적가하였다. 최종적으로, 시클로부틸메탄올 (218 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40g 실리카 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 2-(시클로부틸메톡시)벤조니트릴 (214 mg, 1.143 mmol, 45.2 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
(400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H).
49B: (2-(시클로부틸메톡시)페닐)메탄아민: 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-(시클로부틸메톡시)벤조니트릴 (212 mg, 1.132 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (161 mg, 4.25 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 계속 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 희석하고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 물 (161 μL)을 첨가하고, 이어서 15 % NaOH (161 μL) 및 물 (483μL)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하여 완전한 켄칭을 보장하였다. 황산마그네슘을 첨가하여 과량의 물을 흡수시켰다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 (2-(시클로부틸메톡시)페닐)메탄아민 (189 mg, 0.939 mmol, 83 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H).
49C: 밀봉된 40 mL 튜브 중에, 디옥산 (7.5 mL) 중 1A (500 mg, 1.210 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (384 mg, 1.512 mmol, 아세트산칼륨 (356 mg, 3.63 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (44.3 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (290 mg, 1.255 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 (39.0 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 조 혼합물을 5분 동안 질소 폭기에 의해 탈기시켰다. 2M K3PO4 (수성) (1.793 mL, 3.59 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 mL EtOAc로 희석시키고, 분리 깔때기로 이동시켰다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 49C (582 mg, 1.141 mmol, 95 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 485.3 (M+H)
49D: 메틸 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트, HCl: DCE (5 mL) 중 49C (582 mg, 1.201 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 4N HCl (9.01 mL, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 메틸 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트, HCl (350 mg, 1.037 mmol, 86 %)을 수득하였다.
MS ESI m/z 285.0 (M+H)
49E: 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산: 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 메틸 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트, HCl (350 mg, 1.091 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (101 mg, 2.401 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 1 N NaOH (1.7 mL)를 첨가하고, 교반을 계속 계속하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (290 mg, 0.966 mmol, 89 % 수율)을 수득하였으며, 이를 그대로 후속 화학에 사용하였다.
MS ESI m/z 271.0 (M+H)
49: DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로부틸메톡시)페닐)메탄아민 (8.85 mg, 0.046 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.185 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로부틸메톡시)벤질)니코틴아미드, TFA (17.8 mg, 0.031 mmol, 85 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.68 - 8.60 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.05 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.88 (br. s., 4H) [2개의 양성자는 물 억제로 소실됨].
MS ESI m/z 444 (M+H)
실시예 50: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00084
50A: (2-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐)메탄아민을 3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
50: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로페닐)메탄아민 (8.07 mg, 0.039 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.193 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-3-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (9.2 mg, 0.019 mmol, 49.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.88 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 6H), 1.62 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477.1 (M+H)
실시예 51: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00085
51A: (2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)메탄아민을 4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
51: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (11 mg, 0.039 mmol), BOP (25.6 mg, 0.058 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)메탄아민 (8.07 mg, 0.039 mmol) 및 휘니그 염기 (0.034 mL, 0.193 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (11.4 mg, 0.023 mmol, 60.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (dd, J=11.3, 6.4 Hz, 2H), 8.45 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477.2 (M+H)
실시예 52: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00086
52A: (2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐)메탄아민을 2-플루오로-6-히드록시벤조니트릴 및 시클로펜탄올로부터 중간체 49B와 동일한 방법에 의해 제조하였다. 아민을 여과 및 증발 후 조 물질로 사용하였다.
52: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.035 mmol), BOP (23.26 mg, 0.053 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (7.34 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (12.4 mg, 0.026 mmol, 72.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.91 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 477 (M+H)
실시예 53: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00087
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐)메탄아민 (9.03 mg, 0.046 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.185 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로벤질)니코틴아미드 (12.6 mg, 0.027 mmol, 73.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.47 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.23 (d, J=4.7 Hz, 2H).
MS ESI m/z 448.2 (M+H)
실시예 54: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00088
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (10 mg, 0.037 mmol), BOP (24.55 mg, 0.056 mmol), (2-(시클로펜틸옥시)페닐)메탄아민 (7.08 mg, 0.037 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.185 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로펜틸옥시)벤질)니코틴아미드 (10.6 mg, 0.023 mmol, 63.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).
MS ESI m/z 444.2 (M+H)
실시예 55: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00089
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (15 mg, 0.056 mmol), BOP (36.8 mg, 0.083 mmol), (2-이소프로폭시페닐)메탄아민 (11.46 mg, 0.069 mmol) 및 휘니그 염기 (0.048 mL, 0.278 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-이소프로폭시벤질)니코틴아미드 (19.1 mg, 0.045 mmol, 81 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (br. s., 2H), 7.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 4.62 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H).
MS ESI m/z 418 (M+H)
실시예 56: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00090
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (15 mg, 0.056 mmol), BOP (36.8 mg, 0.083 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (12.30 mg, 0.069 mmol) 및 휘니그 염기 (0.048 mL, 0.278 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 5-45% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)니코틴아미드 (18.4 mg, 0.042 mmol, 76 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.35 (br. s., 2H), 7.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 2H), 4.48 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.37 - 0.28 (m, 2H).
MS ESI m/z 430.3 (M+H)
실시예 57: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]-2-(메틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00091
57A: 메틸 5-(2-비스-Boc-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (8 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.023 g, 2.475 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.786 g, 3.09 mmol), 아세트산칼륨 (0.729 g, 7.43 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.091 g, 0.124 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 조 혼합물에 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (678 mg, 2.71 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (100 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 탄산칼륨 (680 mg, 4.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 100 mL의 부피로 희석하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 5-(2-비스-Boc-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트 (605mg, 1.177 mmol, 48% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 504.1 (M+H)
57B: 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코티네이트: THF (2 mL) 중 메틸 5-(2-비스-Boc-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트 (77 mg, 0.153 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 메틸아민 (0.191 mL, 0.382 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코티네이트 (55 mg, 0.131 mmol, 86 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 399.0 (M+H)
57C: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산, 리튬 염: DCE (1 mL) 중 디옥산 중 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코티네이트 (55 mg, 0.138 mmol) 및 4N HCl (0.863 mL, 3.45 mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 이 고체의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (12.69 mg, 0.302 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산, 리튬 염 (40 mg, 0.130 mmol, 95 % 수율)을 수득하였다.
물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 285.0 (M+H)
57: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산 (12 mg, 0.042 mmol), BOP (28.0 mg, 0.063 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (12.43 mg, 0.051 mmol) 및 휘니그 염기 (0.037 mL, 0.211 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 27분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-(메틸아미노)니코틴아미드 (13.1 mg, 0.024 mmol, 57.6 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.7 Hz, 3H), 1.22 (s, 2H).
MS ESI m/z 512.1 (M+H)
실시예 58: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00092
DMF (0.6 mL) 중 혼합물 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (30 mg, 0.103 mmol), (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (21.59 mg, 0.113 mmol), BOP (49.9 mg, 0.113 mmol) 및 트리에틸아민 (0.043 mL, 0.308 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 ml)와 10% LiCl 용액 (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 10% LiCl 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 잔류물로 농축시키고, 이를 4 gm 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 0-10% MeOH/DCM 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드 (29 mg, 0.062 mmol, 60.4 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.58 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
실시예 59: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00093
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (12 mg, 0.034 mmol), BOP (22.40 mg, 0.051 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (9.94 mg, 0.041 mmol) 및 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.169 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 12-52% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)니코틴아미드 (7.8 mg, 0.016 mmol, 46.9 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (t, J=5.5 Hz, 1H), 9.18 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 3H) [4개의 양성자는 물 억제로 소실됨].
MS ESI m/z 483.1 (M+H)
실시예 60: 2-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-6-플루오로-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00094
60A: 메틸 2-((비스-Boc-아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (320 mg, 0.774 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (246 mg, 0.968 mmol), 아세트산칼륨 (228 mg, 2.323 mmol), 및 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (28.3 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 메틸 2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.918 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (24.93 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이를 통해 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 2M 수성 K3PO4 (1.148 mL, 2.295 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 75 mL로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 2-((비스-Boc-아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (231 mg, 0.425 mmol, 55.6 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 538.0 (M+H)
60B: 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산: 디옥산 중 4 N HCl (1.306 mL, 43.0 mmol) 중 메틸 2-((비스-Boc-아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (231 mg, 0.430 mmol)의 용액을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중 이 물질의 용액에 1 N NaOH (2.372 mL, 2.372 mmol)를 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1 N HCl (8.5 mL)로 산성화시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (119 mg, 0.368 mmol, 78 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 338.0 (M+H)
60: DMF (1.0 mL) 중 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (20 mg, 0.062 mmol), BOP (41.0 mg, 0.093 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (18.21 mg, 0.074 mmol) 및 휘니그 염기 (0.054 mL, 0.309 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 43-66% B에 이어서 66% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)퀴놀린-4-카르복스아미드 (4.4 mg, 7.19 μmol, 11.63 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.1, 3.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J=5.4 Hz, 2H).
MS ESI m/z 551.2 (M+H)
실시예 61: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에틸-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00095
61A: 메틸 5-(2-((비스-Boc)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-비닐니코티네이트: 디옥산 (3 mL) 중 57A (175 mg, 0.347 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (15.68 mg, 0.038 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (3.90 mg, 0.017 mmol) 및 6-메틸-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (159 mg, 0.868 mmol)의 용액을 질소로 1분 동안 퍼징하였다. K3PO4, 2M (0.955 mL, 1.910 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (35 mL)로 희석하였다. 유기부를 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 5-(2-((비스-Boc)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-비닐니코티네이트 (101 mg)를 모노- 및 비스-Boc 보호 종의 혼합물로서 수득하였다.
MS ESI m/z 496.1 (M+H) 및 396.1 (M+H)
61B: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코티네이트: 에탄올 (3 mL) 중 메틸 5-(2-((비스-Boc)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-비닐니코티네이트 (101mg, 0.219 mmol, ~ 50% 모노-Boc) 및 탄소 상 10% Pd (55.4 mg, 0.052 mmol)의 교반 혼합물을 진공에 의해 탈기한 후, 수소 기체로 잠기게 하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 보호된 생성물을 수득하였다. 중간체를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (1.085 mL, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 계속 교반한 후, 혼합물을 고체로 농축시켜 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코티네이트 (65mg, 0.219 mmol)를 수득하였으며, 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
61C: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코틴산: 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코티네이트 (65 mg, 0.219 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (20.18 mg, 0.481 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 생성물, 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코틴산, 리튬 염 (63 mg, 0.202 mmol, 92 % 수율)으로 농축시켰다.
MS ESI m/z 284.0 (M+H)
61: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코틴산 (22 mg, 0.078 mmol), BOP (51.5 mg, 0.116 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (22.86 mg, 0.093 mmol) 및 휘니그 염기 (0.068 mL, 0.388 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)니코틴아미드 (9.9 mg, 0.019 mmol, 24.47 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.25 (dt, J=19.0, 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=19.7, 7.7 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.73 - 4.46 (m, 4H), 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS ESI m/z 511.1 (M+H)
실시예 62: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00096
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (17 mg, 0.063 mmol), BOP (41.7 mg, 0.094 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (18.52 mg, 0.075 mmol) 및 휘니그 염기 (0.055 mL, 0.315 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)니코틴아미드 (13.7 mg, 0.026 mmol, 42.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 8H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.37 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.4 Hz, 2H).
MS ESI m/z 498 (M+H)
실시예 63: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]-2-프로폭시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00097
