TWI824626B - Ripk1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型 - Google Patents
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- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本發明公開了一種RIPK1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型。本發明中所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型
A 、式I化合物的晶型
B或式I化合物的晶型
C。本發明的RIPK1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型具有引濕性低和穩定性好優點，成藥前景好。
Description
本申請要求申請日為2021年8月2日的中國專利申請2021108827578的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種RIPK1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型。
受體相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一種涉及先天免疫訊號傳導的TKL家族絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1激酶是一種包含蛋白的RHIM結構域，其具有N端激酶結構域和C端死亡結構域。RIP1死亡結構域媒介與其他包含死亡結構域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1，TRAIL-R1和TRAIL-R2和TRADD，而RHIM結構域對結合其他包含RHIM結構域的蛋白非常關鍵，所述蛋白如TRIF，DAI和RIP3，並通過這些相互作用實現其眾多作用。
RIP1在細胞訊號傳導中的作用已經在不同條件下進行了評估，包括TLR3，TLR4，TRAIL，FAS，但是在死亡受體TN
FR1下游媒介訊號中能夠獲得最佳理解。通過TNF實現TNFR銜接，導致低聚反應，將多種蛋白，包括線性K63連接的多泛素化RIP1，TRAF2/5，TRADD和cIAPs，募集至受體的胞質尾區。依賴於RIP1的這種複合物作為支架蛋白(即非激酶依賴性)，稱作複合物I，它通過激活NFκB和MAP激酶通路為促存活訊號傳導提供了一個平臺。另外，在促進RIP1脫泛素的條件下，TNF與其受體結合(通過例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，將導致受體內化和複合物II或DISC(死亡誘導訊號複合物)的形成。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，導致半胱天冬酶8的激活，還以非RIP1激酶依賴性方式開始程式性凋亡細胞死亡。細胞凋亡很大程度上是一種靜止形式的細胞死亡，其參與例如發育和細胞體內穩態等常規過程。
在DISC形成和RIP3表達，但是細胞凋亡被抑制的條件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三種RIP1激酶依賴性。現在，RIP3可以進入這種複合物，通過RIP1實現磷酸化，通過MLKL和PGAM5激活開始不依賴半胱天冬酶的程式性壞死細胞凋亡。與細胞凋亡相反，程式性壞死(不要與非程式性被動壞死混淆)導致從細胞釋放危險相關分子模式(DAMP)。這些DAMP能夠向周圍細胞和組織提供一種“危險訊號”，誘發促炎反應，包括發炎性體激活、細胞因子生成和細胞募集
反應。
通過使用RIP3基因剔除小鼠(其中RIP1媒介的程式性壞死被完全阻斷)和Necrostatin-1(一種具有較差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制劑)已經證明，RIP1激酶媒介的程式性細胞死亡的調節異常與各種發炎有關。RIP3剔除小鼠已經顯示對發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克隆氏病)，銀屑病，視網膜剝離誘導的感光細胞壞死，色素性視網膜炎，蛙皮素誘導的急性胰腺炎和敗血症/全身發炎反應症候群具有保護作用。已經顯示Necrostatin-1能有效緩解缺血性腦損傷，視網膜缺血/再灌注損傷，亨廷頓氏病，腎缺血再灌注損傷，順鉑誘導的腎損傷和創傷性腦損傷。至少部分由RIP1依賴性細胞凋亡、壞死或細胞因子生成調節的其他疾病或病症包括，血液和實體器官惡性腫瘤，細菌感染和病毒感染(包括但不限於結核病和流感)和溶酶體貯積症(尤其是戈謝病)。
一種有效的、選擇性的、小分子的RIP1激酶活性抑制劑，能夠阻斷RIP1依賴性細胞壞死，從而能夠為與DAMP、細胞死亡和/或發炎有關的疾病或事件提供治療效果。
本發明所要解決技術問題是為了克服現有技術中RIP1抑制劑的種類較少的缺陷，為此，提供了一種RIPK1抑制劑的晶型
及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型。本發明的RIPK1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型具有引濕性低和穩定性好優點，成藥前景好。
本發明第一方面提供了一種式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在10.94±0.2°、16.43±0.2°、19.12±0.2°和19.81±0.2°處有衍射峰；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.25±0.2°、22.32±0.2°、27.55±0.2°、20.23±0.2°和18.41±0.2°。
優選，所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.13±0.2°、33.21±0.2°、17.86±0.2°、23.47±0.2°、26.91±0.2°和16.77±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖1所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型A，其熱重
分析圖(TGA)在起始加熱至175±5℃處失重為0.5%至2%(例如1.1%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描量熱圖191.6±5℃和/或240.5±5℃處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖2所示。
本發明第二方面提還供了一種式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在27.64±0.2°、24.48±0.2°、3.76±0.2°和19.30±0.2°處有衍射峰；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：16.11±0.2°、18.48±0.2°、21.23±0.2°、17.80±0.2°和21.41±0.2°。
優選，所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.01±0.2°、28.03±0.2°、21.96±0.2°、22.66±0.2°、30.78±0.
2°和19.66±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖4所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至200±5℃處失重為1%至3%(例如2.2%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描量熱圖240.1±5℃處有一個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖5所示。
本發明第三方面提供了一種式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在19.55±0.2°、29.51±0.2°、19.99±0.2°和20.26±0.2°處有衍射峰；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：29.92±0.2°、23.30±0.2°、20.57±0.2°、31.49±0.2°和
10.11±0.2°。
優選，所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.93±0.2°、20.82±0.2°、11.60±0.2°、9.77±0.2°、10.98±0.2°和26.96±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖53所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為3%至4%(例如3.2%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描量熱圖在64.9±5℃、200.1±5℃和237.0±5℃的一處或多處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖54所示。
本發明第四方面提供了一種式I化合物的藥學上可接受的鹽；所述的藥學上可接受的鹽為式I化合物與酸形成的鹽；所述的酸為無機酸或有機酸；
在某一優選方案中，所述的式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：(0.3-2)，例如1：0.3、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.1、1：1.3或1：2。
在某一優選方案中，所述的無機酸為鹽酸和/或硫酸。
在某一優選方案中，所述的有機酸為富馬酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、粘酸、乙醇酸、蘋果酸和馬尿酸中的一種或多種。
較佳地，所述的有機酸為對甲苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸和環拉酸中的一種或多種。
更佳地，所述的有機酸為對甲苯磺酸。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一藥學上可接受的鹽：(1)式I化合物的鹽酸鹽；其中，式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2；(2)式I化合物的硫酸鹽；其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)，再例如1：1、1：1.1、1：1.3或1：2；(3)式I化合物的檸檬酸鹽；其中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為
1：1；(4)式I化合物的馬來酸鹽；其中，式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.8；(5)式I化合物的富馬酸鹽；其中，式I化合物與富馬酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.9；(6)式I化合物的甲磺酸鹽；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：(0.3-1)，再例如1：0.3或1：1；(7)式I化合物的對甲苯磺酸鹽；其中，式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9；(8)式I化合物的環拉酸鹽；其中，式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9。
所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽可以通過本領域常規的成鹽反應製得。例如所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽可以通過下述方法製得：將式I化合物與酸在溶劑中進行成鹽反應，得到所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽；其中，當酸為鹽酸時，所述的式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2；當酸為硫酸時，所述的式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)，再例如1：1、1：1.1或1：2；當酸為檸檬酸時，所述的式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1；
當酸為馬來酸時，所述的式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.8；當酸為富馬酸時，所述的式I化合物與富馬酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.9；當酸為甲磺酸時，所述的式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：(0.3-1)，再例如1：0.3或1：1；當酸為對甲苯磺酸時，所述的式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9；當酸為環拉酸時，所述的式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9。
本發明第五方面提供了一種式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.83±0.2°、13.24±0.2°、24.25±0.2°和18.31±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的鹽酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，
其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：26.66±0.2°、22.21±0.2°、4.39±0.2°、31.19±0.2°和19.54±0.2°。
優選，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：35.77±0.2°、19.71±0.2°、27.3±0.2°、32.11±0.2°、28.38±0.2°和21.52±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖7所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至100±5℃處失重為4%至5.5%(例如4.8%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在156.8±5℃處有一個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖8所示。
本發明第六方面提供了一種式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在17.87±0.2°、14.97±0.2°、17.45±0.2°和17.01±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示
的化合物的檸檬酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：4.45±0.2°、11.14±0.2°、19.08±0.2°、8.91±0.2°和13.38±0.2°。
優選，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.23±0.2°、25.56±0.2°、21.00±0.2°、24.25±0.2°、28.48±0.2°和29.9±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖19所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.5%至2%(例如1.1%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在166.4±5℃處有一個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖20所示。
本發明第六方面提供了一種式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在16.47±0.2°、4.58±0.2°、10.97±0.2°和22.91±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的馬來酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.8。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.2±0.2°、19.87±0.2°、24.64±0.2°、22.35±0.2°和20.26±0.2°。
優選，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.56±0.2°、28.43±0.2°、26.52±0.2°、15.04±0.
2°、27.52±0.2°和18.86±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖22所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在150±5℃處失重3%至4%(例如3.3%)，在150℃至250℃處失重為10%至15%(例如13.6%)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在176.0±5℃和/或210.7±5℃處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖23所示。
本發明第七方面提供了一種上述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在28.83±0.2°、5.03±0.2°、16.15±0.2°和13.11±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的富馬酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與富馬酸的莫耳比為1：(0.5-1)，例如1：0.9。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型
A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.86±0.2°、12.39±0.2°、29.44±0.2°、17.78±0.2°和9.69±0.2°。
優選，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.82±0.2°、10.73±0.2°、3.25±0.2°、17.09±0.2°、6.54±0.2°和11.22±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖25所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1%至3%(例如1.8%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在182.5±5℃、192.9±5℃、211.8±5℃和219.2±5℃的一處或多處有吸熱峰和/或在123.0±5℃、184.8±5℃和196.9±5℃的一處或多處有放熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖26所示。
本發明第八方面提供了一種上述的式I化合物的甲磺酸
鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在5.76±0.2°、14.75±0.2°、5.11±0.2°、17.54±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的甲磺酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.29±0.2°、20.49±0.2°、16.84±0.2°、7.51±0.2°和16.51±0.2°。
優選，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.72±0.2°、19.60±0.2°、15.51±0.2°、18.43±0.2°、15.86±0.2°和12.84±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖28所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至110±5℃處失重為2%至4%(例如2.
