CN102099036B - 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
公开了用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法，包括用活性化合物调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，其中该活性化合物表现抑制p38MAPK的低效价；且其中以该化合物抑制p38MAPK的抑制性浓度的低百分比的SAPK-调节浓度进行接触。还公开了可用于调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的吡非尼酮衍生物和类似物。
Description
相关申请的交叉参考
根据35USC§119(e)，本申请要求2008年6月3日提交的美国临时申请61/058,436和2008年6月20日提交的美国临时申请61/074,446的优先权权益，这两个申请各自通过引用全文并入本文。
背景
发明领域
本发明涉及可用于治疗多种炎性病症和纤维化病症的化合物和方法，所述炎性病症和纤维化病症包括与激酶p38活性增强相关的炎性病症和纤维化病症。
发明背景
已经公认，大量慢性病症和急性病症与炎症反应的扰乱有关。大量细胞因子参与这一反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNFα。看起来这些细胞因子在炎症调节中的活性可能与细胞信号传导途径上的酶的活化相关，该酶是MAP激酶家族的成员，总称为p38，也称为SAPK、CSBP和RK。
已经在体外和/或体内检验了p38的多种抑制剂诸如NPC31169、SB239063、SB203580、FR-167653和吡非尼酮，发现它们对于调节炎症反应有效。
仍然存在对用于治疗多种炎性病症诸如炎症性肺纤维化的安全和有效的药物的需要。
概述
本文公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物
其中M是N或CR1；A是N或CR2；L是N或CR3；B是N或CR4；E是N或CX4；G是N或CX3；J是N或CX2；K是N或CX1；虚线是单键或双键，除了当B是CR4时每个虚线是双键；
R1选自以下组成的组：氢、烷基、环烷基、烯基、氰基、氨磺酰基、卤代、芳基、亚烯基芳基和杂芳基；
R2选自以下组成的组：氢、烷基、卤烷基、卤代、氰基、芳基、烯基、亚烯基芳基、杂芳基、卤烷基羰基、环烷基、羟烷基、氨磺酰基和环杂烷基，或R2与R1一起形成任选取代的5-元含氮杂环；
R3选自以下组成的组：氢、芳基、亚烯基芳基、杂芳基、烷基、烯基、卤烷基、氨基和羟基；
R4选自以下组成的组：氢、烷基、卤烷基、氰基、烷氧基、芳基、烯基、亚烯基芳基和杂芳基；且
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自以下组成的组：氢、烷基、烯基、卤代、羟基、氨基、芳基、环烷基、硫烷基、烷氧基、卤烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、醛基、烷基羰基、酰氨基、卤烷基羰基、磺酰基和磺酰胺，或X2与X3一起形成包含–O(CH2)nO-的5-或6-元环，其中n是1或2，条件是当A、B、E、G、J、K、L和M不都是N时，则(a)X1、X2、X3、X4和X5的至少一个不选自氢、卤代、烷氧基和羟基组成的组，或(b)R1、R2、R3或R4的至少一个不选自氢、烷基、烯基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、卤代、羟基和烷氧基烷基组成的组。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)或(III)结构：
其中X6和X7独立地选自以下组成的组：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基，或X6与X7一起形成任选取代的5或6元杂环。在具体类的实施方案中，式(I)化合物是选自下表1所列的组的化合物。
本文公开的化合物优选地表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。
本文还公开了包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。
另一方面，本文公开了通过将本文公开的化合物与p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）接触来调节应激活化蛋白激酶（SAPK）系统的方法，其中该化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围；且其中以低于该化合物抑制p38MAPK的IC30的SAPK-调节浓度进行接触。涵盖的p38MAPK包括但不限于：p38α、p38β、p38γ和p38δ。在优选的组合物中，本文公开的化合物的浓度有效改变全血中TNFα释放至少15%。
在又另一方面，本文公开了在需要其的受治疗者中调节SAPK系统的方法，包括向受治疗者施用治疗有效量的本文公开的化合物，其中所述化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围；且所述治疗有效量产生低于抑制p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的IC30的所述化合物血液浓度或血清浓度。在一些实施方案中，所述受治疗者患有炎性病症。所述受治疗者优选地是哺乳动物，更优选地是人类。该化合物可按照选自由每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每周三次、每周两次、和每周一次组成的组的时间表向受治疗者施用。
对于本文公开的组合物和方法，优选的特征，诸如组分、其组成范围、条件和步骤，可选自本文提供的各实例。
详述
现已发现，通过使用相对低效价的p38激酶抑制化合物，可以对治疗与激酶p38活性增强有关的各种疾病实现高疗效。
因此，在一个实施方案中，提供通过使如本文所述的化合物与p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）接触来调节应激活化激酶（SAPK）系统的方法。优选的化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。该化合物接触p38MAPK的浓度优选低于该化合物抑制p38的IC30。
“促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase）”是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节许多细胞事件。在哺乳动物细胞内已鉴定出若干MAPK组，包括胞外信号调节激酶（ERK）、p38和SAPK/JNK。一般认为MAPK被其特异性MAPK激酶（MAPKK）激活：ERK被MEK1和MEK2激活，p38被MKK3和MKK6激活，而SAPK/JNK被SEK1（也称作MKK4）和MKK7（SEK2）激活。这些MAPKK还可以被诸如Raf、MLK、MEKK1、TAK1和ASK1等多种MAPKK激酶（MAPKKK）激活。
一般认为MAPK网络包括至少12个克隆的、高度保守的、指向脯氨酸的丝氨酸-苏氨酸激酶，该激酶在被细胞应激（例如氧化性应激、DNA损伤、热或渗透压休克、紫外辐射、局部缺血-再灌注）、外源物质（例如茴香霉素、亚砷酸钠、脂多糖、LPS）或促炎细胞因子TNF-α和IL-1β激活时，可以进行磷酸化并激活细胞质或细胞核内的其它激酶或核蛋白，例如转录因子。
p38MAPK
本文所用的“p38MAPK”是应激活化蛋白激酶家族的成员（亚家族），包括至少4种同种型（α、β、γ、δ），其中几种被认为对炎症反应和组织重塑的关键过程很重要（Lee等，Immunopharmacol.47:185-201(2000)）。除非另外指明，否则提及“p38MAPK”、“一个p38MAPK”或“所述p38MAPK”时涵盖该亚家族成员的任何一种、所有或亚组。单核细胞和巨噬细胞中的主要激酶p38α和p38β与p38γ（骨骼肌）或p38δ（睾丸、胰腺、前列腺、小肠，以及唾液腺、垂体和肾上腺）相比似乎更广泛地表达。已鉴定出许多p38MAP激酶底物，包括其它激酶（MAPKAP K2/3、PRAK、MNK 1/2、MSK1/RLPK、RSK-B）、转录因子（ATF2/6、肌细胞增强因子2、核转录因子-β、CHOP/GADD153、Elk1和SAP-1A1）和胞质蛋白（微管去稳蛋白(stathmin)），其中有许多在生理学上都是很重要的。
Jiang等，J Biol Chem 271:17920-17926(1996)报道，p38β的特征为与p38α密切相关的372个氨基酸的蛋白。p38α和p38β这二者均被促炎细胞因子和环境应激激活，p38β优先被MAP激酶激酶-6（MKK6）激活，并优先激活转录因子2。Kumar等，Biochem Biophys Res Comm 235:533-538(1997)和Stein等，J Biol Chem 272:19509-19517(1997)报道了p38β的第二个同种型p38β2，其含有364个氨基酸，与p38α具有73%同一性。一般认为p38β被促炎细胞因子和环境应激激活，尽管与p38α的更普遍的组织表达相比，第二个报道的p38β同种型p38β2似乎优先在中枢神经系统（CNS）、心脏和骨骼肌内表达。而且，一般认为活化转录因子-2（ATF-2）作为p38β2的底物比作为p38α的底物更好。
Li.等，Biochem Biophys Res Comm 228:334-340(1996)报道了p38γ的鉴定，Wang等，J Biol Chem 272:23668-23674(1997)和Kumar等，BiochemBiophys Res Comm 235:533-538(1997)报道了p38δ的鉴定。基于其组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的响应以及对激酶抑制剂的敏感性，这两种p38同种型（γ和δ）代表了MAPK家族的独特亚类。一般认为p38α和β是密切相关的，但是与γ和δ有差异，γ和δ彼此间更密切相关。
来自类风湿性关节炎患者的患病组织中表达的p38同种型的特征暗示，p38 α和γ是最显著表达的同种型（Korb,Tohidats-Akrad,Cetin,Axmann,Smolen和Schett,2006,Arthritis and Rheumatism 54(9):2745-56）。作者发现，p38α和γ是巨噬细胞中占优势的同种型，p38β和γ在滑液成纤维细胞中表达，p38δ在粒细胞中表达。这些数据暗示，除了p38α以外，p38同种型比最初研究结果暗示的要更充足。
通常，p38MAP激酶途径被细胞表面受体（例如受体酪氨酸激酶、趋化因子或G蛋白偶联受体）直接或间接激活，而这些细胞表面受体已被与关联受体结合的特定配体（例如细胞因子、趋化因子或脂多糖（LPS））激活。随后，p38MAP激酶被具体的苏氨酸和酪氨酸残基上的磷酸化作用激活。在激活后，p38MAP激酶可以使包括蛋白激酶在内的其它胞内蛋白磷酸化，并且可以移位至细胞核，在该处其磷酸化并活化转录因子，导致促炎细胞因子的表达以及促进炎症反应、细胞粘附和蛋白水解降解的其它蛋白的表达。例如，在诸如巨噬细胞和单核细胞的骨髓系细胞中，IL-1β和TNFα均响应于p38激活而被转录。这些和其它细胞因子随后的翻译和分泌引发相邻组织内以及通过白细胞浸渗的局部或系统性炎症反应。尽管该反应为针对细胞应激的生理反应的正常组成部分，但急性或慢性细胞应激导致促炎细胞因子的过量表达、不受控表达或者过量且不受控表达。这又导致组织损伤，经常引起疼痛和虚弱。
在肺泡巨噬细胞中，p38抑制剂SB203580对p38激酶的抑制减少了细胞因子基因产物。一般认为炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-5）和趋化因子（IL-8、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子）能够调节或支持慢性呼吸道炎症。呼吸道炎症的很多潜在介质的产生和作用似乎依赖于应激活化MAP激酶系统（SAPK）或p38激酶级联（Underwood等，Prog Respir Res31:342-345(2001)）。许多环境刺激对p38激酶途径的激活，导致了对识别的炎症介质（其产生被认为是受到翻译调节的）的精细加工。另外，有多种炎症介质激活p38MAPK，p38MAPK然后可激活包括其它激酶或转录因子的MAPK系统下游靶标，由此产生放大肺内炎症过程的潜力。
p38类MAP激酶的下游底物
p38α或p38β的蛋白激酶底物包括MAP激酶活化蛋白激酶2（MAPKAPK2或M2）、MAP激酶相互作用蛋白激酶（MNK1）、p38调节/活化激酶（PRAK）、促分裂原活化激酶和应激活化激酶（MSK：RSK-B或RLPK）。
p38激活的转录因子包括激活转录因子（ATF）-1、2和6、SRF辅助蛋白1（Sap1）、CHOP（可诱使生长停滞和DNA损伤的基因153或GADD153）、p53、C/EBPβ、肌细胞增强因子2C（MEF2C）、MEF2A、MITF1、DDIT3、ELK1、NFAT和高迁移率族-盒蛋白（HBP1）。
其它类型的p38底物包括cPLA2、Na+/H+交换蛋白同种型-1、tau、角蛋白8和微管去稳蛋白。
由p38途径调节的基因包括c-jun、c-fos、junB、IL-1、TNF、IL-6、IL-8、MCP-1、VCAM-1、iNOS、PPARγ、环加氧酶（COX）-2、胶原酶-1（MMP-1）、胶原酶-3（MMP-13）、HIV-LTR、Fgl-2、脑钠肽（BNP）、CD23、CCK、胞质磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、细胞周期调节蛋白D1和LDL受体（Ono等，Cellular Signalling 12:1-13(2000)）。
p38活化的生物学结果
p38与炎症：一般认为，急性和慢性炎症对许多疾病的发病起主导作用，所述疾病例如类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。p38途径的活化在以下几项中可能起核心作用：（1）例如IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的产生；（2）诱导例如COX-2的酶，COX-2控制病理状况下的结缔组织重塑；（3）例如iNOS的胞内酶表达，iNOS调节氧化作用；（4）诱导粘附蛋白如VCAM-1和许多其它炎症相关分子。除此之外，p38途径可在免疫系统细胞的增殖和分化中起调节作用。p38可以参与GM-CSF、CSF、EPO和CD40诱导的细胞增殖和/或分化。
在若干动物模型中研究了p38途径在炎症相关疾病中的作用。SB203580对p38的抑制降低了内毒素诱导性休克的鼠模型的死亡率，并抑制小鼠胶原诱导性关节炎和大鼠佐剂性关节炎的发展。最新研究显示，一种更有效的p38抑制剂SB220025使肉芽肿的血管密度产生显著的剂量依赖性下降。这些结果表明，p38或者p38途径的组分可为炎症疾病的治疗靶标。
p38与纤维化：不受控制的和/或过度的胞外基质沉积是纤维化疾病的界定方面，纤维化疾病诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和局灶性节段性肾小球硬化。纤维化也是最初不认为是纤维化疾病的疾病状态的进展和病理学中的重要因素。多种研究已经将p38信号传导级联牵涉在纤维化中（Wang L,Ma R,Flavell RA和Choi ME 2002 Journal of Biological Chemistry 277:47257-62；Stambe C,Atkins RC,Tesch GH,Masaki T,Schreiner GF,Nikolic-Paterson DJ 2004 J.Am Soc Nephrol 15:370-9；Furukawa F,MatsuzakiK等，2003 Hepatology 38:879-89）。
p38与凋亡：看起来p38和凋亡的伴随激活由多种物质诱导，例如NGF戒断和Fas结合。半胱氨酸蛋白酶（胱天蛋白酶）是凋亡途径的关键，作为失活酶原被表达。然后胱天蛋白酶抑制剂可以通过Fas交联阻断p38活化。但是，显性活性MKK6b的过表达也可能诱导胱天蛋白酶活性和细胞死亡。p38在凋亡中的作用是细胞类型和刺激依赖性的。尽管已经表明p38信号传导促进某些细胞系中的细胞死亡，但是已表明p38在不同细胞系中增强存活、细胞生长和分化。
细胞周期中的p38：p38α在酵母中的过表达导致增殖显著减慢，说明p38α参与细胞生长。当用p38α/β抑制剂SB203580处理细胞时观察到培养的哺乳动物细胞的增殖减慢。
p38与心肌细胞肥大：已研究了p38在心肌细胞肥大中的活化和功能。在肥大发展过程中，p38α和p38β的水平都提高，而且肌原节组织和升高的房性利尿因子表达增强了组成型活性MKK3和MKK6引发的肥大响应。此外，在心脏内减弱的p38信号传导经由涉及钙调神经磷酸酶-NFAT信号传导的机制促进肌细胞分化。
p38与发育：尽管p38敲除小鼠无存活力，但是存在关于p38在发育中的差异性作用的证据。p38已在几个研究中被与胎盘血管生成相关联，但是未与心脏血管发育关联。此外，还将p38与促红细胞生成素表达相联系，提示其在促红细胞生成中的作用。PRAK最近已牵涉入鼠移植中的细胞发育。发现PRAK mRNA以及p38同种型在整个胚泡发育过程中表达。
p38与细胞分化：已发现p38α和/或p38β在几种不同细胞类型的细胞分化中起重要作用。3T3-L1细胞分化为脂肪细胞以及PC12细胞分化为神经元都需要p38α和/或β。已发现p38途径对于SKT6分化为血红蛋白化细胞以及C2C112分化为肌管是必需的且足够的。
在衰老和肿瘤抑制中的p38：p38在肿瘤生成和衰老中有作用。业已报道，MKK6和MKK3的活化产生取决于p38MAPK活性的衰老表型。此外，已表明p38MAPK活性是造成响应于端粒缩短、H2O2暴露和慢性RAS癌基因信号传导的衰老的原因。肿瘤细胞的共同特征是衰老丧失，在某些细胞中p38与肿瘤发生相关。业已报道，肿瘤中的p38活化减弱，失去p38途径的组分如MKK3和MKK6导致增殖和致瘤转变的可能性增加，而与在这些研究中使用的细胞系或肿瘤诱导物无关。
p38MAP激酶抑制剂
“p38MAPK抑制剂”为抑制p38活性的化合物。可以通过技术人员众所周知的各种方法检测化合物对p38活性的抑制作用。例如，可以通过测量抑制脂多糖（LPS）刺激的细胞因子产生的水平来测量抑制作用（Lee等，Int J Immunopharmacol 10:835-843(1988)；Lee等，Ann NY Acad Sci696:149-170(1993)；Lee等，Nature 372:739-746(1994)；Lee等，PharmacolTher 82:389-397(1999)）。
开发p38MAPK抑制剂的努力集中于增加效价。已发现SB203580和其它2,4,5-三芳基咪唑是有效的p38激酶抑制剂，其IC50值在纳摩尔浓度范围。例如，发现SB203580的IC50为48nM。以下显示的吡啶基咪唑SKF 86002（1）和SB203582（2）已被用作大多数p38抑制剂的模板。最近的出版物（Lee等，Immunopharmacology47:185-201(2000)）已公开了下文所示的p38抑制剂（3-6）。在这些抑制剂中值得注意的是针对化合物4描述的相对高效价和选择性（p38IC50=0.19nM），以及SB 220025（6）对由炎症驱动的血管生成的抑制。
临床研发中报道的两种p38抑制剂为HEP689（7，用于银屑病和其它皮肤病症的抗炎药）和VX-745（8，用于类风湿性关节炎的抗炎药）。
6X=H,Y=CH；HEP 689（SB 235699） 8VX-745
7X=HN2,Y=N；SB 220025
对新型p38抑制剂的进一步论述可参见Boehm等，Exp Opin Ther Pat10:25-37(2000)；和Salituro等，Curr Med Chem 6:807-823(1999)。
本文描述的优选p38抑制剂为表现出相对较低的p38抑制效价并令人惊讶地仍具有由此抑制产生的相对较高疗效（例如用于调节SAPK系统）的吡非尼酮衍生物和类似物。优选地，该实施方案的p38抑制剂表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。
吡非尼酮衍生物和类似物
吡非尼酮（5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮）本身是一种已知化合物，其药理学作用公开在例如日本专利申请KOKAI（延迟公开）第87677/1974和1284338/1976号。美国专利3,839,346；3,974,281；4,042,699；和4,052,509描述了制备5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的方法和其用作抗炎剂的用途，这些专利各自通过引用全文并入本文。
吡非尼酮以及其衍生物和类似物是用于调节应激活化蛋白激酶（SAPK）系统的有用化合物。
本文使用的术语“烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。还涵盖1-6个碳原子的烷基。术语“烷基”包括“桥连烷基”，即，二环或多环烃基，例如，降冰片基、金刚烷基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、或十氢萘基。烷基任选地可被取代，例如以羟基（OH）、卤代、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和氨基取代。特别涵盖的是，在本文所述的类似物中烷基由1-40个碳原子、优选地1-25个碳原子、优选地1-15个碳原子、优选地1-12个碳原子、优选地1-10个碳原子、优选地1-8个碳原子、优选地1-6个碳原子构成。
本文所用的术语“环烷基”是指环状烃基，如环丙基、环丁基、环己基和环戊基。“杂环烷基”与环烷基类似地定义，除了环包含1-3个独立地选自氧、氮和硫组成的组的杂原子以外。杂环烷基的非限制性实例包括哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢呋喃、吗啉、噻吩等等。环烷基和杂环烷基可以是饱和的或部分不饱和的环系统，任选地以例如独立地选自烷基、亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、氧代（=O）、芳基、卤烷基、卤代和OH组成的1-3个基团取代。杂环烷基任选地可以烷基、羟烷基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基进一步N-取代。
本文使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳双键的2-10个碳原子的直链或支链烃基，包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
本文所用的术语“亚烷基”是指带有取代基的烷基。例如，术语“亚烷基芳基”是指以芳基取代的烷基。亚烷基任选地以此前列为任选的烷基取代基的一个或多个取代基取代。例如，亚烷基可以是-CH2CH2-。
本文所用的术语“亚烯基”与“亚烷基”定义相同，除了该基团含有至少一个碳碳双键以外。
本文所用的术语“芳基”是指单环或多环芳族基团，优选地单环或二环芳族基团，如苯基或萘基。除非另外指明，否则芳基可以是未取代的，或以一个或多个基团，尤其是独立地选自以下的1-4个基团取代：例如，卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基。示例性的芳基包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、2,4-甲氧基氯苯基等等。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳族环，且在芳族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或二环系统。除非另外指明，否则杂芳基可以是未取代的，或以独立地选自以下的一个或多个基团，尤其是1-4个基团取代：例如，卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、硫苯基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指烷基上连接有一个或多个卤代基团。
本文使用的术语“硝基烷基”是指烷基上连接有一个或多个硝基。
本文使用的术语“硫代烷基”是指烷基上连接有一个或多个硫基。
本文使用的术语“羟基烷基”是指烷基上连接有一个或多个羟基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过--O--连接而共价键合在母体分子上的直链或支链烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指烷基上连接有一个或多个烷氧基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”是指烷氧基上连接有芳基的基团。芳基烷氧基的非限制性实例是苄氧基（Ph-CH2-O-）。
本文使用的术语“氨基”是指–NR2，其中R独立地是氢或烷基。氨基的非限制性实例包括NH2和N(CH3)2。
本文使用的“酰氨基”是指–NHC(O)烷基或–NHC(O)H。酰氨基的非限制性实例是–NHC(O)CH3。
本文使用的“羧基”是指—COOH或其去质子化形式–COO-。
术语“烷氧基羰基”是指—(CO)—O-烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
术语“烷基羰基”是指—(CO)-烷基。烷基羰基的实例包括但不限于：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等等。
术语“氨磺酰基”是指–SO2NR2，其中R独立地是氢或烷基。氨磺酰基的实例包括但不限于：-SO2N(CH3)2和–SO2NH2。
术语“磺酰基”是指–SO2烷基。磺酰基的一个实例是甲基磺酰基（如-SO2CH3）。
碳水化合物是多羟基醛类或酮类，或在水解时产生此类化合物的物质。碳水化合物包括元素碳（C）、氢（H）和氧（O），氢的比例是碳和氧的两倍。碳水化合物的基本形式是简单糖或单糖。这些简单糖可彼此组合，形成更为复杂的碳水化合物。两种简单糖的组合是二糖。由2-10个简单糖构成的碳水化合物称为寡糖，具有更大数目的称为多糖。
术语“糖醛酸苷”是指在不是环的一部分的碳上具有羧基的单糖。糖醛酸苷名称保留了单糖的词根，只是-ose糖后缀改变为-糖醛酸苷。例如，葡萄糖醛酸苷的结构对应于葡萄糖。
本文所用的基是指具有单个、未配对的电子的物质，使得含有该基的物质可以与另一物质共价键合。因此，在本文中，基不一定是自由基。相反，基是指较大分子的特定部分。术语“基”可以与术语“基团”互换使用。
本文所用的取代基衍生自未取代的母体结构，在该母体结构中，一个或多个氢原子已经交换为另一个原子或基团。当被取代时，取代基为一个或多个单独且独立地选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、稠合芳基、杂环基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、烷氧基羰基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、三氟甲基和氨基，包括单取代氨基和二取代氨基，及其被保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，而且可参见参考文献，例如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）;第3版,John Wiley and Sons:New York,2006。无论何种情况，只要取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以被上述取代基取代。
可以存在不对称碳原子。所有这些异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，都包括在本文公开的范围内。在某些情况下，化合物可以以互变异构形式存在。所有的互变异构形式都包括在本文公开的范围内。同样，当化合物含有烯基或亚烯基时，化合物可能存在顺式异构形式和反式异构形式。本发明包括顺式异构体和反式异构体以及顺式异构体和反式异构体的混合物。
这种化合物的一个家族是式(I)化合物
其中M是N或CR1；A是N或CR2；L是N或CR3；B是N或CR4；E是N或CX4；G是N或CX3；J是N或CX2；K是N或CX1；虚线是单键或双键，除了当B是CR4时每个虚线是双键；
R1选自以下组成的组：氢、烷基、环烷基、烯基、氰基、氨磺酰基、卤代、芳基、亚烯基芳基和杂芳基；
R2选自以下组成的组：氢、烷基、卤烷基、卤代、氰基、芳基、烯基、亚烯基芳基、杂芳基、卤烷基羰基、环烷基、羟烷基、氨磺酰基和环杂烷基，或R2与R1一起形成任选取代的5-元含氮杂环；
R3选自以下组成的组：氢、芳基、亚烯基芳基、杂芳基、烷基、烯基、卤烷基、氨基和羟基；
R4选自以下组成的组：氢、烷基、卤烷基、氰基、烷氧基、芳基、烯基、亚烯基芳基和杂芳基；且
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自以下组成的组：氢、烷基、烯基、卤代、羟基、氨基、芳基、环烷基、硫烷基、烷氧基、卤烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、氰基、醛基、烷基羰基、酰氨基、卤烷基羰基、磺酰基和磺酰胺，或X2与X3一起形成包含–O(CH2)nO-的5-或6-元环，其中n是1或2，条件是当A、B、E、G、J、K、L和M不都是N时，则(a)X1、X2、X3、X4和X5的至少一个不选自氢、卤代、烷氧基和羟基组成的组，或(b)R1、R2、R3或R4的至少一个不选自氢、烷基、烯基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、卤代、羟基和烷氧基烷基组成的组。
在一些实施方案中，只有A是N。在多个实施方案中，只有E和J各自是N。在一些实施方案中，只有B是N。在多个实施方案中，只有G是N。在一些实施方案中，只有K是N。在多个实施方案中，只有E是N。在一些实施方案中，只有J是N。在一些实施方案中，只有L是N。在多个实施方案中，只有M是N。
在一些实施方案中，R1选自以下组成的组：氢、4-吡啶基、环丙烷基、4-氟苯基、2-呋喃基、氰基、H2NSO2、(CH3)2NSO2、4-氨磺酰基-苯基、氟代、4-(3,5-二甲基)-异噁唑基、4-吡唑基、4-(1-甲基)-吡唑基、5-嘧啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、2-咪唑基和噻唑基。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物：
其中R1、R2、R3或R4的至少一个不选自以下组成的组：氢、烷基、烯基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、卤代、羟基和烷氧基烷基。
在一些实施方案中，R1与R2一起形成任选地取代的5-元含氮杂环。在具体类的实施方案中，式(I)化合物是式(III)或式(IV)化合物：
其中X8是氢或烷基；X6和X7独立地选自以下组成的组：氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基，或X6与X7一起形成任选地取代的5或6元杂环。在一些实施方案中，X7是氢。在多个实施方案中，X8是甲基。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烷基，例如卤烷基。在多个实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烯基。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是氨基。在多个实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是硫烷基。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是芳氧基。在多个实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是芳基烷氧基。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烷氧基烷基。在多个实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烷基羰基。在多个实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是酰氨基。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是磺酰基。
具体的优选式(I)化合物列在以下表1中。
表1
合成方法
式(I)化合物可使用已知技术合成。合成这些化合物的一种方式是经由Suzuki偶合，如路线1所示，另一种方式是经由Ullmann缩合，如路线2所示。选择起始试剂以提供在最终产物中的期望取代。这些试剂本身可使用已知技术制备，或可购自商业来源如Sigma-Aldrich（Milwaukee,WI）。
路线1
路线2
一般方案A（偶合）：将试剂A（0.5-1mmol,1当量）、硼酸B（2当量）、乙酸铜(II)（0.1-0.2当量）、吡啶（2当量）和分子筛在二氯甲烷（5mL/1mmol试剂A）中的混合物在室温（如，20-25℃）搅拌过夜，对空气开放。由TLC监测反应，当检测到无原料时，以饱和碳酸氢钠和乙二胺四乙酸（EDTA）洗涤反应混合物，在硫酸钠上干燥。由制备级-TLC（通常使用乙酸乙酯/石油醚作为溶剂）分离目标产物。
一般方案B（Ulmann缩合）：将试剂A（1当量）、试剂B（1.2当量）、碘化亚铜（CuI,0.2当量）和碳酸钾（K2CO3,2当量）在二甲基甲酰胺（DMF）中的混合物在氮气下回流过夜。由TLC监测反应，当检测到无原料时，以饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物，以乙酸乙酯（EA）萃取并在硫酸钠上干燥。由制备级-TLC分离目标产物。
在一些实施方案中，合成用于Suzuki偶合的中间产物芳基溴。合成路线在以下路线3列出。
路线3
一般方案C（包括芳基溴中间产物的合成）：对于一些化合物，两次Suzuki偶合用于合成最终化合物。如一般方案A所述地制备第一中间产物芳基溴。然后在氮氛下向Br-取代的-1-苯基-1H-吡啶-2-酮（1当量）、第二硼酸（1.2当量）、碳酸钾（3.5当量）和三环己基膦（0.1当量）在甲苯/水（2/1,v/v）中的溶液加入乙酸钯（0.05当量）。将混合物加热到100℃持续2-3h，然后冷却到室温。加入水，以EA萃取混合物，以盐水和水洗涤合并的有机物，在硫酸钠上干燥，真空浓缩。由制备级-TLC纯化残余物来获得期望化合物。
还可利用如下描绘的路线合成化合物，其中在Suzuki偶合中使用三氟甲基磺酸酯中间产物。
路线4
一般方案D：对于步骤1，方案与一般方案A相同。对于步骤2，在N2氛下将中间产物苄基保护的苯酚（3.5g,10.8mmol）在甲醇（200ml）中的溶液加入到Pd/C（300mg）催化剂中，然后在N2氛下（1大气压,25℃）搅拌2h。经硅藻土垫滤出催化剂，真空浓缩滤液，获得自由苯酚羟基。对于步骤3，在-78℃将所得的苯酚中间产物（2.2g,11.8mmol）在二氯甲烷（DCM,120mL）中的溶液加入到三乙胺（1.7g,16.8mmol），然后加入三氟甲磺酸酐（4.76g,16.9mmol）。在-78℃搅拌所得的混合物15min，以氯化铵溶液（10mL）猝灭。升温到室温后，加入水（30mL）和DCM（50mL）并分离。通过以甲醇洗涤粗混合物来获得目标产物。对于步骤4，将三氟甲磺酸中间产物（0.79mmol）和四(三苯基膦)钯（0.011g,0.0095mmol）在二甲氧基乙烷（DME,1mL）中的溶液在室温搅拌15min，然后加入芳基硼酸（0.21mmol）在DME（1mL）中的溶液和2M碳酸钠（1mL）。将所得混合物回流14hr，冷却到室温。加入水和乙酸乙酯。分离后，以乙酸乙酯萃取水层。将合并的乙酸乙酯溶液在硫酸钠上干燥并过滤。真空浓缩滤液至干燥。由制备级-TLC分离目标产物。
路线5
一般方案E：（替代的Suzuki偶合反应条件）在氮氛下向5-溴-2-羟基吡啶（1当量）、相应硼酸（1.2当量）、碳酸钾（3.5当量）和三环己基膦（0.1当量）在甲苯/水（2：1,v：v）中的溶液加入乙酸钯（0.05当量）。将混合物加热到100℃持续2-3h，然后冷却至室温，加入水，用EA萃取混合物；用盐水洗涤合并的有机物，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。由制备级-TLC纯化提供期望的5-取代的-2-羟基吡啶。中间产物5-取代的-2-羟基吡啶与芳基硼酸的第二偶合Suzuki偶合按照如上述的一般方案A进行。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有至少一个氟原子作为取代基。氟的引入可以如路线6中列出的实现。
路线6
一般方案F（氟化）：将1（1当量）溶解在乙腈中，加入二乙基氨基三氟化硫（DAST,2.2当量），氟化在80℃在带盖的塑料管中进行4至8小时。冷却到室温后，用DCM稀释反应混合物，倒入饱和碳酸氢盐溶液。分离有机相并在硫酸钠上干燥。由制备级TLC分离产物。
路线7
一般方案G：这一方案在以上路线7中示例。在氮氛下向1（3.0g,16mmol）、2（2.5g,21mmol）、K3PO4（12.5g,57mmol）在甲苯/水（60mL/3mL）中的溶液加入Pd(PPh3)4（2.0g,1.6mmol）。将混合物加热至回流3h，然后冷却到室温。加入水，用EA萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱色谱分离产物，获得3。将HBr（aq.40%）/乙醇（20mL/4mL）中的3（2.0g,11mmol）加热至回流2h，由TLC监测。检测不到起始材料时，将混合物冷却到室温，通过加入NaHCO3而中和，用EA萃取，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩，获得4。5利用一般方案A制备。
路线8
一般方案H：在一些实施方案中，利用Chan-Lam反应制备式I化合物，如以上路线8所示。在一个实施方案中，Chan-Lam合成方案如下（方法H1A–其中试剂A是固体）：向A（0.5mmol）在6mL DCM和2mL DMF中的溶液加入乙酸铜(II)（1.0mmol,2当量）、硼酸B（1.2当量）、吡啶（2当量）和精细研磨的活化的分子筛（600mg）。当试剂A是氢溴酸盐时，加入TEA（2mL）。在室温在开放空气中搅拌混合物12小时至约4天。可向反应混合物加入另外的硼酸B。然后加入浓NH4OH。真空下蒸发溶剂，将粗产物吸收到硅胶垫上，由色谱柱纯化。在一些具体情况中，由反相制备级HPLC进一步纯化产物。
替代地，方法H1B以作为DMF中溶液的试剂A开始。这一方案如下：向A（2.5mL的DMF溶液,0.74mmol）在5mLDMF中的溶液加入乙酸铜(II)（1.48mmol,2当量）、硼酸B（1.2当量）、吡啶（2当量）和精细研磨的活化的分子筛（600mg）。在室温在开放空气中搅拌混合物12小时至约4天。可进一步加入另外的硼酸B。然后加入浓NH4OH。真空下蒸发溶剂，将粗产物吸收到硅胶垫上，由色谱柱纯化。在一些具体情况中，由反相制备级HPLC进一步纯化产物。
在另一方案中，Chan-Lam反应如下进行（方法H2）：向A在DMF中的0.3M溶液加入乙酸铜(II)（2当量）、硼酸B（1.2当量）和吡啶（2当量）。在微波辐射下在100℃加热混合物1h，然后加入浓NH4OH。然后用EA稀释反应混合物，经硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，将粗产物吸收到硅胶垫上，由色谱柱纯化。在一些具体情况中，由反相制备级HPLC进一步纯化产物。
一般方案I：不可商购获得的吡啶酮的制备可以以下方式实现，如路线9列出的。
路线9
将5-溴-2-甲氧基-吡啶（1当量）、硼酸（1.2当量）和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物中（4ml/mmol）。通过充入N215min使溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物4-8h，然后在室温冷却，用AcOEt稀释并在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。在Na2SO4上干燥分离的有机相，在减压下浓缩。由柱色谱纯化获得的残余物。
一般方案J：本文公开的式III化合物如路线10所列地制备。
路线10
Suzuki偶合：一般方案：在开放容器中，将适当的酯8（1当量）、苯基硼酸（1.2当量）、乙酸铜(II)（1.2当量）、吡啶（3当量）和活化的新粉碎的4A分子筛的混合物在1,2-二氯乙烷（21mL/mmol酯）中的混合物在室温搅拌4天。将混合物经硅藻土过滤，将如此获得的溶液在真空下蒸发。将残余物溶解在DCM中，用NaHCO3水溶液、水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。由快速色谱（SiO2；DCM：MeOH混合物）纯化获得期望的化合物9。
水解：向冷却至0℃的适当的羧酸酯9（1当量）在H2O和THF1：1混合物（10mL/mmol酯）中的溶液在0℃逐滴加入6M NaOH（10当量）水溶液。加热反应混合物到75℃ 48h。将剩余的水性级分预先用Et2O洗涤，在0℃冷却，加入柠檬酸直到pH是3-4。过滤如此形成的沉淀，用大量水和Et2O洗涤，获得纯的期望化合物10。
酰胺形成：一般方案将适当的羧酸10（150mg,0.44mmol）在乙腈和EA1：1混合物（6mL/mmol酸）中的溶液与三乙胺（2当量）混合。加入吡咯烷（1.2当量）和TBTU（1.2当量）。在室温搅拌反应混合物12h。真空下除去溶剂，将如此获得的粗产物再次溶解在DCM中。用10% NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，真空下蒸发。由快速色谱（SiO2；DCM：MeOH混合物）纯化获得式III的纯的期望化合物11。
一般方案K（8的合成）：制备开始于经由路线A或路线B合成8。路线A在以下路线11中详述。
路线11
向二叔丁基二碳酸酯（211.7g,0.97mol）在己烷（500mL）中的回流溶液经30min加入2-氨基-3-甲基吡啶（100g,0.9247mol）在AcOEt（150mL）中的溶液。在回流温度（65℃）搅拌混合物又一小时，然后冷却到室温。用己烷（500mL）稀释悬液，在室温搅拌1h。过滤分离产物，以己烷洗涤，在真空下干燥，获得130g的2（3-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯），不经进一步纯化用于下一步骤。
在-45℃冷却2（50g,0.24mol）在THF中的溶液，逐滴加入叔丁基锂在戊烷（500mL,0.65mol）中的1.3M溶液。1h后，将反应温度降低至-80℃，加入二乙基油酸酯（105.22g,0.72mol）。反应混合物变成黄色，观察到浑浊。将混合物在-50℃保持另外2h，然后在室温升温。通过缓慢加入700mL水而猝灭反应，用EA萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥获得100g的3（2-(乙氧基羰基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸1-叔丁酯）为粗制的橙色油。
然后，将3（100g）溶解在无水DCM（400mL）中并在0℃冷却。逐滴加入TFA（300mL），将反应混合物搅拌过夜。真空下除去易挥发级分，用NaHCO3水溶液中和残余的TFA。通过过滤和用水洗涤而获得纯的4（乙基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯,25g,经两步骤的54%产率）。
然后，将4（25gm,0.131mol）溶解在乙腈（250mL）中。向反应混合物加入4-二甲基氨基吡啶（27.29g,0.22mol）和BOC酸酐（48.83g,0.22mol）在乙腈中的4M溶液。搅拌反应混合物1h。向反应加入EA，分离有机相并用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空下蒸发。由快速色谱（SiO2；DCM：MeOH99：1）纯化，获得20g（52%产率）纯的5（2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸1-叔丁酯）为米白色固体。
接着，向5（20g,0.064mol）在DCM（200mL）中的溶液加入mCPBA（77g,0.44mol），在室温搅拌反应过夜。由快速色谱（SiO2；DCM：MeOH99：1）纯化混合物，获得12g（56%产率）的6（1-(叔丁氧基羰基)-2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物）为无色油。
然后，将6（12g,0.04mol）溶解在乙酸酐（120mL）中并回流过夜。在真空下浓缩反应混合物，通过加入甲苯而蒸发残余物，获得粗制的7（6-乙酰氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯），将其溶解在Et3N：EtOH：H2O的1：10：10混合物中，并在室温搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，加入EA。过滤如此形成的沉淀，用EA洗涤，获得2.8g（35%产率）的纯的8（6-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯）。