63A: 프로필 5-브로모-2-프로폭시니코티네이트: 0℃에서 THF (8 mL) 중 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (0.56 g, 2.236 mmol)의 용액에 n-프로판올 중 20% 소듐 n-프로폭시드 (2.331 mL, 4.92 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 프로필 5-브로모-2-프로폭시니코티네이트 (173 mg, 0.567 mmol, 25.4 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
63B: 프로필 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (4 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (220 mg, 0.532 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (169 mg, 0.665 mmol), 아세트산칼륨 (157 mg, 1.597 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (19.48 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 프로필 5-브로모-2-프로폭시니코티네이트 (173 mg, 0.573 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (16.96 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이를 통해 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 2 M K3PO4 (수성) (0.781 mL, 1.561 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축시켰다. 40 g 이스코 칼럼을 사용하여, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 프로필 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트 (232 mg, 0.409 mmol, 79 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 556.3 (M+H)
63C: 프로필 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트, HCl: 디옥산 중 4 N HCl (1258 μl, 41.4 mmol) 중 프로필 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트 (230 mg, 0.414 mmol)의 용액을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 회백색 고체, 프로필 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트, HCl (171 mg, 0.415 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 356.3 (M+H)
63D: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 프로필 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트, HCl (171 mg, 0.436 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (40.3 mg, 0.960 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코틴산, 리튬 염 (135 mg, 0.409 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 314.1 (M+H)
63: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코틴산, 리튬 염 (19 mg, 0.061 mmol), BOP (40.2 mg, 0.091 mmol), (2-((2-(아미노메틸)페닐)티오)페닐)메탄올 (17.85 mg, 0.073 mmol) 및 휘니그 염기 (0.053 mL, 0.303 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2-(히드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-프로폭시니코틴아미드 (12.3 mg, 0.023 mmol, 37.1 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.36 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J=5.5 Hz, 4H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 (sxt, J=7.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
MS ESI m/z 541.2 (M+H)
실시예 64: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-(디메틸아미노)-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00098
64A: 에틸 5-브로모-2-플루오로니코티네이트: DMF (15 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴산 (600 mg, 2.73 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (754 mg, 5.45 mmol) 및 아이오도에탄 (0.264 mL, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 125 mL의 부피로 희석하였다. 유기부를 물, 10% LiCl 용액, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-25% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 결정질 에틸 5-브로모-2-플루오로니코티네이트 (511 mg, 2.019 mmol, 74.0 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 3H).
MS ESI m/z 249.9 (M+H)
64B: 에틸 5-브로모-2-(디메틸아미노)니코티네이트: THF (2 mL) 중 에틸 5-브로모-2-플루오로니코티네이트 (105 mg, 0.423 mmol)의 용액에 디메틸아민 (0.529 mL, 1.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 에틸 5-브로모-2-(디메틸아미노)니코티네이트 (115 mg, 0.413 mmol, 97 %)를 단리하였다.
MS ESI m/z 275.0 (M+H)
64C: 에틸 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코티네이트: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (200 mg, 0.484 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (141 mg, 0.557 mmol), 아세트산칼륨 (142 mg, 1.452 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.76 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 5-브로모-2-(디메틸아미노)니코티네이트 (115 mg, 0.421 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (13.59 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이를 통해 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.625 mL, 1.251 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 50 mL의 총 부피로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (209 mg, 0.377 mmol, 90 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 527.1 (M+H)
64D: 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코티네이트, HCl: DCE (0.4 mL) 중 에틸 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코티네이트 (209 mg, 0.397 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (1.488 mL, 5.95 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코티네이트, HCl (144 mg, 0.377 mmol, 95 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 327.1 (M+H)
64E: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코틴산: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코티네이트, HCl (144 mg, 0.397 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (36.6 mg, 0.873 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물 (0.75 mL) 중 용액으로서 추가의 수산화리튬 1수화물 (20 mg)을 첨가하고, 교반을 계속 계속하였다. 화합물의 추출을 시도했지만, 이는 수성 층에 남아있었다. 수성 층을 분말로 농축시켰다. 목적 생성물을 이소프로판올에 의해 염으로부터 연화처리하였다. 유기부를 고체로 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코틴산 (91 mg, 0.290 mmol, 73.0 % 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 299.1 (M+H)
64: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)니코틴산 (19 mg, 0.064 mmol) BOP (42.3 mg, 0.096 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (14.19 mg, 0.076 mmol) 및 휘니그 염기 (0.056 mL, 0.318 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드 (6.9 mg, 0.016 mmol, 24.97 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.30 (m, 5H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 6H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 430 (M+H)
실시예 65: 2-아미노-5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00099
DMF (1.0 mL) 중 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴산 (17 mg, 0.063 mmol) BOP (41.7 mg, 0.094 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (14.02 mg, 0.075 mmol) 및 휘니그 염기 (0.055 mL, 0.315 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-아미노-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드 (12.5 mg, 0.031 mmol, 49.0 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.52 (m, 3H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 3.38 - 3.03 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H) 4개의 양성자는 물 억제로 인해 누락함.
MS ESI m/z 402.2 (M+H)
실시예 66: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에틸-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00100
DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코티네이트 (12 mg, 0.041 mmol), BOP (27.5 mg, 0.062 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (9.25 mg, 0.050 mmol) 및 휘니그 염기 (0.036 mL, 0.207 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드 (6.4 mg, 0.015 mmol, 36.1 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 414.9 (M+H)
실시예 67: 2-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-6-플루오로-N-(3-페닐부틸)퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00101
DMF (1.0 mL) 중 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (18 mg, 0.056 mmol), BOP (36.9 mg, 0.084 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (12.41 mg, 0.067 mmol) 및 휘니그 염기 (0.049 mL, 0.278 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로-N-(3-페닐부틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (12.6 mg, 0.027 mmol, 48.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 5H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.91 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). 3개의 양성자는 물 억제로 인해 관찰되지 않음.
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
실시예 68: 2-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00102
DMF (1 mL) 중 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (18 mg, 0.056 mmol), BOP (36.9 mg, 0.084 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민, HCl (14.01 mg, 0.067 mmol) 및 휘니그 염기 (0.039 mL, 0.223 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복스아미드 (13.0 mg, 0.027 mmol, 47.8 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 5.37 (s, 2H).
MS ESI m/z 478.9 (M+H)
실시예 69: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(3-페닐부틸)-2-프로폭시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00103
DMF (1.0 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-프로폭시니코티네이트 (16 mg, 0.050 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (11.17 mg, 0.060 mmol) 및 휘니그 염기 (0.044 mL, 0.251 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-페닐부틸)-2-프로폭시니코틴아미드 (10.3 mg, 0.023 mmol, 45.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 6.04 (s, 2H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS ESI m/z 445.3 (M+H)
실시예 70: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-(메틸아미노)-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00104
70A: 에틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트: THF (0.655 mL, 1.310 mmol) 중 THF (5 mL) 중 64A (130 mg, 0.524 mmol)에 1 M 메틸아민의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, EtOAc (50 mL)와 포화 수성 염화암모늄 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트 (125 mg, 0.458 mmol, 87 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 260.9 (M+H)
70B: 에틸 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코티네이트: 밀봉된 20 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (195 mg, 0.472 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (150 mg, 0.590 mmol), 아세트산칼륨 (139 mg, 1.416 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17.26 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 에틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트 (125 mg, 0.482 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (14.97 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 조 혼합물을 혼합물을 5분 동안 폭기시킴으로써 탈기하였다. 2 M K3PO4 (수성) (0.689 mL, 1.378 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 50 mL의 부피로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (189 mg, 0.361 mmol, 79 % 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 513.4 (M+H)
70C: 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산: THF (3 mL) 중 에틸 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코티네이트 (189 mg, 0.369 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 (1.844 mL, 1.844 mmol) 및 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 1 N HCl (~5 mL)을 사용하여 pH ~3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산 (107 mg, 0.273 mmol, 74.0 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 385.2 (M+H)
70: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산 (20 mg, 0.052 mmol), BOP (34.5 mg, 0.078 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (14.49 mg, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기 (0.045 mL, 0.260 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 사용하여 50 mL로 희석한 다음, 10% LiCl 용액 및 염수 (2 x)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 TFA (0.200 mL, 2.60 mmol) 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메틸아미노)-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드 (15 mg, 0.035 mmol, 67.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.12 (td, J=13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.85 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 416.2 (M+H)
실시예 71: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3R)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00105
71A: 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올: THF (35.3 ml) 중 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴 (1.73 g, 10.60 mmol)의 용액에 BH3-디메틸 술피드 (THF 중 2 M, 10.60 ml, 21.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (24 g, 0-10% [20 % (2 N NH3/MeOH)/DCM]/DCM) 상에서 정제하여 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (0.75 g, 4.43 mmol, 41.8 % 수율)을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 4.75 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H).
MS ESI m/z 170.1 (M+H)
71: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (1.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (100 mg, 0.351 mmol), 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (104 mg, 0.613 mmol) 및 DIPEA (0.184 mL, 1.052 mmol)의 용액에 BOP (233 mg, 0.526 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH (10/1)을 사용하여 정제하여 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드를 라세미체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하고, 거울상이성질체를 2 단계 정제용 SFC를 사용하여 하기 조건에 의해 분리하였다: 워터스 타르 350 칼럼: 프린스턴 CN (3x25cm, 5마이크로미터); 칼럼 온도: 40℃; 압력: 100 bar; 이동상: A=CO2; B= MeOH w/0.1% NH4OH; 등용매: A/B=70:30; 유량: 180mL/분; 220 nm에서의 UV. 칼럼: 프린스턴 CN (5x25cm, 5 마이크로미터); 칼럼 온도: 30℃; 압력: 100bar; 이동상: A=CO2, B= MeOH w/0.1% NH4OH; 등용매: A/B=55/45; 유량: 270mL/분; 220 nm에서의 UV.
피크 1로부터의 분획을 농축시켜 71-1, 거울상이성질체 1 (18.4 mg, 0.041 mmol, 12 % 수율)을 수득하였다. 피크 2로부터의 분획을 농축시켜 71-2, 거울상이성질체 2 (17.4 mg, 0.041 mmol, 11.4 % 수율)를 수득하였다.
71-1, 거울상이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).
MS ESI m/z 437.0 (M+H).
71-2, 거울상이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H).
MS ESI m/z 437.0 (M+H).
실시예 72: 2-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(3-페닐부틸)피리딘-4-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00106
72A: 메틸 2-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코티네이트: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (375 mg, 0.907 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (288 mg, 1.134 mmol), 아세트산칼륨 (267 mg, 2.72 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (33.2 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체로 농축시켰다. 조 고체에 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (175 mg, 1.020 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (27.7 mg, 0.042 mmol) 및 디옥산 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하여 탈기하였다. 2 M K3PO4 (수성) (1.275 mL, 2.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축시켰다. 24 g 이스코 칼럼을 사용하여, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 2-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코티네이트 (367 mg, 0.743 mmol, 87 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
72B: 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코틴산: THF (8 mL) 중 메틸 2-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코티네이트 (367 mg, 0.782 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 (3.91 mL, 3.91 mmol) 및 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1 N HCl (~5 mL)을 사용하여 pH ~3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코틴산 (192 mg, 0.513 mmol, 65.7 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 356.1 (M+H)
72C: tert-부틸 (7-(4-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트: DMF (1.0 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)이소니코틴산 (20 mg, 0.056 mmol) 및 BOP (37.3 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-페닐부탄-1-아민, HCl (12.54 mg, 0.068 mmol) 및 휘니그 염기 (0.049 mL, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 50 mL의 총 부피로 희석하였다. 유기부를 10% 염화리튬 용액 (1 x) 및 염수 (2 x)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기부를 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (7-(4-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (26 mg, 0.051 mmol, 90 %)를 수득하였다.
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
72: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (7-(4-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (27 mg, 0.055 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.169 mL, 5.55 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-페닐부틸)이소니코틴아미드 (4.6 mg, 0.012 mmol, 21.24 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 387 (M+H)
실시예 73: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00107
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (7-(5-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.082 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.250 mL, 8.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드 (16.9 mg, 0.043 mmol, 52.7 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 3.47 (br. s., 1H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 387 (M+H)
실시예 74: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00108