9%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在92.5±5℃和/或138.6±5℃處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖29所示。
本發明第九方面提供了一種上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在18.83±0.2°、16.51±0.2°、25.51±0.2°和10.98±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的甲磺酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.32±0.2°、5.49±0.2°、20.34±0.2°、26.34±0.2°和16.94±0.2°。
優選，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角
度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.48±0.2°、21.35±0.2°、15.06±0.2°、19.93±0.2°、12.75±0.2°和18.05±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖31所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%(例如2.8%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在171.3±5℃和/或194.7±5℃處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖32所示。
本發明第十方面提供了一種上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在19.57±0.2°、19.98±0.2°、16.50±0.2°和18.20±0.2°處有衍射峰；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型
C；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.3。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.26±0.2°、23.30±0.2°、29.52±0.2°、10.99±0.2°和26.94±0.2°。
優選，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.36±0.2°、20.86±0.2°、24.62±0.2°、24.92±0.2°、27.41±0.2°和18.45±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖34所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為4%至6%(例如4.9%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在108.2±5℃、181.9±5℃和233.2±5℃的一處或多處有吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖和熱重分析圖基本如圖35所示。
本發明第十一方面提供了一種上述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在5.80±0.2°、19.70±0.2°、22.36±0.2°和11.57±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的對甲苯磺酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：27.22±0.2°、14.81±0.2°、16.83±0.2°、27.91±0.2°和15.18±0.2°。
優選，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.21±0.2°、18.16±0.2°、13.07±0.2°、30.66±0.2°、32.47±0.2°和18.47±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖37所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1%至3%(例如1.6%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.6±5℃處有一個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖38所示。
本發明第十二方面提供了一種式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.41±0.2°、16.47±0.2°、18.57±0.2°和10.95±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的環拉酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A；其中，式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：(0.1-1)，例如1：0.9。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.16±0.2°、19.58±0.2°、20.24±0.2°、22.
33±0.2°和23.27±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.63±0.2°、26.94±0.2°、27.39±0.2°、21.39±0.2°、20.83±0.2°和24.93±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖40所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.1%至2%(例如0.7%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在202.3±5℃和/或231.3±5℃處有吸熱峰；和/或在118.2±5℃和/或205.4±5℃處有放熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖41所示。
本發明第十三方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在14.60±0.2°、11.67±0.2°、21.09±0.2°和13.32±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)、1：(1-1.1)或1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.38±0.2°、21.65±0.2°、26.08±0.2°、23.45±0.2°和26.44±0.2°。
優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：15.76±0.2°、8.75±0.2°、37.29±0.2°、24.42±0.2°、22.08±0.2°和29.39±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖10所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為2%至4%(例如3.4%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在70.6±5℃、123.3±5℃和205.1±5℃處有三個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖11所示。
本發明第十四方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在14.60±0.2°、25.31±0.2°、19.85±0.2°和20.07±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)、1：(1-1.1)、1：1或1：1.1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.06±0.2°、19.31±0.2°、18.15±0.2°、13.18±0.2°和6.59±0.2°。
優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度
表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：15.02±0.2°、31.39±0.2°、22.14±0.2°、24.63±0.2°、25.63±0.2°和9.83±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖43所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其熱重分析圖在起始加熱至125±5℃處失重為1%至4%(例如3%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描量熱圖在111.9±5℃、153.2±5℃和197.7±5℃處有三個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖44所示。
本發明第十五方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在12.92±0.2°、26.90±0.2°、15.86±0.2°和23.02±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)、1：(1-1.1)或1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.09±0.2°、14.99±0.2°、17.26±0.2°、19.34±0.2°和24.61±0.2°。
優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.79±0.2°、21.75±0.2°、18.31±0.2°、18.47±0.2°、21.61±0.2°和19.75±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖46所示。
本發明第十六方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在25.15±0.2°、18.71±0.2°、3.13±0.2°和23.28±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)、1：(1-1.1)、1：1或1：1.1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.27±0.2°、24.82±0.2°、15.17±0.2°、14.82±0.2°和23.67±0.2°。
優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.03±0.2°、19.05±0.2°、18.34±0.2°、12.20±0.2°、24.18±0.2°和17.21±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖13所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%(例如2.9%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在77.9±5℃、118.8±5℃和196.8±5℃處有三個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖14所示。
本發明第十七方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在5.55±0.2°、14.72±0.2°、16.75±0.2°和27.35±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述的式I化合物的硫酸鹽為水合物，所述的式I化合物與水的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)，又例如1：(1-1.1)，再例如1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)、1：(1-1.1)或1：1。
在某一優選方案中，所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽為1水合物，所述
的如式I所示的化合物與硫酸鹽的莫耳比為1：1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.92±0.2°、20.90±0.2°、21.13±0.2°、19.63±0.2°和20.37±0.2°。
優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.72±0.2°、12.52±0.2°、19.45±0.2°、19.96±0.2°、25.16±0.2°和12.75±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖16所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在加熱至175±5℃時具有3%至4.5%的失重；例如，在加熱至175±5℃時具有3.9%的失重(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在129.2±5℃、152.8±5℃和200.2±5℃處有三個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖17所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其動態水分吸附譜圖基本如圖55所示
本發明第十八方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在16.39±0.2°、12.75±0.2°、14.32±0.2°和20.28±0.2°處有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)，又例如1：1.3。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.76±0.2°、23.45±0.2°、26.20±0.2°、17.47±0.2°和19.76±0.2°；優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：11.46±0.2°、25.88±0.2°、21.90±0.2°、23.00±0.2°、20.79±0.2°和18.25±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖47所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃時具有5%至6.5%(例如5.9%)的失重(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描量熱圖在82.2±5℃、138.6±5℃和205.4±5℃處有三個吸熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖48所示。
本發明第十九方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在24.91±0.2°、20.60±0.2°、27.62±0.2°和16.04±0.2°有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的硫酸鹽如上所述；
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)，例如1：(1-1.3)，又
例如1：1.1。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.26±0.2°、24.14±0.2°、18.63±0.2°、17.01±0.2°和21.53±0.2°；優選，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：23.10±0.2°、19.94±0.2°、19.73±0.2°、15.29±0.2°、28.29±0.2°和20.12±0.2°。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖50所示。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其熱重分析圖在起始加熱至160℃處失重為5%至7%(例如6.4%)，從160℃加熱至225℃處失重為6%至8%(例如6.9%)(所述的失重的百分比為樣品減少的重量與樣品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描量熱圖在123.6±5℃和185.2±5℃處有兩個吸熱峰，在206.0±5℃處有一個放熱峰。