替代地，8可按照路线B制备，其中6a直接从4制备，如路线12所示。
路线12
向4（25g,0.131mol）在DCM（250mL）中的溶液加入mCPBA（90.5g,0.525mol），在室温搅拌反应过夜。由快速色谱（SiO2；DCM：MeOH95：5）纯化混合物，获得24g（88%产率）的6a（2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物）为无色油。
然后，将6a（24g,0.08mol）溶解在乙酸酐（240mL）中，将反应回流过夜。在真空下浓缩混合物，通过加入甲苯而蒸发残余物，获得粗制的7，将其溶解在Et3N：EtOH：H2O的1：10：10混合物中，在室温搅拌过夜。在真空下蒸发反应混合物，加入EA。过滤如此形成的沉淀，用EA洗涤，获得9.6g（40%产率）纯的8。
一般方案L：本文公开的化合物可利用Buchwald-Hartwig偶合，使用芳基溴来制备。适当的芳基溴可经由以下路线13制备。
路线13
将5-溴-吡啶-2-酮（1当量）溶解在DCM（5mL/mmol芳基卤）和N,N-二甲基甲酰胺（0.7mL/mmol芳基卤）中。向溶液加入适当的硼酸（1.2当量）、乙酸铜(II)（2.0当量）、吡啶（2.0当量）和分子筛，在室温在开放容器中搅拌反应3天。由UPLC-MS监测反应。在反应结束时，加入NH4OH浓溶液。在减压下除去溶剂，由快速色谱（SiO2；石油醚/EtOAc混合物）纯化粗产物。然后经由方法L1或方法L2，溴吡啶酮中间产物用在Buchwald-Hartwig偶合中。
方法L1如下：将±BINAP（0.2当量）悬浮在无水甲苯（7.5mL/mmol芳基卤）中，并在80℃溶解。溶解后，将混合物冷却到室温，加入Pd(OAc)2（0.1当量）。搅拌混合物5分钟，然后加入适当的溴吡啶酮（1当量），随后加入适当的胺（5当量）和NaOtBu（1.4当量）。在80℃加热反应15h。在室温向混合物加入3NHCl，分离水相并用EtOAc洗涤。然后用NH4OH将水层碱化，并用EtOAc反萃取。收集有机部分，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。由快速色谱（SiO2：石油醚/EtOAc3：1至纯EtOAc）、然后由反相制备级HPLC纯化粗产物。
方法L2如下：将±BINAP（0.2当量）悬浮在无水甲苯（7.5mL/mmol芳基卤）中，加入Pd2dba3（0.1当量）。搅拌混合物15分钟，然后加入适当的溴吡啶酮（1当量），随后加入适当的胺（5当量）和NaOtBu（1.4当量）。在80℃加热反应15h，然后在室温冷却。蒸发溶剂，由快速色谱（SiO2；石油醚/EtOAc3：1至纯EtOAc）、然后由反相制备级HPLC纯化粗产物。
可使用合成式I化合物的其它手段。基于对吡非尼酮的已知合成路线，作为吡非尼酮衍生物和类似物，这些化合物还可由本领域已知的任何常规反应来合成，如以下公开的：美国专利第3,839,346；3,974,281；4,042,699；和4,052,509号。
本文描述的原料可以商购获得、为已知材料或者可以通过本领域已知的方法制备。此外，本文未描述的原料也可以商购获得、为已知材料或者可以通过本领域已知的方法制备。原料可以具有适当的取代基，以最终得到具有相应取代基的目标产物。或者，取代基可以在合成的任意时刻加入，以最终得到具有相应取代基的目标产物。
本领域技术人员由所示的或已知的类似反应会意识到顺序的变化，还会认识到适宜反应条件的变化，可适用于本文所述方法，以制备式I化合物。
在本文描述用于制备式I化合物的方法中，保护基的使用通常是有机化学领域技术人员公知的，因此，在某些情况下，本文的流程方法可能暗指使用适宜的保护基，尽管这些基团可能未被明确地表述。这些适宜保护基的引入和除去是有机化学领域众所周知的；参见例如T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）,Wiley(New York),1999。本文描述的反应产物可以通过常规手段分离，例如萃取、蒸馏、色谱等。
可以通过使适当的碱或酸与化学计量当量的式I化合物反应制备式I化合物的盐，例如药学上可接受的盐。类似地，可通过本领域技术人员公知的方法制备式I化合物的药学上可接受的衍生物（例如酯）、代谢物、水合物、溶剂化物和前体药物。因此，另一个实施方案提供为活性化合物的前体药物的化合物。通常，前体药物是在体内代谢（例如通过代谢转化，例如脱氨基、脱烷基、脱酯等）而提供活性化合物的化合物。“药学上可接受的前体药物”是指在合理的医疗判断范围内适于在患者中药用的化合物，没有过度不当的毒性、刺激、变态反应等，并有效实现预期用途，如果可能的话，包括式I化合物的药学上可接受的酯以及两性离子形式。药学上可接受的前体药物类型的例子描述于Higuchi和Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems（前药作为新型递送系统）,A.C.S.专题系列的第14卷，以及Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design（药物设计中的生物可逆载体）,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，该两篇文献都通过引用并入本文。
本文描述的化合物和组合物还可以包括代谢物。本文所用的术语“代谢物”是指实施方案的化合物或其药学可接受的盐、类似物或衍生物的代谢产物，其在体外或体内表现出与式I化合物类似的活性。本文描述的化合物和组合物还可以包括水合物和溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质（此处为式I化合物）与溶剂形成的络合物。用于实施方案的这些溶剂优选不应不利地妨碍溶质的生物活性。例如，溶剂可为水、乙醇或乙酸。由前述内容来看，本文中所指的具体化合物或一类化合物应理解为包括上述的各种形式，包括其药学可接受的盐、酯、前体药物、代谢物和溶剂化物。
抑制p38MAP激酶的方法
在一个实施方案中，提供在体外或体内调节SAPK系统的方法。这些方法包括使SAPK调节浓度的化合物与p38MAPK接触（例如通过使该化合物与含有p38MAPK的细胞或组织接触），其中，该化合物具有相对较低的p38MAPK抑制效价，对应于该化合物抑制p38MAPK的相对较高的抑制浓度。
抑制浓度（IC）为在剂量-响应曲线上使p38MAPK活性降低特定百分率（例如50%、40%、30%、20%、10%）的浓度。例如，依据剂量-响应曲线上导致p38MAPK活性分别降低50%、40%、30%、20%和10%的浓度确定IC50、IC40、IC30、IC20和IC10。调节SAPK系统的化合物抑制p38MAPK的IC50优选在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。因此，例如，SAPK系统的调节可包括将化合物（例如，式I化合物）与p38MAPK以小于由浓度响应曲线确定的化合物抑制p38MAPK的IC40，优选小于IC30，更优选小于IC20，甚至更优选小于IC10的浓度接触。
“与细胞接触”是指一种状态，在该状态下，化合物或其它物质组合物与细胞或组织直接接触，或者紧密得足以在细胞或组织中诱导期望的生物学作用。例如，可以以允许p38MAPK与化合物相互作用的任意方式使含有p38MAPK的细胞或组织与化合物接触，从而在细胞中产生期望的生物学作用。可以例如通过混合或施用化合物（例如式I化合物；和/或其盐、酯、前体药物和/或中间体，和/或包含一种或多种前述物质的药物组合物）实现接触细胞或组织。
或者，可以通过使化合物直接或间接靶向含有p38MAPK的细胞或组织的方式引入化合物，实现与细胞或组织的接触。可以在使化合物与p38MAPK结合的条件下实现与细胞或组织的接触。这样的条件可包括化合物和含有p38的细胞或组织的接近度、pH、温度或可以影响化合物与p38MAPK结合的任何条件。
在一类实施方案中，使细胞与化合物在体外接触；在其它实施方案中，使细胞与化合物在体内接触。
当在体内接触细胞时，有效浓度（EC）为依据对依赖于p38MAPK活性降低的特定生理反应的检测，使p38MAPK活性降低特定百分率（例如50%、40%、30%、20%、10%）的浓度。这种生理反应可以为例如血液或其他体液中的TNFα浓度降低。例如，EC50、EC40、EC30、EC20和EC10被确定为依据TNFα浓度降低的检测导致p38MAPK活性在剂量-响应曲线上分别降低50%、40%、30%、20%和10%的浓度。调节SAPK系统的化合物抑制p38MAPK的EC50优选在约100μM至约1000μM的范围，更优选在约200μM至约800μM的范围。因此，例如，SAPK系统的调节可包括将化合物（例如，式I化合物）与p38MAPK以小于由体内剂量-响应曲线确定的化合物抑制p38MAPK的EC40，优选小于EC30，更优选小于EC20，甚至更优选小于EC10的浓度接触。
化合物可以连同药学上可接受的载体一起的药物组合物形式提供。
筛选化合物库中的低-效价p38抑制剂
在另一个方面，提供了一种用于确定药物活性化合物的方法，例如用于确定化合物是否可用作潜在的治疗剂，例如用于预防或治疗炎性病症（例如，p38-或细胞因子-有关的病症）。该方法包括试验多个化合物以确定其对p38MAPK的抑制作用，并选择显示出相对较低的p38MAPK抑制效价的化合物。优选地，用于抑制p38MAPK时这种低效价p38抑制剂化合物的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。用于试验的多个化合物优选选自潜在化合物库。可以以各种方式对选自该库的多个化合物进行试验。例如，在一些实施方案中，该方法进一步包括使p38MAPK与多个化合物接触，并确定该化合物是否抑制细胞因子的活性。p38MAPK优选选自p38α、p38β、p38γ和p38δ组成的组。在优选的实施方案中，接触步骤在体外进行。在优选实施方案中，接触步骤包括使包含p38MAPK的细胞与该化合物接触。
在另一个实施方案中，提供用于在体外或在体内抑制细胞中p38MAPK活性的方法。通常，这种方法包括在抑制细胞中p38活性的条件下，使含有p38MAPK的细胞与p38-抑制有效量的化合物（例如，式I化合物）接触。这种方法的例子在下面的实施例部分有所提供。用于抑制p38MAPK时，该化合物表现出的IC50优选在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。在该化合物对p38MAPK进行抑制时，优选在小于IC30，优选小于IC20，更优选小于IC10的SAPK系统-调节浓度下使p38MAPK与化合物进行接触。
体内方法包括例如将各种浓度的感兴趣的化合物（例如，式I化合物）口服或通过注射引入到一组动物体内。引入该化合物之后，静脉内施用脂多糖。测量血清的TNFα水平并与对照组动物比较。优选的化合物抑制TNFα释放，因此降低试验动物血液试样中的TNFα水平。用于抑制TNFα的释放时，优选该化合物表现出的EC50在约100μM至约1000μM的范围，优选约200μM至约800μM的范围。在一些情况，该化合物表现出的EC50在约10μM至约100μM的范围。
鉴别药物活性化合物的方法还可以进一步包括确定所选化合物的哺乳动物毒性。这种方法通常是本领域熟练技术人员已知的。确定药物活性化合物的方法还可以包括将所选化合物施用于试验主体，同时确定哺乳动物毒性或者用于其它目的。在一个实施方案中，试验主体患有炎性病症或有患炎性疾病的风险。优选该试验主体为哺乳动物，而且可以是人。
治疗和/或预防方法
另一个实施方案提供治疗或预防疾病状态如炎性疾病和/或纤维化疾病的方法。该方法包括鉴别有炎性疾病和/或纤维化疾病风险或已患有炎性疾病和/或纤维化疾病的受治疗者，并将治疗或预防炎性疾病和/或纤维化疾病的有效量的化合物施用给受治疗者。在优选的实施方案中，所述化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，更优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围。在优选实施方案中，有效量产生的血液或血清或另一种体液浓度小于该化合物抑制p38MAPK的IC30、或优选地IC20、或更优选地IC10。在优选的实施方案中，所述化合物表现出的抑制TNFα分泌的EC50在约100μM至约1000μM的范围，优选地在约200pM至约800μM的范围。在其它优选实施方案中，有效量产生的血液或血清或另一种体液浓度小于该化合物在体液中抑制LPS刺激性TNFα释放的EC30、或优选地EC20、或更优选地EC15、或更优选地EC10。该有效量优选为在受治疗者中引起不希望的副作用的量的约70%或更低，更优选小于约50%，所述副作用例如但不限于嗜睡、胃肠不适和光敏性皮疹。用于治疗或预防的化合物优选为式I化合物。
用于鉴别有炎性疾病风险或已患有炎性疾病的受治疗者的方法是本领域技术人员已知的。可通过本文所述方法治疗或预防的炎性疾病的实例包括与p38有关的疾病，例如与细胞因子活性改变有关的疾病、与SAPK系统调节有关的疾病、自身免疫性疾病和与急性和慢性炎症有关的疾病。一种或多种细胞因子优选选自但不限于IL-1β、IL-6、IL-8和TNFα。在一个实施方案中，用于治疗或预防炎性疾病的化合物为抑制SAPK信号传导途径中的激酶的化合物。优选化合物的实例包括式I化合物。
术语“与p38有关的病症”是指其中无论直接还是间接涉及p38MAP激酶信号传导途径的疾病或其它有害状况。与p38有关的病症的例子包括由持续、延长、增强或升高的p38活性水平产生的IL-1β、TNFα、IL-6或IL-8失调或过表达所引起的病症。这些病症包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、纤维化疾病、破坏性骨病、增生性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病、变态反应、中风性再灌注局部缺血、心脏病发作、血管生成疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集以及与前列腺素或环加氧酶途径有关的病症，例如涉及前列腺素内过氧化物合酶的病症。与p38有关的病症可以包括任何与p38同种型有关或由其介导的病症。
“纤维化病症”、“纤维增殖性疾病”、“纤维化疾病”、“纤维增殖性疾病”、“纤维化障碍”和“纤维增殖性障碍”均可互换使用，是指以成纤维细胞的增殖或活性失调和/或胶原组织的病理或过度聚集为特征的病症、疾病或障碍。通常，任何这种疾病、障碍或病症都能够通过施用具有抗纤维化活性的化合物来治疗。纤维化疾病包括但不限于肺纤维化，包括特发性肺纤维化（IPF）和由已知病因引起的肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。其它示例性纤维化病症包括肌肉骨骼纤维化、心脏纤维化、手术后的粘连、硬皮病、青光眼和皮肤损伤，例如瘢痕瘤。
术语“调节SAPK系统”是指无论在体外还是体内例如通过抑制p38活性来提高或降低应激活化蛋白激酶系统活性。在某些实施方案中，当与未处理的对照细胞的p38活性相比，细胞中的p38活性被抑制约50%、优选地约40%、更优选地约30%、甚至更优选地约20%、或甚至更优选地约10%时，SAPK系统受到调节。
本文所用的与细胞因子活性改变有关的病症是指与非疾病状态相比其中的细胞因子活性被改变的病症。这包括但不限于由导致持续、延长、增强或升高的细胞因子活性水平的IL-1β、TNFα、IL-6或IL-8过量产生或失调引起的病症，这可能与p38活性有关。这样的病症包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、纤维化疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、神经退行性疾病、变态反应、中风性再灌注/局部缺血、心脏病发作、血管生成疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集以及与环加氧酶和脂加氧酶信号传导途径有关的病症，例如与前列腺素内过氧化物合酶有关的病症。与细胞因子有关的病症可以包括与IL-1（尤其是IL-1β）、TNFα、IL-6或IL-8或能够被p38调节的任何其它细胞因子有关或由其介导的任何病症。在优选的实施方案中，与细胞因子有关的病症为与TNFα有关的病症。
本文描述的方法还可以用于治疗自身免疫疾病以及与急性和慢性炎症有关的疾病。这些疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎性疾病；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合征（MPS）；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯病；奥蒙德病（Ormond’sdisease）；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白细胞减少症；血小板减少症；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性肾病、慢性肾病；肾纤维化；过敏性肠综合征；热病（pyresis）；再狭窄；脑型疟；中风损伤、局部缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性疼痛、慢性疼痛；变态反应，包括变应性鼻炎和变应性结膜炎；心脏肥大；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；赖特综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾病，例如骨质疏松症或与多发性骨髓瘤相关的骨病；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病，例如多发性硬化症、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其它病毒性疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合征（SARS）和巨细胞病毒感染；以及糖尿病。此外，实施方案的方法还可以用于治疗增殖性疾病（包括良性和恶性增生），包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌；转移性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌（NSCLC）；骨转移癌等；疼痛疾病，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症性疼痛、牙疼、和关节炎性疼痛；血管生成疾病，包括实体肿瘤血管生成、眼的新血管化和婴儿血管瘤；与环加氧酶和脂加氧酶信号传导途径有关的病症，包括与前列腺素内过氧化物合酶2有关的病症（包括水肿、发热、痛觉缺失和疼痛）；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集。此外，本文所述方法还可以用于治疗动物（包括哺乳动物）中的原虫病。
受治疗者可以包括一种或多种细胞或组织，或有机体。优选的受治疗者为哺乳动物。哺乳动物可以包括任何哺乳动物。作为非限制性实例，优选的哺乳动物包括牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、水牛、猫、狗、大鼠、小鼠和人。高度优选的哺乳动物受治疗者为人。可以通过任何递药途径将化合物施用给受治疗者。具体的示例性施用途径包括口服、眼用、直肠、经口腔、局部、经鼻、眼科、皮下、肌内、静脉内（推注和滴注）、脑内、透皮和经肺部。
本文使用的术语“治疗有效量”和“预防有效量”是指足以治疗、缓解或预防所述疾病或病症的化合物量，或者足以表现出可检测的治疗、预防或抑制效果的化合物量。可以例如通过以下实施例中公开的测定检测该效果。用于受治疗者的精确有效量取决于受治疗者体重、大小和健康状况；病症性质和程度；以及选定用于施用的治疗剂或治疗剂组合。可以通过在临床医生的技能和判断范围内的常规试验来确定针对给定病况的治疗有效量和预防有效量。优选地，实施方案化合物的有效量产生的血液或血清或另一种体液浓度小于抑制p38MAP激酶的IC30、IC20或IC10。优选地，实施方案化合物的有效量产生的血液或血清或另一种体液浓度有效改变全血的TNFα分泌10%、15%、20%、30%、40%或50%。
对于任何化合物而言，最初都可以在例如肿瘤细胞的细胞培养测定或在动物模型（通常为大鼠、小鼠、兔子、狗或猪）中估计治疗有效量或预防有效量。动物模型还可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后可以使用此信息确定人用的施用剂量和途径。
可以通过在细胞培养物或试验动物中的标准药学方法来确定治疗/预防效力和毒性，例如ED50（对50%群体治疗有效的剂量）和LD50（使50%群体致死的剂量）。治疗效果和毒性作用之间的剂量比为治疗指数，可以用ED50/LD50的比率表示。优选具有大治疗指数的药物组合物。但是，具有窄治疗指数的药物组合物也包括在本发明的范围内。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于制定人用剂量范围。这些组合物中含有的剂量优选在包括ED50且毒性很小或无毒的循环浓度范围内。剂量可随所用剂型、患者敏感性和施用途径在该范围内变化。
更具体地说，最大血浆浓度（Cmax）可以为约0.1μM至约200μM。取决于施用途径，Cmax可以为约0.5μM至约175μM，约65μM至约115μM，或约75μM至约105μM，或约85μM至约95μM，或约85μM至约90μM。在一些实施方案中，Cmax可以为约1μM至约50μM，约1μM至约25μM，约1μM至约20μM，约1μM至约15μM，约1μM至约10μM，约1μM至约5μM。具体的Cmax值可以为约1μM、约2μM、约3μM、约4μM、约5μM、约6μM、约7μM、约8μM、约9μM、约10μM、约11μM、约12μM、约13μM、约14μM、约15μM、约16μM、约17μM、约18μM、约19μM、约20μM、约21μM、约22μM、约23μM、约24μM、或约25μM。对于体重为约40至约100kg的患者而言，剂量通常为约100mg/日至约10g/日，或约200mg至约5g/日，或约400mg至约3g/日，或约500mg至约2g/日，其为单一、分次或连续的剂量（可以针对超过或低于该体重范围的患者，尤其是低于40kg的儿童来调节剂量）。通常，该剂量为约1mg/kg-约100mg/kg体重/日。
执业医生根据与需要治疗的患者有关的因素确定准确的剂量。对剂量和施用进行调整，以提供足够的活性药物水平或保持希望的效果。可考虑的因素包括病情严重性、受治疗者的身体健康情况、受治疗者的年龄、体重和性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受/响应。长效药物组合物可以每3至4天1次、每周1次或每2周1次用药，这取决于具体制剂的半衰期和清除速率。
应该理解，本文所述治疗包括预防疾病、缓解症状、减缓疾病发展、逆转损害或治愈疾病。
一方面，对炎性病症的治疗导致受治疗的受治疗者群体与未治疗的受治疗者群体相比平均存活时间延长。优选地，平均存活时间延长约30天以上；更优选约60天以上；更优选约90天以上；甚至更优选约120天以上。可以采用任何可重复的方式测量群体存活时间的延长。在一个优选方面，可以例如在用活性化合物开始治疗之后计算群体的平均存活长度来测量群体平均存活时间的延长。在另一个优选方面，还可以例如通过在完成活性化合物的第一轮治疗之后计算群体的平均存活长度来测量群体平均存活时间的延长。
另一方面，对炎性病症的治疗导致受治疗的受治疗者群体与仅接受载体的受治疗者群体相比死亡率降低。另一方面，对炎性病症的治疗导致受治疗的受治疗者群体与未治疗的群体相比死亡率降低。又一方面，对炎性病症的治疗导致受治疗的受治疗者群体与接受非本实施方案的化合物或其药学可接受的盐、代谢物、类似物或衍生物的药物的单一治疗的群体相比死亡率降低。优选地，死亡率降低约2%以上；更优选约5%以上；更优选约10%以上；最优选约25%以上。在一个优选方面，可以通过任何可重复的方式测量受治疗的受治疗者群体的死亡率降低。在另一个优选方面，可以例如在用活性化合物开始治疗之后计算群体中每单位时间内与疾病有关的死亡平均数，测量群体死亡率的降低。在另一个优选方面，还可以例如在完成活性化合物的第一轮治疗之后计算群体中每单位时间内与疾病有关的死亡平均数，测量群体死亡率的降低。
另一方面，对炎性病症的治疗导致肿瘤生长速率降低。优选地，相对于治疗前的数，治疗后的肿瘤生长速率降低至少约5%；更优选地，肿瘤生长速率降低至少约10%；更优选降低至少约20%；更优选降低至少约30%；更优选降低至少约40%；更优选降低至少约50%；甚至更优选降低至少约60%；最优选降低至少约75%。可以通过任何可重复的测量方式测量肿瘤生长速率。在一个优选方面，根据每单位时间的肿瘤直径变化测量肿瘤生长速率。
另一方面，对炎性病症的治疗导致细胞增殖速率降低。优选地，治疗后的细胞增殖速率降低至少约5%；更优选至少约10%；更优选至少约20%；更优选至少约30%；更优选至少约40%；更优选至少约50%；甚至更优选至少约60%；最优选至少约75%。可以通过任何可重复的测量方式测量细胞增殖速率。在一个优选方面，例如通过测量每单位时间内组织样品中的分裂细胞数量而测量细胞增殖速率。
另一方面，对炎性病症的治疗导致增殖细胞比例降低。优选地，治疗后的增殖细胞比例降低至少约5%；更优选至少约10%；更优选至少约20%；更优选至少约30%；更优选至少约40%；更优选至少约50%；甚至更优选至少约60%；最优选至少约75%。可以通过任何可重复的测量方式测量增殖细胞比例。在一个优选方面，例如通过确定组织样品中分裂细胞数对未分裂细胞数来测量增殖细胞比例。在另一个优选方面，增殖细胞比例等于有丝分裂指数。
另一方面，对炎性病症的治疗导致细胞增殖范围或区域的尺寸减小。优选地，相对于治疗前的细胞增殖范围或区域的尺寸，治疗后的其尺寸减小至少约5%；更优选减小至少约10%；更优选减小至少约20%；更优选减小至少约30%；更优选减小至少约40%；更优选减小至少约50%；甚至更优选减小至少约60%；最优选减小至少约75%。可以通过任何可重复的测量方式测量细胞增殖范围或区域的尺寸。在一个优选方面，细胞增殖范围或区域的尺寸可以以细胞增殖范围或区域的直径或宽度测定。
本文描述的方法可以包括鉴定需要治疗的受治疗者。在一个优选实施方案中，所述方法包括鉴定需要治疗的哺乳动物。在一个高度优选的实施方案中，所述方法包括鉴定需要治疗的人。可以通过任何指示可由治疗获益的受治疗者的方法实现对需要治疗的受治疗者的鉴定。例如，可以通过临床诊断、实验室检验或本领域技术人员已知的任何其它方法，包括鉴定方法的任何组合，来鉴定需要治疗的受治疗者。
如本文其它地方所述，如有需要，本文所述化合物可以制成药物组合物，并且可以通过允许治疗疾病或病症的任何途径施用。优选的施用途径为口服施用。可以采取单剂施用形式施用，或者可以在一段时间内以分剂量或连续释放的制剂或施用方法（例如泵）来施用实施方案的化合物。但是，将实施方案的化合物施用给受治疗者时，应对化合物的施用量和所选的施用途径进行选择，使得可以有效治疗疾病。
实施方案的方法还包括本文描述的一种或多种化合物连同一种或多种其它治疗剂用于治疗疾病的用途。因此，举例来说，活性成分的组合可以为：（1）共同配制和在组合制剂中同时施用或递送；（2）作为单独的制剂交替或平行递送；或（3）本领域已知的任何其它联合治疗方案。当以交替疗法递送时，本文描述的方法可以包括例如以单独的溶液剂、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂或者通过以单独注射器中的不同注射剂顺序施用或递送活性成分。通常，在交替治疗的过程中，依次（即连续）施用有效剂量的各活性成分，而在同时治疗中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。还可以使用各种顺序的间歇组合疗法。
诊断试验被视为本文所述方法的一部分。例如，可以从患有炎性病症（例如与p38或细胞因子有关的病症）的受治疗者取得组织活检样品。可以检验活检样品，以确定样品中存在的p38活性水平（或细胞因子水平）；然后可以使样品与选定的本发明化合物接触，并测量p38活性（或细胞因子水平），以确定化合物是否具有期望的作用（例如，抑制p38或细胞因子活性，其抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围）。此试验可用于确定用此化合物治疗是否有可能对该受治疗者有效。或者，可以使样品与标记化合物（例如荧光标记的化合物或放射性标记的化合物）接触，然后检查样品并检测荧光或放射性信号，以确定p38在组织样品中的分布。在治疗过程中重复取得的活检样品也可以用于研究疗效。根据本说明书的教导，对本领域普通技术人员来说，使用本文所述化合物的其它诊断试验是显而易见的。
因此，举例来说，一个实施方案提供确定p38蛋白在细胞或组织样品中的存在、位置或数量、或其任何组合的方法。该方法包括：a）在使本发明的化合物可与p38MAPK结合的条件下使细胞或组织样品与该化合物接触；和b）确定该化合物在细胞或组织样品中的存在、位置或数量、或其任何组合，从而确定p38MAPK在细胞或组织样品中的存在、位置或数量、或其任何组合。可以通过揭示该化合物在细胞或组织中的存在、位置或数量、或其任何组合的任何方法来确定该化合物在细胞或组织样品中的存在、位置或数量、或其任何组合。例如，如前所述，可以使用放射性或荧光标记法。确定化合物的存在、位置或数量、或其任何组合的其它方法对于技术人员是明显的。
另一个实施方案提供的方法用于确定：（1）化合物是否是对治疗患有炎性疾病的受治疗者有用的治疗剂，或（2）疾病的严重性，或（3）在用疾病缓解药物治疗的过程中的病程。该方法包括：a）在用本文所述化合物或另一种疾病缓解药物治疗之前、过程中和结束之后由受治疗者获得细胞或组织样品；b）使该样品与该化合物接触；和c）确定与样品结合的化合物的量，其中化合物与p38MAPK的结合与样品中的p38MAPK的量相关。
预期用本文所述化合物和方法治疗的疾病的具体实例
COPD
慢性阻塞性肺病（COPD）的特征在于肺内的慢性炎症过程，包括（1）在呼吸道和实质中的炎性细胞（嗜中性白细胞、巨噬细胞和SD8+T细胞）数量增加，（2）炎性细胞因子和趋化因子表达增加，和（3）蛋白酶（弹性蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶MMP）数量增加。一般认为许多潜在的呼吸道炎症介质的产生和作用都依赖于应激诱导的MAPK或p38激酶级联。若干报道都支持pfp38激酶活化与肺部多血症事件的关联：肺部微血管内皮细胞上LPS-和TNF-α-诱导的细胞间粘着分子1表达、MMP-9活化、缺氧诱导的对肺动脉细胞的刺激、在支气管上皮细胞中高渗透压诱导的IL-8表达以及增强的嗜酸性粒细胞移行和存活。
Trifilieff等，Brit J Pharmacol 144:1002-10(2005)报道，一种组合的腺苷受体拮抗剂、p38MAPK和磷酸二酯酶4型抑制剂CGH2466对例如哮喘和COPD的疾病显示出有效的体外和体内抗炎活性。Underwood等，Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol 279:L895-L902(2000)表明，有效的选择性p38MAPK抑制剂SB239063减少促炎细胞因子（包括IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8，它们已因其调节成纤维细胞增殖和基质产生的能力而与呼吸道纤维化相关联）的产生，导致肺内嗜中性白细胞的移行和活化减少。较早前，已发现同样的化合物能够改变与博来霉素诱导的慢性纤维化有关的反应。该抑制活性对p38的α和β同种型是选择性的。本文所述化合物和方法可用于治疗COPD。
肺纤维化
肺纤维化也称作特发性肺纤维化（IPF）、间质弥漫性肺纤维化、炎症性肺纤维化或纤维性肺泡炎，是以由肺泡炎引起的肺泡间纤维化组织异常形成为特征的炎性肺病和一组异质性疾病，包括炎性细胞浸润入肺泡隔膜中和产生纤维化。IPF的作用是慢性的、渐进的且通常是致命的。已在患有肺纤维化的患者肺内证实了p38MAPK活化。许多关于肺纤维化的研究已指出，一些细胞因子在肺内的持续和增大的表达与炎性细胞的募集和胞外基质组分累积以及随后肺组织结构重塑有关。具体地说，已证实促炎细胞因子如TNF-α和白介素IL-1β在肺炎和肺纤维化的形成中起主要作用。此外，促纤维化细胞因子如TGF-α和CTGF在肺纤维化的发病中也起至关重要的作用。Matsuoka等，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L103-L112(2002)已证实p38抑制剂FR-167653改善博来霉素诱导的鼠的肺纤维化。而且，发现一种具有组合的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用的化合物吡非尼酮在肺纤维化的实验模型以及临床研究中有效（参见Raghu等，Am J Respir Crit Care Med159:1061-1069(1999)；Nagai等，Intern Med 41:1118-1123(2002)；Gahl等，Mol Genet Metab 76:234-242(2002)；Azuma等，Am J Respir Crit Care Med165:A729(2002)）。本文所述化合物和方法可用于治疗肺纤维化，例如IPF。
肾纤维化
无论初始损害的性质如何，肾纤维化都被视为肾病发展至终末期肾衰竭的共同最终途径。Stambe等，J Am Soc Nephrol 15:370-379(2004)在肾纤维化大鼠模型中测试了Scios公司（San Francisco,CA）研发的活性（磷酸化）形式p38的抑制剂NPC 31169，并报道了通过间隙体积、胶原IV沉积和结缔组织生长mRNA水平评价的肾纤维化显著降低。本文所述化合物和方法可以用于治疗肾纤维化。
平滑肌瘤
子宫平滑肌瘤或纤维瘤是女性最常见的骨盆肿瘤，并且没有已知的长期有效的可用药物疗法。平滑肌瘤的特征在于增加的细胞增殖和组织纤维化。在培养的子宫肌层和平滑肌瘤平滑肌细胞中测试了吡非尼酮对细胞增殖和胶原表达的作用，发现其为子宫肌层和平滑肌瘤细胞增殖的有效抑制剂（Lee等，J Clin Endocrinol Metab 83:219-223(1998)）。本文所述化合物和方法可用于治疗平滑肌瘤。
心内膜心肌纤维化
心内膜心肌纤维化（EMF）是一种以限制型心肌病发展为特征的疾病。EMF有时被视为包括吕弗勒心内膜炎（非热带嗜酸性粒细胞性心内膜心肌纤维化或室壁纤维增生性心内膜炎伴嗜酸粒细胞增多）的单一病程谱的组成部分。在EMF中，潜在病程导致心脏内膜表面的不规则纤维化，使顺应性下降，并且最终更普遍地累及心肌内膜表面的限制性生理。心内膜纤维化主要累及右和左心室的流入道，并可以累及房室瓣，导致三尖瓣和二尖瓣回流。已表明MAPK活化有助于EMF中的心律失常性心房结构重构。本文所述化合物和方法可以用于治疗和/或预防心内膜心肌纤维化。
其它炎性疾病
已经将许多自身免疫性疾病和与慢性炎症有关的疾病以及急性反应与p38MAP激酶的活化和炎性细胞因子的过表达或失调联系起来。这些疾病包括但不限于：类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎性疾病；脓毒症；脓毒性休克；内毒素休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰腺纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；过敏性肠综合征；热病（pyresis）；再狭窄；脑型疟；中风和局部缺血性损害；神经损伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性和慢性疼痛；变应性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；赖特综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；癌症；再狭窄；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾病，例如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；和自身免疫性疾病，例如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其它病毒性疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒和巨细胞病毒感染；以及糖尿病。
许多研究已经表明，通过遗传或化学方法降低p38MAP激酶、其上游激活物或其下游效应子的活性使炎症反应减弱，并预防或最小化组织损伤（参见例如English等，Trends Pharmacol Sci 23:40-45(2002)；和Dong等，Annu Rev Immunol 20:55-72(2002)）。因此，还抑制过量或失调的细胞因子产生并且可抑制一种以上的促炎细胞因子的p38活性抑制剂可以用作抗炎剂和治疗剂。此外，与p38MAP激酶相关性炎症反应有关的大量疾病表明，还需要治疗这些病症的有效方法。
心血管疾病.炎症和白细胞激活/浸润在包括动脉硬化症和心力衰竭的心血管疾病的发作和发展中起主要作用。急性p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径抑制减少心肌局部缺血/再灌注损伤中的组织损伤和白细胞累积。本文所述化合物和方法可以用于治疗心血管疾病。
多发性硬化.中枢神经系统内的炎症发生在诸如多发性硬化等疾病中，并且导致轴突机能障碍和破坏。体外和体内观察都已表明，一氧化氮（NO）在介导炎性轴突病变中起重要作用。p38MAP激酶经NO暴露而被激活，已表明抑制p38信号传导产生神经元和轴突存活作用。OCM和IGF-1降低经NO暴露后的皮质神经元中的p38活化，并改善暴露于NO后的培养物中的轴突存活力，依赖于促分裂原活化蛋白激酶/胞外信号相关激酶信号传导的过程。本文所述化合物和方法可以用于治疗多发性硬化。
原发性移植物无功能.非特异性炎症与原发性移植物无功能（PNF）有关。炎性胰岛损伤至少部分由促炎细胞因子介导，所述促炎细胞因子例如由定居胰岛的巨噬细胞产生的白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。已知p38途径参与单核细胞-巨噬细胞谱系细胞中的细胞因子产生。p38化学抑制剂SB203580对p38途径的抑制遏制了与脂多糖（LPS）和/或炎性细胞因子接触的人胰岛中的IL-1β和TNF-α产生。尽管IL-1β主要由定居巨噬细胞产生，但是发现胰管细胞和胰岛血管内皮细胞是分离的人胰岛内的另一种IL-1β细胞源。SB203580还在经治疗的胰岛中抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环加氧酶-2（COX-2）的表达。此外，在移植前l小时用SB203580处理的人胰岛显示出显著改善的移植物机能。本文所述化合物和方法可以用于改善临床胰岛移植中的移植物存活。
急性肾损伤.顺铂是一种重要的化疗药，但是会引起急性肾损伤。这种急性肾损伤部分由肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导。顺铂激活P38MAPK并诱发癌细胞凋亡。p38MAPK活化导致缺血性损伤和巨噬细胞中的TNFα产生增加。在体外，顺铂在近端小管细胞中引起P38MAPK的剂量依赖性活化。抑制P38MAPK活化导致对TNFα产生的抑制。在体内，用单剂顺铂治疗的小鼠出现严重的肾机能障碍，其伴随有肾脏P38MAPK活性提高和浸润白细胞增加。但是，与用顺铂＋媒介物治疗的动物相比，用p38MAPK抑制剂SKF86002连同顺铂一起治疗的动物显示出较小的肾机能障碍、不太严重的组织损伤和较少的白细胞。本文所述化合物和方法可以用于预防急性肾损伤。
牙周炎.促炎介质缓激肽（BK）在体外刺激白介素-8（IL-8）在人齿龈成纤维细胞中的产生，并在包括牙周炎在内的各种炎性疾病的发病机理中起重要作用。特定p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂SB203580减少由BK和IL-1β组合刺激的IL-8产生以及IL-1β刺激的IL-8产生。本文所述化合物和方法可以用于治疗或预防牙周炎。
药物组合物
尽管有可能将本文所述化合物单独施用，但是优选可将本文所述化合物制成药物组合物。因此，在又一方面，提供可用于本发明方法的药物组合物。更具体地说，本文所述药物组合物尤其可用于治疗或预防炎性疾病，例如与p38活性或细胞因子活性或其任意组合相关的病症。药物组合物为可在体外或体内或经这两种方式施用至受治疗者以治疗或缓解病症的任何组合物。在一个优选实施方案中，药物组合物可以体内施用。受治疗者可以包括一种或多种细胞或组织，或有机体。优选的受治疗者为哺乳动物。哺乳动物包括任何哺乳动物，作为非限定性实例，例如为牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、水牛、猫、狗、大鼠、小鼠和人。高度优选的哺乳动物受治疗者为人。
在一个实施方案中，药物组合物可用药学上可接受的赋形剂配制，所述赋形剂例如载体、溶剂、稳定剂、辅剂、稀释剂等，取决于具体的施用方式和剂型。通常应配制药物组合物以获得生理相适的pH，并根据制剂和施用途径，可在约pH3至约pH11的范围，优选在约pH3至约pH7的范围。在替代实施方案中，优选将pH调节至约pH5.0至约pH8的范围。更具体地说，药物组合物可以包括治疗或预防有效量的至少一种本文所述化合物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。任选地，药物组合物可以包括本文所述化合物的组合，或者可以包括可用于治疗或预防细菌感染的第二种活性成分（例如抗细菌剂或抗微生物剂）。
例如用于胃肠外或口服施用的制剂最通常为固体、液体溶液剂、乳剂或混悬剂，而用于肺部施用的吸入制剂通常为液体或粉末，且通常优选粉末制剂。还可以将优选的药物组合物配制成在施用前用生理相容的溶剂重构的冻干固体。还可以将替代的药物组合物制成糖浆剂、霜剂、膏剂、片剂等。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于施用诸如本文所述化合物的药剂的赋形剂。该术语是指可以施用且没有过度不当毒性的任何药用赋形剂。
药学可接受的赋形剂部分地由要施用的具体组合物以及用于施用该组合物的具体方法确定。因此，存在各种各样适宜的药物组合物制剂（参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences（雷明顿氏药学））。
适宜的赋形剂可以为载体分子，包括大的、缓慢代谢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物和失活病毒粒子。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂（例如抗坏血酸）、螯合剂（例如EDTA）、碳水化合物（例如糊精、羟基烷基纤维素和/或羟基烷基甲基纤维素）、硬脂酸、液体（例如油、水、盐水、甘油和/或乙醇）、湿润剂或乳化剂、pH缓冲物质、等等。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义内。
可以将本文所述的药物组合物制成适于预期施用方法的任何形式。当计划口服使用时，可以制备例如片剂、软锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、非水性溶液剂、可分散的粉剂或颗粒剂（包括微粉化的颗粒或纳米颗粒）、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备计划口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供适口的制剂。
特别适合与片剂一起使用的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以为未包衣的，或者可以用已知技术（包括微囊化）包衣，以延迟其在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在较长时段内的持续作用。例如，可以单独或与蜡一起使用延时物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
还可以将口服使用的制剂作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土）混合，或者制成软明胶胶囊剂，其中活性成分与非水性或者油性介质（例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。
在另一个实施方案中，可以将药物组合物配制成混悬剂，其包含实施方案的化合物，该化合物与至少一种适于制备混悬剂的药学上可接受的赋形剂混合。
在又一个实施方案中，可以将药物组合物配制成适于通过加入适宜的赋形剂而制备混悬剂的可分散粉末和颗粒。