74A: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.939 g, 4.41 mmol), 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (1.55 g, 5.29 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (6.61 mL, 13.22 mmol), 및 디옥산 (25 mL)의 혼합물을 진공 및 질소 (3x)로 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.360 g, 0.441 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2x). 반응 혼합물을 70℃의 오일 조에 담그고, 계속 교반하였다. 백색 침전물을 플라스크의 바닥 및 측면에 케이킹하였다. 불균질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 웰을 에틸 아세테이트, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 화합물을 건조시켜 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2- 메톡시니코티네이트 (0.630 g, 2.105 mmol, 47.8 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 분리 플라스크로 옮기고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 초음파처리하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 웰을 건조시켜 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (0.280 g, 0.936 mmol, 21.23 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
74B: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염: 메탄올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10.00 mL), 및 물 (5.00 mL)의 혼합물 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (0.728 g, 2.432 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (0.102 g, 2.432 mmol)의 혼합물을 반응물이 균질해질 때까지 (~4-5 h) 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 감압 하에 주말 동안 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.711 g, 2.433 mmol, 100 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 286.1 (M+H)
74: DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (35 mg, 0.123 mmol), (2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (24.69 mg, 0.123 mmol) 및 휘니그 염기 (0.107 mL, 0.613 mmol)의 용액에 BOP (65.1 mg, 0.147 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 콤비플래쉬 RF200에 의해 물/MeOH 중 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 43g C18 레디셉 역상 칼럼, 용매 A: 물/MeOH (90/10) 용매 B: 0.1% TFA (10/90) 유량: 40 mL/분 중 0.1% TFA. 출발%B: 10% 최종%B: 100% 파장 1: 254 파장 1: 214. 단리된 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드 (41 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS ESI m/z 459.3 (M+H)
실시예 75: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00109
75A: 3-아미노-1-(5-클로로피리딘-2-일)프로판-1-올, 2 HCl을 중간체 71A로서의 3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-옥소프로판니트릴로부터 동일한 방법에 의해 제조하였다.
75: DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (15 mg, 0.037 mmol), 3-아미노-1-(5-클로로피리딘-2-일)프로판-1-올, 2 HCl (7.17 mg, 0.028 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.184 mmol)의 용액에 BOP (19.54 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (3.8 mg, 8.4 μmol, 22.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 3H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.85 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (br dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H).
MS ESI m/z 454.1 (M+H)
실시예 76: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00110
76A: 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠: CHCl3 (10 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄올 (0.455 mL, 3.57 mmol) 및 삼브로민화인 (0.673 mL, 7.13 mmol)의 용액을 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/CH2Cl (2/1)을 사용하여 정제하여 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (154 mg, 0.758mol, 21.3 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 5.23 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J=6.8 Hz, 3H).
76B: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸: DMF (1 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (25 mg, 0.221 mmol) 및 탄산칼륨 (36.7 mg, 0.265 mmol)의 용액에 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (44.9 mg, 0.221 mmol)을 23℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (12 g, 0-50% EtOAc/Hex) 상에서 정제하여 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 라세미체 (42 mg, 0.179mol, 81 %)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J=7.1 Hz, 3H).
MS ESI m/z 236.1 (M+H).
라세미 물질을 하기 정제용 SFC 조건을 사용하여 키랄 정제를 거쳤다: 정제용 칼럼: AD-H (3x25cm, 5μm, #122090); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35 ℃; 유량: 150 mL/분; 이동상: CO2/MeOH w 0.1% NH4OH (90/10); 검출기 파장: 220 nm; 분리 프로그램: 적층 주입; 주입: 사이클 시간: 1.5 분에 의한 0.5 mL; 샘플 제조: 42mg / 5mL MeOH, 8.4mg/mL; 처리량:168mg/hr. 피크 1로부터의 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1 (76B-1, 11.7 mg, 0.050 mmol, 27.9 % 수율)을 수득하였다
MS ESI m/z 236.1 (M+H).
피크 2로부터의 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2 (76B-2, 14.9 mg, 0.063 mmol, 35.5 % 수율)을 수득하였다.
76C: 1 atm 수소 하에 MeOH (2 mL) 중 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (거울상이성질체 1, 11.7 mg, 0.050 mmol), Pd/C (0.318 mg, 2.98 μmol)의 현탁액 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하여 (1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (거울상이성질체 1) (7.8 mg, 0.038 mmol, 76%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 206.1 (M+H).
(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (거울상이성질체 2)을 유사한 조건 하에 반응시켜 (1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (거울상이성질체 2) (10.8 mg, 0.053 mmol, 83 %)을 수득하였다.
MS ESI m/z 206.2 (M+H).
76: 분리된 DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (22 mg, 0.077 mmol), 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (10.29 mg, 0.050 mmol) 및 휘니그 염기 (0.040 mL, 0.231 mmol)의 1종의 거울상이성질체의 용액에 BOP (40.9 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물, 76-1 (10 mg, 0.021 mmol, 36.6 %) 및 생성물, 76-2 (13.4 mg, 0.028 mmol, 36.8%)를 수득하였다.
76-1 거울상이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (br dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.63 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473.1 (M+H)
76-2종의 거울상이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=8.6 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.79 (br d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 473.3 (M+H)
실시예 77: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00111
77A: 3-아미노-1-(5-클로로피리딘-2-일)프로판-1-올, 2 HCl을 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴로부터 중간체 71A와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
77: DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.070 mmol), 3-아미노-1-(3,4-디플루오로페닐)프로판-1-올 (8.53 mg, 0.046 mmol) 및 휘니그 염기 (0.037 mL, 0.210 mmol)의 용액에 BOP (46.5 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (11.2 mg, 24.6 μmol, 35.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 0.20 - 0.12 (m, 1H).
MS ESI m/z 455.2 (M+H)
실시예 78: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00112
DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.070 mmol), 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (7.71 mg, 0.046 mmol) 및 휘니그 염기 (0.037 mL, 0.210 mmol)의 용액에 BOP (46.5 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 18분에 걸쳐 10-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (11.1 mg, 25.4 μmol, 36.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (br dd, J=7.5, 6.1 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.53 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (br q, J=6.1 Hz, 2H), 1.86 (dt, J=12.9, 6.5 Hz, 2H).
MS ESI m/z 437.3 (M+H)
실시예 79: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[4-플루오로-2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00113
79A: 4-플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴: THF (7 mL) 중 테트라히드로푸란-3-올 (0.33 mL, 4.03 mmol)의 용액에 NaH (60wt%, 138 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2,4-디플루오로벤조니트릴 (0.4 g, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄이 들은 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 시스템 (10 - 30% EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 (400 mg, 1.930 mmol, 67 %)을 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.62 (m, 1 H), 6.70-6.82 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 1 H), 4.91-5.01 (m, 1 H), 3.90-4.17 (m, 4 H), 2.12 - 2.35 (m, 2 H).
79B: (4-플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)메탄아민, HCl 염: 파르 진탕기 내 EtOH (50 mL) 중 4-플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg, 1.930 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2개의 스패튤라 팁)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 수소 하에 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 셀라이트를 통해 다시 여과하였다. 조 잔류물을 에테르에 녹이고, HCl (에테르 중 2 M, 4 mL)로 처리하였다. 생성물 (395 mg, 83 %)을 백색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (유리 염기, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17 (dd, J=8.31, 6.80 Hz, 1 H), 6.61 (td, J=8.31, 2.52 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=10.70, 2.39 Hz, 1 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 3.86 - 4.04 (m, 4 H), 3.77 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H).
79: DMF (406 μl) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, Na+ (25 mg, 0.081 mmol)이 채워진 바이알에 (4-플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)메탄아민, HCl (20.09 mg, 0.081 mmol), 휘니그 염기 (42.5 μl, 0.243 mmol) 및 BOP (35.9 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.5 mg이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 6.76 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (br s, 1H), 4.42 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
MS ESI m/z 479.1 (M+H)
실시예 80: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[4-플루오로-2-(옥산-4-일옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00114
80A: 4-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴: THF (7 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-올 (0.37 mL, 3.92 mmol)의 용액에 NaH (60wt%, 138 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 2,4-디플루오로벤조니트릴 (0.4 g, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄이 들은 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 시스템 (10 - 30% EtOAc/Hex) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 (280 mg, 1.266 mmol, 44 %)을 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (dd, J=8.56, 6.30 Hz, 1 H), 6.72 (ddd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=10.58, 2.27 Hz, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, J=7.11, 7.11, 3.65, 3.53 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.78 Hz, 2 H), 3.63 (ddd, J=11.46, 7.43, 3.53 Hz, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H).
80B: (4-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)메탄아민, HCl 염: 파르 진탕기 내에 EtOH (50 mL) 중 4-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (280 mg, 1.266 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (2 스패튤라 팁)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 수소 하에 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 셀라이트 상에 다시 여과하였다. 조 잔류물을 에테르에 녹이고, HCl (에테르 중 2 M, 4 mL)로 처리하였다. 생성물 (286 mg, 86 %)을 백색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (유리 염기, 400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (ddd, J=11.46, 7.93, 3.27 Hz, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H).
80: DMF (406 μl) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, Na+ (25 mg, 0.081 mmol)이 채워진 바이알에 (4-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)메탄아민, HCl (21.23 mg, 0.081 mmol), 휘니그 염기 (42.5 μl, 0.243 mmol) 및 BOP (35.9 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.4 mg이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 6.73 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 4.46 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 1.98 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H) 주: THP 고리로부터의 CH2는 나타나지 않았음 - 물 억제 피크 하에 가려짐.
MS ESI m/z 493.1 (M+H)
실시예 81: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00115
81A: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.2 g, 0.939 mmol), 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.330 g, 1.127 mmol), 인산삼칼륨 (2 M, 1.408 ml, 2.82 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.038 g, 0.047 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.69 ml)의 혼합물을 질소로 폭기함으로써 (3분) 탈기하였다. 반응물을 80℃에서 계속 가열하였다. 추가의 촉매 (5%)을 첨가하고, 가열을 2시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 고체 생성물을 단리시켰다. 고체 생성물을 디클로로메탄으로 헹구었다. 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (90 mg, 0.301 mmol, 32.0 % 수율)를 황갈색 고체로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 300.1 (M+H)
81B: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (300 mg, 1.002 mmol)의 혼합물에 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (50.5 mg, 1.203 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트, 리튬 염 (232 mg, 0.770 mmol, 77 % 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 286.0 (M+H)
81: DMF (3 mL) 중 리튬 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (65 mg, 0.223 mmol), BOP (148 mg, 0.335 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)페닐)메탄아민 (49.5 mg, 0.279 mmol) 및 휘니그 염기 (0.195 mL, 1.116 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 물 (1 x), 10% LiCl 용액 (1 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 추가로 제2 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하였다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.054 mmol, 24.19 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
MS ESI m/z 445.1 (M+H)
실시예 82: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00116
82A: 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트: 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (48.8 mg, 0.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (60.9 mg, 0.240 mmol), 아세트산칼륨 (29.4 mg, 0.300 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol)이 채워진 바이알에 1,4-디옥산 (1000 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 3시간 및 90℃에서 1시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (38.3 mg, 0.180 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (2 M, 250 μl, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 다시로 3분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트 (45.8 mg, 0.154 mmol, 77 % 수율)를 갈색 고체로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 298.1 (M+H)
82B: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트, 나트륨 염: 에탄올 (770 μl) 중 에틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트 (45.8 mg, 0.154 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨 (1 N, 308 μl, 0.308 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 계속 건조시켰다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 270.1 (M+H)
82: 3-페닐부탄-1-아민, HCl (13.93 mg, 0.075 mmol), 휘니그 염기 (39.3 μl, 0.225 mmol) 및 BOP (33.2 mg, 0.075 mmol) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산, Na+ (21.92 mg, 0.075 mmol)이 채워진 바이알에 DMF (375 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.7 mg이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.54 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H) 주: 3.54 ppm에서의 미지의 피크
MS ESI m/z 401.1 (M+H)
실시예 83: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-클로로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00117
83A: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트: 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (50 mg, 0.200 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (60.8 mg, 0.240 mmol), 아세트산칼륨 (29.4 mg, 0.299 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.30 mg, 0.020 mmol)이 채워진 바이알에 1,4-디옥산 (998 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 3시간 및 90℃에서 1시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (38.3 mg, 0.180 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (2 M, 250 μl, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 계속 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트 (53 mg, 0.175 mmol, 87 % 수율)를 황색 고체로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
83B: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트, 나트륨 염: 메탄올 (873 μl) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코티네이트 (53 mg, 0.175 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨 (1 N, 349 μl, 0.349 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 계속 건조시켰다. 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 290.0 (M+H)