在某一優選方案中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，
其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖51所示。
本發明的RIPK1抑制劑的晶型及其藥學上可接受的鹽和其藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法可以通過如本領域中已知的許多方法來獲得結晶形式。
所述硫酸鹽多晶型的製備方法：包括但不限於採用反溶劑添加、反反溶劑添加、氣固擴散、氣液滲透、懸浮攪拌、緩慢揮發、循環升降溫懸浮攪拌、高聚物誘導、研磨等方法使式I化合物硫酸鹽樣品進行結晶。
反溶劑添加：秤取硫酸鹽起始樣品，用良溶劑溶解後，向該澄清溶液中加入反溶劑，邊滴加邊攪拌至有固體析出，若加入4.5mL反溶劑後仍無固體析出則停止。離心分離析出固體並進行XRPD測試。其中，所述良溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為5~75倍量。
反反溶劑添加：秤取硫酸鹽起始樣品，用良溶劑溶解後，將該澄清溶液加入反溶劑中，邊滴加邊攪拌。離心分離析出固體並進行XRPD測試。其中，所述良溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為5~75倍量。
緩慢揮發：秤取硫酸鹽樣品，加入溶劑，經震盪溶清後，用封口膜封住裝有澄清溶液的小瓶並在上面扎5個小孔，放置在室溫下緩慢揮發。收集揮發所得固體並進行XRPD測試。其中，所述
溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為50~100倍量。
室溫懸浮攪拌：秤量硫酸鹽起始樣品，加入溶劑，得到的懸濁液置於室溫下磁力攪拌(~750rpm)約5天，離心分離固體並進行XRPD測試。其中，所述溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為25~50倍量。
50℃懸浮攪拌：秤量硫酸鹽起始樣品，加入溶劑，得到的懸濁液置於50℃下磁力攪拌(~750rpm)約3天，離心分離固體並進行XRPD測試。其中，所述溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為30倍量。
緩慢降溫：秤量硫酸鹽起始樣品，加入溶劑，在50℃下攪拌約2小時後過濾(孔徑0.45μm的PTFE濾膜)取濾液，將所得濾液放置在生化培養箱中，以0.1℃/分鐘的降溫速度從50℃降溫至5℃，收集析出的固體並進行XRPD測試。其中，所述溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為50倍量。
氣固擴散：秤取硫酸鹽起始樣品於3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中後，將20mL小瓶密封。室溫下靜置~7天后收集固體並進行XRPD測試。其中，所述溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為200倍量。
氣液擴散：秤取硫酸鹽起始樣品(20mg)於3mL小瓶中，使用0.05~2.2mL溶劑得到澄清溶液，過濾得濾液轉移至3mL小瓶，
另取20mL的小瓶向其中加入約3mL的反溶劑，將裝有濾液的3mL小瓶敞口置於20mL小瓶後，密封20mL的小瓶並於室溫下靜置。當觀察到有固體析出時，則收集固體並進行XRPD測試。
50~5℃循環升降溫懸浮攪拌：秤取硫酸鹽起始樣品，加入溶劑，在50℃下磁力攪拌(~750rpm)2小時。以0.1℃/min的速率降溫至5℃，並在5℃下攪拌0.5小時；再以0.1℃/min的速率升溫至50℃，並在50℃下攪拌0.5小時。重複以上步驟1次後，以0.1℃/min的速率降溫至5℃，並保持在5℃。收集固體測XRPD。其中，所述溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為25倍量。
研磨：秤取硫酸鹽起始樣品於瑪瑙研缽中，加入0.05mL的溶劑，手動研磨約15分鐘後收集固體測XRPD。其中，溶劑與硫酸鹽起始樣品的體積質量比為2.5倍量。
高聚物誘導：秤取約20mg的硫酸鹽起始樣品於3mL小瓶中，使用~2.0mL溶劑將固體溶清，裝入約2mg混合高聚物，用封口膜封住裝有濾液的小瓶並在上面扎3~5個小孔，放置在室溫下緩慢揮發，收集所得固體並進行XRPD測試。
所述混合高聚物為混合高聚物A和混合高聚物B；混合高聚物A為聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素(等質量混合)，混合高聚物B為聚己酸內酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸鈉和羥乙基纖維
素(等質量混合)。
上述溶劑包括但不限定於下列所列舉的溶劑，例如醇類、鹵代烴類、腈類、酮類、醚類、亞碸類、醯胺類，脂類，水，烷烴類，芳香類及其它們的混合溶劑。醇類優選甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇；鹵代烴類優選二氯甲烷，氯仿；腈類優選乙腈。酮類優選丙酮，2-丁酮，甲基異丁酮，N-甲基吡咯烷酮；醚類優選甲基第三丁基醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，環戊基甲醚，1,4-二氧六環，苯甲醚；亞碸類優選二甲基亞碸；醯胺類優選N，N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺；脂類優選乙酸乙酯，醋酸異丙酯；烷基類優選正庚烷；芳香類優選甲苯，二甲苯。
本發明第二十二方面提供了一種上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法，其為方法a或方法b；方法a，其包括如下步驟：在室溫下，將所述的式I化合物與硫酸在甲醇中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型A；方法b，其包括如下步驟：將上述的式I化合物的硫酸鹽在溶劑中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型A；所述的溶劑為C1-3醇類溶劑-2-甲基四氫呋喃。
方法a中，所述的式I化合物為式I化合物的晶型A。
方法b中，所述的式I化合物的硫酸鹽為式I化合物的硫酸鹽的晶型C。
方法b中，所述的析晶優選包括以下步驟：將所述的式I化合物的硫酸鹽溶解在所述的C1-3醇類溶劑中，得到混合溶液，向所述的混合溶液中加入(例如加入方式為滴加)2-甲基四氫呋喃(即反溶劑添加)。所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法中，所述的C1-3醇類溶劑-2-甲基四氫呋喃中的C1-3醇類溶劑優選為甲醇、乙醇和異丙醇中一種或多種，例如甲醇。
所述的C1-3醇類溶劑的用量可以不做具體限定，以所述的式I化合物的硫酸鹽在C1-3醇類溶劑中形成澄清溶液為標準。
所述的2-甲基四氫呋喃可以不做具體限定，以所述的混合溶液與2-甲基四氫呋喃形成澄清溶液為標準。
方法a中，所述的析晶優選包括以下步驟：將所述的式I化合物和硫酸(例如式I化合物與硫酸莫耳比為1：1)在所述的甲醇中進行懸浮攪拌析晶(即懸浮攪拌)。
所述的析晶的方式可以在攪拌(例如懸浮攪拌)下進行析晶。
所述的析晶結束後，可按照本領域中的常規操作方法進行分離，例如離心或者過濾。
本發明第二十三方面提供了一種按照上述式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法製得的式I化合物的硫酸鹽的晶型A。
本發明第二十四方面提供了一種上述的式I化合物的硫
酸鹽的晶型C的製備方法，其為方法1或2：方法1：其包括如下步驟：將所述的式I化合物在腈類溶劑中與硫酸水溶液溶清後冷卻得到式I化合物的硫酸鹽的晶型C；方法2：其包括如下步驟：在室溫下，將所述的式I化合物與硫酸在水-腈類溶劑中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型C。
方法1或2中，所述的式I化合物為上述的式I化合物的晶型A。
方法1中，所述的式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)(例如1：(1-1.1))。
方法2中，所述的水-腈類溶劑中的腈類溶劑優選為乙腈。
方法1中，所述的腈類溶劑優選為乙腈。
方法1或2中，所述的式I化合物與所述的腈類溶劑的質量體積比優選為120-20mg/ml，例如100-40mg/ml。
所述析晶結束後，可按照本領域中的常規操作方法進行分離，例如離心或者過濾。
本發明第二十五方面提供了一種按照上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法製得的式I化合物的硫酸鹽的晶型C。
本發明第二十六方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽在丙醇中形成懸濁液進行轉晶(50℃懸浮攪拌)得到式I化合物的硫酸鹽的
晶型D。
所述的式I化合物的硫酸鹽為式I化合物的硫酸鹽的晶型C。
所述的丙醇優選為正丙醇和/或異丙醇，例如正丙醇。
所述的式I化合物的硫酸鹽與所述的丙醇的質量體積比優選為25-40mg/ml，例如33.3mg/ml。
所述重結晶結束後，可按照本領域中的常規操作方法進行分離，例如離心或者過濾。
本發明第二十七方面提供了一種按照上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法製得的式I化合物的硫酸鹽的晶型D。
本發明第二十八方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽一水合物(例如式I化合物的硫酸鹽一水合物晶型C)在酯類溶劑-水的混合溶劑(例如乙酸乙酯-水的混合溶劑，二者體積比19：1)中形成懸濁液進行轉晶(50℃懸浮攪拌)得到式I化合物的硫酸鹽的晶型E。
本發明第二十九方面提供了一種按照上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法製得的式I化合物的硫酸鹽的晶型E。
本發明第三十方面提供了一種式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽一水合物(例如式I化合物的硫酸鹽一水合物晶型C)在亞碸類溶劑(例如二
甲亞碸(DMSO))中進行揮發，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型F。
本發明第三十一方面提供了一種按照上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法製得的式I化合物的硫酸鹽的晶型F。
本發明第三十二方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的物質A和藥學上可接受的賦形劑；所述的物質A為上述的式I化合物的晶型(上述的式I化合物的晶型A、上述的式I化合物的晶型B、上述的式I化合物的晶型C)、上述的式I化合物的藥學上可接受的鹽或上述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型(上述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E或上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F)。
本發明第三十三方面提供了一種物質B在製備治療和/或預防疾病的藥物中的用途，所述的物質B為上述的藥物組合物、上
述的式I化合物的晶型(上述的式I化合物的晶型A、上述的式I化合物的晶型B、上述的式I化合物的晶型C)、上述的式I化合物的藥學上可接受的鹽或上述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型(上述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E或上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F)。
所述的疾病優選為RIPK1媒介的疾病，所述的疾病優選為中風、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、類風濕性關節炎、NASH和心臟衰竭中的一種或多種。
或者，所述的疾病優選為中風、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、類風濕性關節炎、NASH和心臟衰竭中的一種或多種。
所述的物質B的用量為有效治療量。
本發明第三十四方面提供了一種物質B在製備RIPK1抑制劑中的用途，所述的物質B為上述的藥物組合物、上述的式I化合物的晶型A、上述的式I化合物的晶型B、上述的式I化合物的晶型C、上述的式I化合物的藥學上可接受的鹽、上述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C、上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E或上述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F。
所述的用途中，所述的RIPK1抑制劑優選為體內或體外RIPK1抑制劑。
所述的用途中，所述的RIPK1抑制劑優選用於治療與RIPK1相關的疾病或病症(例如由RIPK1媒介的疾病或病症)。
所述的與RIPK1相關的疾病或病症(例如由RIPK1媒介的疾病或病症)包括但不限於發炎性疾病(例如克隆氏病和潰瘍性結腸炎，發炎性腸病，哮喘，移植物抗宿主病，慢性阻塞性肺病)、
自體免疫性疾病(例如格雷夫斯病，類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬；破壞性骨病，如骨吸收疾病，骨關節炎，骨質疏鬆症，多發性骨髓瘤相關性骨病)；增生性疾病(例如急性骨髓性白血病，慢性粒細胞白血病)、血管生成障礙(如血管生成障礙、包括實體瘤、眼部新生血管和嬰兒血管瘤)、感染性疾病(例如敗血症，感染性休克和志賀氏菌病)；神經退行性疾病(例如阿滋海默氏症，帕金森氏病，肌萎縮側索硬化症，腦缺血或由創傷性損傷引起的神經退行性疾病)、腫瘤和病毒性疾病(如轉移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多發性骨髓瘤，成纖維細胞瘤，淋巴細胞瘤，HIV感染和CMV視網膜炎，艾滋病)。
所述的與RIPK1相關疾病或病症(例如由RIPK1媒介的疾病或病症)包括但不限於胰腺炎(急性或慢性)，哮喘，過敏症，成人呼吸窘迫症候群，慢性阻塞性肺病，腎小球腎炎，類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，硬皮病，慢性甲狀腺炎，格雷夫斯病，自體免疫性胃炎，糖尿病，自體免疫性溶血性貧血，自體免疫性嗜中性顆粒細胞減少症，血小板減少症，異位性皮膚炎，慢性活動性肝炎，重症肌無力，肌萎縮側索硬化症，多發性硬化症，發炎性腸病，潰瘍性結腸炎，克隆氏病，牛皮癬，移植物抗宿主病，內毒素引起的發炎反應，結核，動脈粥樣硬化，肌肉變性，惡病質，銀屑病關節炎，瑞特症候群，痛風，創傷性關節炎，風疹關節炎，急性滑膜炎，
胰腺β細胞病；以大量嗜中性顆粒細胞浸潤為特徵的疾病；類風濕性脊椎炎，痛風性關節炎和其他關節炎病症，腦瘧疾，慢性肺部發炎，矽肺病，肺肉瘤病，骨吸收疾病，同種異體移植排斥，感染引起的發熱和肌痛，繼發於感染的惡病質，類黃體形成，瘢痕組織形成，潰瘍性結腸炎，發熱，流行性感冒，骨質疏鬆症，骨關節炎，急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，轉移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多發性骨髓瘤，敗血症，感染性休克和志賀氏菌病；阿滋海默氏症，帕金森氏病，腦缺血或創傷性損傷引起的神經退行性疾病；血管生成障礙包括實體瘤，眼部新生血管和嬰兒血管瘤；病毒性疾病包括急性肝炎感染(包括A型肝炎，B型肝炎和C型肝炎)，艾滋病毒感染和CMV視網膜炎，艾滋病，ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風，心肌缺血，中風心臟病發作，器官缺血，血管增生，心臟和腎臟再灌注損傷，血栓形成，心臟肥大，凝血酶誘導的血小板聚集，內毒素血症和/或中毒性休克症候群，與前列腺素內過氧化物酶合成酶-2相關的病症和尋常型天皰瘡。
所述的與RIPK1相關疾病或病症(例如由RIPK1媒介的疾病或病症)選自：中風、發炎性腸病，克隆氏病和潰瘍性結腸炎，同種異體移植排斥，類風濕性關節炎，牛皮癬，強直性脊柱炎，銀屑病關節炎和尋常型天皰瘡。或者優選的病症選自缺血再灌注損傷，包括由中風引起的腦缺血再灌注損傷和由心肌梗塞引起的心肌
缺血再灌注損傷。
本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為准。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為准。
本發明的式I化合物的多晶型物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射特徵峰，其中“±0.20°”為允許的測量誤差範圍。
本發明的式I化合物的多晶型物可以與其它活性成分組合使用，只要它不產生其他不利作用，例如過敏反應。
本發明所用的術語“組合物”意指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產生的任何產品。
本領域技術人員可以使用已知的藥物載體，將本發明的式I化合物的多晶型物製備成適合的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配製成以固體或液體形式供口服投藥、供胃腸外注射或供直腸投藥。