适合连同混悬剂使用的赋形剂包括悬浮剂（例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯树胶）；分散剂或润湿剂（例如天然存在的磷脂（例如卵磷脂）、烯化氧与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物（例如十七碳乙烯氧基十六醇）、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯））；以及增稠剂（例如卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇）。混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂（例如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸正丙酯）；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以为水包油的乳剂形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如失水山梨醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以与甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以为无菌注射制剂形式，例如无菌可注射水性乳剂或油性混悬剂。本领域技术人员可以使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂（包括上面提及的那些）配制该乳剂或混悬剂。无菌注射制剂还可以为在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,2-丙二醇中的溶液。
还可以将无菌注射制剂制成冻干粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，还可以将无菌的不挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸（例如油酸）同样可以用于制备注射剂。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，可以将本文所述化合物的药学上可接受的盐溶解在有机酸或无机酸的水溶液中，例如0.3M琥珀酸溶液，或者更优选柠檬酸溶液。如果不能获得可溶的盐形式，则可以将化合物溶解在适当的共溶剂或共溶剂组合中。适当的共溶剂的实例包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度为总体积的约0-60%。在一个实施方案中，将活性化合物溶解在DMSO中并用水稀释。
药物组合物还可以为活性成分的盐形式在适宜水性媒介物（例如水或等渗盐水或葡萄糖溶液）中的溶液形式。还提出了已通过取代或加成化学或生化部分而被改变的化合物，所述化学或生化部分例如通过酯化、糖基化、PEG化等使化合物更适于递送（例如提高溶解性、生物活性、适口性、降低副反应等）。
在一个优选实施方案中，可以将本文所述化合物配制成适用于低溶解性化合物的液体型制剂用于口服施用。液体型制剂通常可以增强这些化合物的口服生物利用度。
因此，优选的药物组合物包含治疗有效量或预防有效量的本文所述化合物，连同至少一种药学上可接受的赋形剂（选自中链脂肪酸和其丙二醇酯，例如食用脂肪酸如辛酸和癸酸脂肪酸的丙二醇酯）和药学上可接受的表面活性剂（例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油）。
在替代的优选实施方案中，可以加入环糊精作为水溶性增强剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解性增强剂为羟丙基-o-环糊精（BPBC)，其可以加入到任何上述组合物中，以进一步改善实施方案化合物的水溶性特征。在一个实施方案中，组合物包括约0.1%至约20%的羟丙基-o-环糊精，更优选约1%至约15%的羟丙基-o-环糊精，甚至更优选约2.5%至约10%的羟丙基-o-环糊精。所用的溶解性增强剂的量取决于组合物中的本发明化合物的量。
药物组合物含有的活性成分总量足以实现预期疗效。更具体地说，在某些实施方案中，药物组合物含有治疗有效量（例如，SAPK调节化合物的量有效预防或治疗炎性疾病或病症的症状，其中该化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约0.1μM至约1000μM的范围，优选在约1μM至约800μM的范围，在约1μM至约500μM的范围，在约1μM至约300μM的范围，在约1μM至约200μM的范围，或在约1μM至约100μM的范围）。可以与载体物质组合而生产单位剂型的化合物的总量随治疗的宿主和具体施用方式而变化。优选地，配制组合物，从而将剂量介于0.01-100mg/kg体重/日之间的SAPK调节化合物施用至接受该组合物的患者。
实施例
式(I)化合物的合成
以下实施例显示了如以上表1中描绘的具体式I化合物的合成。
化合物1的合成：按照一般方案A，化合物1以50%产率制备为油。MS-ESI:m/z=200.3[M+1]+
化合物2的合成：按照一般方案A，化合物2以73%产率制备为油。MS-ESI:m/z=200.3[M+1]+
化合物3的合成：按照一般方案A，化合物3以78%产率制备为油。MS-ESI:m/z=200.3[M+1]+
化合物4的合成：按照一般方案A，化合物4以46%产率制备为油。MS-ESI:m/z=214.3[M+1]+
化合物5的合成：按照一般方案A，化合物5以52%产率制备为浅黄色油。MS-ESI:m/z=214.3[M+1]+
化合物6的合成：按照一般方案A，化合物6以86%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=214.3[M+1]+
化合物7的合成：按照一般方案A，化合物7以50%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=242.2[M+1]+
化合物8的合成：按照一般方案A，化合物8以52%产率制备为油。MS-ESI:m/z=212.2[M+1]+
化合物9的合成：按照一般方案A，化合物9以79%产率制备为油。MS-ESI:m/z=212.3[M+1]+
化合物10的合成：按照一般方案A，化合物10以48%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=212.3[M+1]+
化合物11的合成：按照一般方案A，化合物11以73%产率制备为油。MS-ESI:m/z=229.2[M+1]+
化合物12的合成：按照一般方案A，化合物12以81%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=229.2[M+1]+
化合物13的合成：按照一般方案A，化合物13以5.5%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=262.3[M+1]+
化合物14的合成：按照一般方案A，化合物14以35%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=262.3[M+1]+
化合物15的合成：按照一般方案A，化合物15以49%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=262.3[M+1]+
化合物16的合成：按照一般方案A，化合物16以75%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=268.3[M+1]+
化合物17的合成：按照一般方案A，化合物17以40%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=232.2[M+1]+
化合物18的合成：按照一般方案A，化合物18以79%产率制备为油。MS-ESI:m/z=232.2[M+1]+
化合物19的合成：按照一般方案A，化合物19以85%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=232.2[M+1]+
化合物20的合成：按照一般方案A，化合物20以8%产率制备为油。MS-ESI:m/z=254.1[M+1]+
化合物21的合成：按照一般方案A，化合物21以62%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=254.2[M+1]+
化合物22的合成：按照一般方案A，化合物22以57%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=254.3[M+1]+
化合物23的合成：按照一般方案A，化合物23以30%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=278.3[M+1]+
化合物24的合成：按照一般方案A，化合物24以93%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=278.3[M+1]+
化合物25的合成：按照一般方案A，化合物25以17%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=292.2[M+1]+
化合物26的合成：按照一般方案A，化合物26以50%产率制备为油。MS-ESI:m/z=292.2[M+1]+
化合物27的合成：按照一般方案A，化合物27以73.5%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=292.2[M+1]+
化合物28的合成：按照一般方案A，化合物28以4.5%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=230.1[M+1]+
化合物29的合成：按照一般方案A，化合物29以25%产率制备为油。MS-ESI:m/z=230.1[M+1]+
化合物30的合成：按照一般方案A，化合物30以25%产率制备为油。MS-ESI:m/z=230.2[M+1]+
化合物31的合成：按照一般方案A，化合物31以52%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=260.1[M+1]+
化合物32的合成：按照一般方案A，化合物32以23.8%产率制备为固体，利用三乙胺作为碱，代替吡啶。MS-ESI:m/z=241.2[M+1]+
化合物33的合成：按照一般方案A，化合物33以81%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=211.2[M+1]+
化合物34的合成：按照一般方案A，化合物34以80%产率制备为结晶后的淡红色固体。MS-ESI:m/z=244.4[M+1]+
化合物35的合成：按照一般方案A，化合物35以82%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=230.4[M+1]+
化合物36的合成：按照一般方案A，化合物36以71%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=244.2[M+1]+
化合物37的合成：按照一般方案A，化合物37以72%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=228.0[M+1]+
化合物38的合成：按照一般方案A，化合物38以75%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=227.9[M+1]+
化合物39的合成：按照一般方案A，化合物39以38%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=242.9[M+1]+
化合物40的合成：按照一般方案A，化合物40以81%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=188.0[M+1]+
化合物41的合成：按照一般方案A，化合物41以85%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=308.2[M+1]+
化合物42的合成：按照一般方案A，化合物42以91%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=308.2[M+1]+
化合物43的合成：按照一般方案A，化合物43以70%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=286.1[M+1]+
化合物44的合成：按照一般方案A，化合物44以23.8%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=241.2[M+1]+
化合物45的合成：按照一般方案A，化合物45以80%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=197.3[M+1]+
化合物46的合成：
将1（134mg,1mmol）、EtSNa（168mg,2mmol）在DMF（5ml）中的溶液加热到60℃持续4h。向反应混合物加入HCl（水溶液）直到pH为约6。真空蒸发混合物获得2（110mg,92%）。将吡啶（140mg,1.8mmol）缓慢加入到2（110mg,0.9mmol）、苯基硼酸（220mg,1.8mmol）和Cu(OAc)2（18mg）在DCM（5mL）的混合物中。将悬液在室温搅拌过夜后，由TLC监测。检测不到起始材料时，用饱和NaHCO3洗涤混合物。在硫酸钠上干燥有机层，真空蒸发获得粗制产物，由制备级TLC纯化获得化合物46（50mg,25%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=197.3[M+1]+
化合物47的合成：按照一般方案A，化合物47以65%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=251.2[M+1]+,253.2[M+3]+
化合物48的合成：按照一般方案A，化合物48以23%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=189.2[M+1]+
化合物49的合成：按照一般方案A，化合物49以1%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=189.2[M+1]+
化合物50的合成：按照一般方案A，化合物50以2%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=203.2[M+1]+
化合物51的合成：按照一般方案B，化合物51以34%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=241.2[M+1]+
化合物52的合成：按照一般方案B，化合物52以22%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=241.2[M+1]+
化合物53的合成：将3-溴-1H-吡啶-2-酮（150mg,0.6mmol）、噻吩溴酸（160mg,1.25mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（30mg,0.07mmol）和Na2CO3（200mg,1.88mmol）在甲苯（20mL）和水（5mL）中的混合物在60℃在氮氛下加热过夜。然后加入水（20mL），用CH2Cl2（30mL×2）萃取水层。用水和盐水洗涤有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。由制备级TLC纯化残余物，获得化合物52（85mg,56%产率）为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=254.3[M+1]+
化合物54的合成：按照一般方案A，化合物54以78%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=278.1[M+1]+
化合物55的合成：按照一般方案D，化合物55以65%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=274.3[M+1]+
化合物56的合成：按照一般方案D，化合物56以60%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=254.3[M+1]+
化合物57的合成：
按照一般方案E，合成化合物57（第一步产率51%；第二步产率17%）。MS-ESI:m/z=274.3[M+1]+
化合物58的合成：按照一般方案E，化合物58以61%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=254.3[M+1]+
化合物59的合成：
将2、6-二溴吡啶(1)（4g,17mmol）、叔丁醇钾（20g,0.27mol）和重蒸馏的叔丁醇（100mL）的混合物回流过夜。冷却后，真空除去溶剂，小心加入冰/水，以氯仿（100mL×2）萃取水层，这除去了未反应的起始材料。用3NHCl使水层酸化，以氯仿（100mL×2）萃取，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩，获得纯的6-溴-2-吡啶酮（2.5g,85%产率）为白色固体。3的制备按照一般方案A，以73%产率。然后将3置于一般方案A的条件以制备化合物59为浅黄色油，35%产率。MS-ESI:m/z=274.3[M+1]+
化合物60的合成：以与化合物59相似方式合成化合物60为浅黄色油，7.9%产率。MS-ESI:m/z=254.2[M+1]+
化合物61的合成：
向乙基乙烯基醚（1,40mL）在100ml二氯甲烷中的溶液加入吡啶（36mL）。然后在0℃加入三氟乙酸酐（87.6g）在50mL二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌30min后，将溶液倒入40mLH2O。分离各层，再次用40mL二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用H2O洗涤，在MgSO4上干燥。除去溶剂获得粗制的3，直接用于下一步骤。
在N2下将三甲基氯硅烷（26.5mL,150mmol）加入到锌粉（10g,150mmol）在无水THF（150ml）中的溶液。搅拌0.5h后，逐滴缓慢加入氯乙腈（6.35mL,100mmol）和三氟乙酰基乙烯基醚（8.4g,50mmol）在无水THF（75mL）中的溶液以保持温度在40℃。将混合物回流2h。冷却到室温后，加入浓HCl（25mL）。将混合物回流1h，然后冷却到室温。然后将反应混合物倒入冰水。以EA萃取产物，用盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤并蒸发至干燥以获得残余物。由柱色谱纯化残余物，获得8.3g5。
按照一般方案A，化合物61以52%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=284.0[M+1]+
化合物62的合成：按照对化合物61描绘的一般方案，化合物62以80%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=283.0[M+1]+
化合物63的合成：按照对化合物61描绘的一般方案，化合物63以78%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=307.9[M+1]+
化合物64的合成：按照一般方案F，第一步79%、第二步65%制备化合物64，产生一种油。MS-ESI:m/z=290.1[M+1]+
化合物65的合成：按照一般方案F，第一步64%、第二步60%制备化合物65，产生淡黄色固体。MS-ESI:m/z=290.2[M+1]+
化合物66的合成：按照一般方案F，第一步80%、第二步56%制备化合物66。MS-ESI:m/z=250.2[M+1]+
化合物67的合成：按照一般方案F，第一步85%制备化合物67。第二步在0℃进行，利用DCM为溶剂，以第二步76%产率获得化合物67。MS-ESI:m/z=268.2[M+1]+
化合物68的合成：按照一般方案F，第一步10%、第二步15%制备化合物68，获得白色固体。MS-ESI:m/z=222.7[M+1]+
化合物69的合成：按照一般方案F，第一步79%、第二步59%制备化合物69。MS-ESI:m/z=222.7[M+1]+
化合物70的合成：按照一般方案F，第一步75%、第二步63%制备化合物70。MS-ESI:m/z=223.2[M+1]+
化合物71的合成：按照一般方案F，第一步85%制备化合物71。第二步在室温在带盖的塑料管中进行6小时，获得一种油，第二步50%产率。MS-ESI:m/z=265.2[M+1]+
化合物72的合成：
按照一般方案F，第一步89%、第二步53%制备化合物72，其中第二步中，使用4当量DAST。MS-ESI:m/z=272.0[M+1]+
化合物73的合成：按照一般方案F，第一步89%、第二步58%制备化合物73获得油，其中第二步中，使用4当量DAST。MS-ESI:m/z=272.0[M+1]+
化合物74的合成：按照一般方案F，第一步85%、第二步56%制备化合物74获得油，其中第二步中，使用6当量DAST。MS-ESI:m/z=286.0[M+1]+
化合物75的合成：按照一般方案F，第一步71.4%、第二步39%制备化合物75获得白色固体，其中第二步中，使用6当量DAST。MS-ESI:m/z=286.0[M+1]+
化合物76的合成：按照一般方案F，第一步89%、第二步57%制备化合物76获得白色固体。MS-ESI:m/z=290.0[M+1]+
化合物77的合成：按照一般方案G，化合物77以20%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=291.9[M+1]+
化合物78的合成：按照一般方案G，化合物78以38%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=291.0[M+1]+
化合物79的合成：按照一般方案G，化合物79以78%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=315.9[M+1]+
化合物80的合成：按照一般方案G，化合物80以83%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=290.0[M+1]+
化合物81的合成：按照一般方案G，化合物81以85%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=290.0[M+1]+
化合物82的合成：按照一般方案G，化合物82以70%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=304.9[M+1]+
化合物83的合成：按照一般方案G和F，化合物83以第一步90%和第二步（氟化）25%产率制备为浅黄色油。MS-ESI:m/z=298[M+1]+
化合物84的合成：按照一般方案G和F，化合物84以第一步83%和第二步（氟化）54%产率制备。MS-ESI:m/z=298.4[M+1]+
化合物85的合成：按照一般方案G和F，化合物85以第一步86%和第二步（氟化）49%产率制备。MS-ESI:m/z=312.0[M+1]+
化合物86的合成：按照一般方案G和F，化合物86以第一步82%和第二步（氟化）56%产率制备。MS-ESI:m/z=312.0[M+1]+
化合物87的合成：按照一般方案A和F，化合物87以86%产率然后第二步（氟化）20%产率合成。MS-ESI:m/z=236[M+1]+
化合物88的合成：按照一般方案A和F，化合物88以65%产率然后第二步（氟化）25%产率合成。MS-ESI:m/z=236[M+1]+
化合物89的合成：按照一般方案A和F，化合物89以72%产率然后第二步（氟化）26%产率合成。MS-ESI:m/z=250.0[M+1]+
化合物90的合成：按照一般方案A和F，化合物90以75%产率然后第二步（氟化）27%产率合成。MS-ESI:m/z=250.0[M+1]+
化合物91的合成：
以上的3利用一般方案A制备。4以以下方式制备。在0℃向3（1当量）在四氢呋喃-甲醇（10：1）中的溶液加入硼氢化钠（5当量）。在室温搅拌混合物30min。加入水，然后用EA萃取混合物。用盐水洗涤有机物，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。由制备级TLC分离4。5按照一般方案F制备。在这些反应条件下制备化合物91，提供第一步86%产率、第二步70%产率、第三步30%产率。MS-ESI:m/z=272.2[M+1]+
化合物92的合成：类似于化合物91的合成，制备化合物92，提供第一步82%产率、第二步85%产率、第三步15%产率。MS-ESI:m/z=272.3[M+1]+
化合物93的合成：类似于化合物91的合成，制备化合物93，提供第一步80%产率、第二步79.5%产率、第三步50%产率。MS-ESI:m/z=232.3[M+1]+
化合物94的合成：类似于化合物91的合成，制备化合物94，提供第一步82.9%产率、第二步51%产率、第三步32%产率。MS-ESI:m/z=250.2[M+1]+
化合物95的合成：
在氮氛下向5-溴-2-甲氧基-吡啶（2.4g,8.94mmol）、(E)-丙-1-烯基硼酸（1g,11.6mmol）、K3PO4（6.6g,31.3mmol）和三环己基膦（250mg,0.894mmol）在甲苯（40mL）和水（2mL）的溶液加入乙酸钯（100mg,0.447mmol）。将混合物加热到100℃持续3h，然后冷却到室温。加入水（100mL），用EA（2×150mL）萃取混合物，用盐水（100mL）洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。由柱色谱纯化产物，获得1.3g化合物3（68.4%,产率）。在氮下将化合物3（1.3g,8.72mmol）加入氢溴酸（9.7mL）在无水乙醇（234mL）中的搅拌溶液，在回流下加热混合物5小时。真空蒸发冷却的溶液，将残余物在10%碳酸钠溶液与DCM之间分配。以Na2SO4干燥有机相，真空蒸发获得1.04g化合物4为白色固体（89%产率）。化合物5利用一般方案A制备。制备化合物95，获得85%产率的油。MS-ESI:m/z=255.3[M+1]+
化合物96的合成：类似于化合物95的合成，制备化合物96，获得89%产率为白色固体。MS-ESI:m/z=280.2[M+1]+
化合物97的合成：
利用对化合物95列出的方案和一般方案F，化合物97以82%产率（第一步）和59%产率（第二步）制备。MS-ESI:m/z=262.2[M+1]+
化合物98的合成：
在-78℃将间氯过苯甲酸（mCPBA,5当量）加入1在DCM中的溶液。在0℃搅拌反应20分钟，然后过滤。由制备级TLC纯化反应滤液，获得2。按照这种一般方案，将化合物18置于这些条件，提供化合物98，22%产率，为白色固体。MS-ESI:m/z=263.9[M+1]+
化合物99的合成：类似于化合物98的合成，化合物99从化合物19制备，提供化合物99以40%产率为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=264[M+1]+
化合物100的合成：类似于化合物98的合成，化合物100从化合物67制备，提供化合物100以80%产率为白色固体。MS-ESI:m/z=300.2[M+1]+
化合物101的合成：
2利用一般方案A以84%产率制备。将2（1g,5mmol）和三甲基-三氟甲基-硅烷（3.5mL,THF中2M,7mmol）在THF（20mL）中的混合物在冰浴中冷却到0℃，在氮氛下在0℃用四丁基氟化铵（0.25mL,THF中1M,0.25mmol）处理30min。将混合物升温到室温并搅拌24h。然后，加入1MHCl（50mL），搅拌混合物过夜。用EA（50mL×2）萃取水层，浓缩有机层。由柱色谱分离期望产物，获得纯的中间产物（0.94g,70%产率）为黄色固体。MS-ESI:m/z=270.2[M+1]+
在室温在DCM（5mL）中搅拌中间产物（50mg,0.19mmol）和二氧化锰（165mg,1.9mmol）过夜。反应进程由TLC监测。完成后，经硅藻土垫过滤粗制混合物，浓缩滤液。通过用石油醚洗涤粗制物而分离化合物101，获得纯产物（36mg,70%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=268.2[M+1]+
化合物102的合成：按照一般方案A，化合物102以80%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=268.2[M+1]+
化合物103的合成：化合物103从化合物102制备。在冰浴中将化合物102（2g,10mmol）和三甲基-三氟甲基-硅烷（7ml,THF中2M,15mmol）在THF（40mL）中的混合物冷却到0℃，然后在氮氛下在0℃用四丁基氟化铵（0.5ml,THF中1M,0.5mmol）处理30min。将混合物升温到室温并搅拌24h。然后，加入1MHCl（50mL），搅拌混合物过夜。用EA（70mL×2）萃取水层，浓缩有机层。由柱色谱分离期望产物，获得纯的化合物103（1.5g,45%产率）为白色固体。
MS-ESI:m/z=338.3[M+1]+
化合物104的合成：化合物104从化合物103制备。经0.5h将溴酸钾（16.6g,0.1mol）加入2-碘苯甲酸（20g,0.08mmol）和180mL0.73MH2SO4（0.13mol）在55℃浴中的剧烈搅拌的混合物。在68℃搅拌混合物4h，反应过程中由减压去除形成的Br2。用冰浴将反应冷却到室温。过滤并用冰水和冰乙醇洗涤固体，获得期望的化合物IBX（16g,70%产率）。将化合物103（1g,3mmol）溶解于EA（50mL）中，加入IBX（4g,15mmol）。将所得悬液浸入设定为80℃的油浴，开放于大气剧烈搅拌过夜。将反应冷却到室温并过滤。用EA洗涤滤饼，浓缩合并的滤液。获得期望的化合物（0.98g,98%产率)为白色固体。MS-ESI:m/z=336[M+1]+
化合物105的合成：化合物105从化合物104制备。在-78℃的温度在N2氛下将无水DCM（1.5mL）中的化合物104（80mg,0.24mmol）加入DAST（50mg,0.31mmol）在DCM（0.5mL）中的溶液。在-78℃搅拌混合物2h，然后升温到室温过夜。用DCM（20mL）稀释反应混合物，倒入饱和NaHCO3（30mL）。分离有机相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。由薄层色谱分离化合物105（42mg,50%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=340.2[M+1]+
化合物106的合成：化合物106从化合物104制备。将化合物104（100mg,0.3mmol）溶解于乙腈（1.2mL）中，并加入DAST（100mg,0.6mmol）。氟化在80℃在压力容器中进行4h。冷却到室温后，用DCM（20mL）稀释反应混合物，倒入饱和碳酸氢钠溶液（30mL）。分离有机相，在硫酸钠上干燥。由制备级TLC分离化合物106（20mg,20%产率）为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=357.7[M+1]+
化合物107的合成：化合物107从化合物104制备。将在冰浴中冷却到0℃的化合物104（80mg,0.24mmol）和三甲基-三氟甲基-硅烷（0.07mL纯,0.49mmol）在THF（2.5mL）中的混合物在氮氛下在0℃用四丁基氟化铵（0.5mL,THF中0.024M,0.012mmol）处理30min。将混合物升温到室温并搅拌24h。然后，加入1MHCl（20mL），搅拌混合物过夜。用EA（30mL×2）萃取水层，浓缩有机层。通过用EA洗涤粗制物而分离出期望产物，获得化合物107（50mg,52%产率）为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=406.2[M+1]+
化合物108的合成：A在室温在氮氛下搅拌嘧啶-2(1H)-酮(1g,10.4mmol）、三苯基铋（6.88g,15.6mmol）、无水Cu(OAc)2（2.84g,15.6mmol）和NEt3（2.5mL）在无水DCM（16mL）中的浆液。在两天的时间后，溶液变成胶状，并从深蓝色变为浅绿色。用DCM稀释反应混合物然后过滤。用NaHCO3、EDTA和NaCl（水溶液）洗涤滤液，然后用Na2SO4干燥。由快速柱色谱分离化合物108（358mg,20%产率）。MS-ESI:m/z=173.2[M+1]+
化合物109&110的合成：化合物109从化合物108制备。将硼氢化钠（200mg5.26mmol）缓慢加入化合物108（90mg,0.526mmol）在乙酸（32mL）中的溶液，在室温搅拌混合物30min。小心地在冰-水浴上用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，然后用二氯甲烷萃取，在无水硫酸镁上干燥。化合物109（78mg,39%,MS-ESI:m/z=173.2[M+1]+）和化合物110（59mg,29%,MS-ESI:m/z=177.2[M+1]+）由制备级TLC获得。
化合物111的合成：按照一般方案A，化合物112以45%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=242.2[M+1]+
化合物112的合成：按照一般方案A，化合物113以72%产率制备为油。MS-ESI:m/z=230.2[M+1]+
化合物113的合成：按照一般方案A，化合物114以75%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=268.2[M+1]+
化合物114的合成：按照一般方案H2，化合物114以20%产率合成。'1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.68(dd,1H),7.45-7.61(m,5H),6.50(dd,1H),6.33(td,1H)
化合物115的合成：化合物115的A以以下方式制备。将5-氰基-2-甲氧基吡啶（1当量）、乙硫化钠（EtSNa）（2当量）在DMF（5ml/当量）中的溶液加热到60℃持续4h。在吹氮处理以去除挥发物（Et2O和EtSH）下，向反应混合物加入HCl-Et2O，直到混合物达到约6的pH。离心混合物并过滤，这去除了氯化钠。如在一般方案H2中制备来使用DMF溶液，提供化合物115以21%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.63(d,1H),7.77(dd,1H),7.64(m,2H),7.55(m,2H),6.61(d,1H)
化合物116的合成：对于化合物116，A按照一般方案I如下制备。
将5-溴-2-甲氧基-吡啶（750mg,4mmol）、环丙基硼酸（1.08g,12.5mmol）、KF（760mg,13mmol）和Pd(PPh3)4溶解于甲苯（12ml）中，由微波在150℃加热反应混合物1.5h。由柱色谱纯化粗产物，获得中间产物（1.33g74%产率）为无色油。向磁力搅拌的5-环丙基-2-甲氧基-吡啶（1.33g,8.9mmol）在30mLDMF中的溶液加入EtSNa（1.502g,17.8mmol）。在90℃加热混合物24h。将反应在室温冷却，加入HCl/Et2O直到pH6。形成EtSH。通过在40℃充入N2而蒸发剩余的HCl/Et2O和EtSH。如此使用A溶液（浓度40mg/ml）用于下一步骤。按照一般方案H1A，化合物116以25%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.65-8.77(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.48(d,1H),7.30(dd,1H),6.46(d,1H),1.69-1.85(m,1H),0.76-0.87(m,2H),0.57-0.66(m,2H)
化合物117的合成：化合物117的化合物A如对化合物116所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中以提供化合物117，25%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.10(s,1H),7.65(t,1H),7.51-7.61(m,1H),7.36-7.45(m,2H),7.25(dd,1H),7.04(ddd,1H),6.41(d,1H),2.06(s,3H),1.67-1.84(m,1H),0.73-0.87(m,2H),0.52-0.63(m,2H)
化合物118的合成：化合物118的化合物A如对化合物116所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中以提供化合物118，18%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.56(m,2H),7.49(m,2H),7.46(d,1H),7.28(dd,1H),6.44(d,1H),1.67-1.84(m,1H),0.73-0.89(m,2H),0.54-0.65(m,2H)
化合物119的合成：按照一般方案H2，化合物119以45%产率合成。'1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.63(ddd,1H),7.31-7.58(m,6H),6.40-6.55(m,1H),6.31(td,1H)
化合物120的合成：按照一般方案H2，化合物120以30%产率合成。'1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.03(dd,1H),7.73(dd,1H),7.45-7.60(m,5H),6.63(dd,1H),2.71(s,6H)
化合物121的合成：按照一般方案I,A如下制备。
5-呋喃-2-基-1H-吡啶-2-酮产物由2.66g（14mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；石油醚/AcOEt9：1）后，获得1.83g（75%产率）的纯产物为白色固体。获得的产物利用EtSNa脱甲基。获得的DMF溶液（10mmol/30ml）中的A用于ChanLam反应，按照一般方案H2提供化合物121，19%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.85-7.94(m,2H),7.66(dd,1H),7.42-7.59(m,5H),6.80(dd,1H),6.60(dd,1H),6.55(dd,1H)
化合物122的合成：按照一般方案H1A，化合物122以53%产率合成。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(s,1H),7.69(t,1H),7.61(ddd,1H),7.54-7.59(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.42(t,1H),7.04(ddd,1H),6.39-6.53(m,1H),6.31(td,1H),2.06(s,3H)
化合物123的合成：按照一般方案H1A，化合物123以37%产率合成。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.13(d,1H),7.73(dd,1H),7.66(m,2H),7.55(m,2H),6.64(d,1H),2.71(s,6H)
化合物124的合成：对于化合物124，A如对化合物121所述的制备。获得的DMF溶液（10mmol/30ml）中的A用于ChanLam反应，按照一般方案H2提供化合物124，13%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.98(d,1H),7.90(dd,1H),7.66-7.68(m,1H),7.66(m,2H),7.54(m,2H),6.81(dd,1H),6.62(dd,1H),6.56(dd,1H)
化合物125的合成：按照一般方案H2，化合物125以20%产率合成。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.16(s,1H),8.02(d,1H),7.75(t,1H),7.72(dd,1H),7.57-7.66(m,1H),7.46(t,1H),7.15(ddd,1H),6.63(d,1H),2.71(s,6H),2.07(s,3H)
化合物126的合成：按照一般方案H2，化合物126以13%产率合成。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.73(dd,2H),7.70(ddd,1H),7.49-7.60(m,3H),6.52(ddd,1H),6.37(td,1H)
化合物127的合成：化合物127的化合物A如对化合物115所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H2中以提供化合物127，33%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.15(s,1H),8.58(d,1H),7.75(dd,1H),7.72(t,1H),7.60(ddd,1H),7.45(t,1H),7.10(ddd,1H),6.59(dd,1H),2.07(s,3H)
化合物128的合成：对于化合物128，如对化合物121所述的制备A。获得的DMF溶液（10mmol/30ml）中脱甲基的A用于Chan Lam反应，按照一般方案H2提供化合物128，20%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.14(s,1H),7.83-7.96(m,2H),7.70-7.77(m,1H),7.66(dd,1H),7.60(ddd,1H),7.45(t,1H),7.13(ddd,1H),6.80(dd,1H),6.57-6.64(m,1H),6.55(dd,1H),2.07(s,3H)
化合物129的合成：化合物129的化合物A如对化合物116所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中以提供化合物129，23%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.92(m,2H),7.62(m,2H),7.41-7.53(m,3H),7.29(dd,1H),6.45(d,1H),1.68-1.84(m,1H),0.74-0.88(m,2H),0.52-0.67(m,2H)
化合物130的合成：按照一般方案I，A如下制备。
按照标准Suzuki偶合，2-甲氧基-5-苯基-吡啶由1.9g（10mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；石油醚/EA9：1）后，获得1.8g（97%产率）纯产物为白色固体。在0℃将2-甲氧基-5-苯基-吡啶（1g,5.4mmol）加入HSO3Cl（2ml）。在室温搅拌深色溶液4h，然后倒在冰上。加入浓氨，同时保持温度<10℃。用EA萃取中间产物（1.2g,84%产率），不经进一步纯化用于下一步骤。向磁力搅拌的中间产物（4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺,1.2g,4.5mmol）在3mL EtOH中的溶液加入15mL HBr。在80℃加热混合物20h。在室温冷却反应，倒入KHCO3饱和溶液。加入EA，将混合物转移到分液漏斗中。分离水层，用另一部分EA萃取。将合并的有机物用水洗涤一次。以硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下蒸发，获得300mg A。酸化水层并真空蒸发溶剂。由快速柱色谱（EA）纯化获得750mgA（89%产率）。A用于Chan Lam反应，按照一般方案H1A提供化合物130，77%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.12(d,1H),8.00(dd,1H),7.83(m,4H),7.42-7.64(m,5H),7.34(s,2H),6.64(d,1H)
化合物131的合成：化合物131的化合物A如对化合物130所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中以提供化合物131，61%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.18(d,1H),8.02(dd,1H),7.84(m,4H),7.69(m,2H),7.55(m,2H),7.34(s,2H),6.65(d,1H)
化合物132的合成：化合物132的化合物A如对化合物116所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中以提供化合物132，25%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.42-7.57(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.33(dd,1H),7.13-7.24(m,1H),6.80(d,1H),1.66-1.81(m,1H),0.86-0.97(m,2H),0.52-0.64(m,2H)