83: 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (15.24 mg, 0.088 mmol), 휘니그 염기 (46.1 μl, 0.264 mmol) 및 BOP (38.9 mg, 0.088 mmol) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로니코틴산, Na+ (27.5 mg, 0.088 mmol)이 채워진 바이알에 DMF (440 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.6 mg (10.3 μmol, 11.3 %)이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).
MS ESI m/z 445.2 (M+H)
실시예 84: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00118
84A: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 메틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트 (0.13 g, 0.528 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.161 g, 0.634 mmol), 아세트산칼륨 (0.078 g, 0.792 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.043 g, 0.053 mmol)이 채워진 바이알에 1,4-디옥산 (2.64 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.050 g, 0.235 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (2 M, 0.660 ml, 1.321 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 다시로 3분 동안 폭기하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 침전된 고체를 진공 하에 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 생성물 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (68 mg, 0.227 mmol, 43.0 % 수율)를 연회색 고체로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 300.0 (M+H)
84B: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트, 나트륨 염: 메탄올 (1141 μl) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (68.3 mg, 0.228 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨 (1 N, 685 μl, 0.685 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이 물질을 진공 하에 계속 건조시켰다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 286.0 (M+H)
84: DMF (3.24 ml) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, Na+ (0.2 g, 0.649 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질-1H-피라졸-4-아민, HCl (0.136 g, 0.649 mmol), 휘니그 염기 (0.340 ml, 1.946 mmol) 및 BOP (0.287 g, 0.649 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 추가의 BOP 및 아민을 첨가하고, 교반을 60분간 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 고체 생성물을 에테르 및 DCM으로 연화처리하였다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (45.3 mg, 0.101 mmol, 15.53 % 수율)을 회백색 고체로서 단리시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 6.06 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
MS ESI m/z 441.2 (M+H)
실시예 85: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00119
85A: 5-보로노-2-메톡시니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (6.40 ml) 및 물 (2.132 ml) 중 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.5 g, 1.706 mmol)가 채워진 둥근 바닥 플라스크에 수산화리튬 1수화물 (0.215 g, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 계속 건조시켰다. 물질을 다음 단계에 조 물질로서 사용하였다.
MS ESI m/z 198.0 (M+H)
85B: (6-메톡시-5-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-3-일)보론산: DMF (5.69 ml) 중 5-보로노-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.348 g, 1.706 mmol), 3-페닐부탄-1-아민, HCl (0.317 g, 1.706 mmol) 및 휘니그 염기 (0.626 ml, 3.58 mmol)의 용액에 BOP (0.755 g, 1.706 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 (2 x), 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 진공 하에 계속 건조시켰다. (6-에톡시-5-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-3-일)보론산 (0.54 g, 1.65 mmol, 96 %)을 단리시켰다.
MS ESI m/z 319.0 (M+H)
85: 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (17 mg, 0.080 mmol)이 들은 바이알에 (6-메톡시-5-((3-페닐부틸)카르바모일)피리딘-3-일)보론산 (13 mg, 0.040 mmol), 물 (60 μL) 중 인산삼칼륨 (25 mg, 0.120 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (3.27 mg, 4.00 μmol) 및 디옥산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기하고, 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드 (5 mg, 0.012 mmol, 29 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.83 (q, J=7.3 Hz, 2H).
MS ESI m/z 417.1 (M+H)
실시예 86: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에틸-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00120
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸니코틴산 (15 mg, 0.053 mmol) 및 BOP (35.1 mg, 0.079 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (14.40 mg, 0.069 mmol) 및 휘니그 염기 (0.046 mL, 0.265 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드 (6.5 mg, 0.013 mmol, 25.4 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.55 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.17 (br t, J=7.4 Hz, 3H).
MS ESI m/z 475.3 (M+H)
실시예 87: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00121
87A: 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질아민-d2: 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (374 mg, 1.823 mmol) 및 중수소화붕소나트륨 (176 mg, 4.19 mmol)의 혼합물에 4 ml THF 중 용액으로서 아이오딘 (463 mg, 1.823 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 6 N HCl (2 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 1 N NaOH (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기 층을 여과하고, 농축시켜 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질아민-d2 (385 mg, 1.823 mmol, 100 % 수율)를 수득하였다. 이 물질은 수많은 부산물을 함유하였으며, 그대로 사용하였다.
87: DMF (0.8 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (25 mg, 0.088 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민-d2, HCl (26.0 mg, 0.105 mmol), BOP (42.6 mg, 0.096 mmol) 및 Et3N (0.037 mL, 0.263 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) 교환가능한 양성자가 누락됨.
MS ESI m/z 479.1 (M+H)
실시예 88: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐](듀테로)메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00122
88A: 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴: DMF (6 mL) 중 3,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (413 mg, 2.66 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (552 mg, 3.99 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (브로모메틸)시클로프로판 (0.284 mL, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 100 mL의 총 부피로 희석하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (1 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 10% 염화리튬 용액 (2 x) 및 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조 오일을 40 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (515 mg, 2.339 mmol, 88 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (ddd, J=11.7, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 210.1 (M+H)
88B: (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄-d2-아민: 0℃에서 THF (7 mL) 중 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (255 mg, 1.219 mmol) 및 중수소화붕소나트륨 (117 mg, 2.80 mmol)의 혼합물에 THF 2.5 ml에 용액으로서 아이오딘 (309 mg, 1.219 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 6 N HCl (1.75 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 30분 동안 복귀시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수성 층을 1 N NaOH (30 ml)로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 농축시켜 (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄-d2-아민 (157 mg, 0.693 mmol, 56.8 %)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 6.96 (m, 2H), 3.79 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 0.53 (d, J=5.9 Hz, 2H), 0.25 (br. s., 2H).
MS (ESI) m/z 216.1 (M+H)
88: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (15 mg, 0.053 mmol) 및 BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄-d2-아민 (13.58 mg, 0.063 mmol) 및 휘니그 염기 (0.046 mL, 0.263 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메틸-d2)-2-메톡시니코틴아미드 (8.8 mg, 0.018 mmol, 34.3 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.30 (br d, J=4.9 Hz, 2H).
MS ESI m/z 483.3 (M+H)
실시예 89: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00123
89A: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논: 에틸 에테르 (15 mL) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (410 mg, 1.999 mmol)의 용액에, -78℃에서 메틸리튬, 1.6 M (4.37 mL, 7.00 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 격렬하게 교반되도록 하고, 이를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에테르 (40 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 24 g 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 (114 mg, 0.513 mmol, 25.7 % 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.0 Hz, 3H).
89B: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민: EtOH (4 mL) 중 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에타논 (110 mg, 0.495 mmol), 아세트산암모늄 (382 mg, 4.95 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (37.3 mg, 0.594 mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농후한 유성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (110 mg, 0.493 mmol, 100 %)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
89: DMF (0.8 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (30 mg, 0.102 mmol), 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (45.6 mg, 0.204 mmol), BOP (49.7 mg, 0.112 mmol) 및 Et3N (0.043 mL, 0.307 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (18.9 mg, 0.038 mmol, 37.3 %)를 수득하였다. 이 물질을 키랄 SFC를 거쳐 개별 거울상이성질체 89-1 (7.2 mg, 0.015 mmol) 및 89-2 (7.0 mg, 0.014 mmol)를 수득하였다.
라세미체:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 491.2 (M+H)
89-1:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.33 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
89-2:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 2H), 5.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 90: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-(듀테로)메톡시-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00124
90A: 메틸 d3 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트: 소듐 (0.385 g, 16.77 mmol)을 CD3OD (10 mL)에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (1.5 g, 5.99 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 생성물을 수득하였으며, 메틸 d3 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트 및 에틸 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트 (1.012 g)의 혼합물로서 확인하였다.
MS (ESI) m/z 252.1 (M+H) 및 262.1 (M+H)
90B: 메틸-d3 5-(2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)니코티네이트: 디옥산 (6 mL) 중 1A (310 mg, 0.750 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (286 mg, 1.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (61.3 mg, 0.075 mmol) 및 아세트산칼륨 (221 mg, 2.250 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디옥산 (5 mL) 중 90A (284 mg, 0.751 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30.7 mg, 0.038 mmol)을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 2 M K3PO4 (수성) (1.126 mL, 2.253 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 염수 (30 mL) 사이에 분배하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 농축시켜 암색 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 24 g 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 목적 생성물을 에틸 에스테르 (380 mg, 0.752 mmol, 100 % 수율)와 함께 황갈색 고체로서 수득하였다.
ME (ESI) m/z 506.4 (M+H)
90C: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트-d6: TFA (1737 μl, 22.55 mmol) 중 90B (380 mg, 0.752 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄 (3 x)으로 공-증류시켰다. 잔류물을 에테르 (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 1 N HCl (20 mL)로 추출하고, 합한 수성 층을 1.5 M 이염기성 인산칼륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 15분 동안 정치한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 헹구고, 건조시켜 에틸 에스테르 유사체와 혼합된 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트-d6 (229 mg, 0.750 mmol, 100 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 306.2 (M+H)
90D: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d-3, 리튬 염: 실온에서 THF (6 mL) 중 90C (223 mg, 0.730 mmol)의 현탁액에 물 (1 mL) 중 용액으로서 LiOH, 수화물 (39.9 mg, 0.949 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (217 mg, 0.730 mmol, 100 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 289.2 (M+H)
90: DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (15 mg, 0.050 mmol), (2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (11.57 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드-d3 (11.6 mg, 0.024 mmol, 47.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 461.9 (M+H)
실시예 91: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00125
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (15 mg, 0.050 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (11.69 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메톡시니코틴아미드-d3 (11.5 mg, 0.024 mmol, 47.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.53 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 4.60 (br s, 2H).
MS ESI m/z 464.3 (M+H)
실시예 92: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00126
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (15 mg, 0.050 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (12.66 mg, 0.061 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드-d3 (6.3 mg, 0.013 mmol, 25.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H).
MS ESI m/z 480 (M+H)
실시예 93: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00127
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (15 mg, 0.050 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민-d2 (32.0 mg, 0.151 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드-d3 (11.2 mg, 0.023 mmol, 45.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.95 (m, 1H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.9 Hz, 1H) 주: 2개의 교환가능한 양성자가 누락됨.
MS ESI m/z 482.1 (M+H)
실시예 94: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00128
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (15 mg, 0.050 mmol), (2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민 (10.76 mg, 0.050 mmol), BOP (24.55 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.151 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 20-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드-d3 (5.6 mg, 0.011 mmol, 22.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.65 - 4.42 (m, 1H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.64 - 0.50 (m, 2H), 0.36 - 0.17 (m, 2H).
MS ESI m/z 483.9 (M+H)
실시예 95: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-(듀테로)메톡시-N-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00129
DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산-d3, 리튬 염 (25 mg, 0.084 mmol), 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (51.8 mg, 0.252 mmol), BOP (40.9 mg, 0.092 mmol) 및 Et3N (0.035 mL, 0.252 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드-d3 (18.0 mg, 0.036 mmol, 42.8 %)을 수득하였다. 라세미체를 키랄 SFC 정제를 사용하여 분리하여 제1 용리 거울상이성질체, 95-1 (6.0 mg, 0.012 mmol, 14.26 %) 및 제2 용리 거울상이성질체 95-2 (5.8 mg, 0.012 mmol, 13.9 %)를 수득하였다.
라세미체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.41 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.9 Hz, 3H).
MS ESI m/z 476.4 (M+H)
제1 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 2H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3H).
제2 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.04 (br s, 2H), 5.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 96: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-(듀테로)메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00130
96A: THF (1 mL) 중 1B (200 mg, 0.397 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (13.82 mg, 0.048 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (8.91 mg, 0.040 mmol) 및 브로민화아연 (26.8 mg, 0.119 mmol)의 용액에 CD3MgI (1.270 mL, 1.270 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 포화 염화암모늄 용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이는 ~3:1 출발 물질:생성물이었다. 반응으로부터의 조 잔류물을 반응 조건에 재적용하였다. 반응 조건에 대한 제2 노출로부터의 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 12 g 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 0-100% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트-d3 (22 mg, 0.057 mmol, 14.34 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 387.2 (M+H)
96B: 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트-d3: 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트-d3 (22 mg, 0.057 mmol)을 TFA 중에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 정치하였다. TFA을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헵탄으로부터 공-증류하였다. 잔류물을 물에 녹이고, pH를 1.5 M 이염기성 인산칼륨 용액을 사용하여 9로 조정하였다. 여과 및 건조에 의해 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티네이트-d3을 황갈색 고체로서 수득하였다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS (ESI) m/z 287.2 (M+H)