所述的藥物組合物可配製成多種劑型，便於投藥，例如，
口服製劑(如片劑、膠囊劑、溶液或混懸液)；可注射的製劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的乾燥粉末，在注射前加入藥物溶媒後可立即使用)。
本發明所用的術語“治療和/或預防有效量”是引起研究人員、獸醫、醫生或其他人所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學應答的藥物或藥物製劑的量。
當用於上述治療和/或預防用途時，本發明式I化合物的多晶型物和藥物組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水準須根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的投藥時間、投藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
本發明所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化學組成，但構成該晶體的分子、原子和/或離子的不同空間排列的晶型。儘管多晶型物具有相同的化學組成，但它們的堆積和幾何排列不同，並可能表現出不同的物理性質，如熔點、形狀、顏色、密度、
硬度、可形變性、穩定性、溶解度、溶出速率和類似性質。根據他們的溫度-穩定性關係，兩種多晶型物可以是單變性或互變性的。對於單變性體系，在溫度變化時，兩種固相之間的相對穩定性保持不變。相反，在互變性體系中，存在一個過渡溫度，在此兩種相的穩定性調換((Theory and Origin of Polymorphism in "Polymorphism in Pharmaceutical Solids"(1999)ISBN：)-8247-0237)。這種化合物以不同晶體結構存在的現象被稱作藥物多晶型現象。
本文所用的術語"室溫"或"RT"是指20至25℃(68至77°F)的環境溫度。
縮寫說明：MeOH：甲醇；2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃；EtOH：乙醇；1,4-Dioxane：1,4-二氧六環；IPA：異丙醇；ACN：乙腈；Acetone：丙酮；DCM：二氯甲烷；MIBK：甲基異丁基酮；Toluene：甲苯；EtOAc：乙酸乙酯；n-Heptane：正庚烷；IPAc：乙酸異丙酯；DMSO：二甲亞碸；MTBE：甲基第三丁基醚；DMAc：二甲基乙醯胺；THF：四氫呋喃；NMP：N-甲基吡咯烷酮。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的RIPK1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型具有對RIPK1酶的抑制活性好、
對U937細胞抑制活性高、引濕性低和穩定性好優點，成藥前景好。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1為式I化合物無水晶型A的XRPD譜圖；圖2為式I化合物無水晶型A的TGA/DSC譜圖；圖3為式I化合物無水晶型A的1H NMR譜圖；圖4為式I化合物無水晶型B的XRPD譜圖；圖5為式I化合物無水晶型B的TGA/DSC圖譜；圖6為式I化合物無水晶型B與式I化合物無水晶型A的1H NMR對比譜圖；圖7為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖8為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖9為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖10為式I化合物的硫酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖11為式I化合物的硫酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖12為式I化合物的硫酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖13為式I化合物的硫酸鹽的晶型B的XRPD譜圖；圖14為式I化合物的硫酸鹽的晶型B的TGA/DSC譜圖；
圖15為式I化合物的硫酸鹽的晶型B的1H NMR譜圖；圖16為式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的XRPD譜圖；圖17為式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的TGA/DSC譜圖；圖18為式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的1H NMR譜圖；圖19為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖20為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖21為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖22為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖23為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖24為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖25為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖26為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖27為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖28為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖29為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖30為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖31為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B的XRPD譜圖；圖32為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B的TGA/DSC譜圖；圖33為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B的1H NMR譜圖；
圖34為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C的XRPD譜圖；圖35為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C的TGA/DSC譜圖；圖36為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C的1H NMR譜圖；圖37為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖38為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖39為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖40為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A的XRPD譜圖；圖41為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A的TGA/DSC譜圖；圖42為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A的1H NMR譜圖；圖43為式I化合物的硫酸鹽的晶型D的XRPD譜圖；圖44為式I化合物的硫酸鹽的晶型D的TGA/DSC譜圖；圖45為式I化合物的硫酸鹽的晶型D的1H NMR譜圖；圖46為式I化合物的硫酸鹽的晶型I的XRPD譜圖；圖47為式I化合物的硫酸鹽的晶型E的XRPD譜圖；圖48為式I化合物的硫酸鹽的晶型E的TGA/DSC譜圖；圖49為式I化合物的硫酸鹽的晶型E的1H NMR譜圖；圖50為式I化合物的硫酸鹽的晶型F的XRPD譜圖；圖51為式I化合物的硫酸鹽的晶型F的TGA/DSC譜圖；圖52為式I化合物的硫酸鹽的晶型F的1H NMR譜圖；
圖53為式I化合物的晶型C的XRPD譜圖；圖54為式I化合物的晶型C的TGA/DSC譜圖；及圖55為實施例9製得的晶型C的DVS譜圖。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
運用多種檢測分析方法對得到的固體樣品進行了分析，例如粉末X射線衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA)、動態水分吸附(DVS)、氫譜液體核磁(1H Solution NMR)。
(1)粉末X射線衍射(XRPD)：XRPD結果是在PANalytical Empvrean和X’Pert3 X射線粉末衍射分析儀上採集，掃描參數如表1所示。
(2)熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)：TGA和DSC圖分別在TA Q5000/Discovery 5500熱重分析儀和TA Q2000/Discovery 2500差示掃描量熱儀上採集，表2列出了測試參數。
(3)動態水分吸附(DVS)：動態水分吸附(DVS)曲線在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25℃時的相對濕度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解點校正。DVS測試參數列於表3。
(4)氫譜液體核磁(1H Solution NMR)：氫譜液態核磁譜圖在Bruker 400M核磁共振儀上採集，DMSO-d 6 作為溶劑。
(5)水分滴定(KF)：水分滴定通過儀器Metrohm 870 KF Titrinoplus進行，以超純水進行校正，滴定試劑為Hydranal® R-Composite 5，生產廠家為Sigma-aldrich。HPLC級甲醇用於溶解固體樣品。
(6)高效液相色譜(HPLC)：試驗中純度和溶解度由安捷倫1260高效液相色譜儀測試，分析條件如表4所示。
(7)離子色譜(℃)：試驗中使用ThermoFisher ICS-1100離子色譜儀分析離子含量，具體條件見表5。
製備例1式I化合物的製備
步驟一：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)
-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：向250mL圓底燒瓶中加入7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0g,18.78mmol)，聯硼酸頻那醇酯(5.723g,22.53mmol)，醋酸鉀(4.601g,46.95mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(767mg,0.939mmol)和1,4-二氧六環(50ml)，氮氣置換三次，90℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.6g,Y：78%)。ES-API：[M+H]+=179.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10g,39.923mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(5.348g,39.923mmol)，三乙胺(5.56mL,39.923mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc/PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186g,Y：54%)。ES-API：[M+H]+=242.1。
步驟三：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸
甲酯(2.5g,10.328mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(4.32g,20.656mmol)在DMA(75mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入100mL乙酸乙酯，然後用水(30mL x 3)和飽和食鹽水(30mL x 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc/PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.356g,Y：54%)。ES-API：[M+H]+=419.1。
步驟四：3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1885g,4.499mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.602g,8.998mmol)，碳酸鈉(1.192g,11.248mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(184mg,0.225mmol)溶解在30mL二氧六環和6mL H2O中，氮氣置換三次，95℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液加入50mL EtOAc，然後用水(30mL x 3)和飽和食鹽水(30mL x 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc/PE 0-100%，隨後，DCM/MeOH 0-4%)在矽膠上純化得到純度為95%的淡黃色化合物3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,
6-萘啶-5(6H)-酮(式I化合物，1.426g,Y：67%)。ES-API：[M+H]+=473.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.10(d,J=2.4Hz,1 H),8.64(d,J=6.8Hz,1 H),8.52(d,J=2.4Hz,1 H),7.80(d,J=1.6Hz,1 H),7.40-7.45(m,3 H),7.30(dd,J1=2.0Hz,J2=6.8Hz,1 H),6.10(s,2 H),4.82(s,2 H),3.73(t,J=6.8Hz,2 H),3.21(t,J=6.8Hz,2 H)。
以下測試例中所使用的U937細胞株來源於ATCC，編號：CRL-1593.2，批號：63479999，培養液：RPMI-1640+10%FBS。以下測試例中所使用的L929細胞株來源於ATCC，編號：CCL-1，批號：70001022，培養液：MEM+10%FBS+1%PS。所使用的試劑、其供應商、貨號如下：RPMI-1640，Gibco，11875-093；FBS，Gibco，10099-141；Trypsin-EDTA，Gibco，25200-072；PS，Gibco，15140-122；CellTiter Glo，Progema，G7573；DMSO，VWR AMRESCO，0231-500ML；TNF-α蛋白(人，重組)，Peprotech，300-01A；Q-VD-Oph，MCE，HY-12305；V型底盤，Corning，3894；384孔低法蘭白色平底微孔盤，Corning，3570；RIPK1，Eurofins，16-022；MOPS，BDH，441644J；EDTA，Sigma，E5134；髓鞘鹼性蛋白，Sigma，M1891-25.00 MG；醋酸鎂，Merck，DU008026；ATP(非放
射性標記)，Sigma，A-7699；ATP(放射性標記)，Hartmann Analytic，DU008054；磷酸，Metlab，DU003000；Z-VAD：上海與昂化工，YA02401。
測試例1：式I化合物對TNF-α誘導的細胞程式性壞死的抑制活性
待測化合物溶解在DMSO中，用DMSO稀釋成系列濃度梯度。5000個/孔U937細胞接種於384孔白盤中，各孔中加入相應濃度的化合物與細胞混合均勻，同時加入人TNF-α和Q-VD-Oph誘導細胞發生程式性壞死，將細胞放置於37℃，5% CO2培養箱中繼續培養48小時。檢測使用CellTiter-Glo試劑，充分裂解反應後使用酶素標示讀取儀檢測化學發光讀值。檢測結果使用公式計算存活率SR(%)=(RLU化合物-RLU空白)/(RLU high control-RLU空白)×100%，存活率和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，計算化合物對TNF-α誘導的細胞程式性壞死的抑制IC50。結果，式I化合物對U937細胞有較高的抑制活性，IC50值為6nM。
測試例2：式I化合物對RIPK1酶的抑制活性
將待測化合物溶解在DMSO中，製備成10mM的儲備液，按照3.16倍用DMSO稀釋成系列濃度梯度，之後使用MOPS pH 7.0緩衝溶液稀釋50倍製備成工作液，和36nM RIPK1(終濃度)，0.