化合物133的合成：对于化合物133，如对化合物121所述的制备A。获得的在DMF溶液（10mmol/30ml）中的A用于Chan Lam反应，按照一般方案H2提供化合物133，17%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.87-8.96(m,2H),7.79-7.85(m,2H),7.69-7.77(m,2H),7.44(dd,1H),6.76-6.84(m,1H),6.47-6.57(m,2H)
化合物134的合成：按照一般方案I，A如下制备。
按照标准Suzuki偶合，中间产物由2.82g（15mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；石油醚/EA9：1）后，获得2.8g（92%产率）纯的中间产物为白色固体。将中间产物（900mg）溶解于HBr 48%（10ml）和EtOH（3ml）中，将溶液加热回流3h。蒸发挥发物后，获得期望的A吡啶酮为白色固体（780mg,93%产率）。A用在Chan Lam反应中，按照一般方案H1A，提供化合物134，33%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.02(d,1H),7.87-7.99(m,3H),7.73(m,2H),7.69(m,2H),7.50(s,2H),7.25(m,2H),6.62(d,1H)
化合物135的合成：对于化合物135，A如对化合物134所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物135，59%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(s,1H),7.86-7.96(m,2H),7.74(t,1H),7.55-7.71(m,3H),7.44(t,1H),7.23(m,2H),7.14(ddd,1H),6.55-6.64(m,1H),2.06(s,3H)
化合物136的合成：对于化合物136，A如对化合物134所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物136，53%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.94(d,1H),7.91(dd,1H),7.68(m,2H),7.40-7.59(m,5H),7.23(m,2H),6.60(dd,1H)
化合物137的合成：对于化合物137，A如对化合物134所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物137，53%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.01(d,1H),7.93(dd,1H),7.63-7.74(m,4H),7.53(m,2H),7.24(m,2H),6.61(dd,1H)
化合物138的合成：对于化合物138，A如下制备：
将1.53g（10mmol）2-甲氧基-吡啶-5-硼酸、2.46g（15mmol）2-溴-噻唑和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物（4ml/mmol）。通过充入N215min来将溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物8h，然后在室温冷却，用EA稀释并在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。将分离的有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。纯化（SiO2；石油醚/EA9：1）后，获得1.8g（92%产率）中间产物与二聚2-甲氧基-吡啶的1：1混合物用于下一步骤。将混合物（1.1g）溶解于HBr48%（10ml）和EtOH（3ml）中，将溶液加热回流3h。蒸发挥发物后，由柱色谱（SiO2；石油醚/EA9：1）纯化粗制物，获得期望的吡啶酮A（350mg）。按照一般方案H1A，化合物138以35%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.23(d,1H),8.07(dd,1H),7.84(d,1H),7.70(d,1H),7.41-7.63(m,5H),6.64(d,1H)
化合物139的合成：按照一般方案I，A如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶反应获得。纯化（SiO2；己烷/EA30/1至EA）后，获得2.2g（51%产率）中间产物为白色固体。向磁力搅拌的2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶（1.2g,6.3mmol）在3mL EtOH中的溶液加入15mL HBr。在80℃加热混合物20h。在室温冷却反应。真空蒸发溶剂。由快速柱色谱（EA）纯化获得1.1gA（定量产率）。按照一般方案H1A，化合物139以63%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.04(d,1H),7.94(dd,1H),7.79(d,1H),7.79(dd,1H),7.62(m,2H),7.54(m,2H),6.56(d,1H),3.82(s,3H)
化合物140的合成：对于化合物140，A如对化合物134所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物140，30%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.26(s,1H),9.08(s,2H),8.18(d,1H),7.99(dd,1H),7.70(m,2H),7.27(m,2H),6.66(d,1H)
化合物141的合成：对于化合物141，A如对化合物134所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物141，45%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.68-8.81(m,2H),8.02(dd,1H),7.94(dd,1H),7.70(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.26(m,2H),6.64(dd,1H)
化合物142的合成：化合物142的化合物A按照以下路线制备。
将6-甲氧基-吡啶-3-基胺（2.5g2mmol）溶解于48%HBF4（10ml）并在0℃冷却。分部分地加入NaNO2（2.4g,3.4mmol），保持温度<5℃。在低温搅拌暗色溶液1h。通过过滤收集固体，用水洗涤然后真空下干燥。获得期望的重氮盐（3.18g,72%）为白色结晶固体。将重氮盐（2g,8.9mmol）与硅藻土（4g）在乳钵中精细地混合，转移到反应容器，然后逐渐加热到150℃，此时发生快速的气味演变。用过量乙醚洗涤所得固体数次。用Et2O/HCl洗涤有机溶液，然后蒸发提供期望的中间产物为其盐酸盐（1.2g），为淡黄色粘性油。将获得的氟甲氧基吡啶（1.2g）溶解于HBr48%（10ml）和EtOH（3ml）中，将溶液加热回流6h。蒸发挥发物后，以定量产率获得期望的吡啶酮A为无水固体，用于一般方案H1A以提供化合物142，28%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.85-7.97(m,1H),7.59-7.73(m,1H),7.34-7.57(m,5H),6.45-6.57(m,1H)
化合物143的合成：利用如对化合物142所述的制备的A，按照一般方案H1A，化合物143以13%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(br.s.,1H),7.89(ddd,1H),7.69-7.72(m,1H),7.67(ddd,1H),7.57(ddd,1H),7.35-7.48(m,1H),6.97-7.16(m,1H),6.51(ddd,1H),2.06(s,3H)
化合物144的合成：利用如对化合物142所述的制备的A，按照一般方案H1A，化合物144以26%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(br.s.,1H),7.89(ddd,1H),7.69-7.72(m,1H),7.67(ddd,1H),7.57(ddd,1H),7.35-7.48(m,1H),6.97-7.16(m,1H),6.51(ddd,1H),2.06(s,3H)
化合物145的合成：对于化合物145，A如对化合物139所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物145，42%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.04(s,1H),7.88(dd,1H),7.71-7.83(m,2H),7.36-7.61(m,5H),6.54(dd,1H),3.82(s,3H)
化合物146的合成：对于化合物146，A如对化合物121所述的制备。获得的DMF溶液（10mmol/30ml）中的脱甲基的A用于Chan Lam反应按照一般方案H2提供化合物146，7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.26(s,1H),9.04(s,2H),8.15(d,1H),7.95(dd,1H),7.70(dd,1H),6.81(dd,1H),6.67(dd,1H),6.58(dd,1H)
化合物147的合成：按照一般方案I，A如下制备。
将2-甲氧基-吡啶-5-硼酸（1.9g,12mmol）、5-溴-嘧啶（1.2当量）和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物（4ml/mmol）。通过充入N215min将溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物8h，然后在室温冷却，用EA稀释并在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。分离的有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。由柱色谱(SiO2；己烷/EA30/1至EA）纯化获得的残余物，获得1.29g（56%产率）中间产物为白色固体。在90℃搅拌5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶（1.29g,6.9mmol）在EtOH（4ml）和HBr48%（10ml）中溶液的7h。蒸发溶剂，粗制的A（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤。按照一般方案H1A，化合物147以22%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.12(s,2H),9.11(s,1H),8.32(d,1H),8.06(dd,1H),7.69(m,2H),7.56(m,2H),6.68(d,1H)
化合物148的合成：对于化合物148，A如对化合物147所述的制备。按照一般方案H1A，化合物148以37%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.15(br.s.,1H),9.10(s,3H),8.25(d,1H),8.04(dd,1H),7.76(s,1H),7.61(d,1H),7.46(dd,1H),7.15(ddd,1H),6.65(d,1H),2.06(s,3H)
化合物149的合成：对于化合物149，A如对化合物147所述的制备。按照一般方案H1A，化合物149以16%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.12(br.s.,3H),8.26(d,1H),8.04(dd,1H),7.32-7.66(m,5H),6.66(d,1H)
化合物150的合成：对于化合物150，A如对化合物130所述的制备。制备的A用在一般方案H1A中以提供化合物150，36.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.27(s,1H),9.09(s,2H),8.33(dd,1H),8.07(dd,1H),7.86(s,4H),7.36(s,2H),6.70(dd,1H)
化合物151的合成：按照一般方案I，A以以下方式制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由2.5g（13.3mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷/EA30/1至EA）后，获得2.1g（87%产率）中间产物为白色固体。在90℃搅拌6-甲氧基-[3,4']双吡啶基（2.1g,11.3mmol）在EtOH（6ml）和HBr48%（12ml）中的溶液6h。蒸发溶剂，粗制的A（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤。按照一般方案H1A，化合物151以12%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.15(s,1H),8.57(br.s.,2H),8.25(d,1H),8.06(dd,1H),7.75(dd,1H),7.66-7.73(m,2H),7.62(ddd,1H),7.46(dd,1H),7.15(ddd,1H),6.64(d,1H),2.07(s,3H)
化合物152的合成：对于化合物152，A如对化合物151所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物152，29%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.45-8.64(m,2H),8.18(dd,1H),8.00(dd,1H),7.61-7.76(m,2H),7.37-7.61(m,5H),6.63(dd,1H)
化合物153的合成：对于化合物153，A如对化合物151所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物153，36%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.45-8.70(m,2H),8.32(d,1H),8.07(dd,1H),7.63-7.77(m,4H),7.55(d,2H),6.66(d,1H)
化合物154的合成：化合物154以以下方式合成。向2-吡啶酮（200mg,2.1mmol）和4-溴苯基磺酰胺（994mg,4.2mmol）在0.9mL NMP中的溶液加入K2CO3（292mg,2.1mmol）和碘化亚铜(I)（120mg,30%），在MW照射下在160℃加热混合物30秒。然后将粗制混合物溶解于EA中，滤出产物为固体。由制备级HPLC纯化固体，获得31.4mg化合物154为白色固体（3%产率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.93(m,2H),7.69(ddd,1H),7.63(m,2H),7.53(ddd,1H),7.47(s,2H),6.50(dt,1H),6.35(td,1H)
化合物155的合成：对于化合物155，A如对化合物139所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物155，14%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(s,1H),8.03(s,1H),7.86(dd,1H),7.78(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(t,1H),7.52-7.65(m,1H),7.44(t,1H),7.09(ddd,1H),6.54(dd,1H),3.82(s,3H),2.06(s,3H)
化合物156的合成：对于化合物156，A如对化合物139所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物156，20%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.04(s,1H),7.90-8.00(m,3H),7.79(d,1H),7.81(dd,1H),7.68(m,2H),7.49(br.s.,2H),6.57(dd,1H),3.83(s,3H)
化合物157的合成：对于化合物157，A以以下方式制备。
将2-甲氧基-吡啶-5-硼酸（1.9g,12mmol）、5-溴-嘧啶（1.2当量）和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物（4mL/mmol）。通过充入氮气15min将溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物8h，然后在室温冷却，用EtOAc稀释，在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。分离的有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。由柱色谱(SiO2；己烷/EtOAc30/1至EtOAc）纯化获得的残余物，获得1.29g（56%产率）纯产物为白色固体。在90℃搅拌5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶（1.29g,6.9mmol）在EtOH（4ml）和HBr48%（10ml）中的溶液7h。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物157，11%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.10-9.17(m,3H),8.73-8.81(m,2H),8.31(dd,1H),8.07(dd,1H),7.63-7.70(m,2H),6.70(dd,1H)
化合物158的合成：对于化合物158，A如对化合物147所述的制备。按照一般方案H1A，化合物158以37%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.02-9.21(m,3H),8.32(d,1H),8.07(dd,1H),7.97(m,2H),7.75(m,2H),7.51(s,2H),6.69(d,1H)
化合物159的合成：按照一般方案I，A如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由2.82g（15mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷/EA8/2）后，获得1.8g（59%产率）纯的中间产物为白色固体。向磁力搅拌的2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶（1g,4.9mmol）在3mL EtOH中的溶液加入10mL HBr。在90℃加热混合物4h。将反应在室温冷却。真空蒸发溶剂，获得1.34g A（定量产率）。按照一般方案H1A，化合物159以11%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(s,1H),7.74(dd,1H),7.69(dd,1H),7.52-7.62(m,2H),7.44(dd,1H),7.11(ddd,1H),6.58(dd,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.06(s,3H)
化合物160的合成：对于化合物160，A如对化合物159所述的制备。按照一般方案H1A，化合物160以23%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.71(dd,1H),7.42-7.61(m,6H),6.58(dd,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H)
化合物161的合成：化合物161的化合物A如对化合物138所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中提供化合物161。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.58(dd,1H),7.38-7.54(m,5H),6.90(d,1H),6.47(d,1H),3.61-3.77(m,4H),2.79-2.97(m,4H)
化合物162的合成：化合物162的化合物A如对化合物138所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中提供化合物162，65%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.16(s,1H),8.22(dd,1H),8.06(dd,1H),7.84(d,1H),7.75(t,1H),7.70(d,1H),7.57-7.67(m,1H),7.46(t,1H),7.16(ddd,1H),6.64(dd,1H),2.07(s,3H)
化合物163的合成：对于化合物163，A如对化合物159所述的制备。按照一般方案H1A，化合物163以33%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.77(dd,1H),7.45-7.71(m,5H),6.60(dd,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H)
化合物164的合成：对于化合物164，A如对化合物159所述的制备。按照一般方案H1A，化合物164以25%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.71-8.78(m,2H),7.78(dd,1H),7.54-7.66(m,3H),6.62(dd,1H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)
化合物165的合成：对于化合物165，A如对化合物139所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物165，4.6%产率。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.25(s,1H),9.04(s,2H),8.08(dd,1H),8.04(d,1H),7.85(dd,1H),7.79(d,1H),6.62(dd,1H),3.84(s,3H)
化合物166的合成：按照一般方案H1A，合成化合物166。'1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.65-8.79(m,2H),8.03(dd,1H),7.65(dd,1H),7.50-7.60(m,2H),6.51(dd,1H)
化合物167的合成：按照一般方案L1，化合物167以13%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.55-7.66(m,3H),7.35-7.54(m,2H),6.95(d,1H),6.48(d,1H),3.50-3.81(m,4H),2.80-2.96(m,4H)
化合物168的合成：对于化合物168，A如对化合物139所述的制备。A用在Chan Lam反应中按照一般方案H1A提供化合物168，7.4%产率。1HNMR(300MHz,CDCl3)ppm8.80(m,2H),7.60(d,1H),7.55(dd,1H),7.49(s,1H),7.46(m,2H),7.41(dd,1H),6.73(dd,1H),3.95(s,3H)
化合物169的合成：按照一般方案I，A如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物通过2g（10.64mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷/EA20/1至EA）后，获得2.1g（87%产率）纯的中间产物为白色固体。将6-甲氧基-3,3'-双吡啶（1.7g,11.3mmol）在EtOH（6ml）和HBr48%（12ml）中的溶液在80℃搅拌20h。蒸发溶剂，粗制的A（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤（定量产率）。按照一般方案H1A，随着加入三乙胺，化合物169以14%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.89(br.s.,1H),8.51(d,1H),8.18(dd,1H),8.07(ddd,1H),8.01(dd,1H),7.64-7.74(m,2H),7.49-7.60(m,2H),7.44(dd,1H),6.65(dd,1H)
化合物170的合成：化合物170如在一般方案K和J所列的制备。最初，8根据方案K制备，然后9根据一般方案J制备，通过将2.3g6-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯（11.1mmol）与2.5g4-异丙氧基苯基硼酸（13.9mmol）反应。纯化（SiO2；DCM：MeOH99：1）后，获得2.1g（55%产率）9。然后，10从2.1g（6.2mmol）9开始获得。过滤后，获得1.8g（93.3%产率）10。然后，从10进行与吗啉的酰胺形成，提供化合物170，46.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.32(s,1H),7.80(d,1H),7.42-7.58(m,4H),6.86(s,1H),6.20(d,1H),3.39-3.73(m,4H),1.74-1.99(m,4H)
化合物171的合成：对于化合物171，A如对化合物159所述的制备。按照一般方案H1A，化合物171以5%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.25(s,1H),9.03(s,2H),7.90(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),7.65(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),6.66(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)
化合物172的合成：对于化合物172，A如对化合物169所述的制备。按照一般方案H1A，化合物172以21%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.88(br.s.,1H),8.51(br.s.,1H),8.10(dd,1H),8.05(dt,1H),7.95-8.02(m,1H),7.39-7.58(m,6H),6.63(d,1H)
化合物173的合成：化合物173以以下方式合成。
将6-甲氧基烟碱醛（1.0g,7.2mmol）溶解于HBr48%（10mL）和EtOH（3mL）中，将溶液加热回流2h。蒸发挥发物后，获得1.6g期望的吡啶酮中间产物。中间产物不经进一步纯化用于下一步骤。向6-氧-1,6-二氢吡啶-3-甲醛（640mg,5.2mmol）在DCM（6mL）和DMF（2mL）中的溶液加入Cu(OAc)2（1.8g,10.4mmol）、苯基硼酸（1.2g,10.4mmol）、吡啶（0.8g,10.4mmol）和精细研磨的活化的分子筛（1g）。在室温搅拌混合物24h。加入NH4OH浓溶液。真空下蒸发溶剂，由色谱柱纯化（SiO2；石油醚/EtOAc10/1至0/1）所得的粗制物。获得300mg（48%产率）第二中间产物为白色固体。在0℃向第二中间产物（6-氧-1-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛,300mg,2.5mmol）在MeOH（20mL）中的溶液加入乙二醛（0.89g,10.4mmol）。在0℃将气态NH3充入混合物1h。在室温将反应升温并搅拌24h。真空蒸发溶剂，由快速色谱（SiO2,石油醚/EtOAc10/1至0/1）并由反相制备级HPLC纯化所得的粗制物。获得80mg（14%产率）化合物173。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm14.16(br.S.,1H),8.49(d,1H),8.03(dd,1H),7.66(s,2H,7.44-7.63(m,5H),6.75(d,1H)
化合物174的合成：对于化合物174，碘吡啶酮中间产物如对以下化合物189所述的制备。然后碘吡啶酮中间产物用在Stille偶合中。
将5-碘-1-(吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮（0.120g,0.4mmol）溶解于预先脱气的无水和脱气的甲苯（10mL）。然后加入Pd(PPh3)4（0.023g,0.02mmol）并搅拌混合物10分钟。加入2-(三丁基甲锡烷基)噻唑（0.15g,0.4mmol），在氮氛下在90℃加热反应4h。加入大量过量KF/H2O溶液，搅拌混合物1h。水相用EtOAc萃取。减压下除去溶剂，由快速色谱（SiO2；EtOAc/MeOH95：5）纯化粗制物，然后在CH3CN中磨碎。获得38.7mg（38%产率）化合物174为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.65-8.86(m,2H),8.31(dd,1H),8.10(dd,1H),7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.58-7.68(m,2H),6.60-6.74(m,1H)
化合物175的合成：对于化合物175，10如对化合物170所述的制备，然后10与N-甲基哌啶在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物175，28%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.18(s,1H),7.74(d,1H),7.22(m,2H),7.05(m,2H),6.64(s,1H),6.17(d,1H),4.69(spt,1H),3.42-3.80(m,4H),2.25-2.36(m,4H),2.19(s,3H),1.34(d,6H)
化合物176的合成：对于化合物176，A如对化合物169所述的制备。按照一般方案H1A，化合物176以7.6%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.89(dd,1H),8.76(dd,2H),8.52(dd,1H),8.16(dd,1H),8.07(ddd,1H),8.01(dd,1H),7.62-7.69(m,2H),7.44(ddd,1H),6.67(dd,1H)
化合物177的合成：对于化合物177，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-甲氧基苄胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物177，46.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm
化合物178的合成：对于化合物178，10如对化合物170所述的制备，然后10与苄胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物178，33.8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.94(s,1H),8.65(t,1H),7.78(d,1H),7.15-7.39(m,7H),6.96-7.12(m,3H),6.18(d,1H),4.68(quin,1H),4.42(d,2H),1.33(d,6H)
化合物179的合成：对于化合物179，10如对化合物170所述的制备，然后10与2-氨基噻唑在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物179，37%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.23(br.s.,1H),11.38(br.s.,1H),7.83(d,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.29(m,2H),7.19(d,1H),7.10(m,2H),6.25(d,1H),4.71(spt,1H),1.36(d,6H)
化合物180的合成：对于化合物180，10如对化合物170所述的制备，然后10与N-甲基哌啶在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物180，33.8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.48(s,1H),7.78(d,1H),7.46-7.58(m,4H),6.67(s,1H),6.20(d,1H),3.57-3.72(m,4H),2.23-2.35(m,4H),2.18(s,3H)
化合物181的合成：对于化合物181，10如对化合物170所述的制备，然后10与吡咯在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物181，46.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.32(s,1H),7.80(d,1H),7.42-7.58(m,4H),6.86(s,1H),6.20(d,1H),3.39-3.73(m,4H),1.74-1.99(m,4H)
化合物182的合成：对于化合物182，10如对化合物170所述的制备，然后10与吗啉在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物182，47%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.50(br.s.,1H),7.78(d,1H),7.44-7.59(m,4H),6.71(s,1H),6.20(d,1H),3.48-3.75(m,8H)
化合物183的合成：对于化合物183，使用对化合物189所列的一般方案。
以上碘吡啶酮中间产物通过600mg（2.7mmol）5-碘-2-吡啶酮与苯基-硼酸的反应获得。纯化（SiO2；己烷/乙酸酯/MeOH1/1/0至0/10/1）后，获得600mg（75%产率）纯的中间产物为淡黄色固体。如以下对化合物189所列的Suzuki偶合提供化合物183，38%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.98(s,2H),7.91(dd,1H),7.83(dd,1H),7.36-7.62(m,5H),6.54(dd,1H)
化合物184的合成：对于化合物184，中间产物磺酰胺如下制备。
在冰/水浴中将2-甲氧基-5-氨基吡啶（10g,0.08mol）在AcOH（125mL）和浓HCl（150mL）中的混合物在0℃冷却。在0℃逐滴加入NaNO2（4.0g,0.058mol）在水(15mL）中的溶液。在0℃搅拌所得的混合物45分钟。在另一圆底烧瓶中，将150mL浓HCl逐滴加入亚硫酸氢钠溶液。将如此形成的气态SO2充入包含在-20℃冷却的AcOH的第三圆底烧瓶2-3h。加入CuCl2（18g），在-20℃搅拌反应20分钟。将混合物逐滴加入保持在0℃的2-甲氧基-5-氨基吡啶/AcOH/浓HCl混合物。允许反应升温到室温并搅拌过夜。用水猝灭混合物，过滤如此形成的固体，再溶解于DCM并经硅藻土过滤。将澄清溶液在Na2SO4上干燥并真空下浓缩，获得10.2g（61%产率）纯的6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯。将6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯（5.0g,0.025mol）溶解于DCM并在0℃冷却。将气态NH3充入溶液10min。过滤所得的淡棕色悬液，用水磨碎固体。过滤所得的白色固体并真空下干燥，获得3.2g（70.6%产率）纯的6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺。将6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺（0.752g,4.0mmol）溶解于EtOH（6mL）。加入过量的48%HBr水溶液（12mL），在90℃加热反应20h。减压下除去溶剂，在40℃在减压下进一步干燥剩余的氢溴酸，以定量产率提供中间产物磺酰胺。将磺酰胺用在一般方案H1A中提供化合物184，10%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.05(dd,1H),7.79(dd,1H),7.62(m,2H),7.55(m,2H),7.36(s,2H),6.67(dd,1H)
化合物185的合成：对于化合物185，A以以下方式制备。
按照一般方案I，5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；石油醚/EtOAc1/1至0/1）后，获得750mg（31%产率）纯产物为白色固体。将5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶（750mg）溶解于HBr 48%（10mL）和EtOH（3mL）中，将溶液加热回流3h。蒸发挥发物后，获得700mg（定量产率）期望的吡啶酮为白色固体。按照一般方案H1A，化合物185以58%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.13(s,1H),7.69-7.90(m,3H),7.51-7.65(m,2H),7.20-7.50(m,4H),7.14(dd,1H),6.60(d,1H),2.06(s,3H)
化合物186的合成：对于化合物186，A如对化合物185所述的制备。按照一般方案H1A，化合物186以43%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.82-7.88(m,1H),7.78(ddd,1H),7.35-7.62(m,7H),7.22-7.36(m,2H),6.61(dd,1H)
化合物187的合成：对于化合物187，A如对化合物185所述的制备。按照一般方案H1A，化合物187以58%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.90(d,1H),7.79(ddd,1H),7.67(m,2H),7.47-7.63(m,3H),7.19-7.46(m,3H),6.62(dd,1H)
化合物188的合成：化合物188的合成以以下方式实现。
将5-(1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮（0.097g,0.6mmol）溶解于DCM（3mL）和N,N-二甲基甲酰胺（3mL）。加入苯基硼酸（0.087g,0.72mmol）、乙酸铜(II)（0.21g,1.2mmol）、吡啶（0.095g,1.2mmol）和分子筛，在室温在开放容器中搅拌反应9天。由UPLC-MS监测反应。在反应结束时，加入NH4OH浓溶液。减压下去除溶剂，由快速色谱（SiO2；EtOAc/MeOH1：0至95：5）纯化粗制物。回收两种主要产物：24mg化合物173（10%产率）和7mg化合物188（2%产率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.81-7.94(m,1H),7.75(d,1H),7.71(br.s.,1H),7.40-7.66(m,8H),7.33(dd,1H),7.22-7.30(m,2H),6.50(d,1H)
化合物189的合成：对于化合物189，碘-吡啶酮是Suzuki反应的中间产物。
向5-碘-吡啶-2-酮（1当量）在DCM（5mL/mmol芳基卤）和DMF（0.7mL/mmol芳基卤）中的溶液加入Cu(OAc)2（2当量）、适当的硼酸（1.2当量）、吡啶（2当量）和精细研磨的活化的分子筛。在室温在开放容器中搅拌混合物不同时间（从12小时至7天）。在缓慢的反应中进一步加入新鲜硼酸。加入NH4OH浓溶液。真空下蒸发溶剂，将所得的粗制物吸附到硅胶垫上并由快速色谱柱（SiO2；石油醚/EtOAc混合物）纯化。
800mg（4.2mmol）5-碘-2-吡啶酮与4-吡啶-硼酸。纯化（SiO2；石油醚/EtOAc/MeOH 1/1/0至0/10/1）后，获得387mg（31%产率）纯产物为淡黄色固体。MS-ESI+:m/z=299[MH+]
对于Suzuki偶合，将碘吡啶酮（1当量）、适当的硼酸（1.2当量）和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物（4mL/mmol）。通过充入N215min将溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物18h，之后完全清除BOC保护基。在室温冷却混合物，用EtOAc稀释并在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。将分离的有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。由柱色谱（SiO2；石油醚/EtOAc混合物）纯化获得的残余物。化合物189以42%产率获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.71-8.92(m,2H),8.00(s,2H),7.98(dd,1H),7.88(dd,1H),7.66-7.78(m,2H),6.60(dd,1H),5.74(br.s.,1H)
化合物190的合成：对于化合物190，中间产物磺酰胺如对化合物184所述的制备。中间产物磺酰胺用在一般方案H1A中提供化合物190，9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.99(d,1H),7.78(dd,1H),7.41-7.64(m,5H),7.36(s,2H),6.66(d,1H)
化合物191的合成：对于化合物191，A如对化合物147所述的制备。按照一般方案H1A，制备化合物191。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.13(s,1H),9.12(s,1H),8.76(d,1H),8.67(dd,1H),8.35(dd,1H),8.08(dd,1H),8.02(ddd,1H),7.61(ddd,1H),6.70(dd,1H)
化合物192的合成：对于化合物192，A如对化合物169所述的制备。按照一般方案H1A，化合物192以15%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.89(d,1H),8.52(dd,1H),8.17(d,1H),8.06(ddd,1H),8.01(dd,1H),7.96(m,2H),7.74(m,2H),7.49(s,2H),7.43(ddd,1H),6.66(d,1H)
化合物193的合成：对于化合物193，碘吡啶酮中间产物如对以上化合物189和183所述的制备。然后碘吡啶酮用在Stille偶合中。
将5-碘-1-苯基吡啶-2(1H)-酮（0.088g,0.3mmol）溶解于无水和脱气的甲苯（7.5mL/mmol）。然后加入催化剂（0.017g,0.015mmol），搅拌混合物10分钟。加入2-(三丁基甲锡烷基)噁唑（0.107g,0.3mmol），在90℃在氮氛下加热反应18h。加入浓NH4OH。在减压下去除溶剂，由快速色谱（SiO2；石油醚/EtOAc1：1）纯化粗制物，然后在二异丙醚中磨碎。回收母液中存在的剩余产物，用制备级纯化后，获得36mg（30%产率）化合物193为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.19(dd,1H),8.14(d,1H),8.02(dd,1H),7.43-7.61(m,5H),7.32(d,1H),6.66(dd,1H)
化合物194的合成：对于化合物194，10如对化合物170所述的制备，然后10与吡咯在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物194，29%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.72(br.s.,1H),7.76(d,1H),7.22(m,2H),7.05(m,2H),6.85(s,1H),6.19(d,1H),4.69(quin,1H),3.39-3.72(m,4H),1.78-1.95(m,4H),1.34(d,6H)