96C: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-트리듀테로메틸니코틴산, 리튬 염: THF (1 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-트리듀테로메틸니코티네이트 (16 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 물 (0.2 mL) 중 LiOH, 수화물 (3.05 mg, 0.073 mmol)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-트리듀테로메틸니코틴산, 리튬 염 (15 mg, 0.053 mmol, 95 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 273.2 (M+H)
96: DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-트리듀테로메틸니코틴산, 리튬 염 (15 mg, 0.053 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (13.38 mg, 0.064 mmol), BOP (25.9 mg, 0.059 mmol) 및 Et3N (0.022 mL, 0.160 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 22-47% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-트리듀테로메틸니코틴아미드 (11.7 mg, 0.023 mmol, 44.0 %)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H).
MS ESI m/z 464.3 (M+H)
실시예 97: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-2-(듀테로)메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00131
97A: 메틸-d3 5-브로모-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트: 클로로포름 (100 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-6-메틸니코틴산 (1.20 g, 5.17 mmol) 및 아이오도메탄-d3 (1.931 mL, 31.0 mmol)의 급속하게 교반하는 혼합물에 탄산은 (7.13 g, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 암소 [알루미늄 호일 랩] 중에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 오일로 농축시켰다. 이 물질을 40 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0-75% EtOAc로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 97A (732 mg, 2.64 mmol, 51.1 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 268.0 (M+H)
97B: 메틸-d3 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트: 밀봉된 40 mL 튜브 중에서, 1,4-디옥산 (9 mL) 중 1A (475 mg, 1.149 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (365 mg, 1.437 mmol), 아세트산칼륨 (338 mg, 3.45 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (42.1 mg, 0.057 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 45분 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 97A (299 mg, 1.124 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (36.6 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소 폭기에 의해 탈기하였다. 2 M K3PO4 (수성) (1.686 mL, 3.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 150mL의 총 부피로 희석하고, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 조 잔류물을 40 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 에틸-d3 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (545 mg, 0.996 mmol, 89 % 수율)를 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 520.5 (M+H)
97C: 메틸-d3 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트: TFA (5 mL) 중 97B (545 mg, 1.049 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시켰다. 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 슬러리로 만든 다음, EtOAc (4 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 농축시켜 메틸-d3 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (359 mg, 1.012 mmol, 96 % 수율)를 유리 염기로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 320.2 (M+H)
97D: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산: 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 메틸-d3 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (359 mg, 1.124 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (56.6 mg, 1.349 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 추가의 수산화리튬 1수화물 (18 mg)을 첨가하고, 교반을 4시간 계속하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 후속 화학에 그대로 사용하였다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산, 리튬 염 (333 mg, 0.991 mmol, 88 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 303.1
97: DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산, 리튬 염 (35 mg, 0.116 mmol) 및 BOP (77 mg, 0.174 mmol), 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (25.8 mg, 0.116 mmol) 및 휘니그 염기 (0.101 mL, 0.579 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-80% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미체 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드 (13.8 mg, 0.027 mmol, 23.25 % 수율)를 수득하였다. 후속 키랄 분리에 의해 제1 용리 거울상이성질체, 97-1 (5.6 mg, 10.93 μmol, 9.44 % 수율) 및 제2 용리 거울상이성질체, 97-2 (5.4 mg, 10.53 μmol, 9.10 % 수율)를 수득하였다.
제1 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
제2 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 508.1 (M+H)
실시예 98: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-(듀테로)메톡시-6-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00132
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산 (35 mg, 0.116 mmol) 및 BOP (77 mg, 0.174 mmol), 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (30.9 mg, 0.151 mmol) 및 휘니그 염기 (0.101 mL, 0.579 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미체 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸-N-(1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드 (15.8 mg, 0.032 mmol, 27.6 % 수율)를 수득하였다. 후속 키랄 분리에 의해 제1 용리 거울상이성질체, 98-1 (5.2 mg, 10.52 μmol, 9.08 % 수율) 및 제2 용리 거울상이성질체, 98-2 (5.3 mg, 10.61 μmol, 9.17 % 수율)를 수득하였다.
제1 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
제2 용리 이성질체:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.40 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H).
MS ESI m/z 490.2 (M+H)
실시예 99: 5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00133
99A: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민: 에탄올 (18 mL) 중 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (805 mg, 3.91 mmol), 아세트산암모늄 (3010 mg, 39.1 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (294 mg, 4.69 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농후한 유성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 40 (mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 층을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 (777 mg, 3.19 mmol, 82 % 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
99: DMF (1.0 mL) 중 82B (32 mg, 0.119 mmol), BOP (79 mg, 0.178 mmol), 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 (24.62 mg, 0.119 mmol) 및 휘니그 염기 (0.104 mL, 0.594 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 라세미체 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸니코틴아미드 (19.9 mg, 0.043 mmol, 36.2 % 수율)를 수득하였다. 후속 키랄 분리에 의해 제1 용리 거울상이성질체, 99-1 (7.7 mg, 0.017 mmol, 13.99 % 수율) 및 제2 용리 거울상이성질체, 99-2 (7.6 mg, 0.017 mmol, 13.95 % 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.41 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).
MS ESI m/z 459.1 (M+H)
표 1: 표 1 중의 화합물을 실시예 81 및 84와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00134
Figure 112019092441510-pct00135
Figure 112019092441510-pct00136
Figure 112019092441510-pct00137
Figure 112019092441510-pct00138
Figure 112019092441510-pct00139
Figure 112019092441510-pct00140
Figure 112019092441510-pct00141
Figure 112019092441510-pct00142
Figure 112019092441510-pct00143
Figure 112019092441510-pct00144
Figure 112019092441510-pct00145
Figure 112019092441510-pct00146
Figure 112019092441510-pct00147
Figure 112019092441510-pct00148
Figure 112019092441510-pct00149
Figure 112019092441510-pct00150
Figure 112019092441510-pct00151
Figure 112019092441510-pct00152
Figure 112019092441510-pct00153
Figure 112019092441510-pct00154
Figure 112019092441510-pct00155
Figure 112019092441510-pct00156
Figure 112019092441510-pct00157
Figure 112019092441510-pct00158
Figure 112019092441510-pct00159
Figure 112019092441510-pct00160
Figure 112019092441510-pct00161
Figure 112019092441510-pct00162
Figure 112019092441510-pct00163
Figure 112019092441510-pct00164
Figure 112019092441510-pct00165
Figure 112019092441510-pct00166
Figure 112019092441510-pct00167
표 2. 표 1 중의 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00168
Figure 112019092441510-pct00169
Figure 112019092441510-pct00170
Figure 112019092441510-pct00171
Figure 112019092441510-pct00172
Figure 112019092441510-pct00173
표 3. 표 1 중의 화합물을 실시예 16과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00174
Figure 112019092441510-pct00175
Figure 112019092441510-pct00176
Figure 112019092441510-pct00177
Figure 112019092441510-pct00178
Figure 112019092441510-pct00179
Figure 112019092441510-pct00180
Figure 112019092441510-pct00181
Figure 112019092441510-pct00182
Figure 112019092441510-pct00183
Figure 112019092441510-pct00184
표 4. 표 1 중의 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00185
Figure 112019092441510-pct00186
Figure 112019092441510-pct00187
Figure 112019092441510-pct00188
Figure 112019092441510-pct00189
Figure 112019092441510-pct00190
Figure 112019092441510-pct00191
Figure 112019092441510-pct00192
Figure 112019092441510-pct00193
Figure 112019092441510-pct00194
Figure 112019092441510-pct00195
Figure 112019092441510-pct00196
Figure 112019092441510-pct00197
Figure 112019092441510-pct00198
Figure 112019092441510-pct00199
표 5. 표 1 중의 화합물을 실시예 82와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00200
Figure 112019092441510-pct00201
Figure 112019092441510-pct00202
Figure 112019092441510-pct00203
Figure 112019092441510-pct00204
Figure 112019092441510-pct00205
Figure 112019092441510-pct00206
Figure 112019092441510-pct00207
Figure 112019092441510-pct00208
Figure 112019092441510-pct00209
Figure 112019092441510-pct00210
Figure 112019092441510-pct00211
Figure 112019092441510-pct00212
Figure 112019092441510-pct00213
Figure 112019092441510-pct00214
Figure 112019092441510-pct00215
표 6. 표 1 중의 화합물을 실시예 17과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00216
Figure 112019092441510-pct00217
Figure 112019092441510-pct00218
Figure 112019092441510-pct00219
Figure 112019092441510-pct00220
표 7. 표 1 중의 화합물을 실시예 13과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00221
Figure 112019092441510-pct00222
Figure 112019092441510-pct00223
Figure 112019092441510-pct00224
Figure 112019092441510-pct00225
Figure 112019092441510-pct00226
Figure 112019092441510-pct00227
Figure 112019092441510-pct00228
Figure 112019092441510-pct00229
Figure 112019092441510-pct00230
실시예 282: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로벤질)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00231
282A: 시클로프로필메탄올-d2: 0℃에서 THF (20 mL) 중 시클로프로판카르복실산 (0.319 mL, 4 mmol) 및 중수소화붕소나트륨 (0.385 g, 9.20 mmol)의 혼합물에 THF 4 ml의 용액으로서의 아이오딘 (1.015 g, 4.00 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (10 ml)로 매우 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 에테르 (50 ml)와 1.5M 이염기성 인산칼륨 용액 (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 시클로프로필메탄올-d2를 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H).
282B: 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴-d2: 0℃에서 THF (15 mL) 중 3,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (400 mg, 2.58 mmol), 시클로프로필메탄올-d2 (229 mg, 3.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (947 mg, 3.61 mmol)의 용액에 DIAD (0.752 mL, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 40 gm 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 0-50% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축시켜 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴-d2 (515 mg, 2.438 mmol, 95 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (ddd, J=11.7, 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 1H), 0.63 - 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.20 (m, 2H).
282C: 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤질아민-d2: 0℃에서 디에틸 에테르 (25 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (367 mg, 9.68 mmol)의 현탁액에 에테르 5 ml 중 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤조니트릴-d2 (511 mg, 2.419 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반되도록 하였다. 0℃로 재-냉각한 후, 물 (0.5 ml)을 매우 조심스럽게 첨가하여 기체 발생을 최소화하였다. 15% NaOH (0.5 ml)를 첨가하고, 이어서 물 (1.5 ml)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 무수 황산마그네슘을 첨가하였다. 여과 및 여과물의 농축에 의해 2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로벤질아민-d2 (427 mg, 1.984 mmol, 82 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dt, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.35 - 0.22 (m, 2H) NH2 양성자는 누락됨.
282: DMF (1.0 mL) 중 실시예 97에서와 같이 제조된 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산 (20 mg, 0.066 mmol), BOP (43.9 mg, 0.099 mmol), (2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로페닐)메탄아민 (14.24 mg, 0.066 mmol) 및 휘니그 염기 (0.058 mL, 0.331 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 사용하여 75 mL로 희석한 다음, 10% LiCl (2 x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 4g 이스코 칼럼을 사용하여 DCM 중 헥산 중 0-100% EtOAc에 이어서 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 불순물이 남아있어서, 이 물질을 재정제하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이와 같이 하여 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로벤질)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드 (9.3 mg, 0.019 mmol, 28 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 500.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 1.24 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H)
표 8: 표 8 중의 화합물을 실시예 90 및 282와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00232
Figure 112019092441510-pct00233
실시예 286: (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2,6-디메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00234
286A: (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (5.69 mL, 19.22 mmol)를 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2.0 g, 9.61 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.165 g, 9.61 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL) 및 헥산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 헹구었다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 50/50까지)을 사용하여 정제하여 (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.827 g, 8.73 mmol, 91 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 312.0 (M+H)
286B: (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: THF (40 mL) 중 (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.827 g, 9.08 mmol)의 용액에 메틸-d3-아이오딘화마그네슘, Et2O 중 1 M (13.62 mL, 13.62 mmol)을 -40℃에서 적가하였다. 온도를 -40℃에서 6시간 동안 유지한 다음, 23℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 10 mL로 농축시키고, 0℃의 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물, (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.2 g, 9.12 mmol, 100 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 331.0 (M+H)
286C: (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.2 g, 9.69 mmol)를 키랄 HPLC로 분리하였다. HPLC: 칼럼:페노메넥스-프라임 S5-C18 4.6 x 50mm; 구배 시간: 3분; 유량 = 4 ml/분; 용매 A = 10% MeOH - 90% 물 - 0.2% H3PO4; 용매 B = 90% MeOH - 10% 물 - 0.2% H3PO4; 출발 % B = 0; 최종 % B = 100. 피크 1로부터의 분획을 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.608 g, 4.84 mmol, 50 % 수율)로서 수집하였다.
HPLC: 99.5 %, rt= 2.557분.
MS ESI m/z 331.1 (M+H)
피크 2로부터의 분획을 (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.97 g, 2.87 mmol, 30 % 수율)로서 수집하였다.
HPLC: 97.6 %, rt= 2.578분.
MS ESI m/z 331.1 (M+H)
286D: (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-2,2,2-d3-1-아민, HCl: THF (10 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.608 g, 4.87 mmol) 및 1,4-디옥산 중 HCl, 4 M (7.30 mL, 29.2 mmol)의 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (10 mL) 중에 연화처리하였다. 고체를 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-2,2,2-d3-1-아민, HCl (996 mg, 3.79 mmol, 78 % 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 227.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H).
286: DMF (1 mL) 중 실시예 16에서 제조된 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸니코틴산 (15 mg, 0.053 mmol), BOP (35.1 mg, 0.079 mmol), (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-2,2,2-d3-1-아민, HCl (15.30 mg, 0.058 mmol)), 및 휘니그 염기 (0.046 mL, 0.265 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 사용하여 2 mL로 희석한 다음, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 17-57% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2,6-디메틸니코틴아미드 (13.8 mg, 0.028 mmol, 53 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 492.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 6H)
표 9: 표 9 중의 화합물을 실시예 16, 47, 79, 80, 87, 282 및 286과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00235