33mg/ml底物MBP混勻。之後加入10mM的鎂離子，155μM磷33同位素標記的ATP進行反應，DMSO終濃度為2%，室溫反應2小時後加入磷酸終止。最終反應體系經處理後使用液體閃爍計數器進行檢測。檢測後的結果減去空白對照後和對照組的讀值相比換算成活性百分比，和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，獲得化合物對RIPK1酶活抑制的IC50。結果，式I化合物對RIPK1具有較高的抑制活性，IC50值為39nM。
測試例3：式I化合物對TNF-α誘導的L929細胞程式性壞死的抑制活性
化合物溶解在DMSO中，製備成10mM的儲備液，按照3.16倍用DMSO稀釋成系列濃度梯度，之後使用培養基稀釋100倍製成工作液。10000個/孔L929細胞接種於384孔白盤中，各孔中加入相應濃度的化合物與細胞混合均勻，同時加入30ng/ml鼠TNF-α和15μM Z-VAD誘導細胞發生程式性壞死，DMSO終濃度為0.2%，將細胞放置於37℃，5% CO2培養箱中繼續培養6小時。檢測使用CellTiter-Glo試劑，充分裂解反應後使用酶素標示讀取儀檢測化學發光讀值。檢測結果使用公式計算存活率SR(%)=(RLU化合物-RLU空白)/(RLU high control-RLU空白)×100%，存活率和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，計算化合物對TNF-α誘導的細胞程式性壞死的抑制IC50。結果，式I化合
物對L929細胞具有較高的抑制活性，IC50值為3nM。
實施例1 式I化合物(游離鹼)無水晶型A的製備
氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(製備例1步驟二至三製備106g,252.88mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(製備例1步驟一製備，111.82g,429.89mmol)，碳酸鈉(67g,632.2mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(10.3g,12.64mmol)溶解在1.5L二氧六環和300mL H2O中，氮氣置換三次，100℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用矽藻土墊濾，濾液加入20g活性碳，升溫至100℃攪拌20分鐘。過濾，濾液濃縮乾，加入甲醇(500mL)，室溫打漿，過濾，濾餅與50℃下乾燥2小時。粗品加入30倍質量體積的二氯甲烷/甲醇=2：1，15g活性碳，回流攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻過濾，濾餅用甲醇(500mL)打漿，過濾，濾餅於50℃下乾燥4小時，得目標產物3-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(式I化合物，103g，收率：86.5%，純度為99.03%)。
對目標產物進行XRPD、TGA、DSC、1H NMR和HPLC表徵。XPRD如圖1所示，該樣品為晶體，命名為游離鹼無水晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表6所示。TGA/DSC和1H NMR(D
MSO-d 6 )結果如圖2和圖3所示。TGA結果顯示樣品在175℃前有1.1%的失重，DSC結果顯示在191.6℃和240.5℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰。
實施例2 式I化合物(游離鹼)無水晶型B的製備
對實施例1得到的式I化合物游離鹼無水晶型A進行加熱試驗，使用DSC在氮氣保護下將樣品加熱至210℃並降至室溫，得到式I化合物無水晶型B。對所得固體進行了XRPD、TGA、DSC及1H NMR(DMSO-d 6 )表徵。XRPD和TGA/DSC結果如圖4和圖5所示，其X射線粉末衍射資料如下表7所示。TGA結果顯示在200℃前有2.2%的失重，DSC結果顯示在240.1℃(峰值溫度)處有一個尖銳的吸熱峰。游離鹼無水晶型B與游離鹼無水晶型A的核磁對比圖見圖6，結果顯示兩樣品核磁圖譜一致。
實施例3 式I化合物的鹽酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的式I化合物游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)樣品和2倍莫耳量的鹽酸(3.09mg,0.085mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL甲醇混合得到懸濁液，室溫下磁力攪拌(~750rpm)約5天，5℃下磁力攪拌(~750rpm)4天，對所得澄清液體進行反溶劑(乙酸乙酯)添加後對分離固體，室溫真空乾燥一天製備得到式I化合物鹽酸鹽晶型A。通過HPLC和IC測試結果確定Cl-與API的莫耳比為2.0：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果分別如圖7、圖8和圖9所示。式I化合物鹽酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表8所示。TGA顯示鹽酸鹽晶型A加熱至100℃有4.8%的失重。DSC顯示該樣品在156.8℃(峰值溫度)處有一個吸熱
峰。
實施例4 式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的製備
向100mL圓底燒瓶中加入實施例1製備的式I化合物游離鹼無水晶型A(6.15g,13.02mmol)和乙腈(62mL)，油浴升溫至80℃。攪拌下逐滴加入10%的硫酸水溶液(14g,14.29mmol)。升溫至回流溶清，攪拌下自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙腈淋洗，乾燥得到式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C(7.3g，收率：98%)。據HPLC和IC結果確定SO4 2-與API的莫耳比為1.0：1。XRPD、TGA/DSC、1H NMR(DMSO-d 6 )表徵結果分別如圖16、圖17和圖18所示，其X射線粉末衍射資料如下表9所示。
式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C的1H NMR：δ 9.14(d,J=2.4Hz,1H),8.85(d,J=7.2Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.44(m,3H),4.83
(s,2H),3.76(t,J=6.8Hz,2H),3.24(t,J=6.8Hz,2H)。
TGA結果顯示加熱至175℃有3.9%的失重，DSC結果顯示在129.2℃(峰值溫度)和152.8℃(峰值溫度)處有一個重疊的吸熱峰，在200.2℃(峰值溫度)處有一個較小的吸熱峰。1H NMR結果顯示未檢測出溶劑殘留。KF測試結果顯示樣品水含量為3.18%。
實施例5 式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備
秤取實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg加至5mL的小瓶內，用0.1~1.5mL的良溶劑甲醇溶解後，向該澄清溶液中加入4.5mL反溶劑2-甲基四氫呋喃，邊滴加邊攪拌。
在加完反溶劑後得到澄清溶液，後在室溫下攪拌3天觀察到固體析出，離心分離出固體，室溫晾乾得到式I化合物硫酸鹽無水晶型A。據HPLC和IC結果確定SO4 2-與API的莫耳比為1.0：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖10、圖11和圖12所示。式I化合物硫酸鹽無水晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表10所示。TGA顯示加熱至175℃有3.4%的失重。DSC顯示在70.6℃、123.3℃和205.1℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。1H NMR結果顯示未檢測出溶劑殘留。
實施例6 式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的硫酸(4.16mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL甲醇，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天
得到。對其進行XRPD、TGA、DSC及1H NMR表徵，各個圖譜基本同實施例5中的圖譜。
實施例7 式I化合物的硫酸鹽的晶型B的製備
秤取實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg於3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入約4mL二氯甲烷溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中後，將20mL小瓶密封。室溫下靜置~7天后收集固體得到式I化合物硫酸鹽晶型B。據HPLC和IC結果確定SO4 2-與API的莫耳比為1.1：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR結果如圖13、圖14和圖15所示。式I化合物硫酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射資料如下表11所示。TGA結果顯示升溫至150℃有2.9%的失重。DSC結果顯示，樣品在77.9℃、118.8℃和196.8℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。1H NMR結果顯示未檢測到溶劑殘留。
實施例8 式I化合物的硫酸鹽的晶型B的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的硫酸(4.16mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到。對其進行XRPD、TGA、DSC及1H NMR表徵，各個圖譜基本同實施例7中的圖譜，為式I化合物硫酸鹽晶型B。
實施例9 式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的製備
秤量實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg至HPLC小瓶中，分別加入0.6mL乙腈溶劑，得到的懸濁液置於50℃下磁力攪拌(~750rpm)約3天，離心分離固體對其進行XRPD、TGA、DSC及1H NMR表徵，各個圖譜基本同實施例4中的圖譜，為式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C。
實施例10 式I化合物的硫酸鹽水合物的晶型C的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的硫酸(4.16mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙腈/水(9：1,v/v)，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫
下真空乾燥1天得到。對其進行XRPD、TGA、DSC及1H NMR表徵，各個圖譜基本同實施例4中的圖譜，為式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C。
實施例11式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的無水檸檬酸(8.15mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物檸檬酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖19、圖20和圖21所示。式I化合物檸檬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表12所示。TGA顯示檸檬酸晶型A樣品加熱至150℃有1.1%的失重。DSC顯示該樣品在166.4℃處有一個尖銳的吸熱峰。1H NMR結果表明樣品的檸檬酸和游離鹼的莫耳比為1.0：1。
實施例12 式I化合物的馬來酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的馬來酸(4.92mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物馬來酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖22、圖23和圖24所示。式I化合物馬來酸晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表13所示。TGA顯示馬來酸鹽晶型A樣品加熱至150℃有3.3%的失重，從150℃加熱至250℃有13.6%的失重。DSC顯示該樣品在176.0℃(起始溫度)和210.7℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰。1H NMR結果表明樣品的馬來酸和游離鹼的莫耳比為0.8：1。
實施例13 式I化合物的富馬酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的富馬酸(4.92mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物富馬酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖25、圖26和圖27所示。式I化合物富馬酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表14所示。TGA顯示富馬酸鹽晶型A加熱至150℃有1.8%的失重。DSC顯示該樣品在182.5℃、192.9℃、211.8℃和219.2℃(峰值溫度)處有四個吸熱峰，在123.0℃、184.8℃和196.9℃(峰值溫度)處有三個放熱峰。1H NMR結果表明樣品的富馬酸和游離鹼的莫耳比為0.9：1，未檢測出溶劑殘留。
實施例14 式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的甲磺酸(4.08mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物甲磺酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖28、圖29和圖30所示。該甲磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表15所示。TGA顯示甲磺酸鹽晶型A加熱至110℃有2.9%的失重。DSC顯示該樣品在92.5℃和138.6℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰。1H NMR結果表明樣品的甲磺酸和游離鹼的莫耳比為1.0：1，未檢測出溶劑殘留。
實施例15 式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mm
ol)和等莫耳量的甲磺酸(4.08mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物甲磺酸鹽晶型B。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖31、圖32和圖33所示。該甲磺酸鹽晶型B，其X射線粉末衍射資料如下表16所示。TGA顯示甲磺酸鹽晶型B加熱至150℃有2.8%的失重。DSC顯示該樣品在171.3℃和194.7℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰。1H NMR結果表明樣品的甲磺酸和游離鹼的莫耳比為1.0：1，未檢測出溶劑殘留。
實施例16 式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mm
ol)和等莫耳量的甲磺酸(4.08mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL ACN/H2O(9：1,v/v)，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物甲磺酸鹽晶型C。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖34、圖35和圖36所示。式I化合物甲磺酸鹽晶型C，其X射線粉末衍射資料如下表17所示。TGA顯示甲磺酸鹽晶型C加熱至150℃有4.9%的失重。DSC顯示該樣品在108.2℃、181.9℃和233.2℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。1H NMR結果表明樣品的甲磺酸和游離鹼的莫耳比為0.3：1。
實施例17式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mmol)和等莫耳量的對甲苯磺酸(7.30mg,0.0424mmol)至HPLC小
瓶中，加入0.5mL丙酮，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖37、圖38和圖39所示。式I化合物對甲苯磺酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表18所示。TGA顯示對甲苯磺酸鹽晶型A加熱至150℃有1.6%的失重。DSC顯示該樣品在205.6℃(峰值溫度)處有一個吸熱峰。1H NMR(結果表明樣品的對甲苯磺酸和游離鹼的莫耳比為0.9：1。
實施例18 式I化合物的環拉酸鹽的晶型A的製備
將實施例1得到的游離鹼無水晶型A(20mg,0.0424mm
ol)和等莫耳量的環拉酸(7.60mg,0.0424mmol)至HPLC小瓶中，加入0.5mL EtOAc，室溫懸浮攪拌5天，所得固體在室溫下真空乾燥1天得到式I化合物環拉酸鹽晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表徵結果如圖40、圖41和圖42所示。式I化合物環拉酸鹽晶型A，其X射線粉末衍射資料如下表19所示。TGA顯示環拉酸鹽晶型A加熱至150℃有0.7%的失重。DSC顯示該樣品在202.3℃和231.3℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰，在118.2℃和205.4℃(峰值溫度)處有兩個放熱峰。1H NMR結果表明樣品的環拉酸和游離鹼的莫耳比約為0.9：1，未檢測出溶劑殘留。
實施例19 式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備
秤量實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg至HPLC小瓶中，分別加入0.6mL正丙醇，得到的懸濁液置於
50℃下磁力攪拌(~750rpm)約3天，離心分離固體得到式I化合物硫酸鹽無水晶型D。據HPLC和IC測試確定SO4 2-與API的莫耳比為1.1：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR結果如圖43、圖44和圖45所示。式I化合物硫酸鹽無水晶型D，其X射線粉末衍射資料如下表20所示。TGA結果顯示升溫至125℃有3.0%的失重。DSC結果顯示，樣品在111.9℃、153.2℃和197.7℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。結果顯示未檢測到溶劑殘留。
實施例20 式I化合物的硫酸鹽的晶型I的製備
在N2保護下加熱實施例4得到的硫酸鹽一水合物晶型C樣品至130℃後降溫至30℃得到式I化合物硫酸鹽晶型I。XRPD結
果如圖46所示。式I化合物硫酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射資料如下表21所示。
實施例21式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備
秤量實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg至HPLC小瓶中，分別加入0.5~1.0mL[EtOAc/H2O(19：1,v/v)]溶劑，得到的懸濁液置於室溫下磁力攪拌(~750rpm)3天，離心分離固體得到式I化合物硫酸鹽晶型E。據HPLC和IC結果確定SO4 2-與API的莫耳比為1.3：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR結果如圖47、圖48和圖49所示。式I化合物硫酸鹽晶型E，其X射線粉末
衍射資料如下表22所示。TGA結果顯示升溫至150℃有5.9%的失重。DSC結果顯示，樣品在82.2℃、138.6℃和205.4℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。
實施例22式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備
秤取實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg於3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入約4mL DMSO溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中後，將20mL小瓶密封。室溫下靜置~7天后收集固體得到式I化合物硫酸鹽晶型F。據HPLC和IC結果確定SO4 2-與API的莫耳比為1.1：1。XRPD和TGA/DSC及1H NMR結果如圖50、圖51和圖52所示。式I化合物硫酸鹽晶型F，其X射線粉末衍射資料如下表23所示。TGA結果顯示升溫至160℃有6.4
%的失重，從160℃加熱至225℃有6.9%的失重。DSC結果顯示，樣品在123.6℃和185.2℃(峰值溫度)處有兩個吸熱峰，在206.0℃(峰值溫度)處有一個放熱峰。
實施例23 式I化合物的晶型C的製備
秤取實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C約20mg於3mL小瓶中，使用~2.0mL[EtOH/DMF(9：1,v/v)]的溶劑
將固體溶清，裝入約2mg混合高聚物(由聚己酸內酯，聚乙二醇，聚甲基丙烯酸甲酯，海藻酸鈉和羥乙基纖維素等質量混合)，用封口膜封住裝有濾液的小瓶並在上面扎3~5個小孔，放置在室溫下緩慢揮發，收集所得固體得到式I化合物游離鹼晶型C。式I化合物游離鹼晶型C，其X射線粉末衍射資料如下表24所示。XRPD和TGA/DSC結果如圖53和圖54所示，顯示樣品加熱至150℃有3.2%的失重；在64.9℃、200.1℃和237.0℃(峰值溫度)處有三個吸熱峰。
室溫下測試了由實施例1得到的式I化合物游離鹼無水晶型A和由實施例4得到的式I化合物硫酸鹽一水合物晶型C在不同溶
劑體系中的粗略溶解度。秤取~2mg的固體樣品加入到HPLC小瓶中，再逐步(依次50/50/200/700μL)加入對應溶劑後震盪直至固體溶清。若溶劑加到1mL後樣品仍未溶清，則不再增加溶劑。根據固體樣品質量、添加溶劑的體積和觀察到的溶解現象計算得到的粗略溶解度範圍如表25-1及表25-2所示。