化合物195的合成：对于化合物195，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-甲氧基苯胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物195，75%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.26(br.s.,1H),9.86(s,1H),7.83(d,1H),7.37-7.41(m,1H),7.14-7.32(m,5H),7.08(m,2H),6.63(ddd,1H),6.22(d,1H),4.70(quin,1H),3.73(s,3H),1.35(d,6H)
化合物196的合成：对于化合物196，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-苯氧基苯胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物196，20%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.64(s,1H),9.94(s,1H),7.86(d,1H),7.28-7.57(m,10H),7.15(dddd,1H),7.04(m,2H),6.72(ddd,1H),6.24(d,1H)
化合物197的合成：对于化合物197，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-氨基苯磺酰胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物197，21.4%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.31(s,1H),10.16(s,1H),8.12-8.18(m,1H),7.89-8.01(m,1H),7.84(d,1H),7.43-7.57(m,2H),7.30-7.35(m,3H),7.27(m,2H),7.09(m,2H),6.23(d,1H),4.71(quin,1H),1.35(d,6H)
化合物198的合成：对于化合物198，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-甲基氨基吡啶在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物198，28.4%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.02(s,1H),8.62-8.92(m,1H),8.35-8.58(m,2H),7.79(d,1H),7.17-7.34(m,4H),6.98-7.14(m,3H),6.19(d,1H),4.68(quin,1H),4.43(d,2H),1.33(d,6H)
化合物199的合成：对于化合物199，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-苯氧基苯胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物199，47%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.28(s,1H),9.92(s,1H),7.81(d,1H),7.35-7.49(m,4H),7.31(dd,1H),7.20-7.27(m,3H),7.10-7.19(m,1H),6.98-7.10(m,4H),6.72(ddd,1H),6.21(d,1H),4.69(quin,1H),1.34(d,6H)
化合物200的合成：按照一般方案L2，化合物200以10%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.45-7.55(m,2H),7.34-7.45(m,4H),6.57(d,1H),6.45(dd,1H),2.99-3.12(m,4H),1.78-1.97(m,4H)
化合物201的合成：对于化合物201，A如对化合物185所述的制备。按照一般方案H1A，化合物201以13%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.25(s,1H),9.07(s,2H),8.06(d,1H),7.79-7.88(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.20-7.47(m,3H),6.66(dd,1H)
化合物202的合成：化合物202的化合物A如对化合物116所述的制备。制备的化合物A用在一般方案H1A中提供化合物202，8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.27(s,1H),8.91(s,2H),7.29-7.35(m,1H),7.11(dt,1H),6.71(d,1H),1.63-1.83(m,1H),0.86-1.02(m,2H),0.51-0.69(m,2H)
化合物203的合成：对于化合物203，碘吡啶酮中间产物如对化合物189所述的获得。
产物通过500mg（2.25mmol）5-碘-2-吡啶酮与4-三氟甲氧基-苯基-硼酸的反应获得。快速色谱（SiO2；石油醚/EtOAc2：1）后，获得300mg（35%产率）中间产物为白色固体。MS-ESI+:m/z=380.9[MH+]。然后碘吡啶酮用在Stille偶合中。
将5-碘-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮（0.19g,0.5mmol）溶解于无水和脱气的甲苯（10mL）。然后加入Pd(PPh3)4（0.029g,0.025mmol），搅拌混合物10分钟。加入2-(三丁基甲锡烷基)噻唑（0.187g,0.5mmol），在氮氛下在90℃加热反应4h。加入大量过量的KF/H2O溶液，搅拌混合物1h。用EtOAc萃取水相。减压下除去溶剂，通过快速色谱（SiO2；石油醚/EtOAc7：3至Hex/EtOAc1：1）纯化粗制物，然后在石油醚/EtOAc混合物中磨碎。获得62.5mg（37%产率）化合物203为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.30(dd,1H),8.09(dd,1H),7.85(d,1H),7.60-7.75(m,3H),7.55(m,2H),6.66(dd,1H)
化合物204的合成：对于化合物204，10如对化合物170所述的制备，然后10与3-氯苯胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物204，32.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.69(s,1H),10.04(s,1H),7.82-7.97(m,2H),7.63(ddd,1H),7.46-7.59(m,4H),7.27-7.41(m,2H),7.10(ddd,1H),6.26(d,1H)
化合物205的合成：对于化合物205，10如对化合物170所述的制备，然后10与2-甲基氨基四氢呋喃在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物205，16.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.15-11.41(m,1H),8.11-8.29(m,1H),7.81(d,1H),7.47-7.63(m,4H),7.04(d,1H),6.20(d,1H),3.83-3.97(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.53-3.67(m,1H),3.18-3.37(m,2H),1.69-1.98(m,3H),1.43-1.60(m,1H)
化合物206的合成：对于化合物206，10如对化合物170所述的制备，然后10与4-苯氧基苯胺在一般方案J的酰胺形成条件下混合以提供化合物206，34.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.25(s,1H),9.91(s,1H),7.83(d,1H),7.60-7.75(m,2H),7.31-7.44(m,2H),7.19-7.31(m,3H),7.04-7.16(m,3H),6.90-7.04(m,4H),6.22(d,1H),4.64-4.76(m,1H),1.35(d,6H)
化合物207的合成：对于化合物207，一般方案K和J用于获得化合物207，70%产率。1H NMR(300MHz,CDCl3):ppm1.34(t,J=7.1Hz,3H)；4.30(q,J=7.1Hz,2H)；6.47(d,J=9.3Hz,1H)；7.03(d,J=2.4Hz,1H)；7.26-7.43(m,2H)；7.57-7.69(m,4H)；8.27(s,1H)；MS-ESI:m/z=283.1[M+1]+
化合物208的合成：对于化合物208,一般方案K和J用于获得化合物208，41%产率。1H NMR(300MHz,CDCl3):ppm1.34(t,J=7.2Hz,3H)；4.30(q,J=7.1Hz,2H)；6.54(d,J=9.3Hz,1H)；6.79(d,J=8.7Hz,2H)；7.01-7.11(m,3H)；7.76(d,J=9.0Hz,1H)；7.89-8.57(br.,1H)；8.425(s,1H)；MS-ESI:m/z=299.0[M+1]+
化合物209的合成：对于化合物209，使用以下合成。
向209-1（45.0g,381.4mmol）、对甲苯磺酰氯（80.1g,421.6mmol）和催化量的四丁基溴化铵（TBABr）在甲苯（540ml）中的混合物加入NaOH水溶液（900ml水中288.0g,7.2mol）。在室温搅拌两相溶液4h，然后用甲苯萃取两次。将有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩。将粗制产物在乙酸乙酯/石油醚（V：V=1：20）中磨碎并过滤，获得化合物209-2（90g,87%产率）。MS-ESI:m/z=273.1[M+1]+
将209-2（50.0g,183.8mmol）在无水THF中的溶液冷却到-78°C，经20分钟加入n-BuLi（81ml,己烷中2.5M）。将所得的溶液在-78°C保持1h，然后加入BrCl2CCCl2Br（71.0g,220.5mmol）在无水THF中的溶液。在-78°C搅拌混合物30min并允许缓慢升温到室温。真空下去除溶剂，将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层在无水Na2SO4上干燥并浓缩。由柱色谱（石油醚中5%乙酸乙酯至石油醚中20%乙酸乙酯作为洗脱液）纯化粗制产物获得209-3（37g,58%产率）。MS-ESI:m/z=351.0[M+1]+
回流加热209-3（30g,0.085mol）、甲醇（850mL）和氢氧化钾水溶液（5mol/L,100mL）的混合物过夜。真空下去除大部分溶剂，将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层在无水Na2SO4上干燥并浓缩，获得209-4（24g,80%产率），其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO):6.550(s,1H)；7.039(dd,J=5.2Hz,J=3.2Hz,1H)；7.857(dd,J=1.6Hz,J=3.2Hz,1H)；8.155(q,J=1.6Hz,1H)；12.418(br,1H)
在0°C将mCPBA（14.0g,81.4mmol）加入209-4（8.0g,40.8mmol）在THF（140ml）中的溶液，然后将反应升温到室温1h，并用饱和Na2S2O3猝灭。过滤后浓缩溶液。由柱色谱（乙酸乙酯中0–10%甲醇作为洗脱液）纯化粗制物获得209-5（6.3g,73%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO):6.698(s,1H)；7.055(t,J=6.4Hz,1H)；7.660(d,J=6.0Hz,1H)；8.099(d,J=6.0Hz,1H)
将209-5（3.5g,16.5mmol）和乙酸酐的混合物在其回流温度加热1.5h。然后蒸发溶液。在室温将残余物与甲醇和Et3N混合2h。浓缩溶液，将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层在无水Na2SO4上干燥并浓缩。由柱色谱（10%乙酸乙酯/石油）纯化粗制产物获得209-6（1.4g,40%产率）。1H NMR(300MHz,DMSO):6.337(d,J=8.1Hz,1H)；6.359(s,1H)；7.662(d,J=8.1Hz,1H)MS-ESI:m/z=214.1[M+1]+
搅拌209-6（150mg,0.71mmol）和三乙胺（470mg,4.2mmol）在THF（5mL）中的溶液15min，然后加入(Boc)2O（0.907g,4.2mmol）。在室温搅拌溶液过夜。真空下去除大部分溶剂获得残余物，然后将残余物在水（50mL）与DCM（100mL）之间分配，分离有机层，用DCM（50mL×2）萃取水层。用水（100mL）和盐水（100mL）洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩获得残余物，由制备级TLC（石油醚中25%乙酸乙酯作为洗脱液）纯化获得209-7（250mg,产率85%）。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.558(s,9H)；1.684(s,9H)；6.673(s,1H)；6.970(d,J=8.4Hz,1H)；7.824(d,J=8.4Hz,1H)；MS-ESI:m/z=436.9[M+23]+
在rt搅拌209-7（550mg,1.33mmol）、K2CO3（200mg,1.45mmol）和甲醇(8mL）的混合物1h。加入水（50mL）之前去除甲醇，然后用DCM（50mL×3）萃取。用水和盐水洗涤合并的DCM，在Na2SO4上干燥并浓缩获得残余物，由制备级TLC（石油醚中50%乙酸乙酯作为洗脱液）分离获得209-8（130mg,31.2%）为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.699(s,9H)；6.404(d,J=9.2Hz,1H)；6.488(s,1H)；7.518(d,J=9.2Hz,1H)；MS-ESI:m/z=352.9[M+39]+
将209-8（50mg,0.16mmol）、4-异丙氧基苄基硼酸（100mg,0.73mmol）、吡啶（0.26mL,3.2mmol）和无水Cu(OAC)2（10mg,0.05mmol）在DCM（2mL）中的混合物开放于空气搅拌过夜。过滤混合物并蒸发获得残余物，由制备级TLC（石油醚中20%乙酸乙酯作为洗脱液）分离获得209-9（50mg,78.6%）为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.345(d,J=8.0Hz,6H)；1.412(s,1H)；4.489(m,J=8.0Hz,1H)；6.596(s,1H)；6.785(d,J=11.2Hz,1H)；6.852-6.906(m,2H)；7.031-7.085(m,2H)；7.725(d,J=11.2Hz,1H)；MS-ESI:m/z=448.8[M+1]+
在室温搅拌209-9（50mg,0.112mmol）在DCM/TFA（V：V=1：1）中的溶液3h。由蒸发去除所有溶剂，获得残余物。由制备级TLC（石油醚中25%乙酸乙酯作为洗脱液）分离，获得化合物209（30mg,68.5%）为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.350(d,J=6.0Hz,6H)；4.509(m,J=6.0Hz,1H)；6.440(d,J=2.0Hz,1H)；6.674(d,J=8.4Hz,1H)；6.899(d,J=8.8Hz,2H)；7.053(d,J=8.8Hz,2H)；7.774(d,J=8.4Hz,1H)；8.683(br,1H)；MS-ESI:m/z=349.2[M+1]+
化合物210的合成：对于化合物210，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物210，20.4%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.65(br.s.,1H),9.86(s,1H),7.87(d,1H),7.45-7.63(m,4H),7.38-7.44(m,1H),7.14-7.34(m,3H),6.63(ddd,1H),6.24(d,1H),3.73(s,3H)
化合物211的合成：对于化合物211，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物211，52%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.53(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),7.85(d,1H),7.34-7.49(m,5H),7.29(s,1H),7.16-7.27(m,2H),6.56-6.71(m,1H),6.23(d,1H),3.73(s,3H)
化合物212的合成：对于化合物212，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物212，27.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.18(br.s.,1H),7.70-7.85(m,1H),7.26-7.47(m,4H),6.85(s,1H),6.08-6.28(m,1H),3.39-3.72(m,4H),1.76-1.94(m,4H)
化合物213的合成：对于化合物213，一般方案K和J用于获得化合物213，61%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.49(br.s.,1H),7.92(d,2H),7.82(d,1H),7.61(d,2H),7.01(s,1H),6.24(d,1H)
化合物214的合成：对于化合物214，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物214，17.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.17(br.s.,1H),8.63(br.s.,1H),7.80(d,1H),7.19-7.46(m,9H),7.04(s,1H),6.18(d,1H),4.42(d,2H)
化合物215的合成：对于化合物215，一般方案K和J用于获得化合物215，93.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.41(s,1H),7.76(d,1H),7.20(m,2H),7.04(m,2H),6.97(s,1H),6.20(d,1H),4.68(quin,1H),1.34(d,6H)
化合物216的合成：对于化合物216，一般方案K和J用于获得化合物216，93.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.77(d,1H),7.24-7.50(m,4H),6.89(s,1H),6.19(d,1H)
化合物217的合成：对于化合物217，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物217，31.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.60(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H),8.18(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.84(d,1H),7.22-7.55(m,9H),6.20(d,1H)
化合物218的合成：对于化合物218，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物218，30.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)pm11.40(br.s.,1H),7.76(d,1H),7.27-7.50(m,4H),6.66(s,1H),6.18(d,1H),3.51-3.75(m,4H),2.23-2.37(m,4H),2.18(s,3H)
化合物219的合成：对于化合物219，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物219，21.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.71(s,1H)9.87(s,1H)7.94(d,2H)7.89(d,1H)7.65(d,2H)7.37-7.45(m,1H)7.33(s,1H)7.14-7.29(m,2H)6.57-6.69(m,1H)6.26(d,1H)3.73(s,3H)
化合物220的合成：对于化合物220，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物220，47.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.53(br.s.,1H)7.92(m,2H)7.80(d,1H)7.62(m,2H)6.72(s,1H)6.21(d,1H)3.49-3.72(m,8H)
化合物221的合成：对于化合物221，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物221，37.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.63(s,1H),9.93(s,1H),7.88(d,1H),7.65-7.76(m,2H),7.47-7.62(m,4H),7.32-7.42(m,2H),7.31(d,1H),7.05-7.16(m,1H),6.91-7.05(m,4H),6.25(d,1H)
化合物222的合成：对于化合物222，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物222，30.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.51(s,1H)9.91(s,1H)7.86(d,1H)7.65-7.76(m,2H)7.32-7.50(m,6H)7.29(s,1H)7.06-7.15(m,1H)6.92-7.05(m,4H)6.24(d,1H)
化合物223的合成：对于化合物223，一般方案K修改如下。
向4（5g粗制物）在无水DMF（50mL）中的溶液加入无水碳酸钾（10.9g,79mmol）和碘甲烷（2.5mL,0.039mol）。在室温搅拌反应过夜。过滤混合物，用甲醇洗涤残余物。浓缩母液，由柱色谱（SiO2,己烷：EtOAc7：3）纯化获得的粗制产物，获得1.5g黄色固体（1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯与1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯的9：1混合物）。然后此中间产物用在一般方案K的随后反应中，获得甲基形式的中间产物8，以用于一般方案J。按照这一修改方案，化合物223以94%产率获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.98(br.s.,1H)8.18(d,1H)7.44(m,2H)7.36(m,2H)7.20(s,1H)6.88(d,1H)3.82(s,3H)
化合物224的合成：对于化合物224，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物224，13.4%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm1.36(br.s.,1H)8.65(t,1H)7.82(d,1H)7.46-7.59(m,4H)7.21(t,1H)7.07(s,1H)6.73-6.88(m,3H)6.21(d,1H)4.39(d,2H)3.72(s,3H)
化合物225的合成：对于化合物225，一般方案K和J用于获得化合物225，83.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.78(d,1H),7.60(m,2H),7.38(m,2H),6.94(s,1H),6.20(d,1H)
化合物226的合成：对于化合物226，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物226，23.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.44(s,1H)7.91(m,2H)7.82(d,1H)7.60(m,2H)6.87(s,1H)6.21(d,1H)3.39-3.73(m,4H)1.77-1.98(m,4H)
化合物227的合成：对于化合物227，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物227，37.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.41(br.s.,1H)7.76(d,1H)7.29-7.47(m,4H)6.62-6.74(m,1H)6.19(d,1H)3.51-3.72(m,8H)
化合物228的合成：对于化合物228，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物228，47.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.58(br.s.,1H)10.01(br.s.,1H)7.80-7.94(m,2H)7.56-7.66(m,1H)7.23-7.50(m,6H)7.02-7.15(m,1H)6.23(d,1H)
化合物229的合成：对于化合物229，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物229，19%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm11.55(br.s.,1H),7.92(m,2H),7.78(d,1H),7.62(m,2H),6.68(s,1H),6.19(d,1H),3.52-3.75(m,4H),2.23-2.35(m,4H),2.18(s,3H)
化合物230的合成：对于化合物230，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物230，23%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.43(br.s.,1H),7.92(m,2H),7.80(d,1H),7.62(m,2H),6.70(s,1H),6.13-6.27(m,1H),4.51-4.72(m,1H),2.92(s,3H),1.12(d,6H)
化合物231的合成：对于化合物231，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物231，23%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.23(br.s.,1H),7.77(d,1H),7.27-7.48(m,4H),6.69(s,1H),6.18(d,1H),4.45-4.73(m,1H),2.92(s,3H),1.13(d,6H)
化合物232的合成：对于化合物232，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物232，36%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.37(br.s.,1H),8.19(br.s.,1H),7.94(m,2H),7.82(d,1H),7.63(m,2H),7.04(s,1H),6.20(d,1H),3.83-3.98(m,1H),3.68-3.80(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.13-3.36(m,2H),1.67-1.99(m,3H)
化合物233的合成：对于化合物233，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物233，19%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.34(br.s.,1H),7.77(d,1H),7.61(m,2H),7.39(m,2H),6.69(s,1H),6.18(d,1H),4.45-4.72(m,1H),2.92(s,3H),1.13(d,6H)
化合物234的合成：对于化合物234，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物234，35%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.80(br.s.,1H),10.01(br.s.,1H),7.81-8.01(m,4H),7.56-7.70(m,3H),7.26-7.42(m,2H),7.03-7.16(m,1H),6.25(d,1H)
化合物235的合成：对于化合物235，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物235，19%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.34(br.s.,1H),7.77(d,1H),7.61(m,2H),7.39(m,2H),6.69(s,1H),6.18(d,1H),4.45-4.72(m,1H),2.92(s,3H),1.13(d,6H)
化合物236的合成：对于化合物236，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物236，45%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.39(br.s.,1H),8.44(br.s.,1H),7.91(m,2H),7.83(d,1H),7.61(m,2H),7.25-7.38(m,4H),7.17-7.24(m,1H),7.14(s,1H),6.21(d,1H),4.99-5.21(m,1H),1.44(d,3H)
化合物237的合成：对于化合物237，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物237，25.1%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.76(d,1H),7.60(m,2H),7.39(m,2H),6.69(s,1H),6.17(d,1H),3.52-3.73(m,8H)
化合物238的合成：对于化合物238，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物238，38%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.44(br.s.,1H),8.62(br.s.,1H),7.92(m,2H),7.82(d,1H),7.63(m,2H),7.15-7.36(m,5H),6.92-7.14(m,1H),6.02-6.29(m,1H),4.41(d,2H)
化合物239的合成：对于化合物239，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物239，34%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.91(s,1H),7.75(d,1H),7.22(m,2H),7.06(m,2H),6.67(s,1H),6.17(d,1H),4.64-4.75(m,1H),4.53-4.64(m,1H),2.91(s,3H),1.33(d,6H),1.12(d,6H)
化合物240的合成：对于化合物240，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物240，20%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.88(s,1H),8.22(t,1H),7.76(d,1H),7.25(m,2H),7.08(m,2H),6.99(s,1H),6.18(d,1H),4.58-4.80(m,1H),3.81-3.95(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.53-3.67(m,1H),3.12-3.37(m,2H),1.67-1.96(m,3H),1.41-1.60(m,1H),1.34(d,6H)
化合物241的合成：对于化合物241，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物241，25.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.23-8.33(m,1H),7.84-8.00(m,3H),7.72-7.80(m,1H),7.69(d,2H),7.49-7.58(m,2H),7.14(br.s.,1H),6.10(br.s.,1H),3.14(s,3H)
化合物242的合成：对于化合物242，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物242，31.8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.25(br.s.,1H),11.67(br.s.,1H),7.86(d,1H),7.66(m,2H),7.39-7.56(m,4H),7.20(d,1H),6.26(d,1H)
化合物243的合成：对于化合物243，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物243，31.8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.50(br.s.,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.39(m,2H),6.65(s,1H),6.15(d,1H),3.53-3.80(m,4H),2.23-2.35(m,4H),2.18(s,3H)
化合物244的合成：对于化合物244，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物244，19.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.32(br.s.,1H),7.79(d,1H),7.60(m,2H),7.38(m,2H),6.86(s,1H),6.20(d,1H),3.56(br.s.,4H),1.87(br.s.,4H)
化合物245的合成：对于化合物245，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物245，26.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.68(br.s.,1H),10.03(s,1H),7.80-7.94(m,2H),7.58-7.69(m,3H),7.39-7.47(m,2H),7.27-7.39(m,2H),7.10(ddd,1H),6.24(d,1H)
化合物246的合成：对于化合物246，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物246，31.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.62(s,1H),9.92(s,1H),7.87(d,1H),7.66-7.75(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.32-7.48(m,4H),7.29(s,1H),7.05-7.17(m,1H),6.92-7.05(m,4H),6.24(d,1H)
化合物247的合成：对于化合物247，一般方案K和J用于获得化合物247，81.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.80(d,1H),7.40-7.60(m,4H),6.99(s,1H),6.22(d,1H)
化合物248的合成：对于化合物248，一般方案K和J用于获得化合物248，90%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.32(br.s.,1H),9.69(br.s.,1H),7.76(d,1H),7.33(dd,1H),6.97(s,1H),6.90(ddd,1H),6.72(ddd,1H),6.67(t,1H),6.20(d,1H)
化合物249的合成：对于化合物249，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物249，15.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.62(t,1H),7.81(d,1H),7.62(m,2H),7.41(m,2H),7.22(t,1H),7.06(s,1H),6.73-6.88(m,3H),6.20(d,1H),4.39(d,2H),3.72(s,3H)
化合物250的合成：对于化合物250，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物250，34.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.12(s,1H),8.76(br.s.,1H),8.32-8.58(m,2H),7.92(m,2H),7.84(d,1H),7.63(m,2H),7.21-7.30(m,2H),7.09(s,1H),6.21(d,1H),4.33-4.53(m,2H)
化合物251的合成：对于化合物251，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物251，31.1%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.12(s,1H),8.76(br.s.,1H),8.32-8.58(m,2H),7.92(m,2H),7.84(d,1H),7.63(m,2H),7.21-7.30(m,2H),7.09(s,1H),6.21(d,1H),4.33-4.53(m,2H)
化合物252的合成：对于化合物252，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物252，27%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.73(br.s.,1H),8.44(d,1H),7.77(d,1H),7.13-7.40(m,7H),7.00-7.13(m,3H),6.18(d,1H),4.99-5.20(m,1H),4.58-4.76(m,1H),1.44(d,3H),1.33(d,6H)
化合物253的合成：对于化合物253，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物253，23.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.62(s,1H),9.93(s,1H),7.77-7.93(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.35-7.49(m,6H),7.26-7.35(m,2H),7.09-7.21(m,1H),6.97-7.09(m,2H),6.63-6.78(m,1H),6.23(d,1H)
化合物254的合成：对于化合物254，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物254，23.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.07(br.s.,1H),8.47-8.78(m,1H),7.81(d,1H),7.62(m,2H),7.41(m,2H),7.13-7.35(m,5H),7.05(s,1H),6.19(d,1H),4.34-4.49(m,2H)
化合物255的合成：对于化合物255，一般方案K和J用于获得化合物255，94.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.78(d,1H),7.45(dd,1H),7.02-7.13(m,1H),6.96(s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.82-6.91(m,1H),6.20(d,1H),3.79(s,3H)
化合物256的合成：对于化合物256，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物256，39.1%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.88(s,1H),8.07(q,1H),7.76(d,1H),7.24(m,2H),7.07(m,2H),6.92(s,1H),6.17(d,1H),4.69(spt,1H),2.70(d,3H),1.34(d,6H)
化合物257的合成：对于化合物257，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物257，21.2%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.28(s,1H),11.76(br.s.,1H),7.97(d,2H),7.89(d,1H),7.69(d,2H),7.50(d,2H),7.20(d,1H),6.28(d,1H)
化合物258的合成：对于化合物258，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物258，41.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.25(s,1H),8.19(t,1H),7.80(d,1H),7.64(m,2H),7.42(m,2H),7.02(s,1H),6.19(d,1H),3.81-3.97(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.50-3.68(m,1H),3.10-3.38(m,2H),1.67-1.96(m,3H),1.39-1.63(m,1H)
化合物259的合成：对于化合物259，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物259，28.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.77(d,1H),7.61(m,2H),7.39(m,2H),6.65(s,1H),6.18(d,1H),3.52-3.63(m,4H),2.66-2.77(m,4H)
化合物260的合成：对于化合物260，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物260，51.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.27(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.77(d,1H),7.61(m,2H),7.40(m,2H),6.90(s,1H),6.14(d,1H),2.70(d,3H)
化合物261的合成：对于化合物261，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物261，25%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.30(t,1H),7.76-7.86(m,1H),7.62(m,2H),7.39(m,2H),7.02(s,1H),6.20(d,1H),3.37-3.49(m,2H),2.91(br.s.,6H),1.80(br.s.,4H)