Figure 112019092441510-pct00236
Figure 112019092441510-pct00237
Figure 112019092441510-pct00238
Figure 112019092441510-pct00239
Figure 112019092441510-pct00240
Figure 112019092441510-pct00241
Figure 112019092441510-pct00242
실시예 298: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00243
298A: 벤질 (2-브로모-5-플루오로벤질)카르바메이트: THF (17 mL) 중 (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민 (1.00 g, 4.90 mmol)의 혼합물에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.832 g, 7.35 mmol) 및 TEA (1.708 mL, 12.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 생성물을 EtOAc (90 mL) 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 24g 이스코 칼럼 상에서 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 벤질 (2-브로모-5-플루오로벤질)카르바메이트 (1.33 g, 3.74 mmol, 76 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 진공 펌프 상에서 결정질 백색 고체가 되었다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 338.2 (M+H)
298B: tert-부틸 (5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)카르바메이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트 (65 mg, 0.185 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (44.7 mg, 0.278 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.56 mg, 9.25 μmol)의 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 인산삼칼륨, 2M 수성 (0.278 mL, 0.555 mmol)을 첨가하고, 바이알을 단단히 밀봉한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 12g 이스코 칼럼 상에서 및 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. tert-부틸 (5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)카르바메이트 (23 mg, 0.075 mmol, 41 % 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 화학에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
298C: (5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄아민, HCl: 1,4-디옥산 (0.621 mL, 2.486 mmol) 중 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)카르바메이트 (23 mg, 0.075 mmol)에 HCl, 4M의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시킨 다음 후속 단계에 그대로 사용하였다. 5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄아민, HCl (20 mg, 0.074 mmol, 99 % 조 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 206.1 (M+H)
298: 실시예 5에서 제조된 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (15 mg, 0.056 mmol), BOP (37.0 mg, 0.084 mmol), (5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)메탄아민, HCl (16.16 mg, 0.067 mmol), 휘니그 염기 (0.049 mL, 0.279 mmol) 및 DMF (1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-메틸니코틴아미드 (21.5 mg, 0.047 mmol, 85 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 457.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.95 (m, 2H), 8.65 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.76 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
표 10. 표 10 중의 화합물을 실시예 16, 47, 79, 80, 87, 282, 286, 287, 및 298과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00244
Figure 112019092441510-pct00245
Figure 112019092441510-pct00246
Figure 112019092441510-pct00247
Figure 112019092441510-pct00248
Figure 112019092441510-pct00249
Figure 112019092441510-pct00250
Figure 112019092441510-pct00251
Figure 112019092441510-pct00252
Figure 112019092441510-pct00253
Figure 112019092441510-pct00254
Figure 112019092441510-pct00255
Figure 112019092441510-pct00256
표 11. 표 11 중의 화합물을 실시예 86 및 286과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00257
Figure 112019092441510-pct00258
Figure 112019092441510-pct00259
표 12. 표 12 중의 화합물을 실시예 96 및 97과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00260
Figure 112019092441510-pct00261
실시예 325: (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-N,6-디메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00262
325A: (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (5.69 mL, 19.22 mmol)를 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2.0 g, 9.61 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.165 g, 9.61 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL) 및 헥산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 헹구었다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 가만히 따르고 (유기 층으로부터 TiO2가 침전됨), 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 50/50까지)을 사용하여 정제하여 (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.92 g, 6.11 mmol, 64 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 9H).
325B: (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: THF (30 mL) 중 (S,E)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.92 g, 6.17 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (2.70 mL, 8.11 mmol)를 -65℃에서 적가하였다. 온도를 8시간 동안 유지한 다음, 반응 혼합물을 23℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 10 mL로 농축시키고, 0℃의 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, ~30%의 S,S-이성질체를 함유하는 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.49 g, 4.32 mmol, 70 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 328.3 (M+H)
물질을 추가로 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 조건: 칼럼: (R.R)휄코-o1 (3x25cm, 10um); 컬럼 온도 345 0℃; 배압: 100bar; 유량: 180mL/분; 이동상: CO2/ IPA =95:5; 주입 부피: 3.75mL (15mg/ml); 주입 프로그램:적층 (사이클당 2.5분); 검출기 파장: 220 nm; 샘플 용매: MEOH/IPA=1:1(V: V).
피크 1 (체류 시간 = 5.68분)로부터의 분획을 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (820 mg, 2.480 mmol, 55 % 수율), 결정질 백색 고체로서 수집하였다.
피크 2 (체류 시간 = 6.69분)로부터의 분획을 (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (350 mg, 1.037 mmol, 23 % 수율), 무색 오일로서 수집하였다.
각각의 이성질체를 탈보호에 개별적으로 사용하였다.
325C: (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl: THF (5 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (820 mg, 2.505 mmol)에 HCl, 디옥산 중 4 M (3.76 mL, 15.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 에테르 (20 mL) 중 연화처리하였다. 고체를 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (555 mg, 2.031 mmol, 81 % 수율)로서 수집하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 223.9 (M+H)
325D: tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트: THF (10 mL) 중 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (200 mg, 0.770 mmol), BOC-무수물 (0.268 mL, 1.155 mmol) 및 Et3N (0.376 mL, 2.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 12 gm 이스코 실리카 겔 카트리지 상에서 0-40% EtOAc/Hex 구배로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트 (230 mg, 0.711 mmol, 92 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 268.1 (M-C(CH3)3+H)
325E: (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-메닐에탄-1-아민: 0℃에서 디에틸 에테르 중 LAH (162 mg, 4.27 mmol)의 현탁액 (4 mL)에 디에틸 에테르 (4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트 (230 mg, 0.711 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 계속 교반하였다. THF (5 ml)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고 극도로 관리한 후, 물 (0.3 mL)에 이어서 15% NaOH (0.3 mL) 및 물 (0.9 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 1시간 교반한 후, 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (149 mg, 0.628 mmol, 88 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 238.4 (M+H)
325: DMF (0.3 mL) 중 실시예 3에서와 같이 제조된 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (20 mg, 0.067 mmol), (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-메닐에탄-1-아민 (23.78 mg, 0.100 mmol), BOP (32.5 mg, 0.074 mmol) 및 Et3N (0.028 mL, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 18-58% B에 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-N,6-디메틸니코틴아미드 (14.4 mg, 0.027 mmol, 40 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 519.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.03 - 5.81 (m, 1H), 5.13 - 4.86 (m, 1H), 3.93 (br s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.57 (br d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 326: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00263
326A: 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴: 아세토니트릴 (6 mL) 중 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (250 mg, 1.168 mmol), 피롤리딘 (0.288 mL, 3.50 mmol) 및 Et3N (0.488 mL, 3.50 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ml)와 물 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤조니트릴 (235 mg, 1.151 mmol, 99 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.87 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.46 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 4H).
326B: (3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민: 0℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 LAH (175 mg, 4.60 mmol)의 현탁액에 디에틸 에테르 (10 mL) 중 용액으로서 (3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.1 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 15% NaOH (0.1 mL) 및 물 (0.3 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민 (223 mg, 1.071 mmol, 93 % 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (td, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=9.7, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J=5.5, 1.5 Hz, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 4H).
326: DMF (0.3 mL) 중 실시예 3에서 제조된 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (15 mg, 0.050 mmol), (3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)메탄아민 (12.53 mg, 0.060 mmol), BOP (24.38 mg, 0.055 mmol) 및 Et3N (0.021 mL, 0.150 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 3-43% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드 (25.1 mg, 0.051 mmol, 99 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 490.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (br s, 2H), 1.90 (br s, 2H) NH2는 누락되고, 2개의 양성자는 물 피크 하에 가려짐.
표 13. 표 13 중의 화합물을 실시예 2, 3, 5, 6, 9, 81, 84, 96, 97, 및 286과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00264
Figure 112019092441510-pct00265
Figure 112019092441510-pct00266
Figure 112019092441510-pct00267
Figure 112019092441510-pct00268
Figure 112019092441510-pct00269
Figure 112019092441510-pct00270
Figure 112019092441510-pct00271
Figure 112019092441510-pct00272
Figure 112019092441510-pct00273
Figure 112019092441510-pct00274
Figure 112019092441510-pct00275
Figure 112019092441510-pct00276
Figure 112019092441510-pct00277
Figure 112019092441510-pct00278
Figure 112019092441510-pct00279
Figure 112019092441510-pct00280
Figure 112019092441510-pct00281
Figure 112019092441510-pct00282
Figure 112019092441510-pct00283
Figure 112019092441510-pct00284
Figure 112019092441510-pct00285
Figure 112019092441510-pct00286
Figure 112019092441510-pct00287
Figure 112019092441510-pct00288
Figure 112019092441510-pct00289
Figure 112019092441510-pct00290
Figure 112019092441510-pct00291
Figure 112019092441510-pct00292
Figure 112019092441510-pct00293
Figure 112019092441510-pct00294
Figure 112019092441510-pct00295
Figure 112019092441510-pct00296
Figure 112019092441510-pct00297
Figure 112019092441510-pct00298
Figure 112019092441510-pct00299
실시예 368: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00300
368A: 메틸 6-클로로-5-(2-(디-(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트: 실시예 13에서 제조된, 교반된 조 2-(디-(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산 (234 mg, 0.618 mmol)에 메틸 6-클로로-5-아이오도니코티네이트 (175 mg, 0.588 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (19.17 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.882 mL, 1.765 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40g 이스코 실리카 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 6-클로로-5-(2-(디-(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트 (295 mg, 0.527 mmol, 90 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 504.1 (M+H)
368B: 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코티네이트: TFA (5 mL) 중 메틸 6-클로로-5-(2-(디-(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코티네이트 (295 mg, 0.570 mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시켰다. 오일을 물에 현탁시키고, 1.5M K2HPO4 용액으로 염기성화시켰다. 용액을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코티네이트 (111 mg, 0.342 mmol, 60 % 수율)를 유리 염기로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 304.0 (M+H)
368C: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 메틸 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코티네이트 (111 mg, 0.349 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (17.59 mg, 0.419 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코틴산, 리튬 염 (100 mg, 0.338 mmol, 97 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 290.2 (M+H)
368: DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로니코틴산, 리튬 염 (15 mg, 0.052 mmol), (2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민, HCl (13.74 mg, 0.056 mmol), BOP (34.4 mg, 0.078 mmol) 및 휘니그 염기 (0.045 mL, 0.259 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 사용하여 2 mL로 희석한 다음, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드 (7.1 mg, 0.014 mmol, 27 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 481.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.58 (br d, J=5.2 Hz, 2H).
표 14. 표 14 중의 화합물을 실시예 368과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00301
Figure 112019092441510-pct00302
Figure 112019092441510-pct00303
실시예 374: (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00304
아세토니트릴 (100 mL) 중 374A: 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민: DMAP (2.294 g, 18.78 mmol) 및 BOC-무수물 (27.2 mL, 117 mmol)을 DCM (100 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (10 g, 46.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에 사전흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 220 gm 이스코 실리카 겔 카트리지를 사용하여 0-100% EtOAc/Hex 구배로 용리시켜 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 비스-Boc-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (17.88 g, 43.3 mmol, 92 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 18H).
374B: tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트: MeOH (10 mL) 중 비스-tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (532 mg, 1.287 mmol) 및 NaOH, 1M (2.57 mL, 2.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 용액으로부터 침전하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (379 mg, 1.150 mmol, 89 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 312.3 (M+H).
374C: tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트: THF (5 mL) 중 tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.639 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (51.1 mg, 1.277 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.060 mL, 0.958 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 10% 수성 LiCl (2 x) 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (199 mg, 0.547 mmol, 86 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 413.1 (M+H)
374D: (2-(메틸(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산: tert-부틸 (7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (111 mg, 0.339 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (129 mg, 0.509 mmol), 아세트산칼륨 (100 mg, 1.018 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (27.7 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 100℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
374E: 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트: (2-(메틸(tert-부틸 카르바모일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산을 함유하는 교반된 조 혼합물에 메틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트 (85 mg, 0.345 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (11.26 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (0.518 mL, 1.036 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40g 이스코 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (118 mg, 0.271 mmol, 78 % 수율)를 결정상 베이지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 414.5 (M+H)
374F: 5-(2-((Tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 메틸 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (118 mg, 0.285 mmol)의 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (14.37 mg, 0.342 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 400.5 (M+H).