為了進一步研究硫酸鹽無水晶型/水合物晶型間的轉化關係。
設置了由實施例5得到的硫酸鹽無水晶型A和由實施例19得到的硫酸鹽無水晶型D之間的混懸競爭試驗，包括在MeOH中5℃、25℃和50℃及在ACN中25℃條件。(試驗編號A1至A4)
設置了由實施例4得到的硫酸鹽一水合物晶型C和實施例5得到的硫酸鹽無水晶型A間的室溫混懸競爭試驗，包括室溫下在不同水活度的ACN/H2O(aw=0/0.2/0.4/0.6/.0.8)中的混懸競爭試驗。(試驗編號B1至B5)
具體步驟如下：1)配製室溫下硫酸鹽在不同溶劑體系中的飽和溶液；2)將等質量的相應硫酸鹽晶型樣品(各約5mg)分別加入到1mL的飽和溶液中形成懸濁液；3)分別在相應的溫度條件下磁力攪拌；4)分離剩餘固體測試XRPD。
試驗結果匯總於表26。無水晶型間的混懸競爭試驗在不同溶劑體系，不同溫度條件下攪拌後均得到無水晶型A；水合物和室溫穩定的無水晶型A之間的室溫混懸競爭試驗，在水活度~0的溶劑體系中攪拌後得到無水晶型A；在水活度~0.2和~0.8之間得到水合物晶型C，表明無水晶型A和水合物晶型C轉變的關鍵水活度點在0~0.2之間；在水中(aw~1)攪拌後得到游離鹼晶型A，表明硫酸鹽在高水活度(~1)條件下易發生歧化。
結合篩選及熱力學關係研究結果，硫酸鹽一水合物晶型C在室溫不同水活度條件下熱力學穩定區間較廣。
通過25℃下0%RH~95%RH之間的DVS測試對由實施例9得到的硫酸鹽一水合物晶型C樣品的引濕性進行了評估。DVS結果如圖55所示。如結果所示，硫酸鹽一水合物晶型C樣品在25℃/80%RH時吸濕增重約為0.27%，表明樣品略有引濕性。XRPD結果顯示DVS測試後硫酸鹽一水合物晶型C樣品未發生晶型變化。
分別秤取適量由實施例9或實施例4得到的硫酸鹽一水合物晶型C樣品在60℃條件下閉口放置24小時，40℃/75%RH條件下敞口放置一周。將不同條件下分離出的固體樣品，分別通過XRPD測試晶型變化，HPLC測試純度評估化學穩定性。評估結果匯總於表27中，硫酸鹽一水合物晶型C在穩定性測試前後的XRPD對比結果顯示，兩批次硫酸鹽一水合物晶型C樣品在兩種測試條件下均未
出現HPLC純度的明顯降低，晶型未發生改變，表明其在測試條件下具有較好的理化穩定性。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Claims (24)
- 一種式I化合物的晶型，其中，其為式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B或式I化合物的晶型C；
- 如請求項1所述的式I化合物的晶型，其中，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型A時，所述的式I化合物的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.25±0.2°、22.32±0.2°、27.55±0.2°、20.23±0.2°和18.41±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為0.5%至2%； (3)所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描量熱圖191.6±5℃和/或240.5±5℃處有吸熱峰；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型B時，所述的式I化合物的晶型B滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：16.11±0.2°、18.48±0.2°、21.23±0.2°、17.80±0.2°和21.41±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至200±5℃處失重為1%至3%；(3)所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描量熱圖240.1±5℃處有吸熱峰；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型C時，所述的式I化合物的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：29.92±0.2°、23.30±0.2°、20.57±0.2°、31.49±0.2°和10.11±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為3%至4%；(3)所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描量熱圖在64.9±5℃、200.1±5℃和237.0±5℃的一處或多處有吸熱 峰。
- 如請求項2所述的式I化合物的晶型，其中，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型A時，所述的式I化合物的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.25±0.2°、22.32±0.2°、27.55±0.2°、20.23±0.2°和18.41±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為1.1%；(3)所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描量熱圖191.6±5℃和/或240.5±5℃處有吸熱峰；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型B時，所述的式I化合物的晶型B滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：16.11±0.2°、18.48±0.2°、21.23±0.2°、17.80±0.2°和21.41±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至200±5℃處失重為2.2%；(3)所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描量熱圖24 0.1±5℃處有吸熱峰；或， 當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型C時，所述的式I化合物的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：29.92±0.2°、23.30±0.2°、20.57±0.2°、31.49±0.2°和10.11±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為3.2%；(3)所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描量熱圖在64.9±5℃、200.1±5℃和237.0±5℃的一處或多處有吸熱峰。
- 如請求項2或3所述的式I化合物的晶型，其中，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型A時，所述的式I化合物的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.13±0.2°、33.21±0.2°、17.86±0.2°、23.47±0.2°、26.91±0.2°和16.77±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖2所示；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型B時，所述的式I化合物的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.01±0.2°、28.03±0.2°、21.96±0.2°、22.66±0.2°、30.78±0.2°和19.66±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖5所示；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型C時，所述的式I化合物的晶型C滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.93±0.2°、20.82±0.2°、11.60±0.2°、9.77±0.2°、10.98±0.2°和26.96±0.2°；(2)所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖54所示。
- 如請求項4所述的式I化合物的晶型，其中，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型A時，所述的式I化合物的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖1所示；(2)所述的式I化合物的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖2所示；或， 當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型B時，所述的式I化合物的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖4所示；(2)所述的式I化合物的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖5所示；或，當所述的式I化合物的晶型為式I化合物的晶型C時，所述的式I化合物的晶型C滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖53所示；(2)所述的式I化合物的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖54所示。
- 一種式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的藥學上可接受的鹽為式I化合物與酸形成的鹽；所述的酸為無機酸或有機酸；
- 如請求項6所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：(0.3-2)；和/或，所述的無機酸為鹽酸和/或硫酸；和/或，所述的有機酸為富馬酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、粘酸、乙醇酸、蘋果酸和馬 尿酸中的一種或多種。
- 如請求項7所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：(0.3-2)；和/或，所述的無機酸為鹽酸和/或硫酸；和/或，所述的有機酸為對甲苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸和環拉酸中的一種或多種。
- 如請求項8所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物與所述的酸的莫耳比為1：(0.3-2)；和/或，所述的無機酸為鹽酸和/或硫酸；和/或，所述的有機酸為對甲苯磺酸。
- 如請求項6所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一藥學上可接受的鹽：(1)式I化合物的鹽酸鹽；其中，式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2；(2)式I化合物的硫酸鹽；其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-2)；(3)式I化合物的檸檬酸鹽；其中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1；(4)式I化合物的馬來酸鹽；其中，式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：(0.5-1)；(5)式I化合物的富馬酸鹽；其中，式I化合物與富馬酸的莫耳比為1.(0.5-1)； (6)式I化合物的甲磺酸鹽；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)；(7)式I化合物的對甲苯磺酸鹽；其中，式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)；(8)式I化合物的環拉酸鹽；其中，式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：(0.1-1)。
- 如請求項10所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一藥學上可接受的鹽：(1)式I化合物的鹽酸鹽；其中，式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2；(2)式I化合物的硫酸鹽；其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：(1-1.3)；(3)式I化合物的檸檬酸鹽；其中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1；(4)式I化合物的馬來酸鹽；其中，式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：0.8；(5)式I化合物的富馬酸鹽；其中，式I化合物與富馬酸的莫耳比為1：0.9；(6)式I化合物的甲磺酸鹽；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：(0.3-1)；(7)式I化合物的對甲苯磺酸鹽；其中，式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：0.9； (8)式I化合物的環拉酸鹽；其中，式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：0.9。
- 如請求項10所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽，其中，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一藥學上可接受的鹽：(1)式I化合物的鹽酸鹽；其中，式I化合物與鹽酸的莫耳比為1：2；(2)式I化合物的硫酸鹽；其中，式I化合物與硫酸的莫耳比為1：1、1：1.1、1：1.3或1：2；(3)式I化合物的檸檬酸鹽；其中，式I化合物與檸檬酸的莫耳比為1：1；(4)式I化合物的馬來酸鹽；其中，式I化合物與馬來酸的莫耳比為1：(0.5-1)；(5)式I化合物的富馬酸鹽；其中，式I化合物與富馬酸的莫耳比為1：(0.5-1)；(6)式I化合物的甲磺酸鹽；其中，式I化合物與甲磺酸的莫耳比為1：0.3或1：1；(7)式I化合物的對甲苯磺酸鹽；其中，式I化合物與對甲苯磺酸的莫耳比為1：(0.1-1)；(8)式I化合物的環拉酸鹽；其中，式I化合物與環拉酸的莫耳比為1：(0.1-1)。
- 一種式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A、式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A、式I化合物 的馬來酸鹽的晶型A、式I化合物的富馬酸鹽的晶型A、式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A、式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B、式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C、式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A、式I化合物的環拉酸鹽的晶型A、式I化合物的硫酸鹽的晶型A、式I化合物的硫酸鹽的晶型D、式I化合物的硫酸鹽的晶型I、式I化合物的硫酸鹽的晶型B、式I化合物的硫酸鹽的晶型C、式I化合物的硫酸鹽的晶型E或式I化合物的硫酸鹽的晶型F；
- 如請求項13所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：26.66±0.2°、22.21±0.2°、4.39±0.2°、31.19±0.2°和19.54±0.2°；(2)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至100±5℃處失重為4%至5.5%； (3)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在156.8±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A中的式I化合物的鹽酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：4.45±0.2°、11.14±0.2°、19.08±0.2°、8.91±0.2°和13.38±0.2°；(2)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.5%至2%；(3)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在166.4±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A中的式I化合物的檸檬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度 處有衍射峰：18.2±0.2°、19.87±0.2°、24.64±0.2°、22.35±0.2°和20.26±0.2°；(2)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在150±5℃處失重3%至4%；在150℃至250℃處失重為10%至15%；(3)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在176.0±5℃和/或210.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A中的式I化合物的馬來酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.86±0.2°、12.39±0.2°、29.44±0.2°、17.78±0.2°和9.69±0.2°；(2)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處的失重為1%至3%；(3)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在182.5±5℃、192.9±5℃、211.8±5℃和219.2±5℃的一處或多處有吸熱峰，和/或，在123.0±5℃、184.8±5℃和196.9±5℃的一處或多處有放熱峰； (4)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A中的式I化合物的富馬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.29±0.2°、20.49±0.2°、16.84±0.2°、7.51±0.2°和16.51±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至110±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在92.5±5℃和/或138.6±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.32±0.2°、5.49±0.2°、20.34±0.2°、26.34±0.2°和16.94±0.2°； (2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在171.3±5℃和/或194.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.26±0.2°、23.30±0.2°、29.52±0.2°、10.99±0.2°和26.94±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為4%至6%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在108.2±5℃、181.9±5℃和233.2±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：27.22±0.2°、14.81±0.2°、16.83±0.2°、27.91±0.2°和15.18±0.2°；(2)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1%至3%；(3)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.6±5℃處有一個吸熱峰；(4)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的對甲苯磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.16±0.2°、19.58±0.2°、20.24±0.2°、22.33±0.2°和23.27±0.2°；(2)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.1%至2%； (3)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在202.3±5℃和/或231.3±5℃處有吸熱峰；和/或在118.2±5℃和/或205.4±5℃處有放熱峰；(4)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A中的式I化合物的環拉酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.38±0.2°、21.65±0.2°、26.08±0.2°、23.45±0.2°和26.44±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.1±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型D時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.06±0.2°、19.31±0.2°、18.15±0.2°、13.18±0.2°和6.59±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其熱重分析圖在起始加熱至125±5℃處失重為1%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描量熱圖在111.9±5℃、153.2±5℃和197.7±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型I時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.09±0.2°、14.99±0.2°、17.26±0.2°、19.34±0.2°和24.61±0.2°；和/或，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.27±0.2°、24.82±0.2°、15.17±0.2°、14.82±0.2°和23.67±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在77.9±5℃、118.8±5℃和196.8±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述的式I化合物的硫酸鹽為水合物，所述的式I化合物與水的莫耳比為1：(1-2)；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.92±0.2°、20.90±0.2°、21.13±0.2°、19.63±0.2°和20.37±0.2°；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在加熱至175±5℃時具有3%至4.5%的失重； (4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在152.8±5℃處有吸熱峰；(5)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其中，所述的式I化合物與硫酸鹽的莫耳比為1：(1-2)；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型E時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.76±0.2°、23.45±0.2°、26.20±0.2°、17.47±0.2°和19.76±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃時具有5%-6.5%的失重；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描量熱圖在82.2±5℃、138.6±5℃和205.4±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型F時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.26±0.2°、24.14±0.2°、18.63±0.2°、17.01±0.2°和21.53±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其熱重分析圖在起始加熱至160℃處失重為5%至7%，從160℃加熱至225℃處失重為6%至8%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描量熱圖在123.6±5℃和/或185.2±5℃處有吸熱峰；和/或，在206.0±5℃處有一個放熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述。