化合物262的合成：对于化合物262，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物262，25.4%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.20(br.s.,1H),11.15(br.s.,1H),8.77(t,1H),7.83(d,1H),7.63(m,2H),7.47-7.59(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.10-7.18(m,2H),7.09(s,1H),6.21(d,1H),4.59-4.69(m,2H)
化合物263的合成：对于化合物263，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物263，10%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.74(br.s.,1H),7.63(d,1H),7.27(m,2H),7.05(m,2H),6.82(s,1H),6.43(d,1H),5.90(br.s.,2H),4.54-4.67(m,1H),1.40(d,6H)
化合物264的合成：对于化合物264，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物264，55%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.94(br.s.,1H),7.74(d,1H),7.22(m,2H),7.05(m,2H),6.73(s,1H),6.17(d,1H),4.57-4.80(m,1H),3.06(br.s.,6H),1.33(d,6H)
化合物265的合成：对于化合物265，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物265，19.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.75(br.s.,1H),9.91(br.s.,1H),7.78-7.99(m,3H),7.59-7.70(m,2H),7.23-7.51(m,6H),7.10-7.20(m,1H),6.99-7.08(m,2H),6.71(dd,1H),6.23(d,1H)
化合物266的合成：对于化合物266，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物266，33.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.19(br.s.,1H),11.36(br.s.,1H),8.74(br.s.,1H),7.93(m,2H),7.84(d,1H),7.63(m,2H),7.31-7.59(m,2H),7.02-7.19(m,3H),6.20(d,1H),4.53-4.70(m,2H)
化合物267的合成：对于化合物267，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物267，25%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.55(br.s.,1H),9.91(br.s.,1H),7.83(d,1H),7.21-7.52(m,10H),7.10-7.21(m,1H),7.04(d,2H),6.63-6.80(m,1H),6.10-6.33(m,1H)
化合物268的合成：对于化合物268，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物268，46%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.29(br.s.,1H),8.45(d,1H),7.82(d,1H),7.43-7.59(m,4H),7.24-7.38(m,4H),7.16-7.24(m,1H),7.13(s,1H),6.20(d,1H),5.09(quin,1H),1.44(d,3H)
化合物269的合成：对于化合物269，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物269，42%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.15(br.s.,1H)8.05(br.s.,1H)7.79(d,1H)7.30-7.52(m,4H)6.94(s,1H)6.18(d,1H)2.71(d,3H)
化合物270的合成：对于化合物270，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物270，34%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.30(s,1H),7.98-8.15(m,1H),7.81(d,1H),7.39-7.61(m,4H),6.95(s,1H),6.20(d,1H),2.71(d,3H)
化合物271的合成：对于化合物271，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物271，44.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.19(br.s.,1H),11.36(s,1H),8.80(t,1H),7.84(d,1H),7.31-7.61(m,6H),7.11-7.19(m,2H),7.10(s,1H),6.22(d,1H),4.62(d,2H)
化合物272的合成：对于化合物272，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物272，36%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.67(s,1H),8.61(dd,1H),7.80(d,1H),7.32-7.49(m,4H),7.22(dd,1H),7.05(s,1H),6.74-6.89(m,3H),6.19(d,1H),4.33-4.43(m,2H),3.71(s,3H)
化合物273的合成：对于化合物273，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物273，43%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.73(br.s.,1H),10.28(s,1H),8.26-8.33(m,1H),8.02-8.16(m,1H),7.90(d,1H),7.47-7.68(m,6H),7.38(s,1H),6.26(d,1H),3.19(s,3H)
化合物274的合成：对于化合物274，化合物255用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物274，31.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.93(br.s.,1H)9.76(s,1H)8.54-8.77(m,1H)7.78(d,1H)7.19-7.40(m,6H)7.03(s,1H)6.92(dd,1H)6.76(d,1H)6.70(t,1H)6.18(d,1H)4.42(d,2H)
化合物275的合成：对于化合物275，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物275，26%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.75(br.s.,1H),9.90(br.s.,1H),7.78-8.03(m,3H),7.57-7.77(m,4H),7.32-7.44(m,2H),7.28(br.s.,1H),7.05-7.17(m,1H),6.90-7.05(m,4H),6.12-6.34(m,1H)
化合物276的合成：对于化合物276，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物276，28%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.07(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),8.38(t,1H),7.80(d,1H),7.22(m,2H),7.08(m,2H),7.01(d,1H),6.20(d,1H),4.69(quin,1H),3.42-3.71(m,4H),3.16-3.35(m,2H),2.91-3.16(m,2H),1.77-2.07(m,4H),1.34(d,6H)
化合物277的合成：对于化合物277，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物277，31%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.62(br.s.,1H),10.26(s,1H),8.22-8.32(m,1H),8.00-8.14(m,1H),7.88(d,1H),7.53-7.68(m,2H),7.26-7.52(m,5H),6.25(d,1H),3.19(s,3H)
化合物278的合成：对于化合物278，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物278，30%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.40(br.s.,1H),10.24(s,1H),8.14-8.24(m,1H),7.91-8.06(m,1H),7.85(d,1H),7.59(dd,1H),7.36-7.45(m,1H),7.32(s,1H),7.25(m,2H),7.07(m,2H),6.24(d,1H),4.70(quin,1H),2.62(s,6H),1.35(d,6H)
化合物279的合成：对于化合物279，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物279，26%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.33(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),7.79-7.90(m,2H),7.54-7.66(m,1H),7.35(dd,1H),7.20-7.31(m,3H),7.01-7.17(m,3H),6.23(d,1H),4.70(quin,1H),1.35(d,6H)
化合物280的合成：对于化合物280，化合物255用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物280，34.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.69(s,1H),9.75(br.s.,1H),7.77(d,1H),7.35(dd,1H),6.91(dd,1H),6.85(d,1H),6.71-6.79(m,1H),6.69(t,1H),6.19(d,1H),3.66(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),1.88(br.s.,2H)
化合物281的合成：对于化合物281，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物281，22.5%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.73(d,1H),7.22(m,2H),7.05(m,2H),6.63(s,1H),6.17(d,1H),4.56-4.79(m,1H),3.54-3.64(m,4H),2.66-2.79(m,4H),1.33(d,6H)
化合物282的合成：对于化合物282，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物282，49%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.68(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.48(dd,2H),7.81(d,1H),7.61(m,2H),7.41(m,2H),7.25(d,2H),7.06(s,1H),6.19(d,1H),4.43(d,2H)
化合物283的合成：对于化合物283，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物283，52%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.28(s,1H),11.69(s,1H),7.86(d,1H),7.58(s,4H),7.49(d,1H),7.47(br.s.,1H),7.19(d,1H),6.26(d,1H)
化合物284的合成：对于化合物284，按照如对化合物223所述的类似的修改的一般方案K和J。化合物284以27%产率获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.54(br.s.,1H),8.24(d,1H),7.66(s,1H),7.56(d,1H),7.45(m,2H),7.38(m,2H),7.28(d,1H),6.91(d,1H),3.88(s,3H)
化合物285的合成：对于化合物285，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物285，33%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.14(br.s.,1H),8.19(t,1H),7.79(d,1H),7.34-7.51(m,4H),7.02(s,1H),6.19(d,1H),3.81-3.97(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.52-3.67(m,1H),3.11-3.38(m,2H),1.68-1.97(m,3H),1.40-1.62(m,1H)
化合物286的合成：对于化合物286，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物286，46%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.10(t,1H),7.93(m,2H),7.83(d,1H),7.62(m,2H),7.00(s,1H),6.20(d,1H),3.22-3.38(m,2H),2.40-2.60(m,6H),1.55-1.76(m,4H)
化合物287的合成：对于化合物287，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物287，38%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.20(br.s.,1H),11.22(br.s.,1H),8.75-8.82(m,1H),7.83(d,1H),7.29-7.60(m,6H),7.04-7.19(m,3H),6.21(d,1H),4.55-4.68(m,2H)
化合物288的合成：对于化合物288，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物288，41.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.36(s,1H),10.25(s,1H),8.23-8.30(m,1H),8.02-8.12(m,1H),7.85(d,1H),7.56-7.65(m,2H),7.32(s,1H),7.27(m,2H),7.08(m,2H),6.24(d,1H),4.70(spt,1H),3.19(s,3H),1.35(d,6H)
化合物289的合成：对于化合物289，化合物247用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物289，13%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.36(s,1H),8.66(t,1H),7.82(d,1H),7.45-7.60(m,4H),7.14-7.36(m,5H),7.06(s,1H),6.20(d,1H),4.42(d,2H)
化合物290的合成：对于化合物290，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物290，18%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.70(br.s.,1H),10.26(s,1H),8.24-8.30(m,1H),8.01-8.14(m,1H),7.88(d,1H),7.53-7.69(m,4H),7.43(m,2H),7.34-7.38(m,1H),6.25(d,1H),3.19(s,3H)
化合物291的合成：对于化合物291，化合物255用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物291，56%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.31(br.s.,1H),10.04(br.s.,1H),9.75(s,1H),7.86-7.88(m,1H),7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.37(dd,1H),7.35(dd,1H),7.28(s,1H),7.05-7.15(m,1H),6.88-6.99(m,1H),6.77(d,1H),6.70-6.74(m,1H),6.23(d,1H)
化合物292的合成：对于化合物292，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物292，35.3%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.20(br.s.,1H),10.68(br.s.,1H),8.80(t,1H),7.79(d,1H),7.32-7.62(m,2H),7.25(m,2H),6.99-7.17(m,5H),6.19(d,1H),4.64-4.74(m,1H),4.56-4.64(m,2H),1.32(d,6H)
化合物293的合成：对于化合物293，化合物213用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物293，32.6%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.39(br.s.,1H),7.99-8.15(m,1H),7.94(m,2H),7.83(d,1H),7.62(m,2H),6.96(s,1H),6.21(d,1H),2.71(d,3H)
化合物294的合成：对于化合物294，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物294，30.7%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.25(br.s.,1H),11.59(br.s.,1H),7.85(d,1H),7.36-7.57(m,6H),7.19(d,1H),6.26(d,1H)
化合物295的合成：对于化合物295，化合物225用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物295，18%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.67(br.s.,1H),10.16(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.95(br.s.,1H),7.87(d,1H),7.63(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.44(m,3H),7.20-7.39(m,2H),6.23(d,1H)
化合物296的合成：对于化合物296，化合物216用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物296，31.9%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.20(s,1H),8.43(d,1H),7.81(d,1H),7.25-7.47(m,8H),7.15-7.25(m,1H),7.12(s,1H),6.19(d,1H),5.10(quin,1H),1.44(d,3H)
化合物297：对于化合物297，化合物215用作一般方案J酰胺形成中的中间产物以形成化合物297，35.8%产率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.25(s,1H),9.90(s,1H),7.83(d,1H),7.60-7.70(m,1H),7.30-7.41(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.01-7.19(m,3H),6.22(d,1H),4.70(quin,1H),3.81(s,3H),1.35(d,6H)
化合物298的合成：化合物298通过在0℃混合在无水DCM中的甲氧基中间产物和2当量BBr3而制备。反应完成（约1-2小时）后，用饱和NaHCO3洗涤数次直到变成中性。干燥（硫酸钠）有机溶液并蒸发。由制备级TLC分离化合物298以获得纯产物（82%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=202.1[M+1]+
化合物299的合成：类似于化合物298的合成，化合物299以87%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=202.3[M+1]+
化合物300的合成：按照一般方案A，化合物300以42%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=204.3[M+1]+
化合物301的合成：按照一般方案A，化合物301以9%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=204.3[M+1]+
化合物302的合成：按照一般方案A，化合物302以27.3%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=220.3[M+1]+；222.2[M+3]+
化合物303的合成：按照一般方案A，化合物303以20%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=216.3[M+1]+
化合物304的合成：按照一般方案A，化合物304以66%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=216.3[M+1]+
化合物305的合成：按照一般方案A，化合物305以50%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=216.3[M+1]+
化合物306的合成：按照一般方案A，化合物306以43%产率制备为油。MS-ESI:m/z=244.0[M+1]+
化合物307的合成：按照一般方案A，化合物307以81%产率制备为油。MS-ESI:m/z=244.1[M+1]+
化合物308的合成：按照一般方案A，化合物308以87%产率制备为淡红色棕色固体。MS-ESI:m/z=244.2[M+1]+
化合物309的合成：按照一般方案A，化合物309以80%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=234.3[M+1]+
化合物310的合成：按照一般方案A，化合物310以85%产率制备为淡黄色固体。MS-ESI:m/z=248.2[M+1]+
化合物311的合成：按照一般方案A，化合物311以76%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=250.2[M+1]+
化合物312的合成：按照一般方案A，化合物312以22%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=266.2[M+1]+
化合物313的合成：按照一般方案A，化合物313以25%产率制备为淡黄色固体。MS-ESI:m/z=230.2[M+1]+
化合物314的合成：按照一般方案A，化合物314以27%产率制备为无色油。MS-ESI:m/z=242.2[M+1]+
化合物315的合成：按照一般方案A，化合物315以32%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=240.1[M+1]+
化合物316的合成：按照一般方案A，化合物316以92%产率制备为淡黄色固体。MS-ESI:m/z=202.2[M+1]+
化合物317的合成：按照一般方案A，化合物317以28%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=186.2[M+1]+
化合物318的合成：化合物318如下制备。
按照一般方案A，中间产物化合物以78%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=278.1[M+1]+。在N2氛下向中间产物（3.5g,10.8mmol）在甲醇（200ml）中的溶液加入Pd/C（300mg）催化剂，然后在H2氛（1大气压,25°C）下搅拌2h。经硅藻土垫滤出催化剂，真空浓缩滤液获得化合物318（2.2g,93%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=188.2[M+1]+
化合物319的合成：按照一般方案A，化合物319以85%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=206.3[M+1]+
化合物320的合成：按照一般方案A，化合物320以84%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=240.3[M+1]+
化合物321的合成：按照一般方案A，化合物321以79%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=206.2[M+1]+；208.2[M+3]+
化合物322的合成：化合物322如下合成。
在氮氛下向Br-取代-1-苯基-1H-吡啶-2-酮（1当量）、适当的溴酸（1.2当量）、磷酸钾（3.5当量）和三环己基膦(0.1当量）在甲苯/水（2：1,V：V）中的溶液加入乙酸钯（0.05当量）。加热混合物到100℃持续2-3h，然后冷却到室温，加入水，用EtOAc萃取混合物，用盐水和水洗涤合并的有机物，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。由制备级TLC纯化残余物获得期望的化合物322，70%产率，为粉红色固体。MS-ESI:m/z=212.2[M+1]+
化合物323的合成：类似于化合物322，化合物323以60%产率制备为黄色固体。MS-ESI:m/z=274.3[M+1]+
化合物324的合成：化合物324如下合成。在-78°C向在DCM（120ml）中的化合物318（2.2g,11.8mmol）加入三乙胺（1.7g,16.8mmol），然后加入三氟甲磺酸酐（4.76g,16.9mmol）。在-78°C搅拌所得的混合物15min，用氯化铵溶液（10ml）猝灭。升温到室温后，加入水（30ml）和DCM（50ml）并分离。通过用甲醇洗涤粗制物而获得中间产物三氟甲基磺酸酯，得到2.12g纯的化合物，90%产率。在室温搅拌中间产物三氟甲基磺酸酯（三氟-甲磺酸2-氧-1-苯基-1,2-二氢-吡啶-4-基酯）（0.79mmol）和四(三苯基膦)钯（0.011g,0.0095mmol）在二甲氧基乙烷（1ml）中的溶液在室温搅拌15min，然后加入芳基硼酸（0.21mmol）在二甲氧基乙烷（1ml）和2M碳酸钠（1ml）中的溶液。将所得的混合物回流14hr，冷却到室温。加入水和乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。干燥（Na2SO4）合并的乙酸乙酯溶液并过滤，真空浓缩滤液至干燥。化合物324以51.6%产率获得为固体。MS-ESI:m/z=248.3[M+1]+
化合物325的合成：类似于化合物324，化合物325以60.2%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=212.2[M+1]+
化合物326的合成：按照一般方案A，化合物326以15%产率制备。MS-ESI:m/z=212.3[M+1]+
化合物327的合成：化合物327如下制备。
将2,6-二溴吡啶（4g,17mmol）、叔丁醇钾（20g,0.27mol）和重蒸馏的叔丁醇（100ml）的混合物回流过夜。冷却后，真空去除溶剂，小心地加入冰/水，用氯仿（100ml×2）萃取水层，这除去了未反应的起始材料。用3NHCl酸化水层，以氯仿（100ml×2）萃取，以盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩，获得纯的6-溴-2-吡啶酮（2.5g,85%产率）为白色固体。中间产物3按照一般方案A制备，73%产率。然后在100℃将中间产物3与适当硼酸、Pd(OAc)2、PCy3、K3PO4反应，获得化合物327为油，40%产率。MS-ESI:m/z=248.3[M+1]+
化合物328的合成：类似于化合物327，化合物328以9.48%产率制备为油。MS-ESI:m/z=212.2[M+1]+
化合物329的合成：按照一般方案A，化合物329以90%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=298.3[M+1]+
化合物330的合成：按照一般方案A，化合物330以75%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=230.4[M+1]+
化合物331的合成：按照一般方案A，化合物331以81%产率制备为油。MS-ESI:m/z=262.1[M+1]+
化合物332的合成：按照一般方案A，化合物332以80%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=276.2[M+1]+
化合物333的合成：按照一般方案F，化合物333以65%产率制备获得浅黄色固体。MS-ESI:m/z=280.1[M+1]+
化合物334的合成：按照一般方案F，化合物334以59%产率制备。MS-ESI:m/z=256.2[M+1]+,258.2。[M+3]+
化合物335的合成：化合物335如下制备。
将化合物1（200mg,1.3mmol）在AcOH（4ml）中的混合物加入HBr（40%水溶液,1ml），然后加热回流2h。化合物2通过真空蒸发获得（160mg,90%）。向化合物2（160mg,1.2mmol）、苯基硼酸（293mg,2.4mmol）和Cu(OAc)2（36mg,0.2mmol）在DCM中的混合物缓慢加入吡啶（190mg,2.4mmol）。在室温搅拌悬液过夜后，由TLC检查起始材料完全消失，然后用饱和NaHCO3洗涤。将DCM层在硫酸钠上干燥，蒸发获得粗制产物。由制备级TLC纯化粗制产物获得化合物3（110mg,43%）。将化合物3（110mg,0.5mmol）在DAST（2.5ml）中的混合物加热到80°C持续4h。由DCM和饱和NaHCO3萃取反应混合物，由制备级TLC纯化粗制产物获得化合物335（40mg,34%产率）为黄色固体。MS-ESI:m/z=236.3[M+1]+
化合物336的合成：类似于化合物91的合成，化合物336以63%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=262.1[M+1]+
化合物337的合成：类似于化合物91的合成，化合物337以70%产率制备获得白色固体。MS-ESI:m/z=238.2[M+1]+,240.3[M+3]+
化合物338的合成：化合物338如下合成。
将在冰浴中冷却到0℃的化合物2（1g,5mmol）和三甲基-三氟甲基-硅烷（3.5ml,THF中2M,7mmol）在THF（20ml）中的混合物在氮氛下在0℃用四丁基氟化铵（0.25ml,THF中1m,0.25mmol）处理30min。将混合物升温到室温并搅拌24h。然后加入1M HCl（50ml），搅拌混合物过夜。用EtOAc（50ml×2）萃取水层并浓缩有机物。由柱色谱分离期望的产物，获得化合物338（0.94g,70%产率）为黄色固体。MS-ESI:m/z=270.2[M+1]+
化合物339的合成：化合物339从化合物338如下制备。将化合物338（50mg,0.19mmol）和二氧化锰（165mg,1.9mmol）在室温在DCM（5ml）中搅拌过夜。由TLC监测反应。完成后，将粗制混合物经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。通过用PE洗涤粗制物而分离期望的化合物，获得纯的中间产物（36mg,70%产率）为白色固体。将在冰浴中冷却到0℃的此中间产物（100mg,0.37mmol）和三甲基-三氟甲基-硅烷（0.27ml,THF中2M,0.54mmol）在THF（2ml）中的混合物在氮氛下在0℃用四丁基氟化铵（0.02ml,THF中1M,0.02mmol）处理30min。将混合物升温到室温并搅拌24h。然后加入1M HCl（20ml）并搅拌混合物过夜。以EtOAc（30ml×3）萃取水层并浓缩有机物。通过以EtOAc洗涤粗制物而分离出期望的产物，获得化合物339（54mg,43%产率）为白色固体。MS-ESI:m/z=338.2[M+1]+
化合物340的合成：化合物340从化合物338如下制备。在-78℃的温度在N2氛下将无水DCM（1ml）中的化合物338（50mg,0.19mmol）加入DAST（34mg,0.21mmol）在DCM（1ml）中的溶液。在-78℃搅拌混合物2h，然后升温到室温过夜。以DCM（20ml）稀释反应混合物，倒入饱和NaHCO3（30ml）。分离有机相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。由薄层色谱分离期望的化合物，获得纯的化合物340（16mg,30%产率）为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=272.2[M+1]+
化合物341的合成：化合物341从化合物338如下制备。在室温将化合物338（50mg,0.19mmol）和二氧化锰（165mg,1.9mmol）在DCM（5ml）中搅拌过夜。由TLC监测反应。完成后，将粗制混合物经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。通过用PE洗涤粗制物而分离期望的化合物，获得纯的中间产物（36mg,70%产率）为白色固体。
向保持在0°C的甲基溴化三鏻（336mg,0.96mmol）在四氢呋喃（16ml）中的悬液加入正丁基锂（0.4ml,THF中2.5M溶液）。搅拌所得的溶液15分钟，然后加入此中间产物（200mg,0.76mmol.）在四氢呋喃（10ml）中的溶液。搅拌反应混合物约1h，然后通过用水稀释而猝灭。将第二中间产物萃取到EA中，在减压下蒸发合并的有机层，由TLC分离第二中间产物（150mg,76%产率）。在N2下向在C2H5OH（8ml）中的1-苯基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-2(1H)-酮（第二中间产物）（100mg,0.38mmol）加入Pd/C（10mg）。在N2下搅拌反应混合物2h，然后过滤，由DCM萃取，以盐水洗涤，以Na2SO4干燥。由TLC分离化合物341（79mg,79%产率）为油。MS-ESI:m/z=268.3[M+1]+
化合物342的合成：化合物342从化合物338如下制备。在室温在DCM（5ml）中搅拌化合物338（50mg,0.19mmol）和二氧化锰（165mg,1.9mmol）过夜。由TLC监测反应。完成后，将粗制混合物经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。通过用PE洗涤粗制物而分离期望的化合物，获得纯的中间产物（36mg,70%产率）为白色固体。然后,按照一般方案D，化合物342以64%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=290.3[M+1]+
化合物343的合成：化合物343如下制备。
中间产物3如此制备。在氮氛下向化合物1（3.0g,16mmol）、化合物2（2.5g,21mmol）、K3PO4（12.5g,57mmol）在甲苯/水（60ml/3ml）中的溶液加入Pd(PPh3)4（2.0g,1.6mmol）。将混合物加热回流3h，然后冷却到室温。加入水，以EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。由柱色谱分离产物，获得化合物3。(2.1g,69%）。将HBr（40%水溶液）/EtOH（20ml/4ml）中的中间产物3（2.0g,11mmol）加热回流2h，由TLC监测反应，当完成时，将混合物冷却到r.t。用NaHCO3中和反应混合物，然后以EtOAc萃取数次。用盐水洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩，获得化合物4（1.7g,91%）。按照一般方案A，化合物343从中间产物4以50%制备为油。MS-ESI:m/z=306.0[M+1]+
化合物344的合成：类似于化合物343，化合物344以15%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=277.9[M+1]+
化合物345的合成：类似于化合物343，化合物345以60%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=281.9[M+1]+
化合物346的合成：类似于化合物343，化合物346以90%产率制备为浅黄色固体。MS-ESI:m/z=305.9[M+1]+
化合物347的合成：类似于化合物343，化合物347以85%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=278.0[M+1]+
化合物348的合成：类似于化合物343，化合物348以50%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=331.8[M+1]+
化合物351的合成：按照一般方案A，化合物351以55%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=269.9[M+1]+
化合物352的合成：按照一般方案A，化合物352以70%产率制备为淡红色液体。MS-ESI:m/z=298[M+1]+
化合物353的合成：按照一般方案A，化合物353以85%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=270.0[M+1]+
化合物354的合成：按照一般方案A，化合物354以78%产率制备为固体。MS-ESI:m/z=273.9[M+1]+
化合物355的合成：按照一般方案A，化合物355以68%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=244.1[M+1]+
化合物356的合成：按照一般方案A，化合物356以65%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=270.0[M+1]+
化合物357的合成：按照一般方案F，化合物357以68%产率制备。MS-ESI:m/z=305.9[M+1]+
化合物358的合成：类似于化合物100的合成，化合物358以80%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=300.2[M+1]+
化合物359的合成：化合物359如下制备。
将试剂1（0.5-1mmol,1当量）、硼酸2（2当量）、乙酸铜(II)（0.4-0.6当量）、吡啶（2当量）和分子筛4A在二氯甲烷（5ml/1mmol试剂1）中的混合物在室温开放于空气搅拌过夜。反应由TLC监测，当发现完成时，用饱和碳酸氢钠和EDTA洗涤并在硫酸钠上干燥。由制备级TLC（利用EA/PE作为溶剂）分离化合物3。将试剂3（0.3-0.5mmol,1当量）溶解于乙腈（3mL/1mmol试剂3）中，在室温缓慢加入DAST（2当量）。在80°C在带盖的塑料管中搅拌所得的溶液过夜。冷却到室温后，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩获得残余物，由制备级TLC（利用EA/PE作为溶剂）纯化获得目标化合物。按照这种方案，化合物359以13.9%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.98(s,6H)；3.323～6.341(t,J=5.6Hz,1H)；6.460～6.599(d,J=55.6Hz,1H)；6.639～6.657(d,J=7.2Hz,2H)；6.765～6.790(d,J=10.0Hz,2H)；7.314～7.353(t,J=8.0Hz,1H)；7.446～7.464(d,J=7.2Hz,1H)MS-ESI:m/z=265.1[M+1]+
化合物360的合成：类似于化合物359的制备，化合物360以19.7%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.278～6.647(m,2H)；6.679(s,1H)；7.314～7.343(t,J=11.6Hz,2H)；7.395～7.419(d,J=9.6Hz,1H)；7.459～7.498(q,J=15.6Hz,2H)MS-ESI:m/z=256.3[M+1]+
化合物361的合成：类似于化合物359的制备，化合物361以19.8%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.350～1.371(d,J=8.4Hz,6H),4.554～4.594(t,J=16Hz,1H),6.274～6.643(m,2H)；6.777(s,1H)；6.673(s,1H)；6.950～6.980(q,J=12Hz,2H)；7.242～7.272(q,J=12Hz,2H),7.422～7.446(d,J=9.6Hz,1H)MS-ESI:m/z=280.2[M+1]+
化合物362的合成：类似于化合物359的制备，化合物362以20.1%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.289～6.697(m,2H)；6.679(s,1H)；7.410～7.435(d,J=10Hz,1H)；7.531～7.569(d,J=15.2Hz,2H)；7.770～7.812(d,J=16.8Hz,2H)MS-ESI:m/z=290.3[M+1]+
化合物363的合成：类似于化合物359的制备，化合物363以20.1%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.847(s,1H),6.320～6.596(m,2H)；6.758(s,1H)；6.979～7.018(m,2H)；7.273～7.303(m,2H)；7.420～7.438(d,J=7.2Hz,1H)MS-ESI:m/z=252.3[M+1]+
化合物364的合成：类似于化合物359的制备，化合物364以27.8%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.335～6.612(m,2H)；6.784～6.786(d,J=0.8Hz1H)；7.349～7.372(t,J=9.2Hz,2H)；7.419～7.449(m,3H)MS-ESI:m/z=306.3[M+1]+
化合物367的合成：类似于化合物359的制备，化合物367以7.8%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.907～1.998(t,J=36.4Hz,3H),6.338～6.614(m,2H)；6.780(s,1H)；7.436～7.601(m,5H)MS-ESI:m/z=286.3[M+1]+
化合物368的合成：类似于化合物359的制备，化合物368以10.2%产率制备为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.905～1.996(t,J=36.4Hz,3H),6.338～6.614(m,2H)；6.788(s,1H)；7.423～7.466(t,J=17.2Hz,3H),7.646～7.668(d,J=8.8Hz,2H)MS-ESI:m/z=286.3[M+1]+
化合物371的合成：类似于化合物95的合成，化合物371以82%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=246.2[M+1]+,248.2[M+3]+