374: DMF (1 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸) 아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (15 mg, 0.038 mmol), BOP (24.92 mg, 0.056 mmol), (S)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (10.73 mg, 0.041 mmol) 및 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (75 mL)와 10% 수성 LiCl (20 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 10% 수성 LiCl 및 염수로 추가의 1회 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 40-70% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴아미드 (12.5 mg, 0.025 mmol, 65 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 506.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.66 - 6.31 (m, 1H), 5.37 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.84 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)
실시예 375: (R)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸-5-(2-((메틸-d3)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00305
(R)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸-5-(2-((메틸-d3)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴아미드: 실시예 374와 유사한 방식으로 제조됨. DMF (1 mL) 중 5-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸-d3)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (22 mg, 0.057 mmol), BOP (37.8 mg, 0.085 mmol), (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (16.26 mg, 0.063 mmol), 및 휘니그 염기 (0.050 mL, 0.285 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)와 10% 수성 LiCl (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 10% 수성 LiCl 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 4g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Boc-보호된 화합물 25mg을 수득하였다. 이 물질에 TFA (2 mL) 중 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B,100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. (R)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸-5-(2-((메틸-d3)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴아미드 (3.6mg, 7.02 μmol, 12 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 492.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.92 (m, 2H), 8.68 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 376: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00306
376A: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤조니트릴: 톨루엔 (10 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (750 mg, 3.75 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘, HCl (673 mg, 4.69 mmol), Pd(OAc)2 (21.05 mg, 0.094 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 [DPEPhos] (202 mg, 0.375 mmol) 및 수산화세슘 1수화물 (7241 mg, 43.1 mmol)의 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 클로로포름 (0.907 mL, 11.25 mmol)을 첨가하고, 바이알을 단단히 밀봉시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 주말 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 상에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 40g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤조니트릴 (422 mg, 1.643 mmol, 44 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 결정질 고체가 되었다.
MS ESI m/z 255.0 (M+H).
376B: (2-(아미노메틸)-4,6-디플루오로페닐)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논: 실온에서 아세트산 (3 mL) 중 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (81 mg, 0.298 mmol) 및 Pd/C (15.83 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 1 atm의 수소 하에 실온에서 주말 동안 활발하게 교반하였다. 반응 혼합물을 45 마이크로미터 나일론 필터를 통해 여과하고, 필터를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, EtOAc/헵탄으로부터 3회 공-증발시켰다. 건조하여 (2-(아미노메틸)-4,6-디플루오로페닐)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논 (55 mg, 0.197 mmol, 66 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 277.3 (M+H).
376: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴산 (15 mg, 0.053 mmol), BOP (34.9 mg, 0.079 mmol), (2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논 (16.30 mg, 0.063 mmol), 휘니그 염기 (0.046 mL, 0.263 mmol) 및 DMF (1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 메탄올에 의해 2 mL로 희석하고, 여과하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드 (7.0 mg, 0.013 mmol, 25 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 526.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H).
표 15. 표 15 중의 화합물을 실시예 376과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00307
Figure 112019092441510-pct00308
Figure 112019092441510-pct00309
Figure 112019092441510-pct00310
Figure 112019092441510-pct00311
Figure 112019092441510-pct00312
표 16. 표 16 중의 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00313
Figure 112019092441510-pct00314
Figure 112019092441510-pct00315
Figure 112019092441510-pct00316
Figure 112019092441510-pct00317
Figure 112019092441510-pct00318
Figure 112019092441510-pct00319
Figure 112019092441510-pct00320
Figure 112019092441510-pct00321
Figure 112019092441510-pct00322
Figure 112019092441510-pct00323
Figure 112019092441510-pct00324
Figure 112019092441510-pct00325
Figure 112019092441510-pct00326
Figure 112019092441510-pct00327
Figure 112019092441510-pct00328
Figure 112019092441510-pct00329
실시예 412: N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112019092441510-pct00330
412A: 7-(5-아미노-6-메틸피리딘-3-일)-N,N-디-tert-부틸 카르바모일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민: 1,4-디옥산 (16 mL) 중 실시예 3에서 제조된 (2-(디-tert-부틸 카르바모일-아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산 (1.83 g, 4.84 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.198 g, 0.242 mmol)의 교반 혼합물을 질소를 혼합물에 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 2M K3PO4 (수성) (7.26 mL, 14.52 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 직접 농축시켰다. 40 g 이스코 실리카 겔 카트리지를 사용하여, 조 잔류물을 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 에테르:헥산으로 연화처리하였다. 여과 및 건조에 의해 7-(5-아미노-6-메틸피리딘-3-일)-N,N-디-tert-부틸 카르바모일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.49 g, 3.31 mmol, 69 % 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 441.2 (M+H).
412B: 1-벤질-N-(5-(2-(비스-tert-부틸 카르바모일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드: DMF (1.5 mL) 중 7-(5-아미노-6-메틸피리딘-3-일)-N,N-디-tert-부틸 카르바모일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (40 mg, 0.091 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산 (22.03 mg, 0.109 mmol), 1-프로판포스폰산 무수물 (0.081 ml, 0.136 mmol) [50% DMF 용액] 및 휘니그 염기 (0.048 mL, 0.272 mmol)의 용액을 50℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 사용하여 75 mL로 희석한 다음, 물, 10% 수성 LiCl (2 x) 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 12g 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 1-벤질-N-(5-(2-(비스-tert-부틸 카르바모일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (51 mg, 0.073 mmol, 81 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 625.5 (M+H).
412: DCM (1 mL) 중 1-벤질-N-(5-(2-(비스-tert-부틸 카르바모일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (51 mg, 0.082 mmol)의 용액에 TFA을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 메탄올 중에 재용해시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12.1 mg, 0.029 mmol, 35 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 425.4 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 3H).
표 17. 표 17 중의 화합물을 실시예 412와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00331
Figure 112019092441510-pct00332
Figure 112019092441510-pct00333
Figure 112019092441510-pct00334
Figure 112019092441510-pct00335
실시예 421: 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112019092441510-pct00336
421A: tert-부틸 (3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트: THF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소프로필)카르바메이트 (0.173 g, 1 mmol)로 채워 무색 용액을 수득한 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 (4-플루오로벤질)염화마그네슘 (4.00 mL, 1.000 mmol)을 적가하였다. 생성된 투명한 혼합물을 실온에서 120분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 직접 다음에 탈보호 단계에 사용하였다.
421B: 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트 (0.283 g, 1 mmol)를 채워 무색 현탁액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 탈거하여 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 166.0 (M-H2O).
421: DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (26.9 mg, 0.1 mmol), BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (44.6 mg, 0.150 mmol) 및 휘니그 염기 (0.087 mL, 0.500 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 6% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드 (3.7 mg, 8.26 μmol, 8 % 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 435.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (td, J = 7.5, 6.7, 3.8 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
실시예 422: (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure 112019092441510-pct00337
422A: tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: a 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (4 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (457 mg, 2.143 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4- 플루오로페닐)브로민화마그네슘 (2.250 mL, 2.250 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물 (766 mg, 86% 순도)로 무색 고밀도 오일로서 농축시켰다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 332.2 (M+Na).
422B: (4-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트: a 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (254 mg, 0.706 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 탈거하여 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 커플링 단계에 사용하였다.
MS ESI m/z 210.0 (M+H).
422: DMF (0.5 mL) 중 5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코틴산 (26.9 mg, 0.1 mmol), BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), (4-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (35.6 mg, 0.110 mmol) 및 휘니그 염기 (0.087 mL, 0.500 mmol)의 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (6.3 mg, 0.013 mmol, 13 % 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS ESI m/z 461.3 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.79 (m, 1H), 8.73 - 8.56 (m, 1H), 8.12 - 7.63 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.51 - 7.01 (m, 3H), 6.96 - 6.53 (m, 1H), 5.93 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 5.38 - 4.01 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 2.60 (m, 3H), 2.38 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.14 (m, 5H).
NMR은 부분입체이성질체 및 회전이성질체에 의해 복잡하게 되었다.
표 18. 표 18 중의 화합물을 실시예 422와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112019092441510-pct00338
Figure 112019092441510-pct00339
Figure 112019092441510-pct00340
Figure 112019092441510-pct00341
Figure 112019092441510-pct00342
실시예 429: (R)-(((5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 3-메톡시-4-(포스포노옥시)벤조에이트, TFA
Figure 112019092441510-pct00343
429A: 메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트: 디클로로메탄 (50 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (5.00 g, 27.4 mmol)의 용액에 디벤질 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트 (13.83 mL, 41.2 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (아세토니트릴 중 0.45 M) (122 mL, 41.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 냉각시키고, H2O2 (8.41 mL, 274 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 수득된 수성 층을 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리시켜 메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (10.600 g, 20.61 mmol, 75 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 443.2 (M+H).
429B: 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조산: 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (5.00 g, 9.72 mmol)의 2상 혼합물에 LiOH (0.466 g, 19.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1.5 N HCl 용액 (pH-1로 조정함)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조산 (3.900 g, 8.92 mmol, 92 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 429.1 (M+H).
429C: (R)-5-브로모-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸니코틴아미드:
디클로로메탄 (30.8 ml) 중 5-브로모-2-메틸니코틴산 (1.329 g, 6.15 mmol)이 채워진 둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (1.677 g, 6.46 mmol), 휘니그 염기 (3.22 ml, 18.45 mmol) 및 BOP (2.86 g, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 및 디클로로메탄이 들은 분리 깔때기에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (40 g 칼럼, 0-50% EtOAc/Hex) 상에서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.18 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H).
429D: 클로로메틸 (R)-(5-브로모-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트: THF (15 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸니코틴아미드 (1.00 g, 2.374 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.475 g, 11.87 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (0.633 mL, 7.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 용리액으로서 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 고진공을 사용하여 30℃에서 농축시켜 클로로메틸 (R)-(5-브로모-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트 (0.970 g, 1.851 mmol, 78 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 513.0 (M+H).
429E: 7-브로모-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (50 mL) 중 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (5.00 g, 23.47 mmol)의 교반 용액을에 TEA (16.36 mL, 117 mmol), DMAP (5.73 g, 46.9 mmol) 및 Boc-무수물 (16.35 mL, 70.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 40℃에서 농축시켜 7-브로모-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (8.00 g, 18.58 mmol, 79 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 413.2 (M+H).
429F: (2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-브로모-2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.000 g, 2.420 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.922 g, 3.63 mmol), 아세트산칼륨 (0.712 g, 7.26 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.198 g, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (1.168 g, 2.378 mmol, 98 % 조 수율)을 암갈색 반고체로서 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 379.4 (M+H).
429G: tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(7-(5-(((클로로메톡시)카르보닐)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트: 조 (2-((비스-tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)보론산 (0.989 g, 1.830 mmol)의 교반 용액에 클로로메틸 (R)-(5-브로모-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바메이트 (1.000 g, 1.830 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.075 g, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기하였다. 탄산칼륨 (0.506 g, 3.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 RP HPLC (이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 17 mL/분)을 사용하여 정제하였다. 분획을 고진공을 사용하여 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 12시간 동안 동결 및 동결건조시켜 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(7-(5-(((클로로메톡시)카르보닐)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (0.450 g, 0.581 mmol, 32 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 767.2 (M+H).
429H: (((5-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 4-(((벤질옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트: DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카르보닐)(7-(5-(((클로로메톡시)카르보닐)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)카르바메이트 (0.200 g, 0.261 mmol)의 용액에 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조산 (0.134 g, 0.313 mmol), DIPEA (0.455 mL, 2.61 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.059 g, 0.391 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 17 mL/분)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 고진공을 사용하여 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 동결시키고, 12시간 동안 동결건조시켜 (((5-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 4-(((벤질옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (0.110 g, 0.097 mmol, 37 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 1069.8 (M+H).
429: 1,2-디클로로에탄 (2.00 mL) 중 (((5-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)((R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 4-(((벤질옥시)(히드록시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (0.100 g, 0.094 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (0.360 mL, 4.68 mmol) 및 아니솔 (0.255 mL, 2.339 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 가만히 따랐다. 고체를 30℃에서 고진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴 및 물의 혼합물중에 용해시키고, 12시간 동안 동결 및 동결건조시켜 (R)-(((5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 3-메톡시-4-(포스포노옥시)벤조에이트, TFA (0.070 g, 0.077 mmol, 82 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 779.2 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.73 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 3H), 1.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.