- 如請求項14所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：26.66±0.2°、22.21±0.2°、4.39±0.2°、31.19±0.2°和19.54±0.2°；(2)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至100±5℃處失重為4.8%； (3)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在156.8±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A中的式I化合物的鹽酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：4.45±0.2°、11.14±0.2°、19.08±0.2°、8.91±0.2°和13.38±0.2°；(2)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1.1%；(3)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在166.4±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A中的式I化合物的檸檬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度 處有衍射峰：18.2±0.2°、19.87±0.2°、24.64±0.2°、22.35±0.2°和20.26±0.2°；(2)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在150±5℃處失重3.3%；在150℃至250℃處失重為13.6%；(3)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在176.0±5℃和/或210.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A中的式I化合物的馬來酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.86±0.2°、12.39±0.2°、29.44±0.2°、17.78±0.2°和9.69±0.2°；(2)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處的失重為1.8%；(3)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在182.5±5℃、192.9±5℃、211.8±5℃和219.2±5℃的一處或多處有吸熱峰，和/或，在123.0±5℃、184.8±5℃和196.9±5℃的一處或多處有放熱峰； (4)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A中的式I化合物的富馬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.29±0.2°、20.49±0.2°、16.84±0.2°、7.51±0.2°和16.51±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至110±5℃處失重為2.9%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在92.5±5℃和/或138.6±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.32±0.2°、5.49±0.2°、20.34±0.2°、26.34±0.2°和16.94±0.2°； (2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2.8%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在171.3±5℃和/或194.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.26±0.2°、23.30±0.2°、29.52±0.2°、10.99±0.2°和26.94±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為4.9%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在108.2±5℃、181.9±5℃和233.2±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：27.22±0.2°、14.81±0.2°、16.83±0.2°、27.91±0.2°和15.18±0.2°；(2)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1.6%；(3)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.6±5℃處有一個吸熱峰；(4)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的對甲苯磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.16±0.2°、19.58±0.2°、20.24±0.2°、22.33±0.2°和23.27±0.2°；(2)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.7%； (3)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在202.3±5℃和/或231.3±5℃處有吸熱峰；和/或在118.2±5℃和/或205.4±5℃處有放熱峰；(4)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A中的式I化合物的環拉酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.38±0.2°、21.65±0.2°、26.08±0.2°、23.45±0.2°和26.44±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為3.4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.1±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型D時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.06±0.2°、19.31±0.2°、18.15±0.2°、13.18±0.2°和6.59±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其熱重分析圖在起始加熱至125±5℃處失重為3%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描量熱圖在111.9±5℃、153.2±5℃和197.7±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型I時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.09±0.2°、14.99±0.2°、17.26±0.2°、19.34±0.2°和24.61±0.2°；和/或，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.27±0.2°、24.82±0.2°、15.17±0.2°、14.82±0.2°和23.67±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2.9%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在77.9±5℃、118.8±5℃和196.8±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述的式I化合物的硫酸鹽為水合物，所述的式I化合物與水的莫耳比為1：(1-1.3)；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.92±0.2°、20.90±0.2°、21.13±0.2°、19.63±0.2°和20.37±0.2°；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在加熱至175±5℃時具有3%至4.5%的失重； (4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在152.8±5℃處有吸熱峰；(5)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其中，所述的式I化合物與硫酸鹽的莫耳比為1：(1-1.3)、1：(1-1.1)或1：1；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型E時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.76±0.2°、23.45±0.2°、26.20±0.2°、17.47±0.2°和19.76±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃時具有5.9%的失重；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描量熱圖在82.2±5℃、138.6±5℃和205.4±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型F時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.26±0.2°、24.14±0.2°、18.63±0.2°、17.01±0.2°和21.53±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其熱重分析圖在起始加熱至160℃處失重為6.4%，從160℃加熱至225℃處失重為6.9%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描量熱圖在123.6±5℃和/或185.2±5℃處有吸熱峰；和/或，在206.0±5℃處有一個放熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述。
- 如請求項14所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：26.66±0.2°、22.21±0.2°、4.39±0.2°、31.19±0.2°和19.54±0.2°；(2)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至100±5℃處失重為4%至5.5%； (3)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在156.8±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A中的式I化合物的鹽酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：4.45±0.2°、11.14±0.2°、19.08±0.2°、8.91±0.2°和13.38±0.2°；(2)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.5%至2%；(3)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在166.4±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A中的式I化合物的檸檬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度 處有衍射峰：18.2±0.2°、19.87±0.2°、24.64±0.2°、22.35±0.2°和20.26±0.2°；(2)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在150±5℃處失重3%至4%；在150℃至250℃處失重為10%至15%；(3)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在176.0±5℃和/或210.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A中的式I化合物的馬來酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.86±0.2°、12.39±0.2°、29.44±0.2°、17.78±0.2°和9.69±0.2°；(2)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處的失重為1%至3%；(3)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在182.5±5℃、192.9±5℃、211.8±5℃和219.2±5℃的一處或多處有吸熱峰，和/或，在123.0±5℃、184.8±5℃和196.9±5℃的一處或多處有放熱峰； (4)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A中的式I化合物的富馬酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.29±0.2°、20.49±0.2°、16.84±0.2°、7.51±0.2°和16.51±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至110±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在92.5±5℃和/或138.6±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.32±0.2°、5.49±0.2°、20.34±0.2°、26.34±0.2°和16.94±0.2°； (2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在171.3±5℃和/或194.7±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.26±0.2°、23.30±0.2°、29.52±0.2°、10.99±0.2°和26.94±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為4%至6%；(3)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在108.2±5℃、181.9±5℃和233.2±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C中的式I化合物的甲磺酸鹽如請求項10所述；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：27.22±0.2°、14.81±0.2°、16.83±0.2°、27.91±0.2°和15.18±0.2°；(2)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為1%至3%；(3)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.6±5℃處有一個吸熱峰；(4)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A中的式I化合物的對甲苯磺酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：18.16±0.2°、19.58±0.2°、20.24±0.2°、22.33±0.2°和23.27±0.2°；(2)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為0.1%至2%； (3)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在202.3±5℃和/或231.3±5℃處有吸熱峰；和/或在118.2±5℃和/或205.4±5℃處有放熱峰；(4)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A中的式I化合物的環拉酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.38±0.2°、21.65±0.2°、26.08±0.2°、23.45±0.2°和26.44±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其熱重分析圖在起始加熱至175±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描量熱圖在205.1±5℃處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型D時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.06±0.2°、19.31±0.2°、18.15±0.2°、13.18±0.2°和6.59±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其熱重分析圖在起始加熱至125±5℃處失重為1%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描量熱圖在111.9±5℃、153.2±5℃和197.7±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型I時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.09±0.2°、14.99±0.2°、17.26±0.2°、19.34±0.2°和24.61±0.2°；和/或，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.27±0.2°、24.82±0.2°、15.17±0.2°、14.82±0.2°和23.67±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃處失重為2%至4%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描量熱圖在77.9±5℃、118.8±5℃和196.8±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述的式I化合物的硫酸鹽為水合物，所述的式I化合物與水的莫耳比為1：(1-1.1)；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.92±0.2°、20.90±0.2°、21.13±0.2°、19.63±0.2°和20.37±0.2°；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其熱重分析圖在加熱至175±5℃時具有3%至4.5%的失重； (4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描量熱圖在152.8±5℃處有吸熱峰；(5)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其中，所述的式I化合物與硫酸鹽的莫耳比為1：1、1：1.1、1：1.3或1：2；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型E時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：17.76±0.2°、23.45±0.2°、26.20±0.2°、17.47±0.2°和19.76±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其熱重分析圖在起始加熱至150±5℃時具有5%-6.5%的失重；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描量熱圖在82.2±5℃、138.6±5℃和205.4±5℃的一處或多處有吸熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型F時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F滿足如下1個或多個條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.26±0.2°、24.14±0.2°、18.63±0.2°、17.01±0.2°和21.53±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其熱重分析圖在起始加熱至160℃處失重為5%至7%，從160℃加熱至225℃處失重為6%至8%；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描量熱圖在123.6±5℃和/或185.2±5℃處有吸熱峰；和/或，在206.0±5℃處有一個放熱峰；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F中的式I化合物的硫酸鹽如請求項10所述。