化合物372的合成：类似于化合物95的合成，化合物372以86%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=270.0[M+1]+
化合物373的合成：类似于化合物95的合成，化合物373以88%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=242.3[M+1]+
化合物374的合成：类似于化合物95的合成，化合物374以60%产率制备为白色固体。MS-ESI:m/z=296.3[M+1]+
化合物376的合成：化合物376如下制备。
将5-溴-2-甲氧基吡啶（0.66g,3.49mmol）和1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯（0.99g,4.19mmol）溶解于脱气的DME/H2O混合物（14mL,10：1比）。加入固体Na2CO3（1.1g,10.47mmol），然后加入Pd(PPh3)4（0.2g,0.17mmol）。在80℃加热反应混合物18h。加入水直到剩余的碳酸酯完全溶解，在相同温度搅拌溶液另外的6h。分离有机层并在减压下蒸发，由快速色谱（SiO2；DCM/MeOH20：1）纯化所得的粗制混合物。获得440mg（66%产率）纯产物为淡黄色固体。MS-ESI:m/z=218.3[M+1]+将5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮（0.44g,2.3mmol）溶解于EtOH（3mL）。加入过量的48%HBr水溶液（10mL），在90℃加热反应24h。减压下除去溶剂，由快速色谱（SiO2；AcOEt至AcOEt/MeOH3.5：1）纯化粗制物。获得400mg（92%产率）纯的中间产物为米白色泡沫。
按照一般方案H1A，化合物376从该中间产物以58%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.39-7.57(m,7H),6.54(d,1H),3.66(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)
化合物377的合成：类似于化合物376的方案，化合物377以30%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.11(s,1H),7.73(dd,1H),7.51-7.63(m,1H),7.47(dd,1H),7.42(dd,1H),7.39(d,1H),7.03-7.15(m,1H),6.53(d,1H),3.66(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H)
化合物378的合成：化合物378如下制备。
将2-溴嘧啶（0.55g,3.49mmol）和2-甲氧基-5-吡啶硼酸（0.53g,3.49mmol）溶解于DME/H2O的脱气混合物（11mL,10：1比）。加入固体K2CO3（1.4g,10.47mmol），然后加入Pd(PPh3)4（0.2g,0.17mmol）。在90℃加热反应混合物18h。分离有机层并在真空下蒸发。由快速色谱（SiO2；石油醚/AcOEt1：1）纯化所得的粗制物。获得420mg（65%产率）纯产物为淡黄色固体。MS-ESI:m/z=188[M+1]+将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶（0.78g,4mmol）溶解于EtOH（5mL）。加入过量48%HBr水溶液（10mL），在90℃加热反应24h。减压下除去溶剂，减压下在40℃去除残余的氢溴酸。所得的米白色固体不经进一步纯化用于下一步骤。MS-ESI:m/z=174[M+1]+
按照一般方案H1A，化合物378从该中间产物以30%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.82(d,2H)8.56(dd,1H)8.41(dd,1H)7.70(m,2H)7.51-7.60(m,2H)7.38(t,1H)6.66(dd,1H)
化合物379的合成：化合物379如下制备。
将5-碘-1-芳基吡啶-2(1H)-酮（1当量）、硼酸（1.2当量）和K2CO3（3当量）溶解于DME/H2O的10：1混合物（4ml/mmol）。通过充入N215min而将溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4（0.05当量）。在90℃加热反应混合物18h，此时完全清除BOC保护基。在室温冷却混合物，用AcOEt稀释并在硅藻土塞上过滤。用盐水洗涤滤液。分离的有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩。由柱色谱（EtOAc：己烷3：7至1：1）纯化获得的残余物以获得化合物379为淡黄色固体（11%产率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.12(s,1H),7.98(s,2H),7.80-7.87(m,1H),7.69(t,1H),7.56-7.64(m,1H),7.10(ddd,1H),6.54(dd,1H),2.06(s,3H)
化合物380的合成：化合物380如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc9：1）后，获得1.4g（31%产率）纯产物为白色固体。将2-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶（1.4g,4.96mmol）溶解于HBr48%（12ml）和EtOH（6ml）中，将溶液加热回流24h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（0.99g,定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物380以40%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.85-7.98(m,2H),7.66(m,2H),7.47-7.61(m,4H),6.97(m,2H),6.51-6.65(m,1H),3.77(s,3H)
化合物381的合成：化合物381如下制备。
通过963mg（6.3mmol）2-甲氧基-吡啶-5-硼酸的反应获得产物。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：1）后，获得747mg（65%产率）纯产物为白色固体。将2-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶（747mg）溶解于HBr48%（10ml）和EtOH（5ml）中，将溶液加热回流过夜。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（1.016g,定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物381从该中间产物以14%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.81(d,2H),8.53(dd,1H),8.40(dd,1H),7.42-7.65(m,5H),7.37(dd,1H),6.65(d,1H)
化合物382的合成：类似于化合物381，化合物382以33%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.16(s,1H),8.81(d,2H),8.53(dd,1H),8.39(dd,1H),7.76-7.84(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.47(dd,1H),7.37(dd,1H),7.18(ddd,1H),6.64(dd,1H),2.07(s,3H)
化合物383的合成：化合物383如下制备。
将5-碘-1-苯基-1H-吡啶-2-酮（0.34g,1.13mmol）溶解于无水且脱气的甲苯（5mL）。然后加入催化剂（0.065g,0.057mmol），搅拌混合物10分钟。加入1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑（0.49g,1.13mmol），在氮氛下在90℃加热反应18h。加入浓NH4OH。减压下去除溶剂，经碱性氧化铝（己烷：EtOAc1：1）洗脱而纯化粗制物。获得37mg（10%产率）化合物383为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)dppm7.99(d,1H),7.75(dd,1H),7.38-7.62(m,5H),6.91(s,1H),6.62(dd,1H),3.94(s,3H)
化合物384的合成：化合物384如下制备。
将N-(3-(5-碘-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺（0.050g,0.14mmol）溶解于无水且脱气的甲苯（3mL）。然后加入催化剂（0.008g,0.007mmol）并搅拌混合物10分钟。加入2-(三丁基甲锡烷基)噁唑（0.050g,0.14mmol），在氮氛下在90℃加热反应18h。加入浓NH4OH。在减压下去除溶剂，由制备级HPLC纯化粗制物。获得16mg（38.7%产率）化合物384为淡黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.15(br.s.,1H),8.16-8.21(m,1H),8.14(d,1H),8.02(dd,1H),7.76(t,1H),7.61(ddd,1H),7.46(dd,1H),7.32(d,1H),7.16(ddd,1H),6.65(dd,1H),2.07(s,3H)
化合物385的合成：化合物385如下制备。
按照标准Suzuki偶合，产物由2.82g（15mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc9：1）后，获得2.8g（92%产率）纯产物为白色固体。将中间产物（900mg）溶解于HBr48%（10ml）和EtOH（3ml）中，将溶液加热回流3h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（780mg,93%产率）。
按照一般方案H1A，化合物385以35%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.86-7.99(m,1H),7.82(d,1H),7.58-7.73(m,2H),7.12-7.30(m,3H),6.94(d,1H),6.87(dd,1H),6.58(d,1H),4.08(q,2H),2.04(s,3H),1.35(t,3H)
化合物386的合成：化合物386如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc20：1至100%EtOAc）后，获得2.2g（51%产率）纯产物为白色固体。向磁力搅拌的2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶（1.2g,6.3mmol）在3mL EtOH中的溶液加入15mL HBr。在80℃加热混合物20h。在室温冷却反应。真空蒸发溶剂。由快速柱色谱（SiO2；100% AcOEt）纯化获得1.1g中间产物化合物（定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物386从该中间产物以22%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.01(s,1H),7.71-7.81(m,3H),7.16(d,1H),6.94(d,1H),6.86(dd,1H),6.52(dd,1H),4.08(q,2H),3.81(s,3H),2.02(s,3H),1.35(t,3H)
化合物387的合成：化合物387如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3.2g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc20：1至100%EtOAc）后，获得2g（62%产率）纯产物为白色固体。在90℃搅拌2-甲氧基-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（2g,9.9mmol）在EtOH（6ml）和HBr48%（12ml）中的溶液24h。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤。定量产率。
按照一般方案H1A，化合物387从该中间产物以33%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.88(s,1H),7.59(d,1H),7.34-7.55(m,6H),6.43(s,1H),3.84(s,3H),2.23(d,3H)
化合物388的合成：类似于化合物387，化合物388以41%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.10(s,1H),7.87(s,1H),7.69(t,1H),7.51-7.61(m,2H),7.48(s,1H),7.41(dd,1H),7.08(ddd,1H),6.42(s,1H),3.84(s,3H),2.23(d,3H),2.05(s,3H)
化合物389的合成：化合物389如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由420mg（3mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc95：5）后，获得390mg（65%产率）纯产物为白色固体。将中间产物（390mg）溶解于HBr48%（5ml）和EtOH（5ml），将溶液加热回流24h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（359mg,定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物389从该中间产物以51%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.06(d,1H),7.97(dd,1H),7.34-7.61(m,8H),7.00-7.20(m,1H),6.60(d,1H)
化合物390的合成：类似于化合物389，化合物390以38%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.05(d,1H),7.97(dd,1H),7.70-7.77(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.49-7.58(m,1H),7.36-7.49(m,3H),7.02-7.20(m,2H),6.60(d,1H),2.06(s,3H)
化合物391的合成：类似于化合物387，化合物391以26%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.86(s,1H),7.57(d,1H),7.35(s,1H),7.12(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.40(s,1H),4.06(q,2H),3.83(s,3H),2.24(d,3H),2.02(s,3H),1.34(t,3H)
化合物392的合成：化合物392从中间产物芳基如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由2.7g（14.4mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：至100%EtOAc）后，获得1.29g mg（48%产率）纯产物为白色固体。在90℃搅拌5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶（1.29g,6.9mmol）在EtOH（4ml）和HBr48%（10ml）中的溶液7h。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤。
按照一般方案H1A，化合物392从该中间产物以21%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.07-9.12(m,3H),8.14(dd,1H),8.06(dd,1H),7.21(d,1H),6.96(d,1H),6.88(dd,1H),6.64(dd,1H),4.08(q,2H),2.06(s,3H),1.35(t,3H)
化合物393的合成：类似于化合物380的合成，化合物393以41%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.66-8.83(m,2H),7.85-7.97(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.58(m,2H),6.98(m,2H),6.54-6.66(m,1H),3.78(s,3H)
化合物394的合成：类似于化合物380的合成，化合物394以33%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.82-7.92(m,2H),7.43-7.61(m,7H),6.97(m,2H),6.58(dd,1H),3.77(s,3H)
化合物395的合成：类似于化合物380的合成，化合物395以42%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.88(dd,1H),7.83(d,1H),7.70-7.76(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.54(m,2H),7.44(dd,1H),7.14(ddd,1H),6.97(m,2H),6.57(d,1H),3.77(s,3H),2.06(s,3H)
化合物396的合成：类似于化合物387，化合物396以23%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.88(s,1H),7.43-7.69(m,6H),6.45(s,1H),3.84(s,3H),2.24(d,3H)
化合物397的合成：化合物397从中间产物杂芳基如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：1至100%EtOAc）后，获得750mg（31%产率）纯产物为白色固体。将5-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶（750mg）溶解于HBr 48%（10ml）和EtOH（3ml）中，将溶液加热回流3h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（700mg,定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物397从该中间产物以34%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.74-7.83(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.51-7.61(m,1H),7.17-7.42(m,4H),6.94(d,1H),6.87(dd,1H),6.59(dd,1H),4.08(q,2H),2.05(s,3H),1.35(t,3H)
化合物398的合成：类似于化合物389，化合物398以30%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.13(d,1H),7.99(dd,1H),7.62-7.76(m,2H),7.34-7.62(m,5H),7.02-7.20(m,1H),6.62(d,1H)
化合物399的合成：按照一般方案A，化合物399以44%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 12.24(br.s.,1H),10.11(s,1H),7.73(m,1H),7.57(m,1H),7.51(dd,1H),7.35-7.47(m,2H),7.10(ddd,1H),6.54(d,1H),2.17(br.s.,6H),2.06(s,3H)
化合物400的合成：类似于化合物380的合成，化合物400以36%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.89(dd,1H),7.72(d,1H),7.53(m,2H),7.19(d,1H),6.91-7.04(m,3H),6.86(dd,1H),6.56(d,1H),4.08(q,2H),3.77(s,3H),2.04(s,3H),1.35(t,3H)
化合物401的合成：化合物401如下合成。
将6-甲氧基烟碱醛（1.0g,7.2mmol）溶解于HBr48%（10mL）和EtOH（3mL）中，将溶液加热回流2h。蒸发挥发物后，获得1.6g期望的吡啶酮。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。向6-氧-1,6-二氢吡啶-3-甲醛（300mg,2.4mmol）在DMF（10mL）中的溶液加入Cu(OAc)2（0.88g,4.8mmol）、3-乙酰氨基苯基硼酸（0.5g,2.8mmol）、吡啶（0.42mL,2.8mmol）和精细研磨的活化的分子筛（1g）。在室温搅拌混合物24h。加入NH4OH浓溶液。真空下蒸发溶剂，由色谱柱纯化（SiO2；己烷：EtOAc9：1至100%EtOAc）所得的粗制物。获得370mg（38.5%产率）纯产物为白色固体。在0℃向N-(3-(5-甲酰基-2-氧吡啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺（370mg,0.94mmol）在MeOH（20mL）中的溶液加入乙二醛（0.4mL,3.4mmol）。在0℃将气态NH3充入混合物1h。将反应在室温升温并搅拌24h。真空蒸发溶剂，由快速色谱（SiO2,己烷：EtOAc9：1至100%EtOAc）纯化所得的粗制物。获得100mg（24.6%产率）化合物401。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.20(s,1H),8.49(d,1H),8.03(dd,1H),7.83-7.91(m,1H),7.67(s,2H),7.54-7.62(m,1H),7.50(dd,1H),7.15(ddd,1H),6.75(d,1H),2.07(s,3H)
化合物402的合成：按照一般方案H1A，化合物402以17%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.16(s,1H),8.24-8.34(m,1H),8.19(d,1H),7.69-7.79(m,1H),7.56-7.65(m,1H),7.38-7.51(m,1H),7.16(ddd,1H),2.06(s,3H)
化合物403的合成：类似于化合物387，化合物403以34%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.71(dd,2H),7.90(s,1H),7.54-7.64(m,4H),6.47(s,1H),3.85(s,3H),2.24(d,3H)
化合物405的合成：化合物405从如下合成的中间产物杂芳基制备。
在冰/水浴中将2-甲氧基-5-氨基吡啶（10g,0.08mol）在AcOH（125mL）和浓HCl（150mL）中的混合物在0℃冷却。在0°C逐滴加入NaNO2（4.0g,0.058mol）在水（15mL）中的溶液。在0°C搅拌所得的混合物45分钟。同时，在另一圆底烧瓶中，将150mL浓HCl逐滴加入亚硫酸氢钠溶液中。将如此形成的气态SO2充入含有在-20°C冷却的AcOH的第三个圆底烧瓶中持续2-3h。加入CuCl2（18g），在-20°C搅拌反应20分钟。将混合物逐滴加入保持在0°C的2-甲氧基-5-氨基吡啶/AcOH/浓HCl混合物。允许反应升温到室温并搅拌过夜。用水猝灭混合物，过滤如此形成的固体，将其再溶解于DCM并经硅藻土过滤。在Na2SO4上干燥澄清溶液，真空下浓缩获得10.2g（61%产率）纯的6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯。将6-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯（5.0g,0.025mol）溶解于DCM并在0°C冷却。在溶液中充入气态NH310min。过滤所得的淡棕色悬液，用水研磨固体。过滤所得的白色固体并真空下干燥，获得3.2g（70.6%产率）纯的6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺。将6-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺（0.752g,4.0mmol）溶解于EtOH（6mL）。加入过量48%HBr水溶液（12mL），在90℃加热反应20h。减压下除去溶剂，在40℃在进一步减压下干燥剩余的氢溴酸。定量产率。
按照一般方案H1A，化合物405从该中间产物以28%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.86(d,1H),7.79(dd,1H),7.35(s,2H),7.19(d,1H),6.96(d,1H),6.88(dd,1H),6.64(d,1H),4.08(q,2H),2.02(s,3H),1.35(t,3H)
化合物406的合成：按照一般方案H1A，化合物406以38%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm8.29(dd,1H),8.20(d,1H),7.42-7.65(m,5H)
化合物407的合成：化合物407如下制备：
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由1.02g（5.4mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc20：1至100%EtOAc）后，获得1.12g（96%产率）纯产物为白色固体。在80℃搅拌2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶（1.12g,5.2mmol）在EtOH（5ml）和HBr48%（10ml）中的溶液48h。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤（定量产率）。
化合物407从该中间产物利用一般方案H1A以35%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.98(dd,1H),7.93(dd,1H),7.39-7.62(m,5H),7.32(dd,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.59(dd,1H),3.80(s,3H)
化合物408的合成：类似于化合物407，化合物408以38%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.05(d,1H),7.95(dd,1H),7.67(m,2H),7.54(m,2H),7.32(dd,1H),7.15-7.24(m,2H),6.83-6.93(m,1H),6.61(d,1H),3.80(s,3H)
化合物409的合成：化合物409如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc9：1）后，获得3.1g（70%产率）纯产物为白色固体。将中间产物（3.1g）溶解于HBr48%（10ml）和EtOH（5ml）中，将溶液加热回流24h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（2.9g,定量产率）。
化合物409按照一般方案H1A以36%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.73(dd,1H),7.69(dd,1H),7.41-7.57(m,5H),7.37(dd,1H),7.32(ddd,1H),7.09(dd,1H),6.99(ddd,1H),6.53(dd,1H),3.80(s,3H)
化合物410的合成：类似于化合物409的制备，化合物410以13%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.70-7.79(m,2H),7.66(m,2H),7.52(m,2H),7.38(dd,1H),7.33(ddd,1H),7.10(dd,1H),6.99(td,1H),6.55(d,1H),3.80(s,3H)
化合物411的合成：按照一般方案A，化合物411以51%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm12.24(br.s.,1H),7.37-7.59(m,7H),6.54(dd,1H),2.17(br.s.,6H)
化合物412的合成：类似于化合物409的制备，化合物412以26%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.74(dd,1H),7.55(d,1H),7.25-7.38(m,2H),7.18(d,1H),7.08(dd,1H),6.98(ddd,1H),6.94(d,1H),6.85(dd,1H),6.52(d,1H),4.07(q,2H),3.79(s,3H),2.06(s,3H),1.35(t,3H)
化合物413的合成：化合物413如下制备。
在–30℃向A（2.9mmol）在MeOH：水（10mL：1mL）混合物中的悬液加入NaOH在水中的溶液（2.9mmol在2mL水中）。向搅拌反应物加入2-氨基乙酰胺（2.9mmol）在MeOH（2mL）中的溶液。在相同温度搅拌混合物1h，然后在室温升温并搅拌另外3h。加入AcOH直到pH5，真空蒸发易挥发部分。将剩余混合物在水（10mL）和乙酸乙酯（10mL）之间分配。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发。
按照一般方案H1A，化合物413从该中间产物以51%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.26(d,1H),8.21(d,1H),7.87-8.00(m,2H),7.48-7.62(m,5H),7.38-7.47(m,2H),7.28-7.36(m,1H)
化合物415的合成：类似于化合物407，化合物415以23%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.86-8.01(m,2H),7.73(t,1H),7.53-7.68(m,1H),7.44(dd,1H),7.32(dd,1H),7.10-7.23(m,3H),6.80-6.93(m,1H),6.59(dd,1H),3.79(s,3H),2.06(s,3H)
化合物416的合成：化合物416如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由1.02g（5.4mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc20：1至100%EtOAc）后，获得1.06g（89%产率）纯产物为白色固体。将2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶（1.12g,5.2mmol）在EtOH（5ml）和HBr48%（10ml）中的溶液在80℃搅拌过夜。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤（定量产率）。
化合物416从该中间产物按照一般方案H1A以41%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.00(d,1H),7.93(dd,1H),7.68(m,2H),7.36-7.59(m,7H),6.60(d,1H)
化合物417的合成：类似于化合物416，化合物417以44%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),7.99(d,1H),7.93(dd,1H),7.71-7.78(m,1H),7.67(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.39-7.49(m,3H),7.07-7.19(m,1H),6.60(d,1H),2.06(s,3H)
化合物418的合成：类似于化合物407，化合物418以16%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.95(dd,1H),7.86(d,1H),7.30(dd,1H),7.11-7.24(m,3H),6.95(d,1H),6.80-6.91(m,2H),6.57(d,1H),4.08(q,2H),3.79(s,3H),2.04(s,3H),1.35(t,3H)
化合物419的合成：按照一般方案H1A，化合物419以28%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.33-8.44(m,1H),8.21(d,1H),7.68(m,2H),7.56(m,2H)
化合物420的合成：类似于化合物416，化合物420以33.8%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.94(dd,1H),7.89(d,1H),7.65(m,2H),7.44(m,2H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.87(dd,1H),6.59(d,1H),4.08(q,2H),2.04(s,3H),1.35(t,3H)
化合物421的合成：类似于化合物416，化合物421以31.5%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.07(d,1H),7.95(dd,1H),7.63-7.73(m,4H),7.53(m,2H),7.46(m,2H),6.62(d,1H)
化合物422的合成：类似于化合物413，化合物422以35%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.25(d,1H),8.23(d,1H),7.91-8.03(m,2H),7.44-7.65(m,5H),7.17-7.33(m,2H)
化合物423的合成：类似于化合物407，化合物423以34%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.63-8.87(m,2H),8.04(d,1H),7.97(dd,1H),7.58-7.69(m,2H),7.33(t,1H),7.15-7.27(m,2H),6.81-6.94(m,1H),6.63(d,1H),3.80(s,3H)
化合物424的合成：化合物424如下制备。
在圆底烧瓶中，将乙醛酸B（22mmol）和4-F苯乙酮A（8mmol）混合在一起，在115℃加热反应过夜，然后允许在室温冷却。将水（5mL）和浓NH4OH（1mL）倒入反应容器，用DCM（3×5mL）萃取混合物。向碱性水溶液加入肼（8mmol），在100℃搅拌反应2h。由过滤收集如此形成的沉淀，用大量水洗涤。回收期望的化合物为浅黄色固体（45%产率）。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 13.15(br.s.,1H)8.01(d,1H)7.91(m,2H)7.31(m,2H)6.97(d,1H)
按照一般方案H1A，化合物424从该中间产物以74%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),8.14(d,1H),7.94-8.01(m,2H),7.90-7.94(m,1H),7.57-7.66(m,1H),7.43(t,1H),7.28-7.39(m,3H),7.18(d,1H),2.06(s,3H)
化合物425的合成：化合物425如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案,中间产物由3g（16mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：1至100%EtOAc）后，获得3.99g（95%产率）纯产物为白色固体。将中间产物（3.99g）溶解于HBr48%（12ml）和EtOH（6ml）中，将溶液加热回流24h。蒸发挥发物后，获得期望的吡啶酮为白色固体（3.72g,定量产率）。
化合物425按照一般方案H1A以该中间产物以42%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.74(d,1H),7.67(dd,1H),7.32-7.60(m,9H),6.57(d,1H)
化合物426的合成：按照一般方案H1A，化合物426以8%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.30(s,1H),9.04(s,2H),8.47-8.64(m,1H),8.28(d,1H)
化合物427的合成：类似于化合物409的制备，化合物427以45%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.67-8.79(m,2H),7.68-7.82(m,2H),7.59-7.68(m,2H),7.39(dd,1H),7.34(ddd,1H),7.10(dd,1H),7.00(td,1H),6.54-6.61(m,1H),3.80(s,3H)
化合物428的合成：类似于化合物424，化合物428以94%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.14(d,1H),7.90-8.04(m,2H),7.61-7.71(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.26-7.40(m,2H),7.19(d,1H)
化合物429的合成：按照一般方案A，化合物429以26%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.14(s,1H),8.19(t,1H),8.17(d,1H),7.94-8.08(m,2H),7.69-7.81(m,2H),7.52-7.66(m,2H),7.45(dd,1H),7.10-7.21(m,1H),6.62(d,1H),2.07(s,3H)
化合物430的合成：按照一般方案A，化合物430以44%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.17(d,1H),7.98-8.06(m,1H),7.81-7.91(m,4H),7.71-7.78(m,1H),7.56-7.66(m,1H),7.45(t,1H),7.15(ddd,1H),6.63(d,1H),2.06(s,3H)
化合物431的合成：类似于化合物416，化合物431以20.3%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.25(s,1H),9.07(s,2H),8.22(d,1H),8.00(dd,1H),7.69(m,2H),7.48(m,2H),6.66(d,1H)
化合物432的合成：类似于化合物433的制备，化合物432以6.7%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.26(s,1H),9.08(s,2H),8.29(d,1H),8.04(dd,1H),7.79(t,1H),7.60-7.69(m,1H),7.46(dd,1H),7.33-7.42(m,1H),6.67(d,1H)
化合物433的合成：化合物433如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由1.02g（5.4mmol）5-溴-2-甲氧基-吡啶的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc20：1至100%EtOAc）后，获得1.06g（80%产率）纯产物为白色固体。在80℃搅拌2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶（949mg,4.3mmol）在EtOH（10ml）和HBr48%（10ml）中的溶液过夜。蒸发溶剂，粗制化合物（作为氢溴酸盐）不经任何纯化用于下一步骤（定量产率）。
化合物433按照一般方案H1A从该中间产物以13%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.14(d,1H),7.98(dd,1H),7.78(t,1H),7.67(m,2H),7.62(ddd,1H),7.54(m,2H),7.43(dd,1H),7.35(ddd,1H),6.62(d,1H)
化合物434的合成：类似于化合物425的制备，化合物434以30%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(br.s.,1H),7.74-7.78(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.67(dd,1H),7.47-7.62(m,3H),7.35-7.47(m,3H),7.14(ddd,1H),6.57(dd,1H),2.06(s,3H)
化合物435的合成：类似于化合物409的制备，化合物435以20%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.77(t,1H),7.72(dd,1H),7.69(dd,1H),7.52-7.61(m,1H),7.43(dd,1H),7.28-7.39(m,2H),7.14(ddd,1H),7.09(dd,1H),6.99(ddd,1H),6.53(dd,1H),3.80(s,3H),2.06(s,3H)
化合物436的合成：类似于化合物409的制备，化合物436以23%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.24(s,1H),9.06(s,2H),7.89(dd,1H),7.79(dd,1H),7.40(dd,1H),7.35(ddd,1H),7.11(dd,1H),7.01(td,1H),6.59(dd,1H),3.81(s,3H)
化合物437的合成：类似于化合物425的制备，化合物437以20%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.65-8.82(m,2H),7.83(d,1H),7.71(dd,1H),7.61-7.66(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.36-7.45(m,2H),6.62(d,1H)
化合物438的合成：化合物438如下制备。
将5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶（1.0g,4.95mmol）溶解于HBr48%（10mL）和EtOH（10mL）中，在90℃加热溶液24h。蒸发挥发物后，获得930mg（定量产率）期望的吡啶酮为白色固体。5-溴-4-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮由450mg（2.39mmol）5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮与苯基硼酸的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc9：1至1：1）后，获得250mg（39.7%产率）化合物438为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.93(s,1H),7.32-7.58(m,5H),6.47-6.57(m,1H),2.24(d,3H)
化合物439的合成：类似于化合物385，化合物439以51%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.84-7.98(m,2H),7.58-7.74(m,2H),7.43(t,1H),7.16-7.30(m,2H),6.97-7.13(m,3H),6.59(dd,1H),3.81(s,3H)