Claims (15)

  1. 화학식 (I) 내지 (IX) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022139236035-pct00344

    Figure 112022139236035-pct00345

    여기서
    R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 할로이고;
    R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
    R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 N(Ra)2이고;
    Ra는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    L은 -NH, -NRb,
    Figure 112022139236035-pct00346
    이고;
    Rb는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, C3-6 시클로알킬, (포스포노옥시)알킬, ((포스포노옥시)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)시클로알킬카르보닐옥시)알킬, ((((포스포노옥시)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, ((((포스포노옥시)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐; ((((아미노)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, ((((아미노)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, 또는 ((((포스포노옥시)(알콕시)벤조일)알킬)옥시카르보닐이고;
    Rc는 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    A는 부재하거나, 또는 -S-, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 듀테로알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, C1-3-알킬카르보닐, -피롤릴-C1-3-알킬-, -C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 -C1-3-알킬-피롤리디닐-이고;
    R3은 C6-10 아릴, CH(아릴)2, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고;
    R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 (C1-6 알콕시)알킬, C1-6 (C6-10 아릴)알킬, C1-6 알콕시, C1-6 (C3-7 시클로알킬)알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 (C3-7 시클로알킬)듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -S-C1-6알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C6-10 아릴, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로사이클, -O-헤테로사이클, -(CO)-헤테로사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, 또는 O-C(O)-N(Ra)2이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-2개의 R5로 치환되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, =O, C1-4 히드록시알킬이고;
    n은 1-3이고;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 할로이고;
    R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
    R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 N(Ra)2이고;
    Ra는 H, C1-4 알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    L은 -NH, -NRa,
    Figure 112019092441510-pct00347
    이고;
    Rc는 C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 할로알킬, C1-6 알킬-O-, C1-6 듀테로알킬-O-, C1-6 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, -C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 -C1-3-알킬-피롤리디닐-이고;
    R3은 C6-10 아릴, CH(아릴)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고;
    R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, -S-C1-6알킬, -S-C1-6 할로알킬, -S-C6-10 아릴, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로사이클, -O-헤테로사이클, 또는 -(CH2)n-헤테로사이클, O-C(O)-N(Ra)2이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 아릴은 0-2개의 R5로 치환되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, =O, 또는 C1-4 히드록시알킬이고;
    m은 0 또는 1인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은 C6-10 아릴, CH(페닐)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 피리딜, 피리디닐, 또는 피롤릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 할로알킬, C1-4 알킬-O-, C1-4 듀테로알킬-O-, C1-4 할로알킬-O-, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 C1-3-알킬-피롤리디닐-인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 페닐, CH(페닐)2, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R4로 치환되고, 여기서 헤테로사이클은 피리딜, 피리디닐, 또는 피롤릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 0-1개의 OH로 치환된 -C1-4 알킬-, -C1-4 듀테로알킬, -C1-4 알킬-O-, -C1-4 듀테로알킬-O-, -C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, -피롤릴-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-피롤릴-, -피롤리디닐-C1-3-알킬-, 또는 -C1-3-알킬-피롤리디닐-인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 NH2이고;
    R은 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 또는 NRa 2이고;
    Ra는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 듀테로알킬인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-7 시클로알콕시, 또는 C3-7 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112022139236035-pct00348

    여기서 L, A, R, 및 R1 내지 R3은 제1항에 기재된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112022139236035-pct00349

    여기서 L, A, R, 및 R3은 제1항에 기재된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112022139236035-pct00350

    여기서 L, A, R, 및 R1 내지 R3은 제1항에 기재된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112022139236035-pct00352

    Figure 112022139236035-pct00353

    Figure 112022139236035-pct00354

    Figure 112022139236035-pct00355

    Figure 112022139236035-pct00356

    Figure 112022139236035-pct00357

    Figure 112022139236035-pct00358

    Figure 112022139236035-pct00359

    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-(4-페닐부탄-2-일)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-(3-페닐프로필)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-{[(5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시피리딘-3-일)포름아미도]메틸}-5-플루오로페닐 N,N-디메틸카르바메이트;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(프로판-2-술포닐)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-({2-[(모르폴린-4-일)메틸]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[1-(디페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(피리딘-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(아제판-1-술포닐)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[(1S,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐프로필)피리딘-3-카르복스아미드;
    7-{5-[(3S)-3-[(3-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(옥산-4-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(5-{3-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐}-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    7-(5-{3-[(3-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐}-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(6-메톡시-5-{3-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐}피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    7-(6-메톡시-5-{3-[(4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐}피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로헥실메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(1-시클로펜틸에톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-에틸페닐)메틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    7-{5-[(3R)-3-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    7-{5-[(3S)-3-[(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[3-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(프로판-2-일술파닐)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-{[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-에톡시페닐)메틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(2-클로로-6-페녹시페닐)메틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-[(2-페녹시페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-N-메틸-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[3,5-디플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[3-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-클로로-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(2-히드록시-3-페녹시프로필)-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(2-히드록시-3-페닐프로필)-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2,6-디메틸-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2,6-디메틸-N-{2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2,6-디메틸-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,6-디메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[2-(옥산-4-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{[2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메톡시-6-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로헥실메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-({2-[(3-메틸시클로펜틸)옥시]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로헥실옥시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로펜틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[3-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-메틸-N-{1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐](듀테로)메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐](듀테로)메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-4,6-디플루오로페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)피리딘-3-일]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)-5-플루오로페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸메톡시)페닐]메틸}-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-({2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술파닐]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-{[2-(프로판-2-일술파닐)페닐]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로펜틸옥시)페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로부틸메톡시)페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-[2-(2-페녹시페닐)에틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-({2-[2-(히드록시메틸)벤젠술포닐]페닐}메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[(1S,2S)-2-[(4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸]시클로프로필]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-{[1-(2-플루오로페닐)시클로프로필]메틸}피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-[(2-{[2-(히드록시메틸)페닐]술파닐}페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-[(2-페녹시페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-2-에톡시-N-(3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-N-{[2-(시클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]메틸}-2-에톡시피리딘-3-카르복스아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로벤질)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로벤질)-2-(메톡시-H3)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(시클로프로필메톡시-d2)-3,5-디플루오로벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)-2,6-디메틸;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2,6-디메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤질)-2,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-H3)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-이소부톡시벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸-2,2,2-H3)-2-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸-2,2,2-H3)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-이소부톡시벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-H2)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-시클로프로폭시-3,5-디플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-H3)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-H3)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N,2-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-에틸-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-6-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-N,6-디메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-이소부톡시벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(이소프로폭시메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-이소부톡시벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-((3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-이소부톡시벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-이소부톡시벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-시클로프로폭시-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메톡시니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸-2,2,2-d3)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(이소프로폭시메틸)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d2)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-플루오로-2-(모르폴리노메틸)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3-플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-(모르폴리노메틸)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일메틸)벤질)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-((2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-플루오로-2-(모르폴리노메틸)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-6-메틸-N-((3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-메톡시-N-(메틸-d3)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드;
    (R)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드;
    (S)-5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6-클로로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)니코틴아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시-5-(2-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)니코틴아미드;
    (R)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸-5-(2-((메틸-d3)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로벤질)-2-메톡시니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)벤질)니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-5-플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-플루오로벤질)-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드;
    (R)-6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸-2,2,2-d3)-3-메톡시피라진-2-카르복스아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메톡시피라진-2-카르복스아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-3-메톡시-N-(3-페닐부틸)피라진-2-카르복스아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메톡시피리다진-4-카르복스아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-3-메톡시-N-(3-페닐부틸)피리다진-4-카르복스아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메톡시이소니코틴아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-5-메톡시이소니코틴아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-5-메톡시-N-(3-페닐부틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메톡시이소니코틴아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-5-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-5-메틸-N-(3-페닐부틸)이소니코틴아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메틸이소니코틴아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-메틸이소니코틴아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸이소니코틴아미드;
    (S)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-메틸이소니코틴아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-메틸이소니코틴아미드;
    4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-5-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-5-메틸-N-(3-페닐부틸)피콜린아미드;
    (S)-6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-3-메틸피콜린아미드;
    (R)-6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-3-메틸피콜린아미드;
    (R)-6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-메틸피콜린아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-3-메틸-N-(3-페닐부틸)피콜린아미드;
    6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸피콜린아미드;
    (R)-6-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-3-메톡시피콜린아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-5-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-5-메틸-N-(3-페닐부틸)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1-벤질-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드;
    N-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드;
    5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드;
    (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논;
    (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논;
    (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-(페닐티오)피페리딘-1-일)메타논;
    (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(2-페닐모르폴리노)메타논;
    tert-부틸 (3-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)시클로헥실)카르바메이트;
    1-(1-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시니코티노일)피페리딘-3-일)-2-페닐에탄-1-온;
    (5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(2-벤질모르폴리노)메타논; 및
    (R)-(((5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸니코티노일)(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)카르바모일)옥시)메틸 3-메톡시-4-(포스포노옥시)벤조에이트
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  13. 1종 이상의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 류마티스 관절염 (RA), NASH, 및 심부전으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하는, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 류마티스 관절염 (RA), NASH, 및 심부전으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 삭제
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