- 如請求項14至16中任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：35.77±0.2°、19.71±0.2°、27.3±0.2°、32.11±0.2°、28.38±0.2°和21.52±0.2°；(2)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖8所示；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.23±0.2°、25.56±0.2°、21.00±0.2°、24.25±0.2°、28.48±0.2°和29.9±0.2°；(2)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖20所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.56±0.2°、28.43±0.2°、26.52±0.2°、15.04±0.2°、27.52±0.2°和18.86±0.2°；(2)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖23所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.82±0.2°、10.73±0.2°、3.25±0.2°、17.09±0.2°、6.54±0.2°和11.22±0.2°；(2)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖26所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.72±0.2°、19.60±0.2°、15.51±0.2°、18.43±0.2°、15.86±0.2°和12.84±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖29所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.48±0.2°、21.35±0.2°、15.06±0.2°、19.93±0.2°、12.75±0.2°和18.05±0.2°； (2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖32所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：22.36±0.2°、20.86±0.2°、24.62±0.2°、24.92±0.2°、27.41±0.2°和18.45±0.2°；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖35所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：19.21±0.2°、18.16±0.2°、13.07±0.2°、30.66±0.2°、32.47±0.2°和18.47±0.2°；(2)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖38所示；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：24.63±0.2°、26.94±0.2°、27.39±0.2°、21.39±0.2°、20.83±0.2°和24.93±0.2°；(2)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖41所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：15.76±0.2°、8.75±0.2°、37.29±0.2°、24.42±0.2°、22.08±0.2°和29.39±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖11所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型D時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：15.02±0.2°、31.39±0.2°、22.14±0.2°、24.63±0.2°、25.63±0.2°和9.83±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖44所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型I時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.79±0.2°、21.75±0.2°、18.31±0.2°、18.47±0.2°、21.61±0.2°和19.75±0.2°；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：21.03±0.2°、19.05±0.2°、18.34±0.2°、12.20±0.2°、24.18±0.2°和17.21±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖14所示；或， 當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述式I化合物的硫酸鹽為一水合物，所述的式I化合物與硫酸的莫耳比為1：1；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：20.72±0.2°、12.52±0.2°、19.45±0.2°、19.96±0.2°、25.16±0.2°和12.75±0.2°；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖17所示；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其動態水分吸附譜圖基本如圖55所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型E時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，進一步還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：11.46±0.2°、25.88±0.2°、21.90±0.2°、23.00±0.2°、20.79±0.2°和18.25±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖48所示； 或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型F時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，還在如下一個或多個2θ角度處有衍射峰：23.10±0.2°、19.94±0.2°、19.73±0.2°、15.29±0.2°、28.29±0.2°和20.12±0.2°；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖51所示。
- 如請求項17所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的鹽酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖7所示；(2)所述的式I化合物的鹽酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖8所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖19所示；(2)所述的式I化合物的檸檬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖20所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的馬來酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖22所示；(2)所述的式I化合物的馬來酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖23所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的富馬酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖25所示；(2)所述的式I化合物的富馬酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖26所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖28所示；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖29所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖31所示；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖32所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖34所示；(2)所述的式I化合物的甲磺酸鹽的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖35所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖37所示；(2)所述的式I化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖38所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的環拉酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖40所示；(2)所述的式I化合物的環拉酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖41所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型A時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖10所示；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖11所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型D時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D滿足如下(1)和/或(2)的條件： (1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖43所示；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖44所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型I時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖46所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型B時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖13所示；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型B，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖14所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型C時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C滿足如下1個或多個條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C中，所述式I化合物的硫酸鹽為一水合物，所述的式I化合物與硫酸的莫耳比為1：1； (2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖16所示；(3)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖17所示；(4)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C，其動態水分吸附譜圖基本如圖55所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型E時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖47所示；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖48所示；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型為式I化合物的硫酸鹽的晶型F時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F滿足如下(1)和/或(2)的條件：(1)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖基本如圖50所示；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F，其差示掃描熱圖和熱重分析圖基本如圖51所示。
- 一種如請求項13至18中任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法，其中，其為所述的式I化 合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法、所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法、所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法、所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法或所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法；其中，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法，其為方法a或方法b：方法a，其包括如下步驟：在室溫下，將所述的式I化合物與硫酸在甲醇中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型A；方法b，其包括如下步驟：將所述的式I化合物的硫酸鹽在溶劑中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型A；所述的溶劑為C1-3醇類溶劑及2-甲基四氫呋喃；所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法，其為方法1或方法2：方法1：其包括如下步驟：將所述的式I化合物在腈類溶劑中與硫酸水溶液溶清後冷卻得到式I化合物的硫酸鹽的晶型C；方法2：其包括如下步驟：在室溫下，將所述的式I化合物與硫酸在水-腈類溶劑中進行析晶，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型C；所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽在丙醇中形成懸濁液進行轉晶得到式I化合物的硫酸鹽的晶型D； 所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽一水合物在酯類溶劑-水的混合溶劑中形成懸濁液進行轉晶得到式I化合物的硫酸鹽的晶型E；所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法，其包括如下步驟：將式I化合物的硫酸鹽一水合物在亞碸類溶劑中進行揮發，得到式I化合物的硫酸鹽的晶型F。
- 如請求項19所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法滿足如下1個或多個條件：(1)方法a中，所述的式I化合物為式I化合物的晶型A；(2)方法b中，所述的析晶包括以下步驟：將所述的式I化合物的硫酸鹽溶解在所述的C1-3醇類溶劑中，得到混合溶液，向所述的混合溶液中加入2-甲基四氫呋喃；所述的C1-3醇類溶劑及2-甲基四氫呋喃中的C1-3醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中一種或多種；(3)方法a中，所述的析晶包括以下步驟：將所述的式I化合物和硫酸在所述的甲醇中進行懸浮攪拌析晶；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法 時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法滿足如下1個或多個條件：(1)方法1或2中，所述的式I化合物為式I化合物的晶型A；(2)方法2中，所述的水-腈類溶劑中的腈類溶劑為乙腈；(3)方法1中，所述的腈類溶劑為乙腈；(4)方法1或2中，所述的式I化合物與所述的腈類溶劑的質量體積比為120-20mg/ml；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法滿足如下(1)和/或(2)：(1)所述的丙醇為正丙醇和/或異丙醇；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽與所述的丙醇的質量體積比為25-40mg/ml；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法滿足(1)和/或(2)：(1)所述的酯類溶劑-水的混合溶劑為乙酸乙酯-水的混合溶劑； (2)所述的酯類溶劑-水的混合溶劑中的酯類溶劑與水體積比為19：1；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法中，所述的亞碸類溶劑為二甲亞碸。
- 如請求項20所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法，其中，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型A的製備方法滿足如下1個或多個條件：(1)方法a中，所述的式I化合物為式I化合物的晶型A；(2)方法b中，所述的析晶包括以下步驟：將所述的式I化合物的硫酸鹽溶解在所述的C1-3醇類溶劑中，得到混合溶液，向所述的混合溶液中加入2-甲基四氫呋喃；所述的C1-3醇類溶劑及2-甲基四氫呋喃中的C1-3醇類溶劑為甲醇；(3)方法a中，所述的析晶包括以下步驟：將所述的式I化合物和硫酸在所述的甲醇中進行懸浮攪拌析晶；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法 時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型C的製備方法滿足如下1個或多個條件：(1)方法1或2中，所述的式I化合物為式I化合物的晶型A；(2)方法2中，所述的水-腈類溶劑中的腈類溶劑為乙腈；(3)方法1中，所述的腈類溶劑為乙腈；(4)方法1或2中，所述的式I化合物與所述的腈類溶劑的質量體積比為100-40mg/ml；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型D的製備方法滿足如下(1)和/或(2)：(1)所述的丙醇為正丙醇；(2)所述的式I化合物的硫酸鹽與所述的丙醇的質量體積比為33.3mg/ml；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型E的製備方法滿足(1)和/或(2)：(1)所述的酯類溶劑-水的混合溶劑為乙酸乙酯-水的混合溶劑； (2)所述的酯類溶劑-水的混合溶劑中的酯類溶劑與水體積比為19：1；或，當所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型的製備方法為所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法時，所述的式I化合物的硫酸鹽的晶型F的製備方法中，所述的亞碸類溶劑為二甲亞碸。
- 一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的物質A和藥學上可接受的賦形劑；所述的物質A為如請求項1至5中任一項所述的式I化合物的晶型、如請求項6至12任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽或如請求項13至18中任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型。
- 一種物質B在製備治療和/或預防疾病的藥物或RIPK1抑制劑中的用途，所述的物質B為如請求項22所述的藥物組合物、如請求項1至5中任一項所述的式I化合物的晶型、如請求項6至12任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽或如請求項13至18中任一項所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的晶型。
- 如請求項23所述的物質B在製備治療和/或預防疾病的藥物或RIPK1抑制劑中的用途，其中，所述的疾病為RIPK1媒介的疾病，所述的疾病為中風、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、類風濕性關節炎、NASH和心臟衰竭中的一種或多種；或所述的疾病為中風、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、 牛皮癬、類風濕性關節炎、NASH和心臟衰竭中的一種或多種；所述的RIPK1抑制劑為體內或體外RIPK1抑制劑。
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