化合物440的合成：类似于化合物385，化合物440以47%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.98(dd,1H),7.92(dd,1H),7.64-7.74(m,2H),7.57(ddd,1H),7.29-7.41(m,2H),7.15-7.29(m,2H),6.61(dd,1H)
化合物441的合成：类似于化合物385，化合物441以55%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.95(dd,1H),7.91(dd,1H),7.62-7.72(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.29-7.42(m,2H),7.16-7.29(m,2H),6.59(dd,1H)
化合物442的合成：按照一般方案A，化合物442以68%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.02(d,1H),7.94-8.01(m,1H),7.78(dd,1H),7.71(t,1H),7.56-7.65(m,2H),7.52(dd,1H),7.45(t,1H),7.12(ddd,1H),6.57(d,1H),2.06(s,3H)
化合物443的合成：按照一般方案A，化合物443以55%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.14(s,1H),8.16(d,1H),8.03(dd,1H),7.93(s,4H),7.76(s,1H),7.61(dt,1H),7.46(t,1H),7.16(ddd,1H),6.64(d,1H),3.23(s,3H),2.07(s,3H)
化合物444的合成：按照一般方案A，化合物444以70%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.14(s,1H),8.18(d,1H),8.14(t,1H),8.03(dd,1H),7.94-8.01(m,1H),7.79-7.88(m,1H),7.75(s,1H),7.68(t,1H),7.60-7.65(m,1H),7.46(t,1H),7.09-7.23(m,1H),6.64(d,1H),3.25(s,3H),2.07(s,3H)
化合物445的合成：类似于化合物385，化合物445以54%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.29(s,1H),10.06(s,1H),8.44(s,1H),8.03-8.11(m,1H),7.85(d,1H),7.65-7.76(m,1H),7.62(s,1H),7.36-7.48(m,2H),7.22-7.35(m,3H),7.02-7.14(m,2H),6.23(d,1H),4.71(spt,1H),1.35(d,6H)
化合物446的合成：按照一般方案A，化合物446以78%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.19-8.21(m,1H),8.17(d,1H),7.93-8.07(m,2H),7.74(ddd,1H),7.60(dd,1H),7.43-7.58(m,5H),6.62(d,1H)
化合物447的合成：类似于化合物385，化合物447以25%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.82-7.94(m,2H),7.57-7.74(m,2H),7.41(m,2H),7.16-7.30(m,2H),7.06(m,2H),6.48-6.65(m,1H),3.82(s,3H)
化合物448的合成：类似于化合物385，化合物448以33%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.89(dd,1H),7.83(d,1H),7.57-7.69(m,2H),7.39-7.51(m,1H),7.35(dd,1H),7.14-7.28(m,3H),7.08(td,1H),6.56(d,1H),3.77(s,3H)
化合物449的合成：类似于化合物385，化合物449以38%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.63-7.74(m,3H),7.44-7.61(m,3H),7.16-7.30(m,2H),6.60(dd,1H)
化合物450的合成：按照一般方案A，化合物450以82%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.17-8.21(m,1H),8.15(t,1H),7.97-8.07(m,2H),7.83(ddd,1H),7.68(dd,1H),7.41-7.62(m,5H),6.64(d,1H),3.25(s,3H)
化合物451的合成：按照一般方案A，化合物451以70%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.04(d,1H),7.97(dd,1H),7.78(dd,1H),7.40-7.63(m,7H),6.57(dd,1H)
化合物452的合成：按照一般方案A，化合物452以65%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.40(s,1H),7.43-7.64(m,8H),7.40(dd,1H),7.32(td,1H),7.24(td,1H),6.57(dd,1H),1.97(s,3H)
化合物453的合成：类似于化合物433的制备，化合物453以52%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.07(d,1H),7.96(dd,1H),7.69-7.78(m,2H),7.56-7.67(m,2H),7.45(dd,1H),7.43(dd,1H),7.35(ddd,1H),7.15(ddd,1H),6.59(d,1H),2.06(s,3H)
化合物454的合成：按照一般方案A，化合物454以60%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm9.95(s,1H),7.84-7.95(m,2H),7.39-7.66(m,9H),6.53-6.64(m,1H),2.04(s,3H)
化合物455的合成：按照一般方案A，化合物455以74%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.43(dd,1H),7.98(dd,1H),7.96(d,1H),7.87-7.94(m,1H),7.36-7.59(m,5H),6.85(dd,1H),6.60(dd,1H),3.87(s,3H)
化合物456的合成：按照一般方案A，化合物456以82%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.83(d,1H),7.73(dt,1H),7.64(td,1H),7.42-7.58(m,5H),7.34(ddd,1H),7.15(dddd,1H),6.60(d,1H)
化合物457的合成：按照一般方案A，化合物457以82%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.11(s,1H),7.81-7.92(m,2H),7.73(t,1H),7.60(ddd,1H),7.44(dd,1H),7.24(d,1H),7.14(ddd,1H),7.08(dd,1H),6.94(d,1H),6.51-6.60(m,1H),6.03(s,2H),2.06(s,3H)
化合物458的合成：按照一般方案A，化合物458以89%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),9.93(s,1H),7.81-7.87(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.75(br.s.,2H),7.57-7.65(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.45(dd,1H),7.33(dd,1H),7.28(dt,1H),7.14(ddd,1H),6.62(dd,1H),2.06(s,3H),2.04(s,3H)
化合物459的合成：按照一般方案A，化合物459以56%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.68(s,1H),7.74-7.85(m,2H),7.40-7.58(m,5H),7.33(dd,1H),7.07-7.18(m,1H),6.92(dt,1H),6.85(tt,1H),6.54(dd,1H)
化合物460的合成：按照一般方案A，化合物460以63%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),7.79-7.85(m,1H),7.46-7.58(m,4H),7.44(dd,1H),7.38(dd,1H),7.32(td,1H),7.23(td,1H),7.10(ddd,1H),6.56(d,1H),2.06(s,3H),1.97(s,3H)
化合物461的合成：类似于化合物385，化合物461以52%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.10(s,1H),7.82-7.96(m,2H),7.58-7.75(m,4H),7.35-7.46(m,2H),7.16-7.30(m,2H),6.58(dd,1H),2.08(s,3H)
化合物462的合成：按照一般方案A，化合物462以45%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.06-8.14(m,1H),7.92(d,1H),7.84(dd,1H),7.65-7.73(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.44(dd,1H),7.10(ddd,1H),6.94(dd,1H),6.56(dd,1H),2.06(s,3H)
化合物463的合成：按照一般方案A，化合物463以28%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.17(d,1H),8.02(dd,1H),7.93(s,4H),7.41-7.61(m,5H),6.64(d,1H),3.23(s,3H)
化合物464的合成：按照一般方案A，化合物464以82%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.84(dd,1H),7.70(dd,1H),7.44-7.57(m,5H),7.43(d,1H),6.60(dd,1H),6.40(d,1H),3.85(s,3H)
化合物465的合成：按照一般方案A，化合物465以81%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.84(d,1H),7.79(dd,1H),7.71(dd,1H),7.56-7.63(m,1H),7.44(dd,1H),7.21(d,1H),7.11(ddd,1H),6.97-7.06(m,1H),6.56(d,1H),2.19(s,3H),2.06(s,3H)
化合物466的合成：按照一般方案A，化合物466以74%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),9.44(s,1H),7.78-7.92(m,2H),7.74(t,1H),7.60(d,1H),7.44(dd,1H),7.20(dd,1H),7.14(ddd,1H),7.01(d,1H),6.95(dd,1H),6.66-6.77(m,1H),6.53-6.63(m,1H),2.06(s,3H)
化合物467的合成：按照一般方案A，化合物467以76%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),8.42(d,1H),7.85-8.04(m,3H),7.74(t,1H),7.56-7.66(m,1H),7.44(dd,1H),7.14(ddd,1H),6.85(dd,1H),6.60(dd,1H),3.87(s,3H),2.06(s,3H)
化合物468的合成：按照一般方案A，化合物468以57%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm10.15(s,1H),8.04-8.11(m,2H),7.92-8.04(m,2H),7.69-7.85(m,3H),7.56-7.67(m,1H),7.42-7.55(m,2H),7.37(br.s.,1H),7.11-7.20(m,1H),6.63(d,1H),2.07(s,3H)
化合物469的合成：按照一般方案A，化合物469以68%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),8.06(d,1H),7.98-8.03(m,1H),7.94-7.98(m,1H),7.86-7.94(m,2H),7.66-7.78(m,3H),7.57-7.65(m,1H),7.45(dd,1H),7.31(br.s.,1H),7.11-7.20(m,1H),6.62(d,1H),2.07(s,3H)
化合物470的合成：按照一般方案A，化合物470以74%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.96(dd,1H),7.83(d,1H),7.71-7.80(m,2H),7.56-7.66(m,1H),7.35-7.50(m,3H),7.33(d,1H),7.17(ddd,1H),6.59(dd,1H),6.42(dd,1H),3.80(s,3H),2.07(s,3H)
化合物471的合成：按照一般方案A，化合物471以85%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.95(dd,1H),7.84(d,1H),7.78(d,1H),7.43-7.59(m,6H),7.40(dd,1H),7.33(d,1H),6.60(d,1H),6.42(dd,1H),3.80(s,3H)
化合物473的合成：按照一般方案A，化合物473以66%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.13(s,1H),7.69-7.78(m,1H),7.55-7.68(m,3H),7.42(d,1H),7.43(dd,1H),7.13(ddd,1H),6.97(d,1H),6.58(d,1H),2.24(s,3H),2.06(s,3H)
化合物474的合成：类似于化合物385，化合物474以9%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.36(br.s.,1H),7.90(dd,1H),7.72(d,1H),7.54-7.70(m,3H),7.29-7.50(m,3H),7.13-7.29(m,2H),6.57(d,1H),1.89(s,3H)
化合物475的合成：按照一般方案A，化合物475以94%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.88(dd,1H),7.82(d,1H),7.71-7.75(m,1H),7.60(d,1H),7.53(m,2H),7.44(dd,1H),7.09-7.18(m,1H),6.95(m,2H),6.57(d,1H),4.04(q,2H),2.06(s,3H),1.33(t,3H)
化合物476的合成：按照一般方案A，化合物476以51%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.93(s,1H),7.80-7.88(m,2H),7.75(t,1H),7.43-7.59(m,6H),7.23-7.39(m,2H),6.58-6.66(m,1H),2.04(s,3H)
化合物477的合成：按照一般方案A，化合物477以41%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.44(br.s.,1H),7.85(dd,1H),7.83(s,1H),7.36-7.64(m,5H),7.20(t,1H),7.03(ddd,1H),6.96(dd,1H),6.72(ddd,1H),6.51-6.64(m,1H)
化合物478的合成：按照一般方案A，化合物478以54%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.59-7.69(m,2H),7.43-7.57(m,5H),7.42(d,1H),6.97(d,1H),6.58(dd,1H),2.25(s,3H)
化合物479的合成：按照一般方案A，化合物479以64%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.86(d,1H),7.79(dd,1H),7.36-7.60(m,5H),7.22(d,1H),7.03(t,1H),6.57(d,1H),2.19(d,3H)
化合物480的合成：按照一般方案A，化合物480以25%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 9.45(br.s.,1H),7.84(dd,1H),7.77(dd,1H),7.44-7.57(m,5H),7.42(m,2H),6.79(m,2H),6.56(dd,1H)
化合物481的合成：按照一般方案A，化合物481以64%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 7.78-7.94(m,2H),7.37-7.61(m,5H),7.26(d,1H),7.09(dd,1H),6.94(d,1H),6.56(d,1H),6.03(s,2H)
化合物482的合成：化合物482如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由264mg（1.0mmol）3-溴-N,N-二甲基苯磺酰胺的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：1）后，获得293mg（定量产率）纯产物为白色固体。在80℃搅拌3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺（292mg,1.0mmol）在EtOH（4ml）和HBr48%（4ml）中的溶液过夜。蒸发溶剂，由快速色谱（DCM：MeOH9：1）纯化粗制化合物（作为氢溴酸盐）。获得278mg为淡黄色固体（定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物482从该中间产物以69%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.13(d,1H),7.94-8.04(m,2H),7.92(s,1H),7.63-7.74(m,2H),7.37-7.61(m,5H),6.63(d,1H),2.64(s,6H)
化合物483的合成：化合物483如下制备。
按照Suzuki偶合的标准方案，产物由264mg（1.0mmol）4-溴-N,N-二甲基苯磺酰胺的反应获得。纯化（SiO2；己烷：EtOAc1：1）后，获得292mg（定量产率）纯产物为白色固体。在80℃搅拌4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺（292mg,1.0mmol）在EtOH（4ml）和HBr48%（4ml）中的溶液过夜。蒸发溶剂，由快速色谱（DCM：MeOH9：1）纯化粗制化合物（作为氢溴酸盐）。获得278mg为淡黄色固体（定量产率）。
按照一般方案H1A，化合物483从该中间产物以79%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.15(d,1H),8.02(dd,1H),7.92(m,2H),7.74(m,2H),7.40-7.60(m,5H),6.64(d,1H),2.62(s,6H)
化合物484的合成：按照一般方案H1A并类似于化合物482，化合物484以56%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.14(s,1H),8.12(d,1H),7.93-8.04(m,2H),7.91(s,1H),7.73-7.79(m,1H),7.54-7.73(m,3H),7.46(dd,1H),7.09-7.21(m,1H),6.63(d,1H),2.64(s,6H),2.07(s,3H)
化合物485的合成：按照一般方案H1A并类似于化合物483，化合物485以53%产率制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.14(s,1H),8.14(d,1H),7.98-8.08(m,1H),7.86-7.98(m,2H),7.69-7.79(m,3H),7.56-7.64(m,1H),7.45(dd,1H),7.15(ddd,1H),6.63(d,1H),2.62(s,6H),2.06(s,3H)
化合物486的合成：按照一般方案A，化合物486以58%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),9.69(s,1H),7.70-7.85(m,3H),7.52-7.63(m,1H),7.43(t,1H),7.31(dd,1H),7.07-7.19(m,2H),6.92(dd,1H),6.84(td,1H),6.53(dd,1H),2.06(s,3H)
化合物487的合成：按照一般方案A，化合物487以56%产率制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 10.12(s,1H),7.86-8.00(m,2H),7.69-7.75(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.44(t,1H),7.30(t,1H),7.08-7.21(m,3H),6.77-6.90(m,1H),6.57(dd,1H),4.07(q,2H),2.06(s,3H),1.32(t,3H)
生物活性的评价
实施例1
利用Transcreener KinasePlus测定（Madison,WI）筛选化合物体外抑制p38MAP激酶活性的能力。这种测定通过测量在相关肽底物存在下的ATP消耗而确定p38活性。这种测定通常用于激酶的表征（Lowrey和Kleman-Leyer,Expert Opin Ther Targets 10(1):179-90(2006)）。TranscreenerKinasePlus测定利用基于荧光极化的方法来测量p38催化的ATP向ADP的转化。p38反应如常进行，通过加入终止-检测（Stop-Detect）试剂而终止。这些试剂停止ATP向ADP的进一步转化，并便于对产物ADP定量。ADP的检测通过终止-检测混合物中的ADP特异性抗体和相应的荧光标记的示踪剂成为可能。ADP不存在时，荧光标记的示踪剂被ADP特异性抗体结合，获得具有高荧光极化（FP）的复合物。产物ADP与荧光标记的示踪剂竞争结合ADP特异性抗体，导致较低的荧光极化。
p38γ从Millipore,Inc（Billerica,MA）获得。p38MAP激酶是带有氨基末端GST融合体的重组人类全长蛋白，在大肠杆菌中表达并从其纯化。将蛋白分成小份并储存在-80℃。p38活性的测定在从Midwest Biotech（Fishers,IN）获得的EGF受体肽（序列KRELVEPLTPSGEAPNQALLR–SEQ ID NO:1）存在下进行。将EGFR肽分成小份并储存在-20℃。
p38MAP激酶测定利用包含20mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01% Triton X-100、10%甘油0.0002%牛血清白蛋白（BSA）的p38测定缓冲液进行。该缓冲液补充有10μM ATP、25μM EGFR肽和1nMp38-γ。称重化合物并在DMSO中溶解到已知终浓度。
测定和化合物稀释在Janus液体操作平台（Perkin Elmer,Waltham,MA）上在室温（约25°C）进行。将DMSO中的化合物放置在CostarV-底96孔板的第1列，并在板上系列稀释（3.3×稀释）。第11列和第12列仅包含DMSO（无抑制剂）。每种化合物稀释液是期望的终浓度的30倍。通过在第二个Costar V-底96孔板的每个孔中放置180μL p38测定缓冲液而创建子板并转移和混合20μL在DMSO中稀释的化合物母液。测定在黑色Proxipate F-Plus384孔板（Perkin Elmer,Waltham,MA）中进行。随后的所有转移利用96孔头（head）进行，以使最终测定以每个反应的4份重复来四重反映。从子板转移5μL化合物混合物到测定板。然后向适当的孔加入5μL包含在p38测定缓冲液中的酶和EGFR肽（3倍期望终浓度）的混合物。在384孔板最后两列中的反应接受在p38测定缓冲液中的EGFR肽而不存在酶的混合物。这些孔作为完全抑制酶的对照。加入化合物和EGFR/酶（或仅EGFR）混合物后，预孵育这些成分5分钟。通过加入5μL p38测定缓冲液中ATP并伴随搅拌来开始测定。最终反应体积是15μL，允许反应在室温运行1小时。反应通过加入5μL包含在100mM HEPES、pH7.5、0.8M氯化钠、0.04%BRIJ-35和40mM EDTA中的8nM ADP远红外示踪剂（Far Red Tracer）和41.6μg/mL ADP-抗体的Transcreener终止-检测溶液而终止。加入终止-检测溶液后，混合板的内容物并在室温孵育1小时。
在PerkinElmer EnVision上读取各板的荧光极化（FP），利用3个滤光片（Cy5 Ex 620/40；Cy5 Em FP P-pol 688nm；Cy5 Em FP S-pol 688nm）和一个镜（Cy5 FP D658/fp688）。每个读数对100次闪光积分。式
1000*(S-G*P)/(S+G*P)
用于转换2发射读出值为mP；S=S-pol滤光片信号，P=P-pol滤光片信号，G=增益。
将来自EnVision（384矩阵）的mP输出转化为mP相对于化合物浓度的曲线。XLfit（IDBS,Guildford,England）用于对数据施加4-参数逻辑拟合并确定中值抑制浓度（IC50）。优选的化合物表现约0.05μM至约10μM，优选地约0.1μM至约5μM的IC50值。
实施例2
筛选化合物抑制从以脂多糖（LPS）体外刺激的THP-1细胞的TNFα释放的能力。化合物在这一体外测定中抑制TNFα释放的能力与体内抑制p38活性和TNFα表达相关联，因此是可能的体内治疗活性的指示（Lee等，Ann.N.Y.Acad.Sci.696:149-170(1993)；和Nature372:739-746(1994)）。
将来自ATCC的THP-1细胞（TIB202）维持在37℃、5%CO2，在包含4.5g/L葡萄糖，补充10%胎牛血清、1%青霉素/链霉素和50μMβ-巯基乙醇的RPMI 1640培养基（MediaTech,Herndon,VA）中。
最初将试验化合物溶解于DMSO中。对于随后的所有稀释，然后将化合物稀释在DMSO中。将化合物在RPMI培养基中稀释，随后立即加入THP-1细胞至在加入至细胞后终浓度为1.25%DMSO（v/v）。在细胞上检验化合物的终浓度为750至1000μM。当数据表示适当时，以5-10倍更低的浓度检验化合物。测定在无菌条件下进行。收集培养密度为6-8×105细胞/mL的THP-1细胞，并在RPMI培养基中以1×106细胞/mL重悬。向每个孔加入100μl重悬的细胞，所述孔包含100μl RPMI培养基和试验化合物。试验化合物以终浓度的2.5倍制备。最终DMSO浓度不多于0.5%（v/v）。细胞与化合物在37℃、5%CO2预培养60分钟，然后以脂多糖（LPS）（Sigma L-2880,PBS中1mg/ml母液）刺激。对于TNFα释放，每个孔中最终LPS浓度是200ng/ml。未刺激的对照细胞悬液仅接受DMSO/RPMI培养基载体。对于TNFα释放，培养细胞混合物4小时。取出80μl上清液，并转移到新的板，在-70℃储存直到进一步分析。利用ELISA试剂盒（R&D systems PDTA00C）测量TNFα水平。SpectraMAX M5用作读板器。计算的TNFα释放量表示为载体+LPS对照的百分比。
检验一些化合物的TNFα剂量响应。试验化合物最初溶解于DMSO中。然后在DMSO中系列稀释化合物为跨2mM至4μM的适当范围的浓度。在RPMI培养基中稀释化合物，随后立即加入THP-1细胞至在加入至细胞后终浓度为0.5%DMSO（v/v）。测定在无菌条件下进行。收集培养密度为6-8×105细胞/mL的THP-1细胞，并在RPMI培养基中以1×106细胞/mL重悬。向每个孔加入100μl重悬的细胞，所述孔包含100μl RPMI培养基和试验化合物。试验化合物以终浓度的2.5倍制备。最终DMSO浓度不多于0.5%（v/v）。细胞与化合物在37℃、5%CO2预培养60分钟，然后以脂多糖（LPS）（SigmaL-2880,PBS中1mg/ml母液）刺激。对于TNFα释放，每个孔中最终LPS浓度是200ng/ml。未刺激的对照细胞悬液仅接受DMSO/RPMI培养基载体。对于TNFα释放，培养细胞混合物4小时。取出80μl上清液，并转移到新的板，在-70℃储存直到进一步分析。利用ELISA试剂盒（R&DsystemsPDTA00C）测量TNFα水平。SpectraMAX M5用作读板器。由非线性回归进行分析，产生剂量响应曲线。计算的IC50值是试验化合物导致TNFα水平降低50%的浓度。
化合物在此体外测定中抑制TNFα释放。优选的化合物对TNFα表现约1μM至约1000μM，优选地约1μM至约800μM的IC50值。
实施例3
利用ATPlite测定（Perkin Elmer 6016731）检验化合物的细胞毒性。如对TNFα检验所述的用化合物处理THP-1细胞。加入LPS后4小时，移出80μl培养基用于ELISA。向培养基加入LPS后48hr，将细胞与100μlATPlite试剂混合。摇动混合物2分钟，然后读取发光。SpectraMAX M5用作读板器。
计算的细胞毒性表示为LPS/DMSO对照化合物的百分比。在ATPlite中与LPS/DMSO对照相比具有低分数的化合物被分为细胞毒性而不是TNFα抑制剂。适当时，以5-10倍更低的浓度检验化合物以确定化合物是否在较低、非细胞毒性的浓度具备活性。
对于化合物的系列稀释，由非线性回归进行分析，产生剂量响应曲线。计算的CC50值是试验化合物导致ATP水平降低50%的浓度。
化合物可能表现细胞毒性，在该体外测定中也能降低TNFα释放。优选的化合物显示是LPS/DMSO对照100%的ATPlite值。优选的化合物表现大于1mM的CC50值，优选地具有不可检测的毒性。
实施例4
筛选化合物抑制从以脂多糖（LPS）体外刺激的原代人类外周血单核细胞（PBMC）释放TNFα的能力。在该体外测定中化合物抑制TNFα释放的能力与p38活性的抑制相关，因此是可能的体内治疗活性的指示（Osteoarthritis & Cartilage 10:961-967(2002)；和Laufer等人，J.Med.Chem.45:2733-2740(2002)）。
人类外周血单核细胞（PBMC）由差异离心经由Ficoll-HyPaque密度梯度从3-8个单独血液供体的汇集血清分离。分离的PBMC包含大约10%CD-14阳性单核细胞、90%淋巴细胞和<1%粒细胞和血小板。将PBMC（106/ml）在聚苯乙烯板中培养，并用脂多糖（LPS；50ng/ml；Sigma,St.Louis,MO）刺激，其中存在和不存在系列稀释的试验化合物，以双份在37℃在无血清的GIBCOTM RPM1培养基（Invitrogen,Carlsbad,CA）进行24hr。细胞上清液中的TNFα水平由ELISA利用市售可获得的试剂盒（MDS Panlabs#309700）确定。
优选的化合物在该测定中抑制TNFα的释放，具有约100μM至约1000μM，优选地约200μM至约800μM的IC50值。
实施例5
筛选化合物在体内动物模型中抑制TNFα释放的能力（参见如，Griswold等，Drugs Exp.Clin.Res.19:243-248(1993)；Badger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1453-1461(1996)；Dong等，Annu.Rev.Immunol.20:55-72(2002)（和其中引用的参考文献）；Ono等，Cellular Signalling 12:1-13(2000)（和其中引用的参考文献）；和Griffiths等，Curr.Rheumatol.Rep.1:139-148(1999)）。
不由任何具体理论束缚，认为这一模型中TNFα的抑制是由于化合物抑制p38MAP激酶。
将雄性Sprague-Dawley大鼠（0.2-0.35kg）随机分为六只或更多只的组，通过输注或快速浓注静脉内施用或口服施用在每种情况在适当制剂中的试验化合物。在脂多糖处理十分钟至24hr时，在D-半乳糖胺存在下IV施用大肠杆菌/0127:B8（0.8mg/kg）。血液水平样品在LPS处理后1.5小时收集。利用适当的ELISA试剂盒确定血清TNFα和/或IL-6，并与载体处理的对照比较。
优选的化合物在该体内测定中抑制TNFα的释放。优选的化合物表现小于500mg/kg，优选地小于400mg/kg，优选地小于200mg/kg，优选地小于100mg/kg，更优选地小于50mg/kg，更优选地小于40mg/kg，更优选地小于30mg/kg，更优选地小于20mg/kg，更优选地小于10mg/kg的ED50值。
确定化合物抑制p38的IC50的方法包括本领域已知允许定量检测如上所述的p38MAPK的任何下游底物的任何方法。因此，这些方法另外包括但不限于检测已知将被p38单独地或由基因阵列调节的基因的表达。
生物检验的结果
将如在以上实施例2（TNFα抑制）和3（ATPlite测定）中所述的测定的每种化合物的数据集基于对照（POC）数据的百分比分组（binned）。对于具有来自剂量响应曲线的数据的化合物亚组，将在750μM筛选浓度计算的POC值从现有的EC50、CC50和HillSlope值利用标准四参数曲线拟合方程衍生，假设上渐近线为100%、下渐近线为0%。相关方程是：
POCTNFα=(100-0)/(1+(750/EC50)^Hill Slope)和
POCATPlite=(100-0)/(1+(750/CC50)^Hill Slope)。将这些值以现有的POC确定值平均，创建可以适当地分组的数据集。
将数据利用如下标准分组：A组（最大抑制）POC<33；B组POC33并<66；C组66-100，ATPlite POC>90或ATPlite POC至少两倍高于TNFα POC。当指定化合物的ATPlite POC不是如下任一种时：1)大于90，或2)至少两倍高于TNFα POC，该化合物放在C组中而不论其TNFα POC。基于CC50：EC50比分别为>2或<2的完全剂量响应曲线对化合物10、21、47、160、179、189、193的分组进行调整。在前一种情况，基于TNFα POC将化合物放在适当的组中，在后一种情况，它们被放在C组中。
表2
尽管为了清楚和理解的目的已经详细地描述了本发明，本领域技术人员应理解，可进行形式和细节上的各种变化而不偏离本发明的实际范围。以上提及的所有图、表格、附录、专利、专利申请和出版物都通过引用并入本文。
Claims (30)
1.一种式(II)化合物、或其药学上可接受的盐
其中R1为氢；
R2选自以下组成的组：未取代或取代的苯基；未取代的单环或二环的杂芳基；被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的单环或二环的杂芳基：卤代、未取代的C1-6烷基、C2-10烯基、OCF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、氨基、CO2H和CO2(C1-6烷基)；环烷基；氨磺酰基；未取代的环杂烷基；和被独立地选自C2-10亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、苯基、萘基、卤代(C1-6烷基)、卤代和OH的1-3个取代基取代的环杂烷基；其中杂芳基选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，噁唑基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，咪唑基，嘧啶基，或噻唑基；所述环烷基选自环丙基，环丁基，环己基或环戊基；且所述环杂烷基是含有独立地选自氧，氮和硫组成的组的1-3个杂原子的3-6元环烃基；
R3选自以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R4为氢；
X1、X2、X3和X4独立地选自以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-10烯基、卤代、羟基、氨基、苯基、萘基、环烷基、硫C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷基)、卤代(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、氰基、醛基、(C1-6烷基)羰基、酰氨基、卤代(C1-6烷基)羰基、磺酰基和氨磺酰，或X2与X3一起形成包含–O(CH2)nO-的5-或6-元环，其中n是1或2，其中X1、X2、X3和X4的至少一个不是氢；和
X5是氢，
条件是(a)X1、X2、X3和X4的至少一个不选自氢、卤代、C1-6烷氧基和羟基组成的组，或(b)R2不是未取代或取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自以下组成的组：未取代或取代的苯基；未取代的单环或二环的杂芳基；被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的单环或二环的杂芳基：卤代、未取代的C1-6烷基、C2-10烯基、OCF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、氨基、CO2H和CO2(C1-6烷基)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自以下组成的组：未取代或取代的苯基；被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的单环或二环的杂芳基：卤代、未取代的C1-6烷基、C2-10烯基、OCF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、氨基、CO2H和CO2(C1-6烷基)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是C1-6烷基或环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是卤代(C1-6烷基)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是C2-10烯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是酰氨基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3或X4的至少一个是卤代(C1-6烷氧基)。
10.选自以下结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表现出的抑制p38MAPK的IC50在约100μM至约1000μM的范围。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物表现出的IC50在约200μM至约800μM的范围。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在体内表现出的抑制体液中TNFα分泌的EC50在约0.1μM至约1000μM的范围。
14.根据权利要求2所述的化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
15.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
16.一种组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
17.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用以治疗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、肝纤维化和局灶性节段性肾小球硬化或硬皮病的药物中的用途，
其中：
R1选为氢；
R2选自以下组成的组：未取代或取代的苯基；未取代的单环或二环的杂芳基；被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的单环或二环的杂芳基：卤代、未取代的C1-6烷基、C2-10烯基、OCF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、氨基、CO2H和CO2(C1-6烷基)；环烷基；氨磺酰基；未取代的环杂烷基；和被独立地选自C2-10亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、苯基、萘基、卤代(C1-6烷基)、卤代和OH的1-3个取代基取代的环杂烷基；或R2与R1一起形成任选取代的5-元含氮杂环；其中杂芳基选自噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，噁唑基，吲哚基，异噻唑基，异噁唑基，咪唑基，嘧啶基，或噻唑基；所述环烷基选自环丙基，环丁基，环己基或环戊基；且所述环杂烷基是含有独立地选自氧，氮和硫组成的组的1-3个杂原子的3-6元环烃基；
R3选自以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-10烯基和卤代C1-6烷基；
R4为氢；
X1、X2、X3和X4独立地选自以下组成的组：氢、C1-6烷基、C2-10烯基、卤代、羟基、氨基、苯基、萘基、环烷基、硫C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷基)、卤代(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、氰基、醛基、(C1-6烷基)羰基、酰氨基、卤代(C1-6烷基)羰基、磺酰基和氨磺酰，或X2与X3一起形成包含–O(CH2)nO-的5-或6-元环，其中n是1或2，其中X1、X2、X3和X4的至少一个不是氢；和
X5是氢，
条件是(a)X1、X2、X3和X4的至少一个不选自氢、卤代、C1-6烷氧基和羟基组成的组，或(b)R2不是未取代或取代的苯基。
18.根据权利要求17所述的用途，其中R2选自以下组成的组：未取代或取代的苯基；未取代的单环或二环的杂芳基；被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的单环或二环的杂芳基：卤代、未取代的C1-6烷基、C2-10烯基、OCF3、NO2、OH、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、氨基、CO2H和CO2(C1-6烷基)。
19.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是C1-6烷基或环烷基。
20.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是卤代(C1-6烷基)。
21.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是C2-10烯基。
22.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是氨基。
23.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是酰胺基。
24.根据权利要求17所述的用途，其中X1、X2、X3和X4的至少一个是卤代(C1-6烷氧基)。
25.具有选自以下的结构的化合物在制备用以治疗纤维化或硬皮病的药物中的用途：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求17所述的用途，其中所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求17所述的用途，其中所述药物用于哺乳动物。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述药物用于人类。
29.根据权利要求17所述的用途，包括按照选自由每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每周三次、每周两次、和每周一次组成的组的时间表向受治疗者施用所述化合物。
30.根据权利要求17所述的用途，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